DE2555588A1 - 1-substituierte-4-benzylpiperidine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1-substituierte-4-benzylpiperidine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2555588A1 DE19752555588 DE2555588A DE2555588A1 DE 2555588 A1 DE2555588 A1 DE 2555588A1 DE 19752555588 DE19752555588 DE 19752555588 DE 2555588 A DE2555588 A DE 2555588A DE 2555588 A1 DE2555588 A1 DE 2555588A1
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf gewisse neue heterocyclische Verbindungen, die als 1,4-disubstituierte Piperidine bezeichnet werden können, und betrifft insbesondere l-substituierte-4-(<?( -substituierte )Benzylpipe ridine und l-substituierte-4-(d ,d -disubstituierte)Benzy!piperidine, die als entzündungshemmende Mittel, Sedative und Tranquilizer brauchbar sind, Zusammensetzungen, welche die Verbindung als Wirkstoffe enthalten, und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der US-PS 3 806 526 sind l-Aroylallcyl-4-diphenylmethylpiperidine mit Antihistaminwirksamkeit, Antiallergenwirksamlceit und Bronchienausdehnungs- (bronchodilatorischer)-Aktivität beschrieben.
60982b/1011
2&5S588
Aus der GB-PS 1 142 o3o sind optisch aktive substituierte Piperidinverbindungen mit antisekretorischer Wirksamkeit und das zentrale Nervensystem anregender Aktivität bekannt.
Die Erfindung betrifft insbesondere !-substituierte-4-( cc,d-disubstituierte)Benzylpiperidine, welche durch die folgende allgemeine Formel
(I)
Rx-C-Rs
dargestellt werden, in der
R = Acetyl, . Aryloxy-niederes-alkyl, Aroyl-niederesalkyl, Carbamoyl, N-niederes-Alkylcarbamoyl, N,N-di-niederes-Alkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Ν-(ίθ stickstoffhaltiges-heterocyclischesJ-niederes-Alkylcarbamoyl, N-(£u -Amino-niederes-alkyl)carbamoyl, 2-Hydroxy-3-(o-methoxyphenoxy)propyloxycarbonyl, 2-Carbamoyläthyl oder 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinäthyl,
R =· Wasserstoff oder Hydroxy,
R = Phenyl, p-Pluorphenyl, m-Trifluormethylphenyl oder
Cyclohexyl, und
Y = Wasserstoff oder Fluor
60982b/1011
"bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Y Wasserstoff und
ρ
B. Phenyl sind, E nicht Aroyl-niederes-alkyl sein darf.
In dem Rahmen der Erfindung sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischenVerbindung der allgemeinen Pormal I eingeschlossen.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde bei Tieren unter Anwendung einer Modifikation der Methode von L. 3?. Sancilio (Evans Slue-Carrageenan Pleural Effusion Assay), die in J. Pharmacol. Exp. Therap. 168, 199-2o4 (1969) beschrieben ist, gezeigt.
Die Tranquilizer-Eigenschaften wurden in Mäusen unter Verwendung des zi^sammengefaßten Mäuseversuchs (Aggregated mice assay) und des Verhaltensversuchs (Conditioned avoidance behaviour assay), wie sie von D.Ii. Johnson u.a. in Arch. int. Pharm. and Therap. 194(1), 197-2o8 (1971) beschrieben sind, bestimmt.
Die sedative Wirksamkeit wurde durch allgemeine Beobachtung von Tieren, welche Verbindungen intraperitoneal verabreicht erhalten hatten, veranschaulicht, und die antidepressive Wirksamkeit wurde durch Anwendung des von Englehardt u.a. in J. Med. Chem. 11(2) 325 (1968) beschriebenen Verfahrens dargestellt.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung von neuen Verbindungen und Zusammensetzungen, die wertvolle Pharmakologieehe Eigenschaften besitzen, und die Schaffung eines Verfahrens zu ihrer Herstellung. Ein anderer Zweck der Erfindung ist die Schaffung von Zusammensetzungen, die eine vorteilhafte Wirksamkeit besitzen und minimale Nebenwirkungen habenο
6 0 9 8 2 b / 1 0 1 1
2S5558S
Bei der Definition der Symbole der vorstehenden Formel I und an anderen Stellen der Beschreibung haben die Ausdrücke die folgende Bedeutung:
Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier benutzt wird, umfaßt gerad- und verzweigtkettige Reste bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, und wird beispielsweise durch solche Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoarayl, Hexyl, Heptyl, Octyl od.dgl. f dargestellt. Eine "niedere-Alkoxy"-Gruppe hat die Formel -O-niederes-Alkyl.
Der Ausdruck "niederes-Alkylcarbamoyl" hat die Formel -G(O)NH-niederes Alkyl, und der Ausdruck "di-niederes-Alkylcarbamoyl" hat die Formel -G(0)N-(niederes-Alkyl)2·
Der Ausdruck "N-(w-Stickstoff-enthaltendes-heterocylisches)-niederes-alkylearbamoyl" hat die Formel -C(0)NH-niedere-Alkyl-h8terocyclische Verbindung . Der heterocyclische Anteil umfaßt Morpholin, Piperidin, Pyridin, 2-(3-oder-4-)-Pyridyl, 2-(oder-3-)-Pyrrolidinyl oder 2-(3-oder-4-)-Piperidinyl, er ist jedoch nicht darauf begrenzt.
Ein "Aryl"-Rest bezieht sich auf den Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch irgendeinen Rest oder irgendwelche Reste substituiert ist, die nicht reaktionsfähig sind oder in anderer Weise unter den Reaktionsbedingungen stören, wobei solche Reste Acetyl, niederes-Alkoxy, niederes-Alkyl, Trifluormethyl, Chlor, Brom, Fluor od.dgl. umfassen. Die Arylreste haben vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten, wie diejenigen, die oben angegeben sind, und überdies können diese Substituenten in verschiedenen zur Verfügung stehenden Stellungen des Arylkerns sein
6 U 9 ö 2 b / 1 C J ι
2S55.58B
und, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und in verschiedenen Stellungskombinationen mit Bezug aufeinander vorliegen.
