CH620893A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanderivate der Formel I
(I),
- 35
CH2-U-V-V7-X-C02R^
C-H.., 0 11
0R,-a 0
worin
Ri und R2 zusammen ein Sauerstoffatom oder eines der Symbole Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe;
R3 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
R4 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
R5a Wasserstoff, einen gegebenenfalls verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, einen durch Cyano oder niedermolekulares Alkoxy-carbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest mit I bis 20 Kohlenstoffatomen;
U eine (CH2)ra-Gruppe, wobei m Null oder eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, eine Gruppe der Formel
60
R,
65
-C=C- ,
R7
worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasser
620 893
4
stoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eine Gruppe der Formel
R6 ?7
4\ i:
worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn V und W beide Sauerstoff und X — (CH2)^ darstellen;
V eine einfache Bindung, Sauerstoff oder einen Rest der Formeln
-OL
R,
oder
-C-
7
In Formel Ie bedeutet eines der Symbole R, und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe und R5a entspricht Rs und bedeutet Wasserstoff.
In Formel If bedeutet eines der Symbole Rt und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe und Rsa entspricht Rs" und hat die bei Formel Ic angegebene Bedeutung.
In Formel Ig bedeutet eines der Symbole Ri und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe und R5a ent-10 spricht R5'" und hat die bei Formel Id angegebene Bedeutung.
Die übrigen Symbole, d.h. R3. R4, U, V, W und X, haben in den Formeln Ib bis Ig die bei Formel I angegebene Bedeutung.
15 Die Verbindungen der Formel Ib werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
(II),
25
worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten;
W eine einfache Bindung oder einen Rest der Formel
30
Ì
R,
worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und
X eine (CH2)m-Gruppe, worin m die angegebene Bedeutung hat,
bedeuten, sowie die daraus durch partielle Verseifung in einem alkalischen Medium erhältlichen Säuren (R4 bedeutet Wasserstoff) und physiologisch verträglichen Salze (R4 bedeutet ein ein- oder mehrwertiges physiologisch verträgliches Kation).
Die oben angegebene Formel I stellt die Summenformel der Formeln Ib, Ic, Id, Ie, If und Ig dar, welche sich untereinander hinsichtlich der Bedeutungen von Ri, R2 und Rsa, wie folgt, unterscheiden:
In Formel Ib bedeuten Rj und R2 zusammen ein Sauerstoffatom und R5a entspricht Rs und bedeutet ein Wasserstoffatom.
In Formel Ic bedeuten Rt und R2 zusammen ein Sauerstoffatom und Rsa entspricht R5" und bedeutet einen gegebenenfalls verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder durch Cyano oder niedermolekulares Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist.
In Formel Id bedeuten Ri und R2 zusammen ein Sauerstoffatom und R5a entspricht Rs'" und bedeutet einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen.
0RC '
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worin Rs' einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, bedeutet, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Basen mit einem Halogencarbonsäureester der Formel III
Hal-CH2—U—V—W—X-COOR4
(III),
worin Hai Halogen bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel la
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C02R3
(Ia),
CH„-U-V-W-X-C0oR,
C. H
C5rIH
worin R] bis R4, Rs' und U, V, W und X die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer organischen Säure solvo-lysiert.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den 55 Halogencarbonsäureestern der Formel III kann in an sich bekannter Weise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 140° C in inerter Atmosphäre erfolgen. Vorteilhafterweise löst man die Verbindungen der Formel II, die beispielsweise nach dem in der BE-PS 766 521 beschriebenen 60 Verfahren hergestellt werden können, in einem absoluten trockenen, aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, und fügt 1 bis 1,5 Mol einer wasserfreien Base, vorzugsweise Natriumäthylat oder Kaliumtertiärbutylat, zu und rührt 30 Minuten bis 3 Stunden in inerter Gasatmo-65 Sphäre bei Raumtemperatur.
Danach fügt man 1 bis 2 Mol eines Halogencarbonsäureesters der Formel III zu und rührt bei Temperaturen von 20 bis 140°C, je nach Reaktivität der eingesetzten Verbindung
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der Formel III während 1 bis 20 Stunden unter Sauerstoffaus-schluss.
