DE2111910A1 - Indeno[1,2,3-d,e]phthalazin-Verbindungen - Google Patents

Description

r: Aspro-Micholas Limited, London Vi. 1., England

Iüdeno £l , 2,3, -d, e J phthalazin-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Indenophthalazine, und zwar ins Desondere in 3-Position durch Amino substituierte Indeno £i,2,3, -* d,ej phthalazin-Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß neue Indeno ,2,3, - d,ej phthalazin-Verbindungen der allgemeinen Formel

und Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate dieser Verbindungen, worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ und Hp, die gleich oder verschieden sein können, stehen

109841/19AS

ORiQfNAL

für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyan, Nitro, Amino, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, und R steht für eine der folgenden Gruppen:

a) -NR^R., worin R~ und R., die gleich oder verschieden sein können, jedoch beide nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, für Wasserstoff, .alkyl, Hydroxyalkyl, , Halogenalkyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl oder Cycloalkyl oder Cycloalkyl - alkyl (deren Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält) stehen;

H - A/ —£■*-■□ / , worin η für 0 oder 1 steht, ...

η * - Β*'
eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und B für eine gesättig te oder ungesättigte Alkylenkette mit 4-6 Kohlenstoffatomen steht, wobei ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; und

und

c) -ViT. ~ ^J _n ~ ® 1^5» "worin A'η die obige Bedeutung haben und R,- für Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Acyl, Acylalkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxyearbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenoxycarbonyl, Phenylalkyl, Phenylalkylcarbonyl oder Phenylalkoxyearbonyl· steht.

Wenn nichts anderes angegeben ist, umfaßt der Ausdruck "Alkyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung, wenn er als solcher genannt ist oder im Rahmen von kombinierten Resten, beispielsweise in Acyl (z.B. Alkylcarbonyl), geradkettige und verzweigte Reste, die gesättigt oder durch eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein können, und die bis zu 12 Kohlenstoffatomen enthalten, wobei jedoch dann, wenn mehr als ein Alkylrest in einer Gruppe vorhanden ist, beispielsweise in einer Alkoxyalkylgruppe, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der mehreren Alkylreste die Zahl von 12 nicht übersteigen soll. Der Ausdruck"Phenyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt unsubstituierte und substituierte Phenylreste, wobei der Ausdruck "substituiert", wenn er für Phenylgruppen angewandt

109841 /1946

wird, bedeutet, daß diese durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-Gruppen oder Halogenatome substituiert sind.

Der Ausdruck "niedere" zur Bezeichnung der verschiedenen Gruppen bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung solche Gruppen, die T-6 Kohlenstoffatome enthalten.

Eine besonderes bevorzugte "Gruppe von Verbindungen der Formel isx diejenige, in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden seiu können, für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyan, iTitro, Amino oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R eine der folgenden Gruppen bedeutet:

a) -liR-zR,, worin R* und R^» die gleich oder verschieden sein können, jedoch nicht beide für V/asserstoff stehen, für Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy (nieder) alkyl, Halogen (nieder) alkyl, substituiertes Phenyl, Phenyl (nieder) alkyl, oder Cycloalkyl oder Cycloalkyl (nieder) alkyl (wobei der Cycloalkylteil 3-6 Kohlenstoffatome aufweist) stehen;

■ _ a/ TT-B ', worin η für 0 oder 1 steht, A eine gesättigte Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist

eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann; und

c) — VlJ - A/ - H IiR₁- , worin A und η die gleiche Bedeutung wie oben haben und R₅ für niederes Alkyl, Hydroxy (nieder) alkyl, Halogen (nieder) alkyl, niederes Acyl, niederes Acyloxy (nieder) alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxycarbonyl (nieder) alkyl,-Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl (nieder) alkyl, Phenyl (nieder) alkylcarbonyl oder Phenyl (nieder) alkoxycarbonyl steht. ·

1 0 9 8 4 1 / 1 9 A 6

21

Von den Verbindungen der vorstehend genannten bevorzugten G-ruppe von Verbindungen der Formel I haben besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften diejenigen Verbindungen, in denen

Ε-, und Rp₅ die gleich oder verschieden sein können, für Viasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Methyl, Äthyl, Hethoxy oder Äthoxy stehen und
Rfür eine der folgenden G-ruppen steht:

a) - ER-zR-, -worin R~ und R., die gleich oder verschieden sein 'können, jedoch nicht beide Wasserstoff darstellen, für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Äthenyl, Äthynyl, Propenyl (insbesondere Allyl), Propynyl (insbesondere Proparcyl), Methyl-, Methoxy- oder Halogenphanyl, Benzyl, Methyl-, Methoxy- oder Halogenbenzyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Gyclobutylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylraethyl, Cyclohexyl oder CyclohexyImethyl stehen;

b) -\H - A/ ~r~B J' ^^οτ^^{η n} für 0 oder 1 steht, A eine Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Butylen-Kette bedeutet und Ή $ i"ü^r Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht, und

c) - N ER₅ , worin R₅ für Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Äthenyl, Äthynyl, Propenyl (insbesondere Allyl), Propynyl (insbesondere Propargyl), 2-Chloräthyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, Acetyl, Propionyl, Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Propionyloxymethyl, Methoxyearbonyl, Athoxycarbonyl, Methoxycarbonyl - methyl oder -äthyl, Athoxycarbonyl - methyl oder -äthyl, unsubstituiertes Phenyl, unsubstituiertes Phenylcarbonyl, unsubstituiertes Phenoxycarbonyl, Benzyl, Benzylcarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht.

Wenn in der vorliegenden Beschreibung ein Substituent genannt

-5-

1098Λ1/1946 OR{efr4AL INSPECTHJ

■wird, ohne daß deren isomere Konfiguration angegeben ist, werden unter diesen Substituenten alle Isomeren verstanden. Wenn beispielsweise Butyl genannt wird, unfaßt dieser Ausdruck n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel

II

worin R. und R_? die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X für niederes Alkyl- oder Phenylthio, -sulphinyl oder -sulphonyl, oder insbesondere für ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) steht,

mit einer Verbindung der Formel H-R, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, oder mit einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung umgesetzt wird.

Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Sie wird in der Regel bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßig unter Rückflußtemperatur des Reakt.ionsgemisch.es ausgeführt. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 und 24 Stunden schwanken in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird zweckmäßig Benzol, Chloroform, Toluol, Aceton, Dioxan, Dimethylsulphoxid oder ein

211.1 9 1 O

- 6 ähnliches Lösungsmittel verwendet.

Falls gewünscht, kann ein Substituent in einer gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindung in einen anderen Substituenten übegeführt werden, der ebenfalls unter die Definition der Substituenten von Formel I fällt. Diese Umwandlungen können nach an·sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. In diesem Sinne kann beispielsweise ein Hydroxyalkylsubstituent in einen Halogenalkylsubstituenten mit einem HaIogenierungsmittel wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid in G-egenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Chloroform übergeführt werden. Ein Alkoxycarbonylsubstituent kar. j. in ein Wasserstoffatom durch Einwirkung von Wärme unter basischen Bedingungen übergeführt werden. Ein Hydroxyalkylsubstituent kann in einen Acyloxyalkylsubstituenten durch Einwirkung eines geeigneten Acylierungsmittels in der Regel bei erhöhter Temperatur übergeführt werden.

Eine unsubstituierte Iminogruppe, z.B. in einer Piperazinyl-Gruppe, kann alkyliert oder acyliert werden, wobei konventionel Verfahren angewandt werden, beispielsweise die Reaktion mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, z.B. einem Alkyl- oder Acylhalogenid. Ein ähnlicher Ersatz des Imino-Wasserstoffs durh eine Alkoxycarbonylalkyl-G-ruppe kann durch Reaktion mit einem ot-Halogenalkansäureester durchgeführt werden.

Me Verbindungen der Formel II sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können leicht aus bekannten Verbindungen nach konvenüonellen Verfahren hergestellt werden. In diesem Sinne kann beispielsweise ein Nitro-Substituent in einen der Phenylringe der Formel II durch Nitrierung eingeführt werden. Eine Mtrogruppe kann in eine Aminogruppe, vorzugsweise durch chemische Reduktion, übergeführt werden. Ein Aminosubstituent kann diazotiert werden, und das erhaltene Diazoniumsalz kann in eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder einen Cyan-Substituenten in bekannter Weise übergeführt werden. Ein Hydroxyl- oder Halogen-Substituent kann unter Anwendung von üblichen _^_

109841/1946

Verfahren dann in einen Alkoxy- bzw» Alkyl-Substituenten übergeführt werden. Die Substituenten R^ und Rp können ebenfalls eingeführt werden, oder ein vorliegender Substituent kann in einen anderen Substituenten übergeführt werden, nachdem aus den Zwischenprodukten der Formel II die Verbindungen der Formel I hergestellt worden sind.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder als solche oder als Säur'eadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate isoliert werden.

Säureadditionssalze sind bevorzugt die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie anorganischen Säuret* z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren wie organischen Carbonsäuren, z.B. Glycol-, Haiein-, Hydroxymalein-., Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicyl-, σ-Acet yloxybenzoe-, Nicotin-, oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulphonsäuren z.B. Hethansu$h.on-, Äthansulphon 2-Hydroxyäthansulphon·»·, Toluol - ρ - sulphon- oder Naphthalin 2 - sulphonsäure. Neben den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzeti umfaßt die vorliegende Erfindung auch andere Salze unter dem Begriff Säureadditionssalze,wie die Salze mit Pikrinsäure oder Oxalsäure. Diese können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dienen. Sie sind auch nützlich zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann in eine freie Veroindung nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden,z. B. durch Behandlung mit einer Base wie einem Hetallhydroxid oder -alkoxid, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid; mit einem Metallcarbonat wie einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallcarbonat -8-

109841/1946

oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat; mit Ammoniak; oder mit einem Hydroxylionenaustauscherpräparat, oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reagenz.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden. Beispielsweise kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, wie Natrium-, Bariumoder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel, in dem erhaltenes anorganisches Salz unlöslich ist und so aus dem Reaktionsmedium entfernt wird, behandelt werden. Bin Säureadditionssalz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat übergeführt werden.

Quaternäre Ammoniumderivate der Verbindung sind insbesondere solche, die gebildet sind durch Reaktion mit niederen Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyl-? Äthyl-oder Propylchlorid, -bromid oder -jodidj Di-nieder-alkylsulphaten, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulphate; niederen Alkyl-nieder-alkansulphonaten wi Methyl- oder Äthylmethansulphonat oder -äthansulphonat; niederen Alkylarylsulphonaten, z.B. Methyl- oder lthyl-jo - toluolsulphonatj und Phenyl-nieder-alkylhalogeniden, beispielsweise Benzyl- oder Phenäthylchlorid, -bromid oder -jodid. Die vorliegende Erfindung uirfaßt auch die quaternären Ammoniumhydroxide und die quaternären Ammoniumverbindungen, die als Anionen solche von anderen anorganischen oder organischen Säuren aufweisen, beispielsweise die Anionen von Säuren, die zur Herstellung der oben erwähnten Säureadditionssalze eingesetzt werden können.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen nützliche pliarmakologische Eigenschaften. Es handelt sich dabei u.a. um eine entzündungshemmende Aktivität und insbesondere um eine antirheumatische Aktivität. Einige der Verbindungen der Formel I scheinen auch einen die Immunität un- -q-

109841/1946

terdrückenden Effekt im Tierkörper zu haben.

Die vorliegende Erfindung betrifft also auch pharmazeutische Zubereitungen. In diesen Zubereitungen werden die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung in der Regel verwendet. Derartige Zubereitungen werden nach auch dem pharmazeutischen Gebiet an sich bekannten Verfahren hergestellt. Sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung gemäß der Erfindung in Mischung oder in sonstiger Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Zur Herstellung dieser Zubereitungen wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger vermischt', mit einem Träger verdünnt oder eingeschlossen oder eingekapselt in eine Kapsel, ein Beutelchen, ein Kachet, ein Papier oder irgendeinen anderen Behälter. Ein Trägerstoff oder Verdünnungsmittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehicle, Excipiens oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Einige Beispiele für Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe sind Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärken, Gum acacia, Galciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitan- «monolaurat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl.

Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können zur enteralen oder parenteralen Verwendung geeignet sein, und sie können den lebewesen, die eine Behandlung benötigen, verabreicht werden, beispielsweise Menschen oder Tieren, die an entzündlichen Erkrankungen leiden. Die Zubereitungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen usw. verabreicht werden. Die zur Behandlung eines Tieres benötigte Dosis wird in der Regel ira Bereich von etwa 0.01 bis 250. mg/ kg liegen.

Zur Behandlung von Menschen liegt 3ede Dosis an aktivem Bestandteil in der Hegel im Bereich Von etwa 0.01 bis 15 mg/kg, "während zur Behandlung von Versuchs-tieren wie Mäusen und „ϊο_

100841/1940

I Lt b i υ

Kaninclien eine Dosis von 10 bis 200 mg/kg verwendet werden kann. Die Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können deshalb in sogenannten Dosiseinheitsfornien vorliegen, wobei jede Dosiseinheit vorzugsweise 1 bis 1000 rag, besonders bevorzugt 5 bis 500 mg und ganz besonders bevorzugt 10 bis 250 mg aktiven Bestandteil gemäß der Erfindung enthält.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

3-Chlor-indeno £i,2,3-d,elphthalazin (8.8 g) und 4-ß-Hydroxyäthylpiperazin (11.0 g) wurde*\in trockenem Dioxan Cf5 sil) gelöst, und die Lösung wurde 3 Std. am Rückfluß erhitzt. D^e Lösung wurde da^_nn in Wasser (750 ml) enthaltend 2n-lfatronlauge (18.5 ml) gegossen, und das erhaltene Öl wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit 0.2n Salzsäure extrahiert, der Säureextrakt mit Chloroform gewaschen und mit 2n-Hatronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Öl wurde mit Chloroform extrahiert, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das teilv/eise kristallisierte. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 3-(4^fß-Hydroxyäthylpiperazin-1 ' -yl) indeno fi , 2,3-d, e} phthalazin (8.0 g), P» 183-5⁰C erhalten wurde.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus der Verbindung gemäß Beispiel 1 (10 g) und Maleinsäure,(3.5 g} wurde aus technischem denarturiertem Alkohol umkristallisiert, wobei hellgelbe Kristalle von 3-(4'-ß-Hydroxyäthylpiperazin-I · -yl)-indeno £i, 2,3-d, ej phthalazinhydrogenmaleat, P, 174-5⁰Of erhalten wurden.

Beispiel 3 '

Bitiö Losung von. 3-Ghlor-indenp [1,2,5-d, e} phthalazin (10g) und l-Athoxyoatrbonylpiperazin (14.5 g) i*i trockenem

(50 ml) wurde 2 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (2.3 1) eingegossen, wobei ein Öl erhalten wurde, das zu einem Granulat erstarrte. Das rohe Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer geringen Menge Methanol kristallisiert. Umkristallisation aus einer großen Menge Petroläther (kp 100-12O⁰O) ergab 3-(4^f-A"thoxycarbonylpiperazin -1^!-yl)indeno[Ί,2,3-d,e]phthalazin (6.7 g), 3?. 175-6⁰C.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 3-Chlor-indeno £i ,2,3-d,eJphthalazin (15 g) und wasserfreiem Dimethylamin (100 ml) in technischem denaturiertem Alkohol (60 ml) wurde in einem Autoklav 20 Stunden bei 150⁰O gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Dimethylamin wurde der Bückstand in Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei 3-Dimethylamino-indeno [ 1 ,2,3-d,eJphthalazin, F. 144-6⁰O erhalten wurde.

Beispiel 5

Unter Anwendung des im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch Methylamin eingesetzt wurde, wurde 3-Methylaminoindeno £ΐ,2,3-d,eJphthalazin erhalten.

Beispiel 6

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 und unter Verwendung von Äthanolamin wurde 3- ( 2' -Hydroxyäthylaraino) indeno £i, 2,3-d, e]J phthalazin erhalten. F. 207-9⁰C.

Beispiel 7

Die Verbindung von Beispiel 6 wurde mit Thionylchlorid am Rückfluß erhitzt. Dabei wurde 3-(2*—Chloräthylamino)indeno £i, 2,3-d,ejphthalazinhydrochlorid erhalten.

Beispiel 8

Unter Verwendung von N-Aminopropylmorpholin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 das 3- C(3^f-Morpholinopropyl)aminoj indeno Γΐ ,2,3-d,eJphthalazin F. 89-9O⁰C erhalten.

109841/1948

Beispiel 9

Unter Verwendung von H-Aminoäthylmorpholin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 8 das 3- [2?-Morpholinoäthyl-)araino3 indeno Cl, 2,3-d>e]Jph.th.alazin erhalten.

Beispiel 10

Die Verbindung von Beispiel 3 (15 g) wurde zu einer wässrigen alkoholischen Natriumhydroxidlösung (UaOH : 5·5 g; Wasser: 5·5 ml} Alkohol: 50 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hach dem Abkühlen wurde das Gemisch, mit verdünnter Essigsäure angesäuert, konzentriert, mit einem Überschuß Wasser behandelt und filtriert, und das Piltrat wurde alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3-(Piperazin-1^!-yl) indenofi,2,3-d,eJphthalazin, 1. 186-7°C erhalten wurde.

Beispiel 11

Das Produkt von Beispiel 1 wurde in trockenem Dioxan mit Acetylchlorid am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde nach Abkühlen abfiltriert. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde alkalisch, gemacht. Ein Niederschlag von 3-L4-(2"-Acetoxyäthyl)piperazin -1 '-yljindeno[1, 2,3-d,e] phthalazin wurde erhalten.

Beispiel 12

Das Produkt von Beispiel 10 in trockenem Dimethylformamid, enthaltend pulverförmiges wasserfreies Kaliumcarbonat, wurde mit Allylbromid versetzt, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 1 1/2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck teilweise entfernt. Das Produkt wurde mit einem Überschuß Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der feste Rückstand wurde aus Leichtbenzin (Kp. 60-8O⁰O) umkristallisiert, wobei 3-(4»-Allylpiperazin-1*-yl) indeno {Ί ,2,3-d,eJphthalazin, F. 130-2⁰C erhalten wurde.

