DE2429515A1

DE2429515A1 - 3-amino-(1)-benzopyrano- und -benzothiopyrano-(4,3,2-de)phthalazine

Info

Publication number: DE2429515A1
Application number: DE2429515A
Authority: DE
Inventors: Ronald Ernest Rodway; Robin George Simmonds
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1973-06-22
Filing date: 1974-06-20
Publication date: 1975-01-23
Also published as: FR2234004A1; JPS5036498A; ZA743332B; BE816684A; AU6972074A

Description

T 49 438

Anmelder: Aspro-Hicholas Limited, 225 Bath Road, Slough, SL1 4AU (England)

3-Amino-(1)-benzopyrano- und -benzothiopyrano-(4,3,2-de) phthalazine

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Amino-(1)-benzopyrano- und -benzothiopyrane-(4,3,2-de) phthalazine sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze. Die Erfindung betrifft also Verbindungen, die einen Benzopyranophthalazin- oder Benzothiopyranophthalazin-Kern besitzen, nämlich 3-Amino-[Y]-benzopyrano[4,3>2-de3phthalazine und die entsprechenden Thiopyrano-Verbindungen. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also neue pharmakologisch aktive 3-Amino-(1)-benzopyrano- und -benzothiopyrane-(4, 3, 2-de) phthalazine, sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

Eine bevorzugte Klasse dieser Verbindungen sind diejenigen

409884/1445.

der nachfolgenden allgemeinen Formel I

I.

worin R₁ und Rp jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclus oder Heterocycloalkyl stehen oder worin R₁ und Rp einen divalenten Substituenten darstellen, der zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet; η und m unabhängig 0 oder eine ganze Zahl bedeuten; R, und R. unabhängig voneinander für Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulphinyl, Alkylsulphonyl, primäres Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mtro, Alkylsulphonamido (d.h. Alkyl. S0₂»NH-), oder Sulphamoyl (d.h. HglT.SOg-) stehen, wobei ;jeder Alkyl teil 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht.

Wenn nichts anderes angegeben ist, sind die Alkylteile oder Reste, auf die in der Beschreibung Bezug genommen wird, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Die Erwähnung eines speziellen Alkylteils, der in mehreren Strukturisomeren vorkommt, umfaßt diese Isomeren und Misehun-

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_ 3 —

gen davon, sofern nicht ein besonderes Isomer ausdrücklich genannt wird. Dementsprechend umfaßt der Begriff "Butyl" η, iso und tert. Butyl jeweils für sich als auch Mischungen von zwei oder mehreren dieser Isomeren.

Eine "besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ und Rp stehen unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, C₁-C. Alkyl, Phenyl, C₅-C₆ Cycloalkyl, Morpholinosubstituiertes C₁-C. Alkyl, oder R₁ und R₂ bedeuten zusammen mit dem Aminostickstoffatom 4-X-Piperazin-1-yl, worin X für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C. Hydroxyalkyl, C₁-C- Alkoxycarbonyl, C₁-C₄ Alkanoyl oder C₁-C. Alkanoyloxyalkyl steht; η und m stehen unabhängig voneinander jeweils für 0 oder 1; R, und R. stehen unabhängig voneinander jeweils für C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₄ Alkoxy oder Halogen; und Y steht für Schwefel oder bevorzugt Sauerstoff.

Beispiele für eine ganz besonders bevorzugte Gruppe dieser

Verbindungen der Formel I sind solche, in denen die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ bedeutet Wasserstoff oder Methyl, und R₂ bedeutet Methyl, Phenyl oder Cyclopropyl, oder R₁ und Rp bilden zusammen mit dem Aminostickstoffatom 4-X-Piperazin-1-yl, worin X für Wasserstoff, Methyl, ß-Hydroxyäthyl oder Acetyl steht;

R, und R₄ stehen unabhängig voneinander für Chlor oder Methoxy, und

n, m und Y haben die zuletzt oben angegebene Bedeutung.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine entzündungshemmende, besonders anti-rheumatische

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und/oder CN.S.-Aktivität. Dies wurde durch Standard-Auswahlteste festgestellt. Das genaue Ausmaß der entzündungshemmenden Aktivität schwankt natürlich von Verbindung zu Verbindung, was für den Fachmann selbstverständlich ist, jedoch zeigen alle untersuchten Verbindungen eine entzündungshemmende und/ oder C.IT.S.-Aktivität in einem mehr oder weniger starken Ausmaß. Als Auswahltests wurden angewandt zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung der Rattenpfotenvolumentest (eine abgeänderte Methode von derjenigen von Winter et al in Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1962, III, 544), und der Adjuvans-induzierter Arthritistest bei der Ratte (abgewandelte Methode von derjenigen beschrieben von Newbould in Brit.J. Pharmacol., 1963, 21, 127).

Die CN.S.-Aktivität wurde ermittelt durch Wechselwirkungs-Studien mit Amphetamin (vgl. Quinton et al, Nature, 1963, Vol. 200, 178-9) und mit Reserpin (vgl. Askew, Life Science, 1963, Vol. 10, 725-30).

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß in an sich bekannter Weise ein entsprechen des 3-Z-substituiertes-[f]-Benzopyrano- oder Benzothiopyranof*4,3,2-dejphthalazin, worin Z eine elektronenwegziehende abspaltende Gruppe darstellt, mit einem Amin umgesetzt wird. Wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden, entsprechen die Phthalazin-Reaktionskomponenten der folgenden allgemeinen Formel II

II,

-5-

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worin Z eine elektronenwegziehende abspaltende Gruppe darstellt und n, m, R.,, R. und Y jeweils die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben. Die Amin-Reaktionskomponente entspricht dann der Formel III

^Rl

^m·

worin R^ und Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben.

Zweckmäßig steht Z für Halogen, besonders Chlor, oder Alkylthio, Alkylsulphinyl, Alkylsulphonyl, Phenylthio, Phenylsulphinyl oder Phenylsulphonyl.

Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eine.s Lösungsmittels und/oder von Katalysatoren wie Kupfer oder Kupfersalzen und in der Regel bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Falls erforderlich oder zweckmäßig, kann die Reaktion auch unter Druck durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel bei Normaldruck angewandt wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen etwa 1 und 24 Stunden in Abhängigkeit von den jeweiligen Reaktionsbedingungen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Chloroform, Toluol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylsulphoxid.

Das Verfahren kann zur Herstellung von allen Verbindungen gemäß der Erfindung angewandt werden, wenn auch in manchen Fällen die direkte Bildung einer bestimmten Verbindung aus einem entsprechenden 3-Z-substituierten Benzopyranophthalazin kaum möglich sein mag. Wie jedoch dem Fachmann bekannt ist,

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können diejenigen Verbindungen, die nicht direkt durch die oben beschriebene Reaktion hergestellt werden können, in an sieh bekannter Weise aus einem entsprechenden 3-Aminobenzopyranophthalasin erhalten werden, welches direkt hergestellt werden kann. In manchen Fällen mag es zweckmäßig sein, daß ein Substituent in einer Verbindung, die gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurde,'in einen anderen Substituenten umgewandelt wird, um eine andere Verbindung gemäß der Erfindung zu erhalten. Diese Umwandlungen werden jeweils nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt.

Die gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder als solche oder als Säureadditionssalze oder quaternäre Animoniumderivate isoliert werden.

Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Additionssalze mit geeigneten Säuren, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Abgesehen von den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen umfaßt der Ausdruck "Säureadditionssalze" auch andere Salze, z.B. solche mit Picrinsäure oder Oxalsäure; sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden oder sie eignen sich für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.

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Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach an sich bekannten üblichen Verfahren in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.

Bei den quaternären Ammoniumderivaten der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich insbesondere um solche, die durch Umsetzung mit niederen Alky!halogeniden, z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -j.odid; Diniedrigalkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat; niederen Alkylniedrigalkansulfonaten, wie Methyl- oder Äthylmethansulfonat oder -äthansulfonat; niederen Alkylarylsulfonaten, wie Methyl- oder Äthyl-p-toluolsulfonäten; und Phenylniedrigalky!halogeniden, wie Benzyl- oder Phenäthylchlorid, -bromid oder -jodid, gebildet werden. Dazu gehören auch aie quaternären Ammoniumhydroxyde und die quaternären Ammoniumverbindungen, die als Anionen diejenigen von anderen organischen oder anorganischen Säuren, z.B. diejenigen von Säuren enthalten, wie sie für die Herstellung der vorher erwähnten Säureadditions salze verwendet werden.