Ein tfAroyl-niederer-Alkyl"-Rest hat die Formel Aryl-G(O)-niedereG-alkyl" und umfaßt solche Reste wie Βεπ-zoyläthyl, Benzoylpropyl, Halogenbensoyläthyl, Halogenbenzoylpropyl, Trifluormethylbensoylpropyl, niederes-Alkoxybenzoylpropyl, niederes-Alkylbenzoylpropyi od.dgl«
Ein "Aryloxy-niederer-alfcyl"-Rest hat die Formel Aryl-o-niedere3-alkyl und umfaßt solche Reste wie Phonoxyäthyl, Phenoxypropyl, Halogenphenoxypropyl, niederes-Alkoxyphenoxypropyl, Kalog en-ni ed er es-alkoxy phenoxy pro py?i., Acetyl-niederes-alkoxyphenoxypropyl od.dgl«
Die Erfindung schließt auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der aligemeinen Formel I ein, wobei die Salze mit nichttoxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet worden. Selche Salze werden zweckmäßig nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. 7/enn die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderem Verbindungen oder für irgendeine nichtpharnazeutische Verv/endung benutzt werden sollen, ist die Toxizität oder Hichttoxizität des Salzes unwesentlich; wenn die Verbindungen als Arzneimittel verwendet werden sollen, werden sie am zweckmäßigsten in der Form von nichttoxischen Säureadditionssalzen angewendet. Sowohl toxische als auch nichttoxische Salze sind daher in dem Rahmen der Erfindung eingeschlossen. Die Säuren, dio zur Herstellung der bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze Anwendung finden können, sind diejenigen, die, wenn sie mit den freien Basen vereinigt werden, Salze erzeugen, deren Anionen verhältnismäßig unschädlich
is U 9 ö 2 b / I υ ι i
5 88 - β -
für den animalischen Organismus in therapeutischen Dosen der Salze sind, so daß vorteilhafte physiologische Eigenschaften, welche den freien Basen innewohnen, nicht durch die den Anionen zuschreibbaren Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
Die Base wird mit der berechneten Menge von organischer oder anorganischer Säure in einem wäßrigen, mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, unter Isolierung des. Salzes durch Konzentrieren und Kühlen umgesetzt, oder die Base wird mit einem Überschuß der Säure in einem wäßrigen, unmischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropylather, umgesetzt, wobei das gewünschte Salz unmittelbar abgetrennt wird. Beispiele von solchen organischen Sa.lzen sind solche, die mit Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamonsäure (Pamoic acid), Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Cyclohexansulfaminsäure (kexamic acid), p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Stearinsäure od.dgl. gebildet werden. Beispiele von solchen anorganischen Salzen sind diejenigen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure gebildet werden.
Die Ausgangsmaterialien für die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind A-/Zu -(p-Fluorphenyl)-ochydroxy_7-p-fluorbenzylpiperidin, 4-^.-(p-Fluorphenyl)benzyl7piperidin, 4-(06 -Phenyl-cC-hydroxy)-p-fluorbenzy!piperidin, 4-(c*· -Phenyl) -p-f luorbenzylpiperidin, 4-/£c-(m-Tr i fluormethylphenyl)-:X -hydroxy_7benzylpiperidin, 4-(^. -Cyclohexyl- <X -hydroxy)benzylpiperidin und 4-(r^ -Cyclohexyl)-benzylpiperidino Die vorstehenden ^-Hydroxyverbindungen sind aus verschiedenen l-Acetyl-4-benzoylpiperidinen hergestellt, wobei
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2£ 5 ο 5 8 b
die Benzoy!gruppe unsubstituiert oder mit Fluor in der 4-Stellung durch Reaktion mit Grignard-Reagentien substituiert/ wird; die 4—Bis-diphenylmethylpiperidine werden durch Säuredehydratation der<*-Hydroxyverbindungen und katalytisch^ Reduktion der sich ergebenden 4—Bis-phenyl-methyienver-"bindungen und Entfernung der 1-Acetylgruppe durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen erhalten.
Die Reaktionsfolge ist wie folgt:
H-C-R"
OH"
H-C-R
in der R und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Einzelheiten der Herstellung sind in den nachstehenden Herstellungsweisen angegeben.
Herstellungsweise 1
4-/^X -(p-Fluorphenyl)- c<-hydro:q/;7benzylpiperidin--h.ydrochloridhemihydrat
Zu einer gerührten Llischung von 37,7 g (1,55 Mol) Magnesiumspänen in etwa 2oo ml wasserfreiem Äther (welchem ein Jodkristall zugegeben worden war) wurden langsam 268 g (1,53 Mol) p-Pluorbrombenzol in etwa 5oo ml wasserfreiem
ORiGINAL INSPECTED
6 ü 9 ö 2 b / 1 O I I
255 558
Äther in einem solchen Ausmaß zugesetzt, daß ein kontrolliertes Kochen unter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reakticnsmischung eine weitere Stunde unterRückfluß gekocht und danach auf etwa lo°C abgekühlt. Eine Lösung von l-Acetyl-4-(pfluorbenzcyl)piperidin in etwa 5oo ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben, um die Temperatur bei etwa lo°G zu halten. Bei Zusatz des Ketons trennte sich der Grignard-Komplex als ein öl ab, welches dann körnig wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung in etwa J5o Minuten halbfest. Die Reaktionsmischung wurde langsam einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 6n-llatriumhydroxyd vermischt und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das feste Produkt wurde in Benzol gelöst und mit 3n-Salzsäure extrahiert,, Die Säureschicht wurde abgetrennt, basisch gemacht und mit Benzol und Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der restliche Feststoff wog 49 g (32,3$). £)er Feststoff wurde in Isopropanol gelöst, und es wurde ein Überschuß an ätherischem Wasserstoffchlorid zugegebene Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der restliche Feststoff wurde zweimal aus Isopropyläther-Isopropanol ^umkristallisiert, um das Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt bei 243 bis 243,50C zu ergeben.
Analyse: berechnet für C56H42Cl2F4N2C5: C 61,98,H 6,o7,N 4,o2 gefunden : C 62,o2,H 6,öl,N 3,94
b U 9 b 1 b / 1 U I
Herstellungspreise 2 4-(<Χ -p-Fluorphenyl)-p-fluorben3ylpiperidinoxalat
Einer Lösung von 26 g (o,o91 Mol) 4-/Bis(p-iluorphenyl)· methylen7piperidin in 5oo ml Eisessig wurde ein Überschu3 an Palladium/Holzkohle-Katalysator zugesetzt. Die Mischung wurde geschüttelt und in einer V/asserstoffatmosphäre während 16 Stunden erhitzte Die gekühlte Zischung wurde filtriert, das Filtrat wurde mit ITatriumhydroxyd basisch gemacht, mit Benzol extrahiert, und die Benzolextrakte wurden über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der weiße kristalline Rückstand wog 24,2 g (84/S). Das Oxalaxsaiz wurde hergestellt und schmolz bei 169 bis 17o°0.
Analyse: berechnet für C2O H21F2N04! C 65'65» H 5,61, IT 3,71 gefunden .· C 63,99, H 5,75, S 3,66
Herstellungsweise 3 4-j/x -(p-Fluorphenyl)- '■■!-hydroxybenzy!piperidin,
Eine Lösung von 33,ο g (o,lo3 UoI) l-Acetyl-4-/2~(pfluorphenyl)-2-hydroxybenzyl7piperidin in 2oo ml Äthanol und 4oo ml 3n-Salzsäure wurde 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 3 1 mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, Ein roher Feststoff mit einem Gewicht von 2o g (68;ό) wurde erhalten und ergab nach Umkristallisation aus 3enzol-Isooctan 12,6 g eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt bei 14ο bis 1410C* Das FiItrat wurde nochmals verarbeitet, um weitere 1,4· g zn erhalten.
b ü a b 2 b / I O ι I CPlGINAL INSPECTED
255558«
— -LO -
Analyse: berechnet für O18H21ClFIi: C 7o,69, H 6,92, N 4,58 gefunden : C 7o,69, H 6,93, N 4,52
Herstellungsweise 5
A—/^( -Q-Trifluormethylphenvl)- cK -hydroxybenzylpiperidin
Eine Lösung von 164,4 g (o,436 Mol) l-Acetyl-4-/5< -(3-trifluornethylphenyl)-:/ -hydroxybenzyl/piperidin in 3oo ml Äthanol und 15o ml 3n-Natriumhydroxyd wurde 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem V/asser behandelt, die wäßrige Mischung wurde verschiedene Male mit Benzol extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert, das FiI-trat wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der restliche rohe Peststoff wog 145 g.Die Umkristallisation des Feststoffs aus Methanol ergab einen hellgelben Feststoff, der bei 97 bis loo°C schmolz.
Analyse: berechnet für 0-, ^H2 F^NO: C 68,o5, H 6,öl, N 4,18 gefunden : C 68,o3, H 6,öl, Ii 4,o4
Herstellungsweise 6
4-(?( -Cyclohexyl- X -hydroxybenzylpiperidinhydrochloridquarterhydrat
Eine Mischung aus 25,ο g (o,o795 Mol) l-Acetyl-4-(o( -cyclohexyl- Γλ-hydroxybenzyl)piperidin, loo ml 6n-Natriumhydroxyd und 2oo ml Äthanol wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf etwa 8oo ml mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert.
b O υ 8 2 b / 1 U i i n«,~«,,, -n-.r
2S55588 - li -
Das erhaltene kristalline Produkt wog 18,1 g (81$) und schmolz "bei 145 "bis 147°C. Das Produkt wurde aus Benzol-Ligroin auskristallisiert und ergab 11,ο g mit einem Schmelzpunkt bei 147 bis 1490C
Analyse: berechnet für C2H78ClJT4O5: C 68,99, H 8,84, II 4,47 gefunden : G 69,08, H 9,14. Ii 4,
Herstellungsweise 7 4—('X -Cyclohexyl)benzyIpiperidinhydrochlorid
Eine Lösung aus 2o,o g (o,o785 Mol) 4-(fX -Cyclohexylbenzyliden)piperidin in 600 ml Eisessig wurde in einer Yfasserstoffatomosphäre von 7o°C während 6 Stunden unter Verwendung eines Palladium-Holzkohle-Katalysators geschüttelt, Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat über 2 Liter zerschlagenes Eis gegossen, die Lösung wurde mit 5o^igem Natriumhydroxyd basisch gemacht und zweimal nit 800 311-Anteilen von Benzol extrahiert« Die vereinigten Senzolextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die getrocknete Lösung wurde filtriert, und das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der basische gelbe, ölige Rückstand wog 18,7 g (92/^) und wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Salz wurde aus Isopropanol-Isopropylather auskristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt bei 214 bis 2.160G. ·
Analyse: berechnet für C18H28NOCl: C 73,57, H 9,60, H 4,77 gefunden : C 73,58, N 9,60, ΪΓ 4,7o
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung mit der vorstehenden Formel I können nach verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt v/erden. So kann ein ausgewähltes 4-Benzjl-
: Ü y b L b / Ί U I I
piperidin der Formel II
(a) mit einer Verbindung R-X (III), worin X ein reaktiver Halogenidrest, wie Chlor, Brom oder Jod ist, wobei Chlor ein bevorzugtes Halogenid ist,
(b) mit einer aktiven Isocyanatverbindung (IV), und
(c) mit Nitroharnstoff (V)
umgewandelt werden, wobei die Reaktionsfolge wie folgt ist:
(a) R-x
(b) RNCO -*- R1 -C-R2
(c) NO2NHCONH2
R II I
■j ο
in der R, R , R und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel I können auch
(d) durch Umwandlung einer 4-Benzyl-l-chlorcarbonylverbindung der Formel VI mit einer ausgewählten Aminverbindung R-NHp (VII), oder
(e) durch Umwandlung der 1-Chlorcarbonylverbindung (VI) mit einem ausgewählten Alkohol R-OH (VIII)
hergestellt werden, wobei die Reaktionsfolge v/ie folgt ist:
b U Η b 2 Ii / 1 I M I ORiGIWAL !MSPECTED
255 5 5 8H
R1 -C-R2
(d) R-NH2 + {e) R-OH
COCl VI
R1 -C-R2
-W R
J 2
in der R, R , R und Y die oben angegebene Bedeutung
haben.