-13-

109841 /1946

I I i U I Q

- 13 Beispiel 13 Unter Verwendung von Propargylbromid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 12 das 3-(4^l-Propargylpiperazin -1^f-yl)indeno £i,2,3-d,ejphthalazin' erhalten.

Beispiel 14

Unter Verwendung von Methylchloracetat wurde unter Anwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens das Methyl£4-(indeno [1,2,3-d,e]phthalazin-3^I-yl)piperazin-1-yi] acetat erhalten

Beispiel 15

Unter Verwendung von 4-Acetylmethylpiperazin wurde nach dem Ver· fahren von Beispiel 1 das 3-(4'-Acetylniethylpiperaz.in -1*-yl) indeno [1,2,3-d,eJphthalazin erhalten.

Beispiel 16

Unter Verwendung von 4-/3-Ä'thoxyäthylpiperazin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 das 3-(4'-£-Ä'thoxyäthylpiperazin-1 ^fyl) indeno [1,2,3-d, ejphthalazin erhalt en.

Beispiel 17

Unter Verwendung von 4-t.Butylpiperazin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 das 3-(4'-t.Butylpiperazin-1'-yl)indeno Cl ,2,3-d, ejphthalazin erhalten.

Beispiel 18

Die Verbindung von Beispiel 1 wurde mit Thionylchlorid am Rückfluß erhitzt. Dabei wurde 3-(4^l-ß-0hloräthylpiperazin-1^!yl) indeno £i, 2,3-d, ej phthalazinhydrochlorid erhalten.

Beispiel 19

Unter Verwendung von Cyclohexylmethylamin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 das 3-Cyclohexylmethylamino-indeno ti,2,3-d,e}phthalaziu erhalten.

Beispiel 20

Unter Verwendung von Cyclopropylamin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 das 3-Cyclopropylamiiio-indeno [1,2,3-d,e3

-14-

109841/19Λ©

21

t -

- 14 phthalazin erhalten.

Beispiel 21

Unter Verwendung τοπ ϊΤ-Methyl-H-propargylamin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 das 3-(N-Methyl~H-propargylamino) indeno ft , 2,3-d,e]phthalazin erhalt en.

Beispiel 22

Unter Verwendung von Pyrrolidin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol , Pyrazolidin bzw. Piperidin wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 die folgenden Verbindungen erhalten:

3-0?yrrolidin-1 ^f-yl)indeno D ,2,3-d,ejphthalazin 3-(Pyrrol-1 «-yl)indeno £i, 2,3-d, ej phthalazin 3-(lmidazol-1 ^f-yl)indeno £1, 2,3-d, e] phthalazin 3-(Pyrazol-1^f-yl)indeno p,2,3-d, e^phthalazin 3-(Pyrazolidin-1 *-yl)indeno Cl, 2,3-d, el phthalazin 3-(Piperidin-1 tyl)indeno Cl ,2,3-d,e3phthalazin

Beispiel 23

Unter Verwendung, von 3-Ohlor-9-nitroindeno ti ,2,3-d, el phthalazin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 das 3-(4'-ß~Hydroxyäthylpiperazin-1 ^f-yl)-9-nit ro indeno J/1,2,3-d, e J phthalazin erhalten.

Beispiel 24

Unter Verwendung von 3,9-Dichlorindeno [i ,2,3-d,e]phthalein wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 das 3-(4*-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1 ^f-yl)-9-chlorindeno [1,2,3-d,e]phthalazin erhalten.

Beispiel 25

Unter Verwendung von 3-Chlor-4,9-dinitro [1,2,3-d,ejphthalazin wurde nach der Methode von Beispiel 1 das 3- (4^f -0-Hydroxyäthylpiperazin-1 '-yl)-4,9-dinitroindeno ti ,2,3-d, ej phthalazin erhalten.

-15-

109841/1946

ORIGINAL INSPECTS)

Beispiel 26

Unter Verwendung von Propanolamin wurde nach der Methode von Beispiel 6 das 3-(3^!-Hydroxypropylamino)indeno [Ί ,2,3-d,e} phthalazin, Έ. 171-2⁰C erhalten.

Beispiel 27

Zu einer Lösung von wasserfreiem Piperazin (17-2 g) in trockenem Dioxan (150 ml) wurde 3-Chlor-indeno [i ,2,3-d,eJ phthalazin (12 g) gegeben. Das G- misch wurde gerührt und 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Produkt wurde in einem Überschuß Wasser (etwa 1 1) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck verdampft, und das zurückbleibende rohe Amin wurde aus Toluol umkristallisiert, wob^i lange Radeln von 3-(piperazin-1 ^f-yl) indeno[i,2,3-d,e] phthalazin, F. 186-7⁰C erhalten wurden. Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 erhaltenen Produkt.

Beispiel 28

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 27 (1·4 g) in Kethanol (7 ml) wurde unter Rühren eine Lösung von Kaieinsäure (0.6 g.) in Methanol (5 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde der Niederschlag abfiltriert, und das rohe Salz wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei.Blättchen von 3-^iperazin-1'-yl)indeno [i,2,3-d,e]phthalazinhydrogenmaleat, F. 205-7⁰C erhalten wurden.

Beispiel 29

Zu einer Suspension des Produkts von Beispiel 10 in trockenem Dioxan (120 ml) wurde Essigsäureanhydrid (4.4 ml)gegeben, und das Gemisch wurde gerührt und auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, und das kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und verdünnter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Ithylacetat umkristallisiert, wobei gelbe Radeln von 3-(4'-Acetylpiperazin-1«-yljindeno £i ,2,3-d,e7

-16-

109841/1946

I ! ! ü i U

- 16 phthalazin F. 219-22O⁰C erhalten wurden.

Beispiel 30

3-Chlor-indeno [1,2,3-d, e] phthalazin (23·85 g) wurde unter Rückfluß mit Äthanolamin (13·0 g) in trockenem Dioxan (100 ml) 4 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (500 ml) und Chloroform (500 ml) behandelt und 30 Min. gerührt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet (Rohausbeute 24.5 g)· Die Kristallisation aus Äthanol (1 1) nach Behandlung mit Aktivkohle ergab hellbraune Kristalle von 3-(2'-Hydroxyäthylamino)indeno [1,2,3-d,e]phthalazin, i¹. 207-9⁰C. Ausbeute 13.2 g (50$ d.Th.). Eine weitere Menge (i¹· 203-6⁰C, 5·1 g) wurde durch Einengen der Mutterlaugen auf 100 ml erhalten.

Beispiel 31

Eine lösung von 3-Chlor-indenoD,2,3-d,e3phthalazin (12 g) und IT-(3-Aminopropyl)morpholin (16 g) in trockenem Dioxan (100 ml) wurde 4 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und in 2 1 Wasser enthaltend 25 ml 2n-HaOH eingegossen. Das erhaltene braune Öl wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit 500 ml 0.1 η-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde nach zweimaligem Waschen mit Chloroform mit 2n-Natronlauge (26 ml) alkalisch gemacht und dann wiederum mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem braunen öl konzentriert, das kristallisiert, ümkristallisation aus einer geringen Menge Methanol ergab ein Produkt, das gemäß der Analyse ein Molekül Kristallisationsmethanol enthielt. Es wurde in Methanol (50 ml) gelöst und unter Rühren in Wasser (500 ml) gegossen. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde filtriert und im Vakuumofen bei 4O⁰C getrocknet. Ausbeute 7.5 g (44$ d.Th.) an 3-(3*- Morpholinopropylamino)indeno D»2,3-d,e]phthalazin, P. 89-90⁰C.

1 09841 /1946

2111S10

Beispiel 32

Zu 3-(Piperazin-1'-yl)indeno fi ,2,3-d,eJphthalazin (H.4 g), dai gemäß Beispiel 10 erhalten worden war, in trockenem Dimethyl·»· formamid (400 ml) wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (7 g) gegeben. Zu diesem mechanisch gerührten Gemisch wurde dann tropfenweise Allylbromid (6.05 g)> frisch destilliert, gegeben und die erhaltene gelb-orange Lösung wurde auf einem Ölbad bei etwa 100⁰G weitere 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck teilweise entfernt, und das Konzentrat wurde in eine überschüssige Menge Wasser (etwa 400 ml) gegossen. Nachdem dreimal mit Chloroform extrahiert worden war, wurden die kombinierten Extrakte mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet, und auf ein geringes Yolumen (etwa 40 ml) durch Verdampfen eingeengt. Die Zugabe von Leichtbenzin (Kp. 40-60⁰G, etwa 300 ml) ergab ein gelbes Granulat, I». 129-132⁰C (12.9 g).

Bei Umkristallisation eines Teiles davon (0.5 g) aus Leichtbenzin (Kp. 60-80⁰C; etwa 150 ml) wurden gelbe Nadeln von wasserfreiem 3-(4'-Allylpiperazin-1^f-yl)indent,2,3-d,e] phthalazin, ]?. 136-8⁰C erhalten.

Durch Umkristallisation eines anderen Teiles (7 g) aus verdünntem wässrigen Äthanol (etwa 60 ml) wurden gelbe Nadeln des Monohydrates erhalten, das bei 57-58⁰C schmolz, sich dann wieder verfestigte, und dann bei 136-8⁰C wieder schmolz.

Beispiel 33

3-Chlor-indeno [Ί,2,3-d,eJphthalazin (11.4 g) und Cyc^opropylamin (9 ml) in trockenem Dioxan (150 ml) wurde in einem Autoklaven 15 Stunden auf 15O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren in 3 1 Wasser enthaltend 25 ml 2n-Natronlauge gegossen. Das erhaltene .Öl wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde gut mit Wasser gewaschen, und das Produkt wurde mit verdünnter wässrigerSalzsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit verdünnter Natron-

1 0 9 8 4 1 / 1 9 A 6

I ι ι s ί Ο

lauge alkalisch, gemacht, und das Produkt wurde dann mit Chlorο form wieder extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde aus Benzol (etwa 200 ml) umkristallisiert. Ausbeute 5.9 g (47.7$). F. 199-202⁰G.

Beispiel 34

7-Brom-fluorenon-1-carbonsäure (30 g; J. Chera. Soc, 1950,2784 und Hydrazinhydrat (10 ml) in Äthanol (200 ml) wurden 4 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (3 1) eingegossen, und das Produkt, das ausgefallen war, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses rohe Produkt wurde mit 2-lthoxyäthanol (1500 ml) in einem Soxhletapparat 24 Stunden lang extrahiert, wobei 19.2 g (64.2^ d.Th.) kristallines 9-Brom-indenop,2,3-d,eJphthalazin erhalten wurdeiv.·

Ein Gemisch aus diesem Produkt (7.5 g) mit Phosphoroxychlorid (100 ml) wurde 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ghloroform (1.500 ml) suspendiert und in ein Eis-Ammoniak-G-emisch. eingegossen. Die Chloroformschicht wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 6.6 g (82.5 $> d.Th.) 9-Brom-3-chlorindeno 0,2,3-d,e3phthalazin erhalten wurden.

Eine Lösung von diesem Produkt (6.6 g) und 4-ß-Hydroxyäthylpiperazin (6.0 g) in trockenem Dioxan (50 ml) wurde 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser (11) enthaltend 10.4 ml 2n-ITatronlauge gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, wobei 5·5 g (65 f° d.Th.) 9-Brom-3-(4'-ß-hydroxyäthylpiperazin-1^f-yl)indeno D,2,3-d,eJphthalazin, F. 177-8⁰C erhalten wurden.

Beispiel 35

3-Gnlor-indeno [i ,2,3-d,e1[phthalazin (23«85 g) und 3-Propanol-

109841/1946

2111S10

arain (15 g) in trockenem Dioxan (100 ml) wurden am Rückfluß 4 Std. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (500 ml) und Chloroform (500 ml) gerührt. Das gebildete feste Material wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Roh-"usbeute betrug 25.2 g. Das Produkt wurde dann aus Äthanol (150 ml) nach Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei 16.0 g (58 j£ d.Th.) hellbraune Kristalle von 3-(3'-Hydroxypropylamino)inden fi ,2,3-d,eJphthalazin, S¹· 171-2°C erhalten wurden.

Beispiel 36

Die gemäß Beispiel 35 erhaltene kristallisierte Base (13.5 g) wurde in heißem ilthanol (350 ml) gelöst, und die heiße lösung wurde unter Rühren crlt gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Es bildete sich unverzüglich ein gelber Niederschlag. Nachdem das Gas 30 Hin. durchgeleitet worden war, wurde mit der Einleitung aufgehört, und das Gemisch wurde abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei in quantitativer Ausbeute 3-(3^l-Hydroxypropylamino)indeno fl ,2,3-d,eJphthalazinhydrochlorid, P. 272-4⁰C erhalten wurde.

Beispiel 37

Eine Lösung von Chromtrioxid (19 g) in Wasser (16 ml) und Essig säure (11 ml) wurde langsam zu einer Suspension von 2-Chlorfluoranthen (6.4 g; Canad. J. Chem., 45,, (1967) 96) in Essigsäure (150 ml) bei 115°C gegeben« Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde am Rückfluß erhitzt anschließend abgekühlt und in Wasser (800 ml) eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und mit 0.5 n-Natronlauge (60 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und dann wieder angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 2-Äthoxyäthanol (10 ml) umkristallisiert, Wobei 3-Chlorfluorenon-1-carbonsäure in einer Ausbeute von 1.4 g er-

-20-

109841/1846

halten wurde. Ein Gemisch dieser Ketosäure (1.3 g) und Hydrazin hydrat (0.6 ml) in 2-Äthoxyäthanol (15 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit bildete sich ein niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, und der niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wobei in einer Ausbeute von 0.9 g (69 i° d.Th.) 5-Chlor-indeno (j ,2,3-d,eJphthalazon erhalten wurde.

Ein Gemisch von diesem Phthalazon (0.9 g) und Phosphoroxychlori (5 ml) wurde 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach Abkühlen unter vermindertem Druck konzentriert, in Chloroform aufgenommen und in ein Gemisch aus Eis und konzentriertem Ammoniak gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 1.0 g 3,5-Dichlor-indeno fji ,2,3-d,eJphthalazin erhalten wurde.

Eine Lösung dieser Dichlorverbindung (1.0 g) und M-(ß-Hydroxyäthyl)piperazin (1.1 g) in trockenem Dioxan (10 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch würde dann in Wasser (200 ml) gegossen, das 1.85 ml 2n-Natronlauge enthielt. Das erhaltene Öl wurde dann mit Chloroform extrahiert. der Chloroformextrakt wurde gut mit Wasser gewaschen und dann mit 0.1 n-Salzsäure (40 ml) extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Chloroform gewaschen, mit 2n-Itfatronlauge (2.5 ml) alkalisch gemacht und mit ChJtoroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert zu einem gelben Öl, das kristallisierte. Dieses wurde aus Äthanol (10 ml) umkristallisiert, wobei 0.3 g 5-Chlor-3-(4'-ß-hydroxyäthylpiperazin-1»-yl)indeno fl,2,3-d,elphthalazin, F. 155-5°C erhalten wurden.

In den nachfolgenden Beispielen werden pharmazeutische Zubereitungen beschrieben. In diesen Beispielen wurde der Ausdruck "Medikament" für die Verbindung 3-(4'-fi-Hydroxyäthylpiperazin-1'-yl)indeno £i,2,3-d, e] phthalazinhydrogenmaleat gewählt. Diese Verbindung kann naturgemäß durch andere aktive

-.21-

10 9 8 4 1/19 4 6

Verbindungen gemäß der Erfindung ersetzt werden. Die Menge des Medikamentes kann erhöht oder vermindert werden, wie dies auf diesem technischen Gebiet allgemein bekannt ist, und zwar in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Aktivität des verwendete Medikaments .

Beispiel 37 Tablettenherstellung	mg/Tablette
Medikament	15
lactose	86
Maisstärke (getrocknet)	45.5
Gelatine	2.5
Magnesiumstearat	1.0

Das Medikament wurde pulverisiert und durch ein B.S. (British Standard) Ur. 100 Sieb getrieben und gut mit Lactose und 30 mg Maisstärke, die beide durch ein B.S. Kr. 44 Sieb getrieben worden waren, vermischt.

Das Pulvergemisch wurde mit warmer Gelatinelösung angepastet. Die Gelatinelösung war durch Rühren von Gelatine in Wasser und Erwärmen unter Bildung einer 10 Gew.^igen lösung hergestellt. Die Masse wurde dadurch granuliert, daß sie durch ein B.S. Nr, 12 Sieb getrieben wurde. Das feuchte Granulat wurde bei 40⁰G getrocknet.

Das getrocknete Granulat wurde nochmals dadurch granuliert, daß es durch ein B.S. 14 Sieb getrieben wurde. Die restliche Menge der auf 44 mesh gesiebten Stärke und das auf 60 mesh gesiebte Magnesiumstearat wurden zugefügt und gründlich miteinander vermischt·

Das Granulat wurde zu Tabletten gepreßt, die jeweils 150 mg-wogen.

-22-

109841/1946

2111310

Beispiel 38 lablettenherstellung	mg/Tablette
Medikament	100
Lactose	39
Maisstärke (getrocknet)	80
Gelatine	4.0 ■
Magnesiurastearat	2.0

Das Herstellungsverfahren stimmte mit demjenigen von Beispiel 3 überein mit der Ausnahme, daß 60 mg Stärke für das Granulierungsverfahren und 20 rag während des Tablettierens verwendet wurden.

Beispiel 39 Kaps e!herstellung mg/Kaps el

Medikament 250

Lactose 150

Das Medikament und die Lactose wurden durch ein 44 B.S. Sieb getrieben, und alle Pulver wurden gut miteinander vermischt, ehe sie in harte Gelatinekaps'eln geeigneter Größe gefüllt wurden, so daß jede Kapsel 400 mg des Pulvergemisches enthielt.

Beispiel 40 Suppositorien mg/Suppositorium

Medikament 50

Kakaobutter 950

Das Medikament wurde pulverisiert und durch ein B.S. 100 Sieb getrieben und mit der geschmolzenen Kakaobutter bei 45°G digeriert, um eine gleichmäßige Suspension herzustellen.

Das Gemisch wurde gut gerührt und in Formen gegossen', die eine Kapazität von je 1 g aufwiesen, um Suppositorien herzustellen.

Beispiel 41 Kachets mg/Kachet

Medikament 100

Lactose 400

-23-

109841/1946

Das Medikament wurde durch ein B.S· 40 Sieb getrieben, mit der vorher auf 44 mesh gesiebten Lactose vermischt und in Kachets geeigneter Größe gefüllt, so daß jedes 500 mg enthielt.

Beispiel 42 Intramuskuläre Injection (Suspendiert in wässrigem Vehicle)

Medikament
Uatriumcitrat

Hatriumcarboxymethylcellulos e (Sorte mit niedriger Viskosität) Hethylparahydroxybenz ο at Propylparahydroxybenzoat Wasser zur Injection bis auf

10 mg
5.7 mg 2.0 mg

1.5 mg 0.2 mg 1.0 ml

Das liatriumcitrat und die JJatriumcarlJoxymethylcellulose wurden Kit einer ausreichenden Menge VTasser zur Injection bei 8O⁰C vermischt. Das Gemisch wurde auf 50⁰C abgekühlt, und die Methyl und Propyl-para—hydroxybenzoate wurden zugegeben. Anschließend wurde das Medikament zugegeben, das vorher gemahlen und auf 300 mesh gesiebt worden war. Nach dem Abkühlen wurde die Injektionslösung bis zum angegebenen Volumen aufgefüllt und in einem Autoklaven sterilisiert.

Patentansprüche;

109841/1946

Claims (1)

1. stehen für Wasserstoff _} Hydroxy, Halogen, Cyan, Ilitro, Amino, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, und E steht für eine der folgenden G-ruppeni

   a) ~nS,E^, «orin R^ und R._t die gleich oder verschieder.

   sein kömien, jedoch beide nicht gleichseitig Wasserstoff bedeuten, für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl? ' Halogenalkyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl oder ; Cycloalkyl oder Cycloalkyl - alkyl (deren Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält) stehen;

   /H \ s^~\
   b) - \ I- - A/ ~^· _/ , worin η für 0 oder 1 steht, A eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und B für eine gesättigt te oder ungesättigte Alkylenkette alt 4-6 Kohlenstoff· atomen steht, wobei ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; und

   c) - \Ή - Az_n - H }^5» worin A und η die obige Be-

   -25-

   1 0 9 8 A 1 / 1 9 A 6

   21 I191Q

   deutuiig haben und E_R für Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkoxyaikyl_s Acyl, Acylalkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Aikoxycarbonylalkyl, Phenyl, Phenylcarboηyl, Phenoxycarbonyl, Mienylalkyl, Phenylalkylcarbonyl oder Phenylalkoxycarbonyl steht·

   "/erbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben: ]L· und Ep, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Kalogen, Cyan, .nitro. Amino oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen·, und

   E steht für eine der folgenden G-ruppen:

   a) -IfPwE,, worin Iu und E,, die gleich oder verschieden sein können, jedoch beide nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen, für Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy (nieder) alkyl, Halogen (nieder) alkyl, substituiertes Phenyl, Phenyl (nieder) alkyl, oder Cycloalkyl oder Cycloalkyl (nieder) alkyl (deren Cycloalkyl' teil 3-6 Kohlenstoffatome enthält) stehen;

   b) - ^H - A^ VB.--'' , worin η für 0 oder 1 steht, A eine gesättigte Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und B für eine,gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen steht, wobei ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffoder Stickstoffatom ersetzt sein kann; und

   ■ki

   - L*

   ER₁-, worin A und η die gleiche

   Bedeutung wie vorstehend haben und Ej- für niederes Alkyl, Hydroxy (nieder)alkyl, Halogen (nieder)alkyl, niederes Acyl, niederes Acyloxy (nieder)alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxycarbonyl (nieder) alkyl, Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl (nieder)alkyl, Phenyl (nieder)alkylcarbonyl oder Phenyl (nieder)_ alkoxycarbonyl steht. -26-

   1 0 9 8 4 1 / 1 9 A S

   3- Verbindungen der Porssl 1 gemäß Ansprüchen 1-2, daö/;.roli gekennzeichnet, daß die Symbole die folgendei: 2ede~t;i:^cen haben: R.j und E₂s ^die gleich oder verschieden sein l-öv-Vien, stehen für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hethyi_i Äthyl Kethoxy oder Äthoxy, und

   H steht für eine der folgenden Gruppen:

   a) -IiTEUR,, worin R-? und R,, die gleich oder verschieden sein können, jedoch nicht beide Wasserstoff darstellen, für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl. Ätlienyl, Äthynyl, Propenyl (insbesondere Allyl), Propynyl (insbesondere Propargyl), Methyl-, Hethoxy- oder Kalo^enphenyl, Benzyl, !-!ethyl-, llethoxy- oder Halogenbenzyl, Cyclopropyl, Cyclopropyltnethyl, Cyclobutyl, Gyclobutylrnethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylaethyl, Cyclohexyl oder Oyclohexylinethyl stehen;

   b) - \IT - A/. ^~B-'^; ' ^Ή0ν^-^{η n} ^^ür 0 ^O(3-^er 1 steht, A eine Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Butylen-Kette bedeutet und II B für Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Imidazolyl, Iraidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl oder I-IorpliGlinyl steht; und

   c) - 1 J^c;» worin H,- für Methyl, Äthyl, Propyl_: .yutyl« ithenyT, Ithynyl, Propenyl (insbesondere Allyl;« Propynyl (insbesondere Propargyl), 2-Chloräthyl, Eydroxjrmethyl, 2-Hydroxyäthyl, Acetyl, Propionyl. Acetoiiyxnethyl, Acetoxyäthyl, Propionyloxymethyl _r Methox.ycarbonyl, üthoxy-carbonylj Methoxycarbonyl-methyl oder -äthyl, Äthoxycarbonyl - methyl oder -äthyl₅ unsubstituiertes Phenyl, unsubstituiertes Phenylcarbonyl, unsubstituiertes Phenoxycarbonyl, Benzyl, Benzylcarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht.

   4. 3~(4^f-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1»-ylJindenoCi,2,3-d,ejphthalazin.

   -27-

   ■ytm

   109 841/1946 mmm.imammm

   3-(4³-|3-Hydrozyä^liylpiperaaiti-1 ⁹-=yj..'?indene fi zinliydrogenraaleat.
   3-(4^I-ÄthoxycarboTiylpiperazin-1 '-yl)indeno fl

   2» 3-d? ⁰^

   I 7· 3-Dimethylamino-indeno [1 ₃ 2 _P 3-d. ε JpIr

   j 8. 3-IiethyiaTiiino-indeno D »2_s 3-d _s el phtha.la.zin.

   ! 9" 3- (2' -Hydroxyäthylaraino) indeno ΓΙ ₅.2 _? 5—d _s e] phthalazin.

   j 10. 3-=(2'-Ohlorathylaraino)Indeno[1 _;2,3«d.elphthalazin»

   Hi. 3~£3' -Morpholinoaspyl) amdnqf Indeno Cl, 2,3-d _s el phthalazin .>

   h 2. 3- £2' -Korpliolinoäthyl) amino] indeno p., 2,3-d, ej phthalasir¹.^

   S''3· 3-(Piperasin-1 ^!-yl)~indeno ti,2_P3~cL_?e3ph.thalazin.

   |i4. 3-[4-(2"-Aoetoxyäthyl)piperasin-=1 ^!-71Iindeno Tl ₉2,3-d,e]

   j phthalazine

   |15» 3-(^'-Allylpiperazin-1^s-yl)indeno fi _?2,3-d_}ejphthalazin»

   16. 3-(4^l-Propargylpiperasin<=1 '-yl)indeno£i ,2,3--d_?s!jphthala'3in.

   17. Hethyl[4-(indeno [1₉2_s3-d_selphtlialazin-3^s-3^rl)plperazin-1-yl7 acetate

   IS. 3-( 4^f -A-cetylmethylpiperaain-i ^s-yl) Indeno f 1 _f 2, ^- il, a] phtl, λΙ-.ι-2ir.,

   20. 3-(4'-t.Butylpiperasin-1^s-yl)indenol1,2,3-d₅ej phthalaEii,

   21. 3~(4'-^-ChlorätliylpiperasIn~-1»-yl) indeno fl ,2,3-d, ej phthalazin·

   |22. 3-=>Cyclohex.7lTnethylamino-indeno [1, 2 .·, 3-d, β¹] phthalazin.

   j 23. 3-Cyclopropylanino-indeno ["1,2,3-d, ej phthalaain.

   124. 3-(lT-Hethyl-!I»-propargylaTainG)indeno L'i ,2,3-d,e] phthalazin*

   125. S-iyrrolidin-i^f -yl) indeno Jj ,2,3-d, el phthalaain.

   26. 3-(Pyrrol-1' -yl)indeno j.1,2,3-d, el phthalazin.

   27. 3-(lmidasol-1'-yl)indeno Cl ,2,3-d,e]phthalazin.

   28. 3-(Pyrazol-1*-yl)indenoD,2,3-d,e^phthalazin.

   29. 3-(Pyrazolidin-1 '-3^I)IiIdBnO fl ,2,3-d,ejphthalazin.

   30. 3-(Piperidin-1'-yl)Indeno [Ί,2,3-d,elphthalazin.

   31. 3-(4'-p-Hydroxyäthylpiperazin-1 ⁱ-yl)-9-nitroindenori ,2,3-d,$7 phthalazin«

   32. 3-(4'-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1 ^f-yl)-9-chlorindenori ,2,3-d,eJ phthalazin.

   -28-

   33. 3-(4«-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1 '-yl)-4,9-dinitroindeno Γ1,2,3-d,ej phthalazin.

   34. 3-(3'-Hydroxypropylamino)indeno [1,2,3-d,e}phthalazin.

   35. 3-(Piperazin-1^f-yl.) indeno ti ,2,3-d,e3phthalazinhydrogenmaleat.

   36. 3-(4'-Acetylpiperazin-1'-yl)indeno [/! ,2,3-d, el phthalazin.

   37. 5-Glilor-3-(4^l-p-hydroxyätliylpiperazin-1 '-yl)indeno[1,2,3-d,e] phthalazin.

   38. 3-(3'-Hydroxypropylamino)indeno|/i ,2,3-d,elplithalazinhydro-

   chlorid.

   39. Säureadditionssalze und quat-ernäre Ammoniumderivate der Yer Windungen gemäß Ansprüchen 1-16, 18-34, 36 und 37.

   40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-39, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   II

   worin R₁ und Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X für Halogen oder niederes Alkyl- oder Phen3'-1-thio, -sulphonyl oder -sulphonyl steht, mit einer Verbindung der Formel

   H-R

   worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, oder mit einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung umgesetzt wird.

   41. Verfahren gemäß Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß

   109841/19 Λ 6

   eine Verbindung der Formel II aus Ausgangsprodukt eingesetzt wird, in der X für Chlor steht.

   42. Verfahren gemäß Ansprüchen 40-41, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung, in der E eine unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, durch Reaktion mit einem Alkylierungs oder Acylierungsmittel alkyliert oder acyliert wird«,

   43. Verfahren gemäß Ansprüchen 40-41, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff einer unsubstituierten Iminogruppe in der erhaltenen Verbindung, in der R eine unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, durch Reaktion mit einem 4-Halogenalkanolsäureester durch eine Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe ersetzt wird.

   44. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1-43 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen enthalten.

   45· Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform vorliegen und 1 bis 1000mg aktive Verbindungen enthalten.

   109841/1946