DE2429750C2 - Optisch aktive tricyclische Diester und deren racemisches Gemisch, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven tricyclischen 2S-Lactonglykolen und deren racemischem Gemisch - Google Patents
Optisch aktive tricyclische Diester und deren racemisches Gemisch, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven tricyclischen 2S-Lactonglykolen und deren racemischem GemischInfo
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Description
Ein systematischer Name für Prostansäurc ist 7-[(2/-Oetyl)-cyclopenl-l.x-yl]heptansäure.
Prostaglandin E2, »PGE2«. hat folgende Strukturformel:
Prostaglandin E2, »PGE2«. hat folgende Strukturformel:
COOH
HO H OH
Prostaglandin Fi1T. »PGF>,»«. hat folgende Strukturformel:
HO
HO
y\--'\=/\/^c oo η
vV\
HO H OH
Prostaglandin F2/7, »PGF2/?«, hat folgende Struktur:
COOH
OH
Die vorstehend genannten Prostaglandinfornieln haben alle mehrere Asyminctriezcntren. jede Formel stellt
ein Molekül der jeweiligen optisch aktiven Form des Prostaglandins dar. das aus gewissen Säugetiergeweben,
wie beispielsweise Vesikulärdrüsen von Schafen. Schweinelunge und menschlichem Samcnplasma. oder durch
Reduktion oder Dehydrierung eines so erhaltenen Prostaglandins erhalten wird. Vergleiche beispielsweise
Bergström et al, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin genannten Druckschriften. Das Spiegelbild jeder
Formel stellt ein Molekül der anderen enanliomcren Form dieses Prostaglandins dar. Die racemisch»? Form der
Prostaglandine besteht aus der gleichen Anzahl an zwei Molekülarten, wobei die eine durch eine der vorstehenden
Formeln und die andere durch das Spiegelbild dieser Formel dargestellt wird. F.s sind somit beide Formeln
erforderlich, um ein racemisches Prostaglandin darzustellen. Vergleiche Nature 212, 38(1966). worin die Stereochemie
der Prostaglandine besprochen wird.
In den vorstehenden sowie in den nachstehenden Formeln zeigen durch gestrichelte Linien dargestellte
Bindungen an den Cyclopentanring Substituentcn in Α-Konfiguration an. d. h. unterhalb der Cyclopentanringebene.
Durch fette Linien dargestellte Bindungen an den Cyclopentanring zeigen Substituenten in/^-Konfiguration
an, d. h. oberhalb der Cyclopentanringebcne. In den vorstehenden Formeln ist die Hydroxylbindung an das
Kohlenstoffatom in 1 5-Stellung in der .^-Konfiguration, wie durch die gestrichelte Linie angezeigt wird. In den
nachstehenden Formeln wird diese Regel ebenfalls für Zwischenprodukte angewendet, die einen Hydroxylsubstituenten
in der entsprechenden Stellung in der Seitenkette aufweisen. Line Wellenlinie zeigt an. daß die
Bindung an das CiyAtom entweder in ,1- odcr/Z-Konfiguration vorliegen kann.
Die verschiedenen optisch aktiven und raccmischcn Prostaglandine und deren Alkylestcr eignen sich für
verschiedene pharmakologische Zwecke. Vergleiche insbesondere im Hinblick auf PGFj.i beispielsweise Ben?·
strom et al, Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und die darin genannten Druckschriften, WiqvLt et al. The Lancet. 889
(1970) und Karim et al, J. Obstet Gynaec. Brit Cwllh, 76, 769 (1969). Bezüglich der anderen Prostaglandine
vergleiche beispielsweise Ramwell et al. Nature 221,1251 (1969).
Von E. ]. Corey et al, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) wurde zuerst über die Herstellung eines als Zwischenprodukt
dienenden bicyclischen Laotondiols der Formel
OH
OH
berichtet. Später wurde durch E.). Corey el al, ). Am. Chem. Soc. 92, J97 (1970) eine opiisch aktive Form dieses
Diols beschrieben. In diesen Veröffentlichungen wurde die Umwandlung dieses Zwischenproduktes in PGE^ und
PG Fja entweder in die racemische (dl-) oder optisch aktive Form beschrieben.
In der US-PS 37 11 515 und der DE-OS 21 58 466 sind bereits Verfahren zur Herstellung von Prostaglandincn
über das Lactondiol I beschrieben, bei denen das Lactondiol I oder ähnliche Laclondiole aus dem trieyelischen
Lactonglykol der folgenden Formel erhallen werden:
CH- CH- nCsH„
OH OH
In dem bekannten Verfahren werden beispielsweise die Glykolwasserstoffatome des Glykols IV durch eine
Alkylsulfonylgruppe ersetzt und das Produkt hydrolysiert. Eine weitere Alternative besteht darin, die gemischten
isomeren Glykole IV in die Diformiate des bicyclischen Laciondiols Ul in 100%iger Ameisensäure und
anschließend in das Diol III. beispielsweise mit Kaliumbicarbonat in Methanol, umzuwandeln.
Das tricyclische Lactonglykol IV existiert in zwei Erythro- und zwciThreo-Formen:
OH OH
H-CH
η C5H11
(IVa)
OH OH
CH- CH
\ η C5H11
O
I OH OH
I OH OH
/\i i I
< T CH-CH
η C5H11
(IVb)
(IVc)
OH
(IVd)
nC,H„
Die verschiedenen Cjlykole sind erhältlich beispielsweise durch I lydroxylicrung eines entsprechenden Alkens
oder Alkenins, wie es in vorsiehend genannter US-I'S J7 11 515 beschrieben wird. In der US-PS 37 11 515.
insbesondere in den Beispielen 1 bis 6 und 13 bis 17, wird die Herstellung und Trennung der entsprechenden
Glykole beschrieben.
Die vierGlykoIe IVa, IVb, IVc und IVd werden folgendermaßen bezeichnet:
Endo-ö-OR^S-dihydroxyhcptylJ-exo-J-hydroxybieyclo-p.l.Ojhexan-exo^-essigsa ure-,V-IaCiOIi.
F.ndo-6-( I S,2R)-dihydroxyhepty l)-exo- 3-hydroxybicyclo-[3.1. Ojhcxan -exo^-essigsäurc-v-lactoii.
i;nd()-6-(1S,2S-tlihydroxyhcptyl)-cxi)-.i-hydi(»xybicvclo[ J.1.0|licxan-cxi)-2-cssigsäiirc ,"-lacton und
lMido-b-(IR,2R-dihydroxyheplyl)-ext)-J-hy(.li()xybicyclo-[J.l.()|liexaM-exi)-2-essigsäure-;'-lacton.
F.ndo-6-( I S,2R)-dihydroxyhepty l)-exo- 3-hydroxybicyclo-[3.1. Ojhcxan -exo^-essigsäurc-v-lactoii.
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lMido-b-(IR,2R-dihydroxyheplyl)-ext)-J-hy(.li()xybicyclo-[J.l.()|liexaM-exi)-2-essigsäure-;'-lacton.
Die»R« und »S«-Nomenklalur wird beispielsweise von R. S.Chan. |.C"hein. Ed. 41, I lb(l%4) beschrieben. [:s
wird darauf hingewiesen, daß im vorliegenden die Bezeichnung »2S« die S-Konfiguraiion des C-2-Atoms, dem
zweiten Kohlenstoff in der Seitenkette, vom Ring aus gezählt, betrifft.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Zwischenprodukte, ein Verfahren zu deren Herstellung aus
tricyclischen 2R-Lactonglykolcn und die Verwendung der Zwischenprodukte zur Herstellung der tricyclischen ii
2S Lactonglykole bereitzustellen, da die natürlichen Prostaglandine in dieser Stellung die 2S-K.uruiguratioii
aufweisen und daher aus den 2S-Laclonglykolen die pharmazeutisch brauchbaren Prostaglandine hergestellt
werden können.
Die Erfindung betrifft optisch aktive tricyclischc Diester der Formel
CH3 (X)
oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin ~ die Bindung des
Restes an die Seitenkette in «- oder/?-Konfiguration anzeigt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel X.
das dadurch gekennzeichnet ist. daß man jeweils in an sich bekannter Weise
(a) ein optisch aktives tricyclisches 2R-Lactonglykol der Formel
(a) ein optisch aktives tricyclisches 2R-Lactonglykol der Formel
(Vffl)
oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin ~ die angegebene
Bedeutung hat, mit einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid in Diäthyläther oder Dichlormethan in
Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa 0' C monosulfoniert und
(b) das gemäß Verfahrensstufe (a) erhaltene Monotosylat der Formel
CH3 (IX)
\a/~ l"
w
mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Acetylbromid acyliert.
Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung der Verbindungen der vorstehenden Formel X zur Herstellung
von optisch aktiven tricyclischen 2S-Lactonglykolen der Formel
(ΧΠ)
oder eines racemischen Gemischs aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin ~ die angegebe- [
ne Bedeutung aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
(a) aus dem optisch aktiven tricyclischen Diester der Formel X gemäß Anspruch 1 oder einem racemischen
Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild den Tosylrest entfernt und ,
(b) in dem gemäß Verwendungsstufe (a) erhaltenen optisch aktiven 2S-Monoester der allgemeinen Formel $
OM
oder dem racemischen Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin eines der
beiden Symbole E und M ein Wasserstoffatom und das andere einen Acetylrest bedeutet, die Acetylgruppe
durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen tricyclischen Diester erhaltenen Acyclischen 2S-Lactonglykole
können sodann nach dem Verfahren der gleichlaufenden DF-OS 24 29 766 gemäß folgendem Schema A in
dieSS-Lactondiole III umgewandelt werden.
Schema A
< [ CH- CH- nC5H„
\A/i ι
OH OH
Stufe a
CH- CH- nCjH,,
(Π)
(V)
Stufe c
η C5H11
(ΠΙ)
OH
Im Schema A bedeuten R1 ein Wiissersioffaiom oder einen Methyl- oder Äthylrest und K-' einen Methyl- oder
Äthylrest.
In dem Verfahren gemäß Schema A wird die »S«-Konfiguralion der latenten C-15-Stellung der Prostaglandine
während der Umwandlungen der Stufen a, b und c beibehalten.
Das folgende Schema B erläuterl die Herstellung der erfindungsgemüßen uicyclischen Diester der Formel X
in den Herstellungsstufen a und b und deren Verwendung zur Herstellung der tricyclischen 2S-Lactonglykole
der Formel XlI in den Verwendungsstufen a und b.
Schema B
11C5H11
Herstellungsstufe a
OH Ο — < V CH-CH
"C5H11
O 0
O —C-CH3 O—SO2-^f>—CH3
CH-
-CH
\ η C5Hn
(IX)
(X)
30
45
50
Verwendungsstufe a
(XI)
Verwendungsstufe b
(ΧΠ)
nC5Hu
In Schema B werden alle Stufen gezeigi.durch dieGlyko! VIII über den erfindungsgemäßen Diester X zu Glykol
XII epimerisiert wird. In Glykol VIII befindet sich der 2-Hydroxyrcst in der R-Konfiguration und der 1-Hydroxyrest
entweder in R- oder S-Konfiguration. In Glykol XlI befindet sich der 2-Hydroxyrcst in der S-Konfiguration
und der 1-Hydroxyrest in der gleichen Konfiguralion wie in VIII. Somit zeigt in Schema B - die Bindung des
Restes an die Seitenkette entweder in .\- oder /^-Konfiguration an. In der Formel Xl bedeutet einer der beiden
Reste E und M ein Wasserstoffatom und der andere einen Aceiylrcst.
Formel VIII umfaßt vorstehende Glykole IVb und IVd. die nach dem in der US-PS 37 11 515 beschriebenen
Verfahren erhalten werden, und Formel XII umfaßt die Glykole IVa und IVc, die sich zur Herstellung der Diole
III nach den Stufen von Schema A eignen.
Schema B zeigt weiterhin, daß in der Herstellungsstufe (a) durch Umsetzung von Glykol VIII mit Tosylchlorid
das Sulfonat der Formel IX erhalten wird. Um eine selektive Aktivierung der C-2 Hydroxylgruppe zu erzielen,
eignet sich die Tosylgruppe. Die Reaktion wird vorzugsweise mit etwa 3 Moläquivalenten des Tosylchlorids
durchgeführt. Man arbeitet mit einem Lösungsmiuelsyslem aus Diäthyläther oder Dichlormethan, das ein
tertiäres Amin enthält. Das tertiäre Amin, beispielsweise Pyridin, wird in diesem Lösungsmittelsystem vorzugsweise
in einem Anteil von etwa 33 Vol.-% verwendet. Die Reaktion wird bei etwa 00C durchgeführt und ist im
allgemeinen binnen 5 Tagen, wie durch DC angezeigt wird, beendet.
In der Herstellungsstufe (b) wird durch Umsetzung von Sulfonal IX mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid
oder Acetylbromid der erfindungsgemäße Diester X erhalten. Besonders geeignet ist für diesen Zweck Essigsäureanhydrid.
In der Verwendungsstufe (a) werden sodann durch Behandlung des Diesters X mit 90%iger wäßriger Essigsäure,
die 4 Moläquivalente Natriumacetat enthält, bei 900C gemischte Monoester XI erhalten. Die Reaktion ist
im allgemeinen in einigen Stunden beendet (vgl. R. B. Woodward et al, J. Am. Chem. Soc. 80,209 (1958)).
Schließlich wird in der Verwendungsstufe (b) durch Entfernung der Acetylgruppe aus den gemischten Monoestern
XI das 2S-Lactonglykol XlI erhalten. Dies wird vorzugsweise in absolutem Methanol mit Natriummethoxid
durchgeführt, wobei anschließend in wäßriger Essigsäure abgeschreckt wird. Ferner erhält man bei der
Verwendung von 2N Natriumhydroxid in Methanol/Wasser eine ähnliche Lactonöffnung und Hydrolyse der
Acetylgruppe. Ansäuerung auf einen pH-Wert von 3 stellt den Lactonring wieder her und gestattet die Gewinnung
von Glykol XII.
Das nachstehende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
»DC« bedeutet im vorliegenden Dünnschichtchromatographie. Unter Silicagelchromatographie, wie sie im
vorliegenden angewendet wird, versteht man Eluierung, Sammeln von Fraktionen und Kombination dieser
Fraktionen, wie sie durch DC gezeigt werden, wobei man das gewünschte Produkt, das frei von Ausgangsmaterial
und Verunreinigungen ist, erhält.
Endo-6-(lS,2S-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo[3,!,0]-hexan-exo-2-e.ssigsäure-^-lacton
(Formel XII: ~ = a)
Schema B
(a) Endo-6-(1S2R-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo[3,1,0]hcxan-exo-2-essig.säure-^-lacton (das mehr
polar Erythroglykol des Beispiels 16 der US-PS 37 11 515, 14,4 g) in 400 ml Diäthyläther und 200 ml Pyridin
wurde bei 5°C mit 42,8 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und danach 6,5 Tage bei —6CC gehalten, worauf sich
das 2R-Monotosylat bildete.
(b) Dem vorstehenden ReaktioüSgemisch wurden 46,5 g Essigsäureanhydrid langsam unter Rühren zugesetzt
und das Gemisch anschließend etwa 16 Stunden lang bei — 6"C gehalten. Anschließend wurde das Gemisch 1 I
lilswasser zugesetzt, 30 Minuten lang gerührt, mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und
mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bildung der Formel-X-Verbindung eingeengt.
(t) Die Hälfte des Produktes von (b) (16,3 g) wurde in 100 ml 90%igcr Essigsäure gelöst und mit 13 g
Natriuir.acetat behandelt. Das Gemisch wurde 2.5 Stunden lang auf 90"C erhitzt, auf etwa 25"C abgekühlt, mit
wäßriger gesättigter Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und anschließend mehrere
ivlale mit Dichlormethan extrahiert Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei sich 10,7 g der
Formel-XI-gemischten Monoester in Form eines Öles bildeten.
(d) Das Produkt der Stufe (c) wurde in 20 ml Methanol und 20 ml wäßrigem 2N Natriumhydroxid gelöst und
bei etwa 25° C unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck teilweise
eingeengt und mit Dichlormethan zur Entfernung der neutralen Verbindungen extrahiert. Das rückständige
Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, wobei gekühlt
und gerührt wurde, bis die Relactonisierung vollständig war. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt
und 4 χ mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit 5%igem wäßrigen Natriumbicarbonat
bis auf einen pH-Wert von 8 gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei sich 5,5 g der Formel-Xl!-Verbindung bildeten (76%ige Ausbeute).
Claims (3)
- Patentansprüche:oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin — die Bindung des Restes an die Seitenkette in λ- oder/-Konfiguration anzeigt.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel X gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
(a) ein optisch aktives tricyclisches 2R-Laclonglykol der FormelOH OH (VTH)CH-CHnC5H|,oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin ~ die angegebene Bedeutung hat, mit einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid in Diäthyläther oder Dichlormethan in Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa 0°C monosulfonien und (b) das gemäß Verfahrensstufc (a) erhaltene Monotosylat der FormelOH O — SO2 CH- CHmit Essigsäureanhydrid, Acciylehiorid oder Acetylbroinid acylicrt. - 3. Verwendung der Verbindungen der Formel X gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von optisch aktiven tricyclischcn 2S-l.aetonglykolen der FormelOH OH (ΧΠ)< T CH- CHnC5H„oder eines racemischen Gemischs aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin ~ die angegebene Bedeutung aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise(a) aus dem optisch aktiven tricyclischcn Diester der Formel X gemäß Anspruch 1 oder einem racemischen Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild den Tosylrcst entfernt und(b) indem gemäß Vcrwcndungsstuic(a) erhaltenen optisch aktiven 2S-Monoester der allgemeinen FormelnC5H„oder dein racemischen Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin eines derbeiden Symbole E und M ein Wasserstoffatom und das andere einen Acetylrest bedeutet, die Acetylgri'-ppe durch ein Wasserstoffaiom ersetzt.Die Erfindung betrifft optisch aktive tricycüsche Diester und deren racemisches Gemisch, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven tricyclischen 2S-Lactonglykolen und deren racemischem Gemisch. Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen tricyclischen Diester hergestellten 2S-Lactonglykole stellen Zwischenprodukte dar. die sich besonders zur Herstellung von Prostaglandinen eignen, weil sie die 2S-Konfiguration der natürlichen Prostaglandine aufweisen.Jedes der bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Struktur und Atomnumerierung aufweist:COOH
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