Als Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel III sind zu nennen:
7-Jod-heptansäureäthylester 7-Jod-2-methylheptansäureäthylester 7-Jod-3 -methylheptansäureäthylester 7-J od-4-methylheptansäureäthylester
7 - Jod-5 -methylheptansäureäthylester 7-Jod-6-methylheptansäureäthylester 7-Jod-2-äthylheptansäureäthylester
7-Jod-2-n-butyIheptansäureäthylester 6-Jod-hexansäureäthylester 6-Jod-2-methylhexansäureäthylester
6-Jod-2-n-butylhexansäureäthylester 6 -Jod-2 -äthylhexansäureäthylester 5-Jodpentansäureäthylester 5-Jod-2-methylpentansäureäthylester
5-Jod-2-äthylpentansäureäthylester 4-Jod-3-methylbutansäureäthylester
8-Jodoctansäure 4-Bromcrotonsäureäthylester
4-Brom-3-methylcrotonsäuremethylester
7-Jod-3 -oxa-heptansäuremethylester 7-Jod-3 -oxa-heptansäureäthylester 7-Jod-2-methyl-3-oxa-heptansäureäthylester 7-Jod-3 -methyl-4-oxa-heptansäureäthylester 7-Brom-3 -oxa-cis-5 -heptensäuremethylester
7-Brom-3-oxa-trans-5-heptensäuremethylester
6-Jod-3-oxa-hexansäureäthylester
5-Jod-3-oxa-pentansäureäthylester
8-Brom-4-oxa-cis-6-octensäuremethylester
7-Jod-5,5-dimethyl-heptansäureäthylester 7-Jod-6,6-dimethyl-3-methyl-2,4-heptadiensäureäthylester 5-Brommethyl-2-furancarbonsäureäthylester 4-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthylester
3-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthylester 2-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthylester
2-(4-Jodbutyl)-benzoesäureäthylester
4-Brommethylhydrozimtsäureäthylester
3-Brommethylhydrozimtsäureäthylester
2-Brommethylhydrozimtsäureäthylester
4-(3-Brommethylphenyl)-buttersäureäthylester 4-(2-Brommethylphenyl)-buttersäureäthylester 4-(2-Jodäthoxy)-benzoesäureäthylester 4-(3-Jodpropoxy)-benzoesäureäthylester
3-(2-Jodäthoxy)-benzoesäureäthylester 2-(3-Jodpropoxy)-benzoesäureäthylester
4-Brommethylbenzoesäureäthylester
Die bei der Umsetzung erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, worin Ra und R2 zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten und R5a R5' entspricht und einen Cycloalkylrest mit 5 bis
8 Kohlenstoffatomen, bei dem die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, bedeutet und die übrigen Symbole die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, fallen als ölige Produkte an, die anschliessend, gegebenenfalls nach chromatographischer Reinigung, in Gegenwart einer organischen Säure unter Abspaltung der Gruppe R5' zu Verbindungen der Formel Ib solvolysiert werden.
Die Solvolyse wird zweckmässigerweise unter schonenden Bedingungen, z. B. in einem absoluten Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, mit sauren Katalysatoren, z. B. p-To-luolsulfonsäure oder einer ein- oder mehrbasischen Carbonsäure, bei Temperaturen von 0 bis 60° C durchgeführt.
Die so hergestellten Verbindungen der Formel Ib können anschliessend nach den Methoden der Alkylierung in Verbindungen der Formel Ic, worin Rsa Rs" entspricht, übergeführt werden. Dabei setzt man zweckmässigerweise den Alkohol der Formel Ib in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, mit einem die Gruppe Rs" abgebenden Mittel, z.B. Methyljodid, Bromessigsäureäthylester oder 2,4-Dinitrofluorbenzol, um.
Die Verbindungen der Formel Ib lassen sich ausserdem durch Umsetzung mit einem die Gruppe Rs'" abgebenden Acylierungsmittel in die entsprechenden Ester der Formel Id, worin Ri und R2 zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten und R5a Rs'" entspricht, überführen. Geeignete Acylierungsmittel sind beispielsweise Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, oder Säurehalogenide, wie Cyclopentylpropionylchlo-rid. Die Acylierung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin.
Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln Ib, Ic und Id, worin Ri und R2 zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, lassen sich durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in die entsprechenden Verbindungen der Formeln Ie, If oder Ig, worin eines der Symbole Ri und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, überführen. Als komplexe Metallhydride kommen beispielsweise Metallboranate, insbesondere Alkaliboranate, wie Natriumborhydrid, oder Zinkborhydrid, in Betracht. Die Reduktion wird zweckmässigerweise in ätherischer oder alkoholischer Lösung, vorzugsweise in einem absoluten Alkohol, durchgeführt. Dabei kann man bei Temperaturen von -10 bis + 60° C arbeiten, wobei der Bereich von 0 bis 10° C besonders vorteilhaft ist.
Uberraschenderweise hat sich gezeigt, dass bei der Verseifung der Ester der Formel Ie, worin R, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in wässrig-alkoholischer Lösung unter Verwendung üblicher Basen, z.B. Natronlauge, bei Temperaturen von 0 bis 60° C nur die Gruppe R4 abgespalten wird. Man erhält so die freie Säure oder ein entsprechendes Salz, das gegebenenfalls in ein anderes physiologisch verträgliches Salz übergeführt werden kann. Bevorzugte Salze sind die Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie die Salze organischer Basen, wie Morpholin, Piperidin, Piperazin, sowie Ami-nocarbonsäureester, z.B. Glutaminsäurediäthylester.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I haben die Symbole die nachfolgend aufgeführten bevorzugten Bedeutungen:
R3 Methyl oder Äthyl;
R5 Wasserstoff, Tetrahydropyranyl, ferner Methyl, Heptyl, Octyl, Allyl, Propargyl, Benzyl, Methoxymethyl, Thiometh-oxymethyl, 1-Methoxyäthyl, 1-Methoxy-l-methoxyäthyl, Ace-tonyl, 3-Oxobutyl, Phenacyl, Cyanomethyl, Cyanoäthyl, 2-Cyanopropyl, Äthoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyl-äthyl, Carbäthoxymethyl, 1-Methyl-1-methoxyäthyl, Acetyl, Octanoyl, Succinoyl, 2-Carboxybenzoyl und Cyclopentylpro-pylcarbonyl;
U Polymethylen mit bis zu 3 CH2-Gruppen, sowie unter den übrigen genannten Resten solche, worin R6 und/oder R7 einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten;
V, W und X eine gegebenenfalls verzweigte Kette mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen; falls V eine Phenylen- oder Phen-oxygruppe darstellt, können die übrigen Molekülteile in o-, m- oder p-Stellung zueinander angeordnet sein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können, falls Ri und R2 zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, bezüglich der Stellungen 8 und 12, und, falls eines der Symbole Rj und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, bezüglich der Stellungen 8, 9 und 12 als Stereoisomere vorliegen. Die Verbindungen können in Form der Isomerengemische ihrem Verwendungszweck zugeführt werden. Es besteht jedoch die Möglichkeit, mit Hilfe üblicher Trennverfahren, wie Dünnschicht- oder Säulenchromatographie,
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eines oder mehrere der Isomeren anzureichern oder in reiner Form zu isolieren, wie in Beispiel 2 näher erläutert.
Ausser den in den Beispielen erwähnten Verbindungen können mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-2-methyl-trans-2'-hexenyl)-2-hydroxy-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyloxy)-trans-1 ' '-octenyl ]-cyclopentancarbonsäureäthylester (5RS.3"SR)-l-(6'-Methoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-(3"-n-pentylcarbonyloxy-trans-1 ' '-octenyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester (5RS,3 ' 'SR)-1 -(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-hydroxy-5-(3"-n-heptadecanylcarbonyloxy-trans-l"-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-
5-[3 "-(2 " '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-cyclopentancarbonsäure-n-butylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-hydroxy-5-[3 ' '-(2 ' "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' '-octenyl]-cyