DE2426853A1

DE2426853A1 - Neue cyclopentanderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: DE2426853A1
Application number: DE19742426853
Authority: DE
Inventors: Milo Dr Babey; Wilhelm Dr Bartmann; Rudolf Dr Kunstmann; Ulrich Dr Lerch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-06-04
Filing date: 1974-06-04
Publication date: 1976-01-02
Also published as: GB1515315A; AU8178975A; IE41834L; US4078081A; BE829865A; CH617676A5; CA1064922A; ATA420475A; IE41834B1; ES437058A1; AT351685B; ES454307A1; SE7506406L; FR2273528B1; NL7506452A; DK246375A; JPS516948A; IL47402A0; LU72628A1; FR2273528A1

Description

HOECHST AKTIENGSSE]LLSCIiAPT
. -

Umgeschrieben

Aktenzeichen: HOE

Datum: 2?. Mai 1974 ' Dr.La/Rp

Neue Cyclopentanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkungen verantwortlich, von denen hier nur die Beeinflussung der Kontraktionen der glatten Muskulatur und des Blutdruckes erwähnt seien. Bezüglich weiterer pharmakologischer Eigenschaften siehe unter anderen M.F. Cuthbert "The Prostaglandins", Pharmacological and Therapeutic Advances, William Heinemann Medical Books LTD London I973». '

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, den natürlichen Prostaglandinen nahestehende Cyclopentanderivate der allgemeinen For-

^{rael I} ■ 2

509881 /1121

_ 2 —

-U-V- V/ -X-

in welcher bedeuten:

R und R

zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder

1 2

Hydroxyl-,wobei R und R verschieden sind

Ir Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch verträgliches ein- oder mehrwertiges Kation

R Wasserstoff, einen gegebenenfalls verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, worin eine -CHp-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carboxylgruppe ersetzt sein kann, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cyan- oder niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen, worin die -CHp-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, einen aliphatischen, cycloaliphatIschen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder eine j niedere Alkoxycarbonylgruppe,

U eine (CH₂) -Gruppe, wobei m 0 bis 5 bedeutet, eine

609881/1121

Gruppe, wobei R und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eine

κ⁶ ε?;

II/' 6 τ

-C = C,- Gruppe, worin R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

V eine einfache Bindung, Sauerstoff oder einen Rest der Formeln

/ -Λ C \-0 - oder R

— Q —

'7

R'

6 " 7 '

worin R und R gleich oder verschieden sind und Viasserstoff

oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, Vi eine einfache Bindung oder einen Rest der Formel

— C —
R⁹

O Q ·

viorin R und ir gleich oder verschieden sind und Viasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, X eine (CHp) -Gruppe, worin η 0 bis 5 bedeutet.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Cyclopentanderivate der Formel I sowie pharmazeutische Präparate, die diese als Wirkstoff enthalten bzw. aus diesen bestehen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

509881/1121

a) an Verbindungen der allgemeinen Formel II

CIL· -U-V-W-X- CO„R

II

1 5

worin R bis Yr und U, V, W und X die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthalten, mit geeigneten Reduktionsmitteln ein Mol Wasserstoff addiert zu Verbindungen der Formel I a

1 2 R

I a

1 5

worin R bis R und U., V, W und X die zur Formel I angege bene Bedeutung haben, jedoch keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff -Mehrfachbindung enthalten,. oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel III

III

worin R^v und Έτ die für Formel I beschriebene Bedeutung

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haben j. zu Verbindungen der Formel IV

IV

3 - 5

worin R-' und fr die für Formel I beschriebene Bedeutung haben, wobei R- keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff~ Mehrfachbindungen enthält,reduziert, und die Verbindungen der Formel IV anschließend in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Basen mit einen Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel V

Hai

--u. --V-W-X- COOR

worin Hai ein Halogenatorn bedeutet und U, V, VJ, X und R die für Formel I beschriebene Bedeutung haben_yzu Verbindungen der Formel I b

-W-

X - CO R

I b

worin Tr_} U, V, W und X die für Formel I beschriebene Be-

1 - ρ 4

deutung haben und R und R Sauerstoff, R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten und Tr die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, jedoch keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen enthält, umsetzt, oder

5-09881/1121

c) Verbindungen der Formel I c

C-H₂ ~ U - V - W - X -

I c

12 3

worin R , R , R , U, V., V/ und X die zur Formel I angegebene

4
Bedeutung haben, R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und V? einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,, •worin die -CH_p--Gruppe in 2- Stellung durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom ersetzt ist, oder 1-Alkoxyalkyl bedeutet _} in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel I d

- w ■- χ - co ja

I d

12 3
worin R , R , Br ₃ JJ₃ V, V/ und X die zur Formel I angegebene

k
Bedeutung haben und R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen

bedeutet, solvolysiert, oder

d) Verbindungen der Formel I e
,1 _π2

CO₂R' CH_n - U - V - W

CO₂R

I e

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worin Br, U. V, Vi und X die zur Formel I angegebene Eedeu-

12 4

tung haben, R und R zusammen Sauerstoff und R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln umsetzt oder an Verbindungen mit aktivierter /Kohlenstoff-Kolilenstoff-Doppelbindung addiert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I f

: R

co

CHp-- U - V - W -X- CO₀R

I f

■5 c
worin R , R , \J_S V, W -und X die zur Formel I angegebene

1 ? H-

Bedeutung haben, R und R zusammen Sauerstoff und R' Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten., entstehen, oder

e) Verbindungen der Formeln I e oder I f mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel I g

CH₀ - U - V

^{2 C}5^H11

.- W

X. - CO₀R

"5 ^

worin R, R", U, V, W und X die zur Forme], ι angegebene Belldeutung haben, R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen be-

1 2

deuten und R und R verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, reduziert oder

f) Verbindungen der Formel I g partiell im alkalischen Medium

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zu Verbindungen der Formel I h

3
CH₀ -U-V-W-X

Ih

worin R¹, R , ~R^J, Jp, u, V, W und X die zur Formel 1 g an-

4
gegebene Bedeutung haben., R Wasserstoff oder ein ein- oder mehrwertiges physiologisch verträgliches Kation bedeutet
und R die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, jedoch
nicht Acyl- oder Alkoxycarbonyl bedeutet, verseift und die so erhaltenen Salze gegebenenfalls in die freien Säuren oder in andere Salze überführt.

"5
Der Substituents R bedeutet vorzugsweise eine Methyl- oder

A'thylgruppe, Von den für den Substituenten R genannten Bedeutungen sind Wasserst off, C₁ - C (--Alkyl sowie als Kationen
Alkali- und Erdalkalimetallionen bevorzugt. Ferner kommen die von organischen Basen wie Benzylarnin, Morpholin,
Piperidin oder auch Aminocarbonsäureester wie Glutaminsäurediäthylester gebildeten Kationen in Betracht,

Von den für R·^ genannten Bedeutungen sind Viasserstoff, unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen und araliphatische
Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 C-Atomen, in welchen eine ~CH_o~Gruppe durch ein 0- oder S-Atorn oder eine CO-Gruppe ersetzt sein kann, unverzweigte aliphatische C₁ - C₁--Kohlenwasserstoffreste mit einer oder mehreren Doppelbindungen oder einer Dreifachbindung, Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch eine Cyan- oder C₀ - C|._-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
Cycloalkylrestepit 5-8 C-Atomen, worin die -CH_O-Gruppe in

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2_rStellung durch ein O- oder S-Λtorn ersetzt ist, aliphatischen aromatische und araliphatisch© Acylreste mit bis zu 8 C-Atomen sowie Alkoxyearbonylgruppen mit 2-4 C-Atomen bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind Viasserstoff und der Tetrahydropyranylrest.

;
j

Als geeignete Reste für Ir seien ferner insbesondere genannt:

Butyl-Methyl-,; Äthyl-, Propyl-, Pentyl-, Octyl-, Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Methoxymethyl-, Thiomethoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, Acetonyl-, ^-0xöbutyl>- Phenacyl«, Cyanmethyl-, Cyanäthyl-, 2 -Cyanprο py1 -, /Ithoxycarbony 1 me thyl --, Me thoxy c arbonyl äthy 1 -, Acet3^rl-, Octanoyl-, Suceinoyl-, 2-Carboxybenzoyl-, Methoxycarboi^l-, Äthoxycarbonyl-.

U bedeutet vorzugsvieise eine Polyniethylenlcette mit bis zu 3 CH_O-Gruppen. Von den übrigen für U genannten Resten sind

6 7 solche bevorzugt, in denen R bzw. R' einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Glieder X, W und V bilden zusammen -vorzugsweise eine gegebenenfalls verzweigte Kette mit bis zu 10 Gliedern. Falls V*einen Phenylen- oder Phenoxyrest darstellt, so können die Reste U und W in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können für R und R = 0 Stereoisomere bezüglich der Position 8 und 12,

-IO

für R' und R=H oder OH Stereoisornere bezüglich der Position 8, 9 und 12 sein. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Isomerengemische zur Anwendung bringen, oder mit Hilfe üblicher Trennverfahren wie Dünnschicht- oder Säulen-· Chromatographie ein oder mehrere Isomere anreichern- oder in reiner Form Isolieren,

Die Reduktion einer Verbindung der Formel II zu einer Verbin-

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dung der Formel I a bzw«einer Verbindung der Formel III deren Herstellung beschrieben ist In. der belgischen Patentschrift Nr, 766 521_Λ zu einer Verbindung der Formel IV kann nach Methoden erfolgen, wie sie für die Addition von Wasserstoff an Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindungen an sich bekannt sind, z.B. durch katalytische Hydrierung, chemische oder mikrobiologische Reduktion.

Für die katalytische Hydrierung eignen sich Metalle wie Kobalt, Iridium, Rhodium, vorzugsweise Nickel, Palladium und Platin in feinverteilter Form, gegebenenfalls auf Trägern wie Calcium», Strontium- oder Bariumsulfat, Calcium-, Strontium- oder Bariumcarbonate Aluminiumoxid, Kieselgur oder Aktivkohle. Weiterhin eignen sich für die katalytische Hydrierung Katalysatoren wie Niekelborld, Nickel- oder Kupferchromite Rutheniumoxyd oder lösliche Metallkomplexe wie Tris-(triphenjrlphosphin)■·· rhodiumchlorid oder Tris-(triphenylphosphin )-rutheniuriidichlorid, PUr die Hydrierung eignen sich auch Metallsalze wie Nickelchlorid oder Kobaltchlorid zusammen mit komplexen Hydriden wie NaBHh oder Lithiumtri~tert.-butoxyalurniniumhyd.rid wie beispielsweise in Tetr. Lett. I968, 6513 beschrieben.

Für die katalytische Hydrierung können, Je nach Aktivität- des KatalysatorS., Temperaturen von 0° bis 150°, vorzugsweise 20 bis 60 und Wasserstoffdrucke von 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise Normaldruck, angewendet v/erden.

Als Lösungsmittel eignen sich solche, die unter den gewählten Bedingungen nicht reduziert werden, z.B. Kohlenwasserstoffe wie Benzole A'ther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Di~ methoxyäthan und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Kthanol, Isopropanol und tert. Butanol, Ester wie Äthylacetat, Carbonsäuren wie Eisessig, dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretri-

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Bei der katalytischen Hydrierung von Verbindungen, in denen R Tetrahydropyranyl oder 1-Alkoxyalkyl bedeutet, in protisehen Lösungsmitteln wie Äthanol wird in Gegenwart katalytischer Mengen von Säure dieser Rest abgespalten und gegen Viasserstoff ersetzt* Als chemische Reduktionsmittel kommt z.B. Diimin (vgl. J. org. Chem. ^Q, 5985 (1965) in Betracht.

Man arbeitet in der üblichen Weise auf und reinigt die Produkte gegebenenfalls chromatographisch.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann gemäß der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 2j5 31 O8I.8) erfolgen.

Die Ufflsetzung einer Verbindung der Formel IY mit einer Verbindung der Formel V erfolgt nach an sich bekannten Methoden, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 14O°C in inerter Atomosphäre. Besonders vorteilhaft werden sie folgendermaßen hergestellt:

Man löst eine Verbindung der Formel IY₁ in welcher R/ vorzugsweise den Tetrahydropyranyl- oder einen niedermolekularen 1-Alkoxyalkylrest bedeutet,, in einem absoluten, aprotischen Lösungsmittel vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol und fügt 1 bis .1,5 Mol einer wasserfreien. Base, vorzugsweise Natriumäthylat oder Ivaliumtertiärbutylat zu und rührt JO Minuten bis' 3 Stunden in inerter Gasatmosphäre bei Raumtemperatur. Danach gibt man 1 bis 2 Mol eines Halogencarbonsäureesters der Formel V zu und rührt bei Temperaturen zwischen 20 und 14O°C - je nach Reaktivität der eingesetzten Halogenverbindung- zwischen 1 und 20 Stunden unter SauerstoffausSchluß (siehe auch belgische Patentschrift Nr* ?66 521). Anschließend arbeitet man in üblicher Weise auf, wobei man die meist als öl anfal-

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lenäen Verbindungen chromatographisch reinigt.

Als Halogencarbonsäureester der Formel V sind solche bevorzugt, in denen Hai Brom oder Jod bedeutet. Es seien beispielsweise genannt:

7-Jod-heptansäureäthylester 7-Jod-2-methylheptansäureäthylester 7-Jod-5-methylheptansäureäthylester 7-Jod-4~methylheptansäureäthylester 7~Jod-5-raethylheptansaureäthylester 7-Jod-6-methylheptansäureäthylester 7~Jod-2-äthylheptansäureäthylester 7-Jod-3-äthylheptansäureäthylester 7-JOd-^-äthylheptansäureäthylester 7-Jod-5-äthylheptansäureäthylester 7-Jod-6-äthylheptansäureäthylester 7~Jod-;5-propylheptansäureäthylester 7-Jod~ⁱl~propylheptansäureäthylester 7"Jod-5-propylheptansäureäthylester 7~Jod-2-n-butylheptansäureäthylester 6-Jod-hexansäureäthylester 6-Jod-2-methylhexansäureäthylester 6-Jod-2~n-butylhexansäureäthylester 6-Jod-2-äthylhexansäureäthylester 5-Jodpent ans äure äthyle st er 5-Jod-2-methyl-pentansäureäthylester 5-Jod--2-äthylpentansäureäthylester 4- Jod-3~rcethylbutaiisäureäthylester 8-Jodo'ctansäureäthylester ■'f-Bromcrotonsäureäthylester 4-Brom-5-nlethylcrotonsäuremethylester 7-Jod~35-°xa—heptansäuremethyiester 7~Jod-3-°^x9-"heptansäureäthylester

7-Jod-3~rnethyl~4--oxaheptansäureäthylester

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7-Brom~3-oxa-cis-5"hcptensäuremethylester 7-Brom~3~oxa-trans~5-heptensäuremethylester 6-Jod-5"Oxa~hexansäureäthylester 5-Jod-5-oxa-pentansäuremethylester 8-B3?om-4~oxa-cis~6-octensäuremethylester 7-Jod«5_J5-dimethyl-hepta.nsäureäthylester 7-Jod-6_J6-dimethyl-3-rnethyl-2_i ²}-heptadiensäureäthylester 4-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthylester 5-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthylester 2-(p-Jodpropyl)~benzoesäureäthylester 2- (4--Jodbutyl )-benzoesäureäthylester 4-BrommethylhydrozimtsäureLithylester · 5-Brommethylhydrozirntsäureäthylester 2-Brommethylhydrozimtsäureäthylester 4-(5-Brommethylphenyl)-buttersäureäthylester 4-(2-Brommethylphenyl)-buttersäureäthylester ■ 4-(2-Jodäthbxy)-benzoesäureäthylester 4-(3~Jodpropoxy)benzoesäureäthylester 3-(2-Jodäthoxy)-benzoesäureäthylester 2-(3^Jodpropoxy)-benzoesäureäthylester 4-Brommethylbenzoesäureäthylester

Dfe erfindungsgemäßen Ester der allgemeinen Formel I b stellen Öle dar, die direkt oder nach chromatographischer Reinigung z.B. an Kieselgel zur Anwendung gebracht oder für die weiteren Umsetzungen benutzt werden können.

Nach "verfahren c) erhält man eine Verbindung der Formel I d, indem man eine Verbindung der Formel I c in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem niedermolekularen absoluten Alkohol, vorzugsweise Methanol oder A'thanol, mit einem sauren Katalysator wie beispielsweise einer anorganischen oder organischen ein- oder mehrbasigen Säure oder einem sauren Ionenaustauscher bei Temperaturen zwischen 0 bis βθ C schonend solvolysiert.

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Ester oder Äther der Formel I f werden gemäß Verfahren d) In an sich bekannter Weise durch Acylierung oder Alkylierung der freien Alkohole der Formel I e oder deren Addition an Verbindungen mit aktivierten Doppelbindungen hergestellt. Geeignete Acylierungsagenzien sind z.B. organische Säureanhydride wie Acetanhydrid oder organische Säurechloride wie Benzoylchlorid oder Chlorameisensäureathyiester in Gegenwart einer tei'tiaren Base wie P3?ridin oder Triäthylamin, Äther der al Ige meinen'-Formel I f werden in an sich bekannter Weise durch Umsatz des Alkohols der Formel I e mit einem entsprechenden Alkjriierungs-mittel wie Methyljodid, Bromessigcäureäthylester, Chlora.cetonitril oder Chloraceton, Ui-Bromaeetophenon, Allylbromld oder Propargylbromid in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base wie beispielweise Kaliumcarbonat erhalten.

Äther der allgemeinen Formel I f können weiterhin in an sich bekannter Weise durch Addition eines Alkohols der Formel I e an eine Verbindung mit aktivierten Doppelbindungen wie z.B. cyclischen oder offenkettigen Vinyläthern wie Dihydropyran oder.. Äthyl vinyl äther oder Vinyl thio.äthern in Gegenwart eines sauren Katalysators wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, BF-^-Ätherat oder eines sauren Ionenaustauschers oder an et-, ß-ungesättigte Ketone oder Säurederivate wie Methylvinylketon, Acrylsäuremethylester oder Acrylnitril in Gegenwart eines basischen Katalysators wie z.B. Kaliurntertiärbutylat, · Natriummethylat oder eines basischen Ionenaustauschers erhalten werden.

Verbindungen der Formel I g werden in an sich bekannter Weise durch Reduktion einer Verbindung der Formel I e oder I f mit einem komplexen Metallhydrid, zweckmäßig einem Metallboranate vorzugsweise Alkaliboranat, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder mit Zinkborhydrid in ätherischer oder alkoholischer Lösung, vorzugsweise in absolut alkoholischer Lösung hergestellt. Dabei kann man bei Temperaturen zwischen -10 bis +60⁰C arbeiten,

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im allgemeinen hat sich der Temperaturbereich zwischen O und ■10°C bewährt.

Überraschenderweise kann man aus den Estern der Formel I g Halbester der Formel I h erhalten, wenn man einen Ester der Formel I gin einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan_;gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser mit einer Base, wie z.B.

Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd oder Natriumcarbonat

4 verseift. Dabei wird nur die Estergruppe mit dem Rest R der Formel I g in' das entsprechende Salz überführt. Dieses Salz ■ kann nach einem üblichen Verfahren in die entsprechende Säure oder in ein anderes Salz übergeführt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können außer den in den Beispielen genannten auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

(5üS,3"-SR)-1 -(6 '-Isobutyloxycai-bonyl-3'-rnethy3Jie>:.y.l)-2-or-:o 5-( 3"—liydroxy-1 "-octyl) -cycloperrbaticarbomiäuzreinethylester

( 5KS , 3^!I SR ) - I - ( 6 ' -Me thoxyc arb onylhexy 1) - 2 -hydroxy- 5~ [ 3 " ( 2 ' ' '-1etraliydropyi'anyloxy ) -1 " -octyl] -cyclopentancai-bon-

■säurebutylester

_si3"SR) -1 -(6 '-Ätlioxycax-bonyl-5 '-oxa-trans-2 '-liexenyl ) -

2-lryd,roxy-5- ( 3 "hydroxy--1 "-octyl) -cyclopentancarbonsäureätliy lestci

j
( 5RS ,3 ' ' 'SR) -1 -[ 3 '- ( k " -ÄihoxycaDrbonylpheiiylpropyl] -2-OXO-5"

[3 " '-(1 " ' '-äthox3-ät]ioxy) -1 '-octyl]-c}^rclopentancarbonsäureätliylestei"

-16-S09881/1121

(5RS, 3"SR)"! -(C '-Carboxy-2'-;;_:el-liyl-trans-2'-hexenyJ )-2-Ixycli'oxy-j-( j"-hydroxy-1 ^t!-octy 1 )-eye lop ent an carbon säm^eiithylester

(5RS,3"SR)--1 -{6 '-Ätnoxycarbonyl-3 '-methy Ibexyl) -2-oxo-5-(3"-.iiietlio>-3^ri)iotlioxy-1 "-octyl) -cyclopentancarbonsäureä thy1ester

(5RS,3"SR)-1 -(6 '-Octyloxycarbonyl—'-i '-rue thy Ihexyl) -2-oxo-5~(3""}>ropi onylory-1"-octyl)-cyclopontancarbonsaureathyles tor

( 5RS , 3" SR) -1 -( 6 '-1-Iefchoxy carbonyl-5 ' , 5 '-dimethyllioxy] ) -2~ oj:o~5-( 3" -beiK-.ioyloxy- 1 ""OCt^⁷"! ) -cyclopcntajicarbonsäurern e t h3^r 1 ester

(5RS,3" 'SR)-1-[3 '-(2"-Äthoxyoarbonylphenoxy)-propyl]-2-oxo-5-(3 ' ' '-hydroxy-1 ' ''-octyl)-cyclopentancarbonsäureäthyl-

( 5RS , 3"SR) -1 -(6-Äthox3-carboiiyl-2»cis~hexeiiyl) -2-OXO-5-( j"-benzyloxy —1 "-octyl) -C3^rciopeiitanearboiisäureätli3^rlester ( 5RS , 3" SR) -1 - ( 6 '-Athoxycarbon3'-ldecyl) -2-OXO-5- ( 3 " -iithoxycarbony.lmethoxy-1 " -oct3^rl) -cyclopentiincarboiisäureätliyicstcr ( 5RS ,3¹¹SR)-I -(6 '~Äthox3^rcarbonyluexyl) -2-oxo-5-( 3"-ally3.0x3--1 " ο c tiy 1) - C3^rc 1 op en t an c arb ons äur eä thy 1 e s t er ( 5RS - 3" SR) -1 -( 6 '-lthoxycarbonyl-3 '-jiiethylhexyl) -2-OXO-5-( 3 " -propargyl oxA^r~ 1 " -oc tyl ) --C3^rc !open t anc ai^b ons äur eätli3"l ost er ( 5RS , 3 " SR) -1 - ( 6 '-Äthoxycarboii3-l-5 '-oxahexyl) -2-OXO-5- ( 3 " me thox3^r-1 "-octyl) -cyclopejiiancarbonsänre-ätiiylßstor (5RS, 3¹¹SiO-I "(^;!-'-Äi.!iox;-carbonyll_;on^y:L)-2-üj;o-5-(3^i:-caj.-I>oxy-

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- -I₇ -

ätliylcarbonyloxy- 1 "-octyl) -cyolopcn tancarbcnsäureiithylester ( 5HS , 3"SR) -1 -( 6 '-Ätlioxycarcbonylhoxyl) -2-hydroxy-5~( 3"-h.ep.tadGcanylc-.irboiiyloxy-i " -oc fyl) -cyclopentan-cfirbonsäure» äthylester

( 5RS j 3" oll) -T- ( 6-Ätl.ioxycarbonylnonyl) -2-oxo~5~( 3" -cyanoäthox.y-i "--octyl) -cyclopontaricarboiisätireäthylester ( 5RS , 3 ' " SR ) -1 ■ - [ 2 " ·- ( Λ th oxy c arb onyl äthy 1) ~b eiiisy 1 ] - 2 - οχ ο 5-[ 3 ' ' '-( 3 ' ' ' '-oxobiitoxy) -1 '-octyl] -cyclopenteaicarbonsäuroätliyles cer

( 5P-S , 3 " SR ) -1 - ( 7 '-Me tü-ioxycnrh otiylb eρ ty 1) - 2 -Iiyd r oxy » 3 ~ [ 3 " ( 2 ' ' '-totrahydropyraiiyloxy) -1 " -octyl] -cyclopenfcancarbons au:? c π. t h.y .1 ο s t e i-

( 5RS , 3" SR) ~ 1 - ( 5 '-Ätiioxycarbony iiicxyl) -2-hyäroxy- 5-· ( 3" hydroxy-1 " -octyl) -cycloi)-3ntnnciirbonsäui-eüthyles tor ( 5RS , 3"SR)-1 -(6 '-Cai^boxy-5 '-oxfi-cis-2 '-laexenyl) -2~lrydroxy~ 5~ ( 3" -liydaroxy-i "-octyl-) cyclopeiitari.carbonsäursätxiylester

(5RS,3"SR)-1-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2~oxo-5-(J"-propyloxy-

1^1! -octyl) -cyclopenta-ncarbonsäureäthylester

(5RS^ 3"SR)--1~ (6'-Äthoxycarbonylhexyl )-2-oxo-5-(3"-ootyloxy-

1^!1 -octyl )-cyclopentancarbonsäureäthylester

(5RS,5"SR).-1-(6' -Äthoxycarbonylhexyl )-2~oxo-5-O^!!-phenacyloxy-

1 "-OGtJi-I )-cyclopentancarbonsäureäthylester

(5RS¹^¹¹SR)-I-(O' -Äthoxycarbonylhexyl )-2-oxo--5-(J"-cyanmethoxy-

1"-octylJ-cyclopentancarbonsäureäthylester

(5RS_J3"SR)-1-(6'-Äthoxycarbon3'-lhexyl)-2-oxo-5-(3"-thiomethoxy-

methoxy-1"-octyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester.

(5RS,3"SR)-1-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-(3"-äthoxy-

carbonyloxy-1"-octyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester

. -18-

6 0 9 8 81/1121

-1B-

Überräschenderweise haben die Verbindungen der Formel I, die wie eingangs festgestellt wurde, strukturell den natürlichen Prostaglandinen nahe verwandt sind, eine starke prostaglandinantagonistische Wirkung. Gibt man beispielsweise zum isolierten Meerschweinchenileum oder -uterus eine Lösung der erfiridungsgomäßen Verbindungen in Wasser und fügt zu dieser Lösung beispielsweise Prostaglandin E_p oder F_p<x, in Konzentrationen, die das isolierte Ileura oder den isolierten Uterus normalerweise zu starken Konzentrationen anregen, dann ist je nach den angewendeten Kentraktionen nur ein abgeschwächter oder kein spasmogener Effekt der Prostaglandine E₀ und F 06 nachzuweisen _e Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte mit Hilfe der in der deutschen Patentschrift

(Patentanmeldung P 2J 5I 08I.8) beschriebenen Versuchsanordnung nachgewiesen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wegen ihrer antagonistischen Wirkung gegenüber den natürlichen Prostaglandinen als Arzneimittel verwendet werden.

Insbesondere ist die Hemmung oder Unterdrückung einer oder mehrerer der vielen pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine r- z.B. der spasmogenen Wirkung auf bestimmte glatte Muskeln - sehr erwünscht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in phartnakologisoh unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Dimethylsulfoxid oder Dimettuylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Pclymerträgern wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen. Als Zubereitungen kommen neben den üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen auch

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Tabletten in Betracht. Bevorzugt sind Jedoch örtlich anwendbare Zubereitungen /wie Cremes, Emulsionen, Supposit.^_orien oder Aerosole. ; ..·--...

Die Verbindungen gernäß der Erfindung können für sich allein" oder zusammen-mit anderen.-pharmakologischen Wirkstoffen wie z.B.- Prostaglandinsynthetasehemmern wie dem Natriumsalz der Acetylsalicylsäure zur Anwendung gelangen.

Weiterhin"· stellen die oben beschriebenen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte bei der-Synthese neuer Prostaglandine dar. .

-20-

50 9881/M 21 '

I, 3 'SR)-2-OXO-5-[3 '-( 2"-tetrahydropyranyloxy)-1 '-octy.1 ]-

cyclopentrncarljonsäureätliylestcr

In einer Ilydrieraiiparatur werden 1,83 S (5 m Mol) (5IiS, 3 -2-0x0-5-L 3 '-(2"-tetrahydrop3^rranylo:>:y)-trans-1 '-octenylj-cyclopoiitancai-bonsämreäthylester ±11 3O ¹⁷¹I absolutem Äthanol mit Λ50 mg 10;o Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur hydx-iert. Nach Beendigung der ¥a s s er s t ο ff auf nähme (nricb etwa 2 Stunden) vird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt.

Der ölige Rückstand stellt reines Produkt dar_s das gleiclie cliromatoffi^pliisclie Eigenscliaften wie das Ausgaiicsmaterxal besitzt.

η ι= 0,30 (Cyclohexan/Essigester 8 : 2 ); 0,51 (Benzol/Aceton 9 : 1 ) (Kiesel-^elplatten)

Im NMR—Spektrum fehlt jedocii im Vergleich, zwa Ausgangstaaterial das Multiplett für die olefinischen Protonen bei 5,^ - 5_S75 ppw. NMR-Signale bei 4,C8 ppm (breites Singulett); 4,25 PP^ (Quadruplets), das teilweise von einem Multiplett zwischen 3>2 ujid h_t 2 ppm überlägert wird.

Beispiel 2;

(5RS,3"SR)-1 -(6 '-Xthoxycai-bonyl-3 '-niefcliylliexyl)-2-oxo-5-[ 3"-(2 ' ' '-teti-ahydropyrrmylorcy) -1 "-octyl] -cyclopentancarl'onsüureäthylester

1 s83 -s (6 m mo!) (5RS,3'SR)~2-Oxo-3~[3'-(2"-tetx-ahydropyranyloxy)-1 '-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester werden in 20 ml trockenem Το1ΐΐο3. bei Raumtemperatur mit 675 mg (6 m raol) Kaliui.itei'tiärbutylat 3° Minuten unter Jirgon {gerührt und nach Zugabe von 3jO g (1O ;n möl) ^''-Jod-S-netliylhcptaiisüureeLtjiylester ii Stiui-

609881/1121

—21-

- 21 -den TOiBrter Rückfluß erhitzt. Bie cl^;äiii^;sclxieiitciiro^atagi'cq)Ii.LscIte Analyse (Cycloliexan/Ätlier % j T auf Al-O.-Platteii) zeigt das Ende der Reaktion an. Mart verdünnt iriit 100 ml Benzol, WaS die .kalte org. Phase mit; ¥asser»ctas 3 ml 2N NaH POr -Lösung enthält,, troelaiet ttfoer Magnesiurasxalfat und destilliert das Lösungsmittel im YalojiBtn a.b-«

Der Rückstand Tvirö an 120 g Kieselgel (Herck, mit' 1,5 1 eines Gemisches- von GycloIiexan/lSssigesteF 9 s t ch.roniatograpliiier't lind' eTas Eltiat in 90' gleicJie Fralctionea atifgeteilt. Die %3- ~ 69¹ ergaben naclt denr, Verclampfen des Löstingstitit feels 1,51 g" C 5I'S * 3" SEi)-I -C6 '-AtIiO3cyearbonyl-3 '-inethylriexyl}-2~οχο->~[3»- ( 2 " '-tetraikyciropyraiiyloxy ) —t "-octylJ -cyciopentancaarfeojisäurjre— ä t iwJre ε t e r.

IL^ = 0.26 (Cjcloltexan/lssigester 8 5 j 15 atif" SiQu-PXat ten) NSiRr 4 „62 ppr.i (tM, breites Singiilett 3r2 — h _tZ ppiu (fhiltiplett} _f teilweise übei-lagert von Qxiadraplett bei 4,15 ppm (4l±)

Beispiel 3»

(5RS»3"SR)-1 ~(6 '-ilthiOxycarbonyl-4 '-ätiiylhexyl)-·2-οχο~5~[3"-(2 ' ' ' teti-ahydropyranj'-.l OX^r) -1; "-octyl]-eye lop ent aiicarb ansäur eätlryl es ter

4 50 mg· ( 5RS , 3 " SR ) -1 - ( 6 '-At IiD>zy carb ο ny 1 - 4 - ät hy llxexy 1) - 2 - οχ ο - 5 [3"-(2 ^T-tetraiiydropyranyloxy)-trans-1"-octenylj-cyclopentancax'boiisärireätliylester in 7 nil trockenem TIIF werden mit 1 50 rag PlatinmoHr bei Normalbedingung-en liydriert, bis die Wasserstoff« aufnähme beendet ist. Katalysator und. Lösungsmittel werden entfernt und der Rückstand an 20 g Kieselgel mit Gyclohexan/Essigester 9 ? 1 chroniatograpliiert.
R = Oj 26 (Cyclolioxan/Essigester 85 i 15) Das NMR~Spek"txTJ'«:i ist mit dem des Px-oclulctes" aus Beispiel 2 iiabez.u

9 8 81/1121

Beispiel 41

( 5RS, 3"SIi)-I -( δ '-Ätho-yearbartyl-3 '-netkylnexyl }-2-ΟΧΟ-5-( 3 " - 5i\^rcl2*oxy-1 "-octyll-cyclöpentancarbonsäureät^lestei-

-i'r S (5iiS,3^tlSii}-1-(6'-*itiioxycn.rt>onyl~3'-!TietIiylh.e2:yl)-'.^~oxo-5_|3»_f 2 ' ' '-tetraJrydi-opyranyloxy)-! "-Qctyl]-cyclopentartcai*- bonsäTar-eSthyiestei' und 150 mg p-Tolttolsulfansäure werden in l6O ml abs. Äthanol l>ei ho tinteir 3.:rgoii gerührt. Nach k 5 Stunden, ist die Realction beendet. liie ReeüiticafiltisurLg idr^r! mit Tx'iätliylariEin ε»ΐΐΓ pH 7-8 gebracht, das Losung-snittel im

entfernt j der Rückstand in Ä.tit&r a.iif"ger±Oi.aiien mit 'fässer t'3seilen itnd getrocknet.

Qix-O5iatogi*apiiie an 130 g KieseigeX mit 2_Γ1 1 Cycloliexaii/ Essigester 8 s 2 erliäit maxi TOS PraTctioneii» Bas Produkt (I₅-^g) "E-¹XXTi d'ixreli Eindantpfeii der Fx*a.Tctioiien 52 — 99 im VaTctiuM isoliert.
R„ = 0,29 (Cycioiiexan/Sssigester/Eisessig: 6ö t hO ; i) Ira Kx-ER xeliit das ΐχϊτ die
cbaraivteristisciie Signal bei etwa 't,65 ppra

b) ( 5IiSy 3"SR)-T-(6 '-"itIioxycarboriyl-3 '-netliyliiesry-l) -2-OXO-5-( 3" xy—i ^K—octyl )~cyelopentaricäxi:reätjriylester

Man hydriert 6-50 mg (5P.S, 3"SR)-1-(6'-Xtltoxycarbonyl-3'-metiiyllieiryl) -2-oxo~5-[ 3ⁿ-( 2 ' ' '-tetrRlxydropyranyl-oxy) - trsns-1 "—octertylj—cyclopentaiicarbonsäureätliylester in Gegenwart von 2O ng p-ToltTolstrXfoiisäure in 10 ml Ätiianol mit 150 ntg- f ö';.' Palladium 'atif Kohle. Die Hydrierting ist nach 3^ ™ ^O Stunden beendet. Mach dein Abtrennen des Katalysators τ/ird das Lösungsmittel iai Yalrtium abgedampft vaxä. dex* ölige Rückstand Hie im Beispiel 4 πτι Kieselgel cliroiaatagi*aphiert.

-25-

509881/1121

■-■-·- 25 -

•Beispiel 5:
(5RS,3"SK)-1 -(6 '-Atlioxycarbonyl-3 '-niethylhexyi)--2~hyc:roxy--5" [3"~(2 ' ''-totraliydrojiyranyloxy) -1 "-octylj-cyclopentnncar^onsliureathy!ester

Zu 538 "-rag (I in υιοί) ( 5RS , 3".SR.) -1.-( 6 '-Ätlioxycarbonyl-3 '-methylhexyl)-2-oxo-5~[ 3"-(.2 ' ' '-tetrahydropyranylox}*") -1 "-octyl]-eyeIopentaiicajrboiisävireäthylester in 15 nil absolutem Ätlianol gibt man ■portionsweise 115 sig. (3 ininol) Natriumborliydrid.

Es wxird 2. Stunden unter Argon g-erührt, bei 0 mit Eisessig aiii" pH 7 gebraciit xma dixs Lösung'smittel im Vakuum bei 20 Bad temperatur abijezogeii. Der Rückstand wii-d zv/isc3aen Äther und ¥asser \^re3"-teilt, iiie.qrß·. Phase mit- WgSO^₁ ■. getroclcnet und eingedampft. Das verbliebene Öl wiirde an 15 g" Kicselgel mit Cyclohexan/Essigester 85 ί 15 cJiro;nr:tograp3i.iei"t.

R_ = 0,39 (Cyclohexan/Essigoster 7 : 3)·

Die jSMH-Spektren der· beiden Isomeren sind nahezu identisch: "■4,-63 PP^m (breites Singulett)
3>2 - 4,3 ppin (Quadx"uplett, überlagert von liultlplett)

Beispiel 6:

₅ 3"SR") -1 -( 6 '-Ätiiox3'-carbori3'-l-3-'~fnethyl]-»exyl)r-2-hydroxy-5- -I "-octyl) -cyclopsntancarbcnsüureäthylester

3OO rag (5RS,3"SR)-1 -(6 '-Äthoxycarbonyl-3 '-methylhexyl)-2-hydroxy-5-[ 3^3I-{2 '-tetrahydropyranyloxy ) ~1 "-octyl] -cyclopentancarbonsäureä-thylester werden analog der in Beispiel 4 a beschriebenen Methoden mit p-Toluolsulfonsäure in Äthanol behandelt und analog a u fgc s x-h e i t e t.
i)ie-."Chromato,£;r£!phie "an 15 g Kieselgel ergibt ein farbloses öl r'ifc oineifi V.^-Merb von 0,49 (CycloheSan/Essigester/Eisessi^ ^ΙΟ:6θίΐ)

5 0 9 8 81/1121

Beispiel 7?,

( 5R3 , 3"SR) -1 - ( 6 '-Carboxy-3 '-methylhexyl) -2-hydroxy-5-[ 3^:I - ( 2 ' "-tetraliydropyranyloxy) -1 "-octyl] -cyclopentancarbonsaureatliylestor

Maii rührt 420 mg· ( 5RS , 3 " SR) -1 - ( 6 '-Äthoxycaruoiiyl-3 '-niethylhexyl) ~ 2-hydroxy-5-[ 3"~( 2 ' ' '-tetrahydropyranyloxy) -1 "-octyl] -cyclopentancarbonsäureätliylester mit 7 ml 0, ON NTaOH und 10 ml Methanol 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Ai-gon. Das Lösungsmittel vird bei 25 fiadtemperatur im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand nach Zugabe von Äther und 'fässer mit verd. HCl unter starker KühJUmg auf pH 2 gebracht.

Die org. Phase vird säurefrei gewaschen, getrocknet und eiligedampft.

Das Rohprodukt wird an 4θ g Kieselgel mit Cyclohexan/Aceton 7 ί 3 chroras.tograph.iert.

R₇* = 0,39 (Cyclohexan/Aceton 1 : 1 ) NMR : 4 , 66 ppm ( 1H) ; 3,3 - 4,5 ppm ( 5ll) '

.Beispiel 8;

(5RS,3"SR) -1 -(6 '-Carboxy-3'-methylhexyl)-2~hydroxy-5-(3"-hydroxy 1"-octylj-cyclopentancarbonsäureätliylester

a) 450 mg (5RS,3"SR)-1-(6'-Carboxy-3'-methylhoxyl)-2-hydroxy-5-[3"-(S'' '-tetrahydropyranyloxy)-1"-octyl]-cyclopentane tirbonsäureäthylester in 10 ml Äthanol und 4 ml 2fS wässriger Oxalsäure werden 90 Minuten bei 70 unter Argon erwärmt. Die Reaktionslösung wird bei reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Äther und gesättigter Kochsalzlösung "verteilt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl an ^IO g SiO₀ mit Cyclohexan/Essigester/ Eisessig 50 :50:1chromatographiert
R^ = 0,24 (Cyclohcjcan/Bßsigester/Bisessig ²IO : 60 · 1)

509381/1121 "^2>"

·- 25 --

NMR: 4 j 9 ppm (3 IiyilroxyJpi'o ton,?n. preibes S:ü7/>iletc) 3,8' - 4,3 ppm (hll, Multiplett)

b) 300 mg ( 5RS, 3"SR)-I ~(6 '-Athoxycarbonyl-3 '-methylbexyl) -2-hydroxy-5-( 3 "-hydroxy -1" - oc ty 3.) -eye lopent anc arb ons aure äthy1 ester, 5 ϊΐιΐ 0,6 N NaOH und 7 w-1. MethanoX Tier den unter Argon 2^1· Stunden bei Räumteraperatür gerührt. Nacii Einengen im Vakuum wird mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit 2 N HCl auf pH 1-2 gebracht» Das Produkt vird in Äther aufgenommen und, "wie iinter 8 a) beschrieben, gereinigt»

Beispiel 9: ·

(5RS,3"SR)-I-(O'-Äthoxycarbonyl-5'-methylhexyl)-2-0X0-5-[3"-( 2 ^r ' '-tetrah3^rdropyranyloxy) -1 " -octyl] -cyclopentancarbonsäureäthylester

Versuch analog Beispiel 2 aus (5RS,3 'SR)-2-Oxo-5-[3 '"(2"-tetrahydröpyranyloxy)-1 '-octyl] -Oyclopentancarbonsäureäthylester und 7-Jod-3-methylheptansäux^>eiiiethylester.

R_ . = 0,55 (Kieselgel,'C3^rclohexan/Essige3ter 6 : h) Das NMR-Spektrum ist mit dem des Produktes aus Beispiel 2 fast deckungsgleich.

Beispiel 10:

(5RS,3"SR)-1-(6'-Äthoxycarbonyl-cis-2'-hexenyl-)2-oxo-5-[3"~ (2'''-tetrahydropyranyloxy)-1"-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester

Versuch analog Beispiel 2 aus (5RS,3 'SR)-2-0χο-5-[3 '-(2"-tetra« hydroxypyranyloxy)-1'-octyl]-cyelopentancarbonsäui-eäthylester und Y-Jod-cis-S-heptensäureäthylester R = 0,25 (Cyclohexan/Essiges fcer 85 : 1'5)

NMRi 5,5 - 5,8 ppm (2H, Multiplett) _ ^

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- 26 - Beispiel 11;

, 3" SR)-1 -(6 '-ÄtIioxycarbonyl-5 '-oxaliexyl)-2-οχο-5-[ 3"-( 2 "'-tetraliydropyi-anyloxy) -1 -octyl] -C3^rclopentancarboiisäuz"eättrylester

Versuch analog Beispiel 2 aus (5RS,3'SR)-2-0χο--5-[3 '-(2"-teu-ahydropyranyloxy) -1 '-oc tj^l] -cyclopcntancarbonsaureatliylester und 7-Jod—3-oxab.eptanScäuren.tb.ylester

R = 0,37 (Ci'clohGxan/Essigester 7 i 3)

NJlR: 3,2 - 4,7 ppm (12 H)

Beispiel 12:

( 5RS , 3"SR)-I - (6 '-Meth.oxycarbpnyl-5 '«oxa-cis-2 '-liexenyl) -2-oxo-5-[3"-( 2 ' ' '-tetrahydropyranyloxy) -1 "-octyl] -cyclop entancarb 011-säureätliylester

Versuch analog- Beispiel 2 aus (5RS,3'SR)~2-0xo~5-[3'-(2 ' "-tetrah.3^rdrop3cranylo-xy) -1 '-octyl] -cyclopentancarbonsäureäthylester und 7-Β3ΓΟΠ1-3-oxa-cis-5-heptensäureäthylester. R„ = 0,33 (Cyclohexan/Essigester 8 : 2)

NMR: 5»5 - 5,8 ppm (2 olefinische K)
4,65 pptn (1 H)

Beispiel 1 "}·.

(5RS,3 " 'SR)-1-[3'-(4»-Xthoxycarbonylphenyl)-propyl]-2-OXO-5-[3 ' ""(2 " ' '-tetral^dropyx-anyioxy) -1 ' ' '-octyl] - cyclop entancarb cnsäureäthylester

Versucia analog Beispiel 2 aus ( 5RS , 3 'SR) -2-0xo~5-[3 '-( 2"-tetrahydropyranyloxy)-1'-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester und h~(3~Jodpropyl)-benzoesäureäthylester.
R = 0,60 (Cyclohexan/Essigester 1 :. 1 ) NMR: '7,6 ppm (4h, A₃B₂); 4,65 ppm (III) ^,55 - 3,3 ppm (7 H).

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Beispiel 14:

( 5RS, 3 ' ' 'SR) -1 —[ 3 '-( 2"-Äthoxycax-bonylphenoxy) -propyl]-2-OXO-5-[3'''"(S''' '-tctrahydropyranyloxy) -1 '-ocΐ·3^Γΐ] -C3^rc3.opontancarbonsäureätliyleste.r

Versuch analog Beispiel 2 aus (.5RS , 3 'SR) -2-0xo~5-[3 '-( 2"-tetrahydropyoranyloxy) -1 '-octyl] -cyclopentancarbonsäureäilaylester und 2- ( 3-Jodpropox3^r) -benzoesäureäthylester R - 0,39 (Cyclohexan/Essigester 7:3) NMR: 6,8 - 7,9 ppm (4 H, Hultiplett) 4,65 ppm (1 H, breites Singulett) 3,2 - 4,6 ppm (9 H, Multiplett)

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Claims

PATENTANSPRÜCHE:

in welcher bedeuten:

R¹ und R
R*¹'

zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder

■} . 2
Hydroxyl --,wobei R und R verschieden sind

Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen Wasserstoff, Alley I mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen oder ein physiologisch verträgliches ein- oder mehrwertiges Kation

Wasserstoff, einen gegebenenfalls verzweigten., gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, worin eine -CHp-Gruppe durch Sauerstoff- Schwefel oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cyan- oder niedermolekulare Allcoxycarbonylgruppe substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen, worin die -CHp-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, einen aliphatischen, cycloaliphatisehen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe,

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-^- hoe 7Vp 160

U eine (CH₂) -Gruppe, wobei m O bis 5 bedeutet, eine . · . R⁶

. -C=C-

Gruppe., wobei R und R' gleich oder verschieden sind und Viasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eine ' .

" R⁶ H⁷

■ ■ I. I ■ ■ 6 7

-C=C- Gruppe, worin R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

V eine einfache Bindung, Sauerstoff oder einen Rest der Formeln

-^{oder r6}

worin R- und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff -oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, W eine einfache Bindung oder einen Rest der Formel

— c —

ß ο · ■

worin R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff

oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, X eine (Clip) -Gruppe, worin η O bis 5 bedeutet.

5 03881/1121

HOE 7V*¹ 16O
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man

a)' an Verbindungen der allgemeinen Formel II

1 2 COR⁵

a, Xi / er.

CH₀ -U-V-W-X- CO₀R⁴ _TT

OR⁵ "

16"

ν; or in R bis R^ und U, V, W und X die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch keine aliphatische Kohlenstoff -Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthalten, mit geeigneten Reduktioriöraitteln ein Mol Wasserstoff addiert zu Verbindungen der Formel I a
12
F

la

CH« - U - V - W - X - COJR.

1 6

•worin R bis R^ und U, V, W und X die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthalten,, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel III

III

OR'
worin Vc und R^ die für Formel I beschriebene Bedeutung

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haben, zu Verbindungen der Formel IV

hoe 7Vf 160

IV

% 5
■worin B.^ und R die für Formel I beschriebene Bedeutung ha-

'■ 5
ben, wobei R keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen enthält^ reduziert, und die Verbindungen der Formel IV anschließend in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Basen mit einen Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel V

Hai - CH₂ - U - V - Vi - X - COOR

worin Hai ein Halogenatorn bedeutet und U, Vj W, X und R die für Formel I beschriebene Bedeutung haben^ zu Verbindungen der Formel I b ■

V - W - X -

I b

worin R , U, V, VJ und X die für Formel I beschriebene Bedeutung haben und R und R² Sauerstoff, R Alkyl rait 1 bis 10 Kohlenstoff atome)! bedeuten und R^ die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, jedoch keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff -Mehrfachbindungen enthält, umsetzt, oder

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hoe

ιβο

c) Verbindungen der Formel I c

ClU -U-V-W-X- CO^R

Cp₃H₁.,

I c

1 2 ^
worin R , R , R , U, V, V/ und X die zur Formel I angegebene

h.
Bedeutung haben, R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R-^ einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen worin die -CHp-Gruppe in 2- Stellung durch ein Sauerstoff- oder Scliv.'efelatom ersetzt ist, oder 1-Alkoxyalicyl bedeutet, in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel I d

CH₂ - U - V - W - X - CO₂R

I d

1 2 "5

worin R , R', IV _f U, V, W und X die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, solvolysiert, oder

d) Verbindungen der Formel I e
,1

CIL, - U - V - W

— Λ. —

CO₂R

I e

OH

81/112

- 25 -

hoe 7Vp 160

•3
worin Br, U, V, W und X die zur Formel I angegebene Bedeu»

1 ? h

tung haben, R und R" zusammen Sauerstoff und R' Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Alkylierungs- oder Acylicrungsmitteln umsetzt oder an Verbindungen mit aktivierter Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung addiert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I f

1 ?

R R λ -' CO₂R-"

CHp -U-V-W-X- C0_oR^iJ" I f

Γ TT έ-

"3 R

•worin R , R , U, V, W und X die zur Formel I angegebene

12 h

Bedeutung haben, R und R zusammen Sauerstoff und R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, entstehen, oder

e) Verbindungen der Formeln I e oder I f mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel I g

CH₀ -U-V,-W-X» COR

■ "5 5

worin Br, R , U, V, W und X die zur Formel I angegebene Be-

l\.
deutung haben, R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen be-

1 2

deuten und. R und R verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, reduzier^ oder

f) Verbindungen der Formel I g partiell im alkalischen Medium

5 0 9 8 81/1121

HO

zu Verbindungen dor Formel Ϊ h

-U-V-W-X--

I h

12 "5 S
worin R , R , Pr, R-% U, V, W und X die zur Formel I g an-

4
gegebene Bedeutung haben, R Wasserstoff oder ein ein- oder mehrwertiges physiologisch verträgliches Kation bedeutet

und R' die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, jedoch

nicht Acyl- oder Alkoxycarbonyl bedeutet, verseift und die so erhaltenen Salze gegebenenfalls in die freien Säuren oder in andere Salze überführt.
3) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Darreichungsform bringt.
4) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
5) Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.

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