Die 3-Z-substituierten-JYJ-Benzopyrano- oder Benzothiopyrano- £_4,3,2-deJphthalazin-Reaktionskomponenten können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden ΓΐΊ Benzopyrano-oder Benzothiopyrano [[4,3,2-de3phthalazonen hergestellt werden, diese entsprechen im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel II der folgenden allgemeinen Formel IV

IV,

<^R4>m

-8-

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Beispielsweise kann das Benzopyranophthalazon mit POCl, unter Bildung der entsprechenden 3-Chlorverbindung der Formel II am Rückfluß erhitzt werden.

Die Benzopyranophthalazone selbst können dadurch hergestellt werden, daß die entsprechenden Xanthon-1-carbonsäuren, die im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel IV der nachfolgenden Formel V entsprechen:

<^R3>n

V,

(R₄)

mit Hydrazinhydrat in Pyridin oder einem Alkohol, der einen über 1Oi

werden.

über 100° C liegenden Siedepunkt hat, am Rückfluß erhitzt

Die Xanthon-1-carbonsäuren können nach den in J.Chem.Soc. 1958, 422 zur Herstellung von unsubstituierter Xanthon-1 carbonsäure beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Verbindungen mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Solche Zubereitungen werden nach auf diesem Gebiet an. sich bekannten Verfahren hergestellt, und sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung der Erfindung in Mischung oder anderweitig assoziiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür. Zur Herstellung dieser Zubereitungen wird,der aktive

-9-

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Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in eine Kapsel, ein Tütchen, ein Depot, ein Papier oder in einen anderen Behälter eingeschlossen oder eingekapselt. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Hilfsstoff, Träger oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, C'alciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragant, Gelatine, B.P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylei sorbitanmonolaurat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat , Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich für die enterale oder parenterale Verwendung, und sie können dem Patienten, der damit behandelt werden soll, beispielsweise einem an Entzündungen leidenden Tier, in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen usw. verabreicht werden. Die für die Behandlung eines Tieres erforderliche Dosis liegt-in der Regel im Bereich von etwa 0.01 bis 250 mg/kg. Pur die Behandlung von erwachsenen Menschen liegt die Dosis an aktivem Bestandteil voraussichtlich innerhalb des Bereichs von 0.01 bis 15 mg/kg, während zur Behandlung von Versuchstieren wie Mäusen und Kaninchen eine Dosis von 10 bis 200 mg/kg angewandt werden kann. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Dosiseinheitsformen vorliegen, wobei jede Dosiseinheit vorzugsweise 1 bis 1000 mg, besonders bevorzugt 5 bis 500 mg und ganz besonders bevorzugt 10 bis 250 mg aktiven Bestandteil gemäß der Erfindung enthält.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung. Die angegebenen Temperature! sind Grad Celsius.

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- ίο -

Beispiel 1

3 -(4 '-ß-HvdroxyäthyIpiperazin-r-yI)-[ Ij -benzopyiano[4,3,2-de] phthalazin

^CH₂CH₂OH

Eine Lösung von 3-ChlorCi )-benzopyrano(4,3,2-de)phthalazin (12.2 g) und ΪΓ-ß-Hydroxyäthylpiperazin (14.6 g, 2.3 Mol) in trockenem Dioxan (100 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (2 Liter) eingegossen, das 2n NaOH (25 ml) enthielt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 14.5 g (87 #), F. 144-6°.