Ferner kann eine Verbindung der Formel I, in der R Acetyl ist,
(f) durch Umwandlung eines l-Acetyl-4-benzoyipiperidinö der Formel IX mit einem geeigneten Grignard-r.eaktionsteilr.ehrier It-I-IgX
hergestellt werden, wobei die Reaktionsl'olge wie folgt isti
C = O + R2MgX
COCH3 . IX
R1-C-R'
COCH3
0R1GU4AL
6 O 9 8 2 b / 1 ü 1 I
5588
1 2
in der R Acetyl, R Hydroxy und Y und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die vorstehenden, durch die Formel I dargestellten
1
Verbindungen, worin R Acetyl und R Hydroxy sind und Y und R di vorstehend angegebene Bedeutung haben, stellen das durch die Formel I umfaßte Endprodukt dar, sowie die Vorläufermaterialien für Verbindungen der Formel II.
Die oben angegebene Reaktion (a) wird in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Propanol, 1-Butanol, und in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Hatriumbicarbonat od.dgl. durchgeführt. Die Reaktionszeit kann zwischen etwa 3 bis etwa 24 Stunden, abhängig von der Reaktivität des Halogenidreaktionsteilnehmers R-X, und die angewendete Keaktionstemperatur kann- zwischen etwa 8o und etwa 1250C variieren. Die vorstehend angegebene Reaktion (b), wird in einem trockenen, inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol od.dgl., und in einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Reaktionen werden vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt und sind im allgemeinen in etwa 2 Stunden beendet. Die vorstehend beschriebene Reaktion (c) wird in einem niedrigeren Alkano!lösungsmittel, wie Äthanol, 1-Butanol od.dgl., oder in einem gemischten Alkanol-halogenierten-aliphatischen-Lösungsmittel, wie Äthanol-Chloroform, durchgeführte Die Reaktionen werden vorzugsweise bei einem Siedepunkt des ausgewählten Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems und während einer Reaktionszeit zwischen etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden durchgeführt. Die obenbeschriebenen Reaktionen (d) und (e) werden in einem inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol od.dgl., oder in einem Ketonlösungsmittel, wie Methyläthy!keton, in. Gegenwart einer Base, wie einem Alkalicarbonat, oder einem tert.-Amin, wie Triäthylamin, durchgeführt. Die Reaktionszeit kann zwischen
6 0 9 8 2 b / 1 Q Ί 1 ORioifiAL
255558
etwa 2 Stunden und etwa 15 Stunden bei einer Rückflußtemperatur des angewendeten Lösungsmittels variieren. Reaktion (f) ist die bekannte Grignard-Reaktion, wobei Reaktionsbedingungen verwendet werden, welche im allgemeinen bei der Grignard-Reaktion angewendet werdsn können.
Die Einzelheiten der obenbeschriebenen Korstellungs-* v/eisen sind in den Beispielen 1 bis 9 veranschaulicht. Die in den Tabellen I und II zusammengefaßten Beispiele Ic bis 38 sind gemäß den in den Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Herstellungsweisen hergestellt.
Beispiel 1
- (p-Acetyl-o-methoxy phenoxy) propyi)_7~4—^o^^cy benzylpiperidinoxalatheiaihydrat
Eine Mischung von 5»2 g (o,o2 Mol) 4-Co-C -Cyelohexylbenzyl)piperidin, 4,9 g (o,o2 Mol) 3-(p-Acety]-o-nethoxyphenoxy)propylclilorid und 1,7 g (o,o2 Mol) Fatri-umbicarbcnat in loo ml Dimethylformamid wurde bei loo°C während 4 Stunden gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert", das Dimethylformamid wurde unter Terringertem Druck entfernt und das verbleibende Material in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicateäule gebracht. Das Eluieren mit einem Aceton-Benzol-Gradienfcen ergab 7,ο g (74,5^) des Produkts. Das Oxalatsalz wurde nach Umkristallisation aus Isopropanol hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt bei 155 bis 16ο"Ό.
Analyse: berechnet für Ge4H88N2Clr": ° 68>51> K 7s88» 1^ 2>A? gefunden : C 68,6o, H 7,78, N 2,42
ORfGlNAL INSPECTED
U Β « Ί b / Ii.1 i I
B β i s ρν-Ί e 1 2
l-^3-(p-ffluorbenzoyl)propyl7-4-(c^-cyclohexyl-oC-hydroxy)-benzylpiperidinhydrochlorid
Eins Mischung von 4,o g (o,ol47 Mol) 4-0=<--CyclohexyloC-hydroxybenzyl)piperidin, 3,9 g (ofol6 Mol) 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)dioxolan, 2,7 g (o,o32 Mol) Natriumbicarbonat in loo ml 1-Butanol wurde unter Rückfluß während 2ο Stunden gekocht. Die Mischung wurde filtriert, das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und das verbleibende Öl über Nacht in eine Mischung aus loo ml Äthanol und 5o ml 6n-Salzsäure gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 6oo ml mit Wasser verdünnt und basisch gemacht, die Mischung wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 4,9 g (64,5$) rohss Produkt zu ergeben. Das Öl wurde in Äther gelöst, und ein Überschuß an ätherischem Wasserstoffehlorid wurde zugegeben. Das sich ergebende Hydrochloridsalz wurde aus Methanol-Isopropylather auskristallisiert, um 2,7 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 274 bis 2750G zu ergeben.
Analyse: berechnet für C28H37ClPNO2: C 7o,94, H 7,87, N 2,96 gefunden : C 7o,99, H 7,88, N 2,89
Beispiel3
l~{2-^-(p-Fluorbenzoyl)piperidin7äthyl } -4-(c< -p-fluorphenyl)-p-fluorbenzylpiperidindihydrochlorid
Eine Mischung von 6,0 g (o,o22 Mol) l-(2-Chloräthyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin, 6,4 g (o,o22 Mol) 4-/Sis(pfluorphenyl)methyl7piperidin und 5,5 g (0,04 Mol) Kalium-
bU9H2b/1ü
255558b
carbonat in loo ml 1-Butanol wurde unter schwachem Rückfluß 21 Stunden lang gerührt. Ein, Überschuß an Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet, die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum-konzentriert, Der Rückstand wurde in wasserfreiem Äther gelöst, und es wurde ein Überschuß des ätherischen 7/asserstoffchlorids zugegeben. Das Hydrochic— ridsalz wog 4,1 g (31$) und schmolz bei 2750G (Zersetzung). Das Salz wurde aus Isopropanol-Methanol-Äther umkrisfcallisiert.
Analyse: berechnet für G52H27Cl2P3N2Oi C 64,75, H 6,28, Ti 4,72 gefunden : C 64,18, H 6,31, ϊϊ 4,52
Beispiel 4
IT,N-Dimethyl-4-('X -p-fluorphenyl)-ρ-fluoroenz.yl·piper;idin-1-c arb oxaai d
Einer gerührten Mischung von 5i75 g (o,o2 Mol) ±-/31s{j)~- fluorphenyl)si3thyi7piperidinund Io,ο g Kaliumcarbonat in loo ml trockenem benzol wurden langsam 2,15 g (o,o2 LIoI) lijIi-Dimethylearbainoylchlorid zubegeben. Die Reaktion-sinis-CG-uni: wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lan^ gerührt und dann unter Rückfluß 1 Stunde lang gekocht. Die Mischung wurde filtriert, und das Benzol wurde bei verringertem Druck entfernt» Der nach Stehenlassen kristallisierte Rückstand wurde in Ben zol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule aufgebracht. Eluierung mit einem Aceton-Benzol-G-radienten ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei Io4,5 bis lo6°C.
Analyse: berechnet für C21Hp4N2OEp: C 7o,37, H 6,75, N 7,82 gefunden : C 7o,76, H 6,80, IT 7,77
ORfGfNAL INSPECTED
6 (J 9 a 2 b / Ί Ü ! !
255558ο
Beispiel 5
4-(CK-Phenyl)benzylpiperidin-1-carboxanilid
Einer gerührten Lösung von 5,ο g (o,o2 Mol) 4-(X-Phenylbenzyl)piperidin in loo ml trockenem Benzol wurden 2,4 g (o,o2 Mol) Phenylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden nach Beendigung des Zusatzes gerührt, und das Produkt wurde aus der lösung als ein Feststoff ausgeschieden. Der Feststoff wurde gesammelt und ergab 6,6 g (9o, 5i^) Produkt. Der Peststoff wurde aus Benzol auskristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt bei 243 bis 2450C
Analyse: berechnet für C25H26U2O: C 81,o5, H 7,o7, N 7,56 gefunden : C 80,74, H 7,o5, N 7,38
Beispiel 6
4-/'r< -(p-Pluorphenyl)- ·/ -hydroxy^-p-fluorbenzylpiperidin-1- (3-trif luoriaethyl) carboxanilid
Einer Lösung von 5,o g (o,ol6 LIoI) 4-</Sis(p-fluorphenyl)hydroxymethyl7piperidin in 75 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von 3,2 g (o,ol7 Mol) m-Trifluormethylphenylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugesetzt. iTach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der braune Rückstand wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule aufgebracht. Eluierung unter Verwendung eines Benzol/-Aceton-Gradienten ergab 2,7 g (33$) Produkt. Umkristallisation aus Benzol-Isooctan ergab 2,3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 151,5 bis 152,5°C.
Analyse: berechnet für C26H23"P5N2O2: C 6^,67, H 4,73, N 5,71 gefunden ί C 63,86, H 4,74, N 5,67
b U 9 8 Ί b / 1 Ü i I
Beispiel 7
1-^/2-(2-Pyridyl)äthyl7--4-(c< -p-f luorphenyl)-p-fluorbenayl-Piperidin-l-carbo:tamid
Eine Mischung von 4, ο g (o,ol55 Mol) 4~^is(p-fluorphenyl)methyl7piperidinearbonylchlorid, 1,4 g (o,ol55 Mol) 2-(2-Aminoäthyl)pyridin und 1,5 g (o,ol43 Hol) Triäthyiamxn in loo ml Äthylmethylketon wurde 15 Minuten gerührt und dann zv;ei Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, um das Triäthylaminhydr ο Chlorid zu entfernen, das Filtrat. wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiunsilicatsäule aufgebracht, Das unter Verwendung eines Aceton-Benzol-Gradienten aus der Säule eluierte. Produkt kristallisierte in Isopropyläther. Der feststoff schmolz bei 112 bis 12o°0.
Analyse: berechnet für C26H27IT5OF2: G 71,73. H δ,25, H 9,65 gefunden : C 71,5o, H 6,27, IT 9,44
Beispiel 8
4„(o< ~p-Pluorphenyl)-p-f l·uorphen.ylpiperidin-^l"Oarboxaraid
Eine Mischung von 4,75 g (c,ol65 Liol) 4-/Bis(p-fluorphenyl)methyl7piperidin und 1,8 g (o,ol65 Hol) iJitroharn-
stoff in 5o ml absolutem Äthanol wurde auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Gasevolution aufhörte« Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekochte Nach Filtrieren der Mischung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der restliche Feststoff wurde in 5o ml Chloroform gelöst, filtriert, und das Chloroform wurde unter verringertem Druck entfernt. Der gummiartige Rückstand wurde in Isopropyläther vermählen, und 5,5 g (99$) oes festen Produkts wurdendurch Filtrieren gesammelt. 3)er Feststoff
b U 9 b 2 b / 1 fJ 1 I
— 2ο —
wurde aus Benzol-Isopropylather auskristallisiertj um
2,8 g P]
ergeben,
2,8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 2o4 bis 2ö5°0 zu
Analyse: berechnet für C1qH2oP2 N20: C 69'°8' H 6»lo> N 8,48 gefunden · : C 69,29, H 6,26, .Jf 8,19
Beispiel 9
l-Acetyl-4-( -1X -cyclohexyl- -< -hydroxy)benzylpiperidin
Unter wasserfreien Bedingungen wurden 282,ο g (1,72
Mol) Cyclohexylbromid in 5oo ml wasserfreiem Äther tropfenweise der gerührten Mischung von 39,7 g (1,72 Mol) Magnesiumspänen in 3oo ml wasserfreiem Äther in einem solchen Anteil zugegeben, daß ein gemäßigter Rückfluß beibehalten wurde.
Uach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung
eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht und auf io°C gekühlt. Eine Lösung von 143,5 g (o,575 Mol) l-Acetyl-4-benzoylpiperidin in 6oo ml trockenem Tetrahydrofuran wurde
tropfenweise der Reaktionsmischung unter Aufrechterhalten
der Temperatur von lo°C beigegeben. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die gerührte Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht und dazm auf etwa 1 kg Eis und 159 g (3 Mol) Ammoniumchlorid gegossen. Die Ätherschicht wurde abgeschieden, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert. Die Äthermischung wurde filtriert, und
das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert,
um 168,6 g rohes Produkt zu ergeben, das nach Vermählen in
Isopropyläther kristallisierte. Das durch Filtrieren gesammelte feste Produkt wog 136,ο g (75$), und nach Umkristallisation aus Äthylacetat wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 153 bis 155°C erhalten.
6 ü 9 8 2 b / 1 Ü 1 1
1 C ^ ir ς ο υ - 21 -
Analyse: berechnet für G20HpONO2 5 C 76'15' H 9,27, ÜT 4,44 gefunden ' : G 76,23, H 9,41, U 4,38
Die physikalische!Konstantenvon einigen typischen l-substituierten-4-Benzylpiperidinen, die nach, dem hier beschriebenen Verfahren hergestellt wurden und in den Beispielen 1 bis 9 veranschaulicht sind sind in den nachstehenden Tabellen I und II wiedergegebeno
Tabelle I- Beispiele Io bis 38
R1-C-R2
ORiGiNAL INSPECTED
6 O 9 8 2 b / 1 Ü 1
Tabelle I (Fortsetzung)
H2NCOCH2CH2- C6H3NHCO- Il R1 ti H2NCO- H R2 Y F , Salz
P-CH3CO-O-CH3OC6H3OC3He- Il H Il H P-FC6H,,- F 0C. HCl
BeiSDiel R Il ti H OH C6Hs- H 212-3 C2H2O,.
10 ti π OH OH P-FC6Hi,- F 149-55 -
11 ti It H OH P-FC6H^- F 141.5-3 C2IIzOi,
12 Il Hi-CF3C6Hi1NHCO- OH OH C6H5- F 164.5-6 -
13 It CH3NHCO- OH Anmerkung: O~IUO,, bedeutet Oxalat C6H,- H 147-8 C2H2Oi.
14 Il OH TQ-CF3CeHi,- H 174-6 HCl h H2O
15 P-FC6Ki1COC3H6- OH C6Hi1— H 95 HCl
16 Il OH P-FC6H,,- F 152-5 C2H2Oi.
17 ti H P-FC6Hi,- F 156-8 -
18 ti OH C6H3- F - CzK2O,.
19 ti H C6H5- F 142-4 -
20 It OH In-CF3C6Hi1- H 89-90 h H2O
21 H CeHi1- H 150-3 C2H2O,.
22 H CeHx1- H 108-9 -
23 OH C6Hi1- H 190.5-2 h H2O
24 OH In-CF3C6Hi,- H 218-9 -
25 OH C6H3- H 62-4.5 -
26 H C6H5- F 214-15 -
27 OH P-FC6Hi,- F 227-7.5 -
28 OH P-FCeHi,- F 171-3 -
29 H P-FC6Hi,- F 151.5-2.5 - ,
30 0-CH3OC6Hi4OCH2CHOHCH2OC(O)- H P-FC6Ki1- F 94-8 -
31 (CH3)2NC3HeNHCO- P-FC6Hi,- F - HCl h H2O
32 CH2CH2OCH2CH2NC2Hi1NHCO- P-FC6Ki1- F - -
33 CH3CO- C6H5- H - —
34 C6H5- F 204.5-5 • -
35 P-FC6H4- F 172.5-4 -
36 P-FC6Hi,- F 195.5-8 -
37 : HCl Stellt H 102-5 d dar
38 7drochlorii
b U y b 2 b / 1 Ü I !
OBiGiKAL INSPECTED
Tabelle II
Analytische Werte für Beispiele Io bis 38
Beispiel Empirische π Berechnet .*.*
7.09		 Gefunden C H F
Formel 63.87 F 2.56 63.85 J. J*
6.35		 6.98
ID C21H25ClF2N2O 70.18 6.38 2.75 70.00 6.76 2.56
11 C32H37NO7 70.71 6.81 2.40 70.49 6.58 2,59
12 C30H3SF2NO4 65.86 6.53 2.85 66.11 6.13 2.39
13 C32H35F2NO7 73.30 6.05 2.49 73.3 5 7.05 2.77
14 C30H3^FNO4 68.19 6.97 2.39 68.34 6.75 2.62
15 C32H37NO8 63.42 6.62 2.71 63.68 6.03 2.33
16 C62H72Cl2F6N2O9 69.82 6.-18 2.51 69.50 8.31 2.62
17 C3OHt^2ClNOi, 64.63 8.20 3.10 64.28 5.51 2.40
18 C30H30F3KO5 74.48 5.42 2.60 74.13 6.38 2.90
19 C28H28F3NO 66.78 6.25 3.23 66.65 5.87 2.55
20 C30H3xF2NOe 77.57 5.79 2.75 77.36 6.77 3.15
21 C28H23F2NO 68.49 6.74 2.74 68.79 5.90 2.69
22 .C58H60F8N2Os 70.43 5.95 7.44 70.29 7.45 2.69
23 C30H28FNO5 79.75 7.49 6.68 80.05 8.64 7.^8
24 C25H32N20 75.86 8.57 6.16 75.62 8.11 6.S7
25 CsoHeeN^Os 68.71 7.93 7.25 68.89 5.66 6.12
26 C2SH25F3N2O2 77.69 5.54 7.21 77.68 6.73 7.15
27 C25H26N2O2 77.29 6.78 6.63 77.45 6.51 7.15
28 C25H25FN2O 71.08 6.49 5.71 71.05 5.78 6.62
29 C25H2I+F2N2O2 63.67 5.73 8.13 63.86 4.74 5.67
30 C26H23F5N2O2 69.75 4.73 2.74 69.70 6.47 7,86
31 C20H22F2N2O 68.09 6.44 9.12 • 67.84 6.25 2.71
32 C29H31F2NO5 62.53 6.11 9.47 62.72 7.24 8.7δ
33 Ct^H66Cl2Ft4N6Q3 67.70 7.22 4.53 68.03 7.22 9.14
34 C25H3IF2N3O2 77.64 7.05 4.29 77.50 7.55 4.43
35 C2 0H2 3NO2 73.37 7.49 4.06 73.27 6.84 4.04
3$ C2QH22FNO 69.55 6.77 3.09 69.61 5.14 4.03
37 C20H21F2NO2 65.89 6.13 65.63 5.86 7.73
38 CIgH20F2N2O2 5.82
6 0 9 8 2 b / 1 0 1 1
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind allgemein durch die zuvor angegebene pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet, welche sie brauchbar hinsichtlich der Gegenwirkung gegen gewisse physiologische Abnormitäten in einem lebenden animalischen Körper macht. Wirksame Mengen der pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung können einem lebenden animalischen Körper in irgendeiner von verschiedenen 7/eisen z.B. oral, in Kapseln oder Tabletten, parenteral in der Porm von sterilen Lösungen und Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös in der Form von sterilen lösungen, verabreicht.werden. Andere Arten der Verabreichung sind cutan, subcutan, intramuskulär und intraperitonaeal.
Pharmazeutische Formulierungen werden gewöhnlich von einer vorbestimmten Menge von einer oder mehreren der Verbindungen gemäß der Erfindung, vorzugsweise in fester Form, bereitet. Solche Formulierungen können die Form von Pudern oder Pulvern, Elixieren, Lösungen, Pillen, Kapseln oder Tabletten mit oder ohne, jedoch vorzugsweise mit irgendeinem einer großen Vielzahl von pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Konstituentien aufweisen. In Liischung mit einem pharmazeutischen Träger oder Konstituenten umfaßt der Wirkstoff gev/öhnlich etwa o,ol bis etwa 75 Gew.$, insbesondere etwa o»o5 bis 25 Gew,$, der Zusammensetzung. Träger, wie Stärke, Zucker, Talk, gewöhnlich verwendete synthetische und natürliche Gummis, Wasser od.dgl. können in solchen Formulierungen benutzt werden. Bindemittel, wie Gelatine, und Schmiermittel, wie Natriumstearat, können zur Bildung von Tabletten Anwendung finden. Zerspaltende oder auflösende Mittel, wie ITatriumbicarbonat, können auch in den Tabletten eingeschlossen sein.
b U Β B 2 S / 1 0 I
Obwohl verlaältnismäßig geringe Mengen der wirksamen Materialien gemäß der Erfindung, selbst so geringe wie 0,1 mg, bei Yerabreichungen an Subjekxe mit einem verhältnismäßig niedrigen Körpergewicht angewendet -werden können, sind Einheitsdosierungen gewöhnlich 5 mg oder darüber, und vorzugsweise 25, 5o oder loo mg oder sogar mehr, in Abhängigkeit von dem behandelten Subjekt und dem gewünschten besonderen Ergebnis. Die üblichen breiteren Bereiche scheinen 1 bis 2oo mg je Einheitsdosis zu. sein. Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung können zur Verabreichung mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, wie Pufferstoffen, säurebindendenLIi~teIn(Antacida) od.dgl. vereinigt werden, und der Anteil des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe in den Zusammensetzungen kann in weitem Umfang variiert werden. Es ist lediglich notwendig, daß der Wirkstoff gemäß der Erfindung eine wirksame S'.enge, d.h. eine solche Menge darstellt, daß eine geeignete wirksame Dosierung erzielt wird, die mit der verwendeten Dosierungsforjn im Sinklang steht. Es ist ersichtlich, daß mehrere Sinheitsdosierungsforiuen gleichzeitig verabreicht werden können. Die genauen einzelnen Dosen ebenso wie die tägliche Dosierung in einem besonderen Pail werden natürlich gemäß den anerkannten Grundsätzen unter der Anweisung eines Arzxes oder "ierarztee bestimmt.
6 0 9 8 2 5/ΗΠ 1

Claims (14)

  1. Patentans prüche
    1» l-substItuIertes-4-BenzylpIperidin der allgemeinen Formel
    (D
    in der
    R = Acetyl, p-Fluorbenzoylpropyl, p-Acetyl-o-methoxyphenoxypropylcarbamoyl, N-niederes-Alkylcarbamoyl, 1T,N-di-niederes-Alkylcarbamoyl, IT-Phenylcarbamoyl, U-(m-Trif luormetiiylphenyl) carbamoyl, N-( cO -Morpholino) -niederes-alkylcarbamoyl, N-/cö ~(2-Pyridyl)-niederes-alkyl7carbamoyl, 2-Hydroxy-3-(o-methoxyphenoxy)propyloxycarbamoyl, 2-Ca^aBiOyIathyl oder 4-(p-?luorbenzoyl)-pipe ridinäthy1,
    R = Wasserstoff oder Hydroxy,
    2
    R = Phenyl, p-Pluorphenyl, m-Trifluormethylphenyl oder Cyclohexyl, und
    Y = Wasserstoff oder Fluor
    ρ bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Y Wasserstoff und R Phenyl sind, R nicht p-Fluorbenzoylpropyl sein darf.
    und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen davon»
    6 O 9 8 2 b / 1 Q I 1
    255558Ö
  2. 2. l-/~3-(p-Acetyl-o-meth.oxypiienoxy)propyl7-4— C-X-ρ-
    ν.
    f luorphenyl-og-hydroxy)-p-fluorbenzylpiperidin.
  3. 3· 1-^f 3-(p-Äcetyl-o-methoxyphenoxy)propyi7-4-( rc -pf luorptieny 1- <K -hydroxy) benzylpiperidin.
  4. 4. 1-//3-(p-?luorb enzoyl)propyl7~4~( rL -p-fluorpheny1- <s( -liydroxyJ-p-fluorlDenzylpiperidin.
  5. 5· l-/*"3-(p-Fluor'bensoyl)propyl7-4-(-Ji' -m-trifluormetliylplienyl-^-hydroxy )"ben3ylpiperidin,
  6. 6. N-Phenyl-4-('^-p-i"luorp2ienyl- c--hydroxy)-p-fluorbenzylpiperidin-l-carbcxamid.
  7. 7. N-Phenyl-4-C'^ -cyclohexyl-"C-hydroxy)laenzylpiperidin-1-carboxamid.
  8. 8. l-/~3-(p-Fluorbenzoyl)propyl7-4-('-i -p-f luorphenyl)· p-fluorbenzy!piperidin.
  9. 9. l-/~3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)propyl7-4-(''- -pfluorphenyl)-p-fluorbenzylpiperidin.
  10. lo· N-(2-Morpholinoäthyl)-4-( -'"- -p-fluorphenyl)-pfluorbenzylpiperidin-1-carboxamid.
  11. 11. IT-/~2- (2-Pyridyl) äthyl7-4-(et -p-fluorphenyl} -pf luorbenzy lpiperidin-1-earboxaiaid.
  12. 12. l-</~3-(P"I'luorbenzoyl)propyl7-4-(":"· -cyclohexyl)-benzy!piperidin.
    6 0 9 8 2 h / 1 CJ Ί 1
  13. 13· Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten-4-Benzylpiperidinen der allgemeinen Formel
    (D
    R1- C - Ra
    N I
    in der
    R = Aryloxy-niederes-alkyl, 4-(p-Fluorbenaoyl)-piperidinäthyl, Aroyl-niederes-alkyl, N-niederes-Alkylcarbamoyl, ^,N-di-niederes-AlkylcarbaBioyl, N-Arylcarbamoyl oder N-(<^-Amino-niederes-a3Jcyl)carbamoyl,
    R = V/asserstoff oder Hydroxy,
    R = Phenyl, p-Pluorphenyl, m-Trifluormethylphenyl oder Cyclohexyl und
    Y = Wasserstoff oder Fluor
    bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Y Wasserstoff und R
    Phenyl sind, R nicht Aroyl-niederes-alkyl sein darf,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Benzylpiperidin der allgemeinen Formel
    6 0 9 8 2 b / 1 U
    1 2
    in der R , R und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X oder RlTCO,
    wobei in R-X R Aryloxy-niederes-alkyl, 4-(p-Fluorbenaoyl)-piperidinäthyl oder Aroyl-niederes-alkyl und X einen Halogenidrest, Vorzug sv/ei se Chlorid, darstellen und wobei in RNCO R niederes Alkyl, Aryl oder C^ -Amino-niederesalkyl darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (I)
    1 2
    umsetzt, in der R, R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben.
    6 0 9 ö 2 b / 1 U I i
    - 3ο -
  14. 14. Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 oder hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 13 und üblichen pharmazeutischen Trägern.
    60982b/10 1 1
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678265A1 (fr) * 1991-06-27 1992-12-31 Synthelabo Derives de 4-(2-phenylethyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163790A (en) * 1977-05-11 1979-08-07 A. H. Robins Company, Inc. Method for increasing coronary blood flow in mammals
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4812452A (en) * 1984-10-19 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated 1-((aminoalkyl and aminoalkylamino) carbonyl and thiocarbonyl)-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
US4650874A (en) * 1984-11-26 1987-03-17 G. D. Searle & Co. N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
EP0228893A3 (de) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Durch Aryloxyalkyl-Gruppen N-substituierte Arylalkyl heterozyklische Amine in Allergieheilverfahren
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
DE3601048A1 (de) * 1986-01-16 1987-07-23 Hoechst Ag 1,2-disubstituierte piperidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
AU607735B2 (en) * 1987-05-07 1991-03-14 A.H. Robins Company, Incorporated Novel cyclic carbamate derivatives
US5057524A (en) * 1990-02-08 1991-10-15 A. H. Robins Company Incorporated 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders
KR970005927B1 (ko) * 1990-10-10 1997-04-22 쉐링 코포레이션 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO1993011108A1 (en) * 1991-11-29 1993-06-10 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine derivative and medicine containing the same
CA2132848A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Richard Friary Unabridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
JPH07505394A (ja) * 1992-03-27 1995-06-15 シェリング・コーポレーション 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
ES2102830T3 (es) * 1993-01-21 1997-08-01 Merrell Pharma Inc Diarilalquil piperidinas utiles como agentes para tumores con resistencia multifarmaco.
ES2066721B1 (es) * 1993-05-18 1996-02-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la piridina 1,4-disustituida.
CA2147126C (en) * 1993-06-24 1999-08-24 Thomas E. D'ambra Piperidine derivatives and process for their production
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
CA2166059C (en) 1993-06-25 2005-08-16 Richard Carl Krauss Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
US5670521A (en) * 1994-08-05 1997-09-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3000896A (en) * 1961-09-19 Process for the manufacture of second-
NL88235C (de) * 1950-12-05
US2739969A (en) * 1952-06-09 1956-03-27 Schering Corp Substituted alkyl piperidines
US3073835A (en) * 1961-07-13 1963-01-15 Searle & Co 1-acyl-alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinemethanols
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678265A1 (fr) * 1991-06-27 1992-12-31 Synthelabo Derives de 4-(2-phenylethyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
ES443360A1 (es) 1977-05-01
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