Analys e

	68	C	5	H	1	6	N
gefunden	69	.9	VJl	.7	1	6	.0
berechnet	.0	.7		.1

-11-

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Beispiel 2

3-Cyclopropylamin- D3 -benzopyrane» Γ4,3 > 2-de] phthalazin

HN

Eine Lösung von 3-Chlor-(1)-benzopyrano(4,3,2-de)phthalazin (12.7 g) und Cyclopropylamin (9 ml, 2.5 Äquivalente) in trockenem Dioxan (150 ml) wurde 20 Stunden in einem Autoklaven auf 110° C erhitzt. Die erhaltene Suspension wurde unter Rühren in Wasser ( 3 1) enthaltend 2n ITaOH (25 ml) eingegossen. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser sorgfältig gewaschen, getrocknet und aus Methanol (400 ml) umkristallisiert. Ausbeute 9.0 g (65.6 56) F. 260-1°.

Analyse	73	C	H	Hf	3
	74	.9	4.9	15.	3
gefunden		.2	4.7	15.
berechnet

Die folgenden Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt, wie sie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben wurden.

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3-((3'-Morpholinopropyl)amino)-L 1] -benzopyranoL 4,3,2-de]

phthalazin P. 154-6°;

3-Anilino-£l]-benzopyranoL4,3, 2-de]phthalazin P. 321-3 ; S-C/clopropylamino^-chlor -Ll]-benzopyranoL4_f3,2-de]

phthalazin ₍ E. 221-3;

3-Dimethylamino-[l]-benzopyranoC4,3,2-dejphthalazin ff. 116-8;

3-DLmethylamino-9-chlor -[ 1 ] -benzopyram^,3,2-de]phthalazir. P. 197-8;

3 -DLmethylamino-9 -methoxy-L1 ] -benzopyranoL 4,3,2 -de] phthalazin

P, 153-4;

3-(4 'βHydroxyäthyl-piperazin-1 *-yl)-9-chlor -L1 ] -benzopyrano

L4.3,2'de]phthalazin P. 203-6;

3-(4'-Äiioxycarbonyl-piperazin-l'-yl)-[l]-benzopyrano[4,3,2-de]

phthalazin P.. 199-200;

3'Bperaztn-l'-yl-[i]-benzopyrano[4_t3,2-de]phthalazin p. 235-7; 3-Piperazln-l'-yi-9-chlor -[l]'benzopyranoL4,3,2-de]phthalazin-

hydrogenjnaleat P. . 230-2;

S-Piperazin-r-yl-S-chlor -[l]-benzopyiano[4_f3,2-de]phthalazii?

P. 208-10;

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	2429515	- 13 -	3-Mathylamino-[l]-benzopyrano[4,3,2-de]phthalazin_\| P. 314-316°C;,	-H-
	-Acetyl-piperazin-1 '-yl)-[ 1] -benzopyrano[4,3,2-de]phthalazin	4-Chlor -3-dimethylamino-[l] -benzopyrano[4,3,2-de]phthalazin_i
3-(4	201-2;	190-l°C;
P.	3-(4'- Methyl-piperazin-1'-yl)-[ 1 ] -benzopyranot 4,3,2-de]phthalazine	4-Chloi -3-methylamino-[l]-benzopyranot4,3,2-de]phthalazin ,
	hy drat _f 1« 174-6;	218-20^;
	5-Chlor -3-dimBthylamino-[l]-benzopyrano[4,3,2-de]phthalazin ,
	168-70^;
ff.	5-Chlor -3-methylamino-[l]-benzopyranot4,3,2-de]phthalazin ,
	.263-5⁰C;
P.	9-Chlor -3-methylamino-tl]-benzopyrano[4,3,2-de]phthalazin ,
	,301-5⁰C;
- P.	10-Chlor -3-dimethylamino-tl]-benzopyranot4,3,2-de]phthalazin_j
	180-2⁰C;
'B.	lO-Chlor -3-methylamino-[ l]-benzopyranot4,3,2-de]phthalazin^
	327-9°C;
P.	lO-Methoxy-3-dimethylamino-t l] -benzopyrano[4,3,2-de]phthalazin
	164-6⁰C;
ϊ¹.

P.

P.

4 D 9 8 8 A / 1 4 Z, h

10-M ethoxy-3 -methylamino- [ 1 ] -benzopyiano[ 4,3,2 -de]phthalazin,

Ϊ¹. 276-8⁰C;

3-Dimethylamino-[l]-benzothiopyrano[4,3,2-de]phthalazin , P.

127-8°C:

3-M 2thylamino-[ l] -ber.zothiopyrano[4,3,2-dejphthalazin , P.

271-3°G;

5-M3thoxy-3-methylamino-[ l] -benzopyrano[4,3,2-dejphthalazin ,

P· 237-8°C;

5-K ethoxy-3-dimethylamino-[l] -benzopyranoE 4,3,2-de]phthalazin-r

hydrogeiunaleat , F. 160-1⁰C; und

9-M 3thoxy-3-methylamino-[ 1] -benzopyrano[4,3,2-de]phthalazin , P. 278-9°C.

Bei der Herstellung der drei zuletzt genannten Verbindungen umfaßt das Herstellungsverfahren die Stufen der Veresterung von 3-oder 6-Chlor-xanth-9-on-1-carbonsäuren in den Methylester und den Ersatz des 6-Chloratoms dieses Esters durch eine Methoxygruppe durch Umsetzung mit einem Überschuß von Natriummethoxid in Methanol.

4 Π 9 8 R A / ^

Claims

T 49 438

Jl*

Anmelder; Aspro-licholas Limited, 225 Bath Road, Slough, SL1 4AU (England)

Amino-(1)-benzopyrano- und -benzothiopyrano-(4,3»2-de) phthalazine

Patentansprüche:

γΊ\ 3-Amino- j_1J -benzopyrano- und -benzothiopyrane- [[4,3) 2-de"] phthalazine und deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniums alζ e.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

<^R3>n

Rt-N-R-

(^R4>m

worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R.. und Rp stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclo-alkyl, oder R₁ und Rp bedeuten einen divalenten Substituenten, der mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet;

A09884/1U5

429515

η und m "bedeuten unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl;

R, und R. stehen unabhängig voneinander für Alkyl, Alkoxy₉ Halogen, Halogenwalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulphinyl₉ Alkylsulphonyl, primäres Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hitro, Alkylsulphonamido oder Sulphamoyl, wobei die Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; und Y bedeutet Sauerstoff oder Schwefel,

und Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole in der allgemeinen Formel die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ und Rp stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C. Alkyl, Phenyl, C~-Cg Cycloalkyl oder Morpholinosubstituiertes C-,-C- Alkyl, oder H₁ und Rp bilden mit dem Aminostickstoffatom 4-X-Piperazin-1-yl, worin X für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Hydroxyalkyl, C₁-C, Alkoxycarbonyl, C₁-C^ Alkanoyl oder C₁-C. Alkanoyloxyalkyl steht;

η und m stehen unabhängig voneinander für O oder 1; R^ und R- stehen unabhängig voneinander für C₁-C. Alkyl, C₁-G₄ Halogenalkyl, C₁-C, Alkoxy oder Halogen; und Y stellt für Sauerstoff oder Schwefel, und Säureadditionssalze und .quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

Verbindungen gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R- steht für Wasserstoff oder Kethy1 und R₀ steht für Methyl, Cyclopropyl oder Phenyl, oder R₁ und Rp bedeuten Methyl, Cyclopropyl oder Phenyl, oder R₁ und Rp bilden

O S 8 8 W "U / : ·

zusammen mit dem Aminostickstoffatom 4-X-Piperazin-1-yl, worin I für Wasserstoff, Methyl_p ß-Hydroxyäthyl oder Acetyl steht;

R~ und R, bedeuten unabhängig voneinander Chlor oder Methoxyg und

n_s m und Y haben die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 3». ■ '

und Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen,,

Verbindungen nach Anspruch 4_S dadurch gekennzeichnet, äaß X ein Sauerstoffatom darstellt»

-6ο Pharmazeutische Zubereitungen_s enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis .5 mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln

7ο Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 5s dadurch gekennzeichnet_? daB ein 3-Z-siibstituiertes.-[TJ-Benzopyrano- oder Benzotliiopyrano- |ji-₉3s2-=de}phthalazin_s, worin Z eine elektronenwegziehende abspaltende Gruppe dars-tellt₉ mit einem Aifiira umgesetzt wirdο -

T/I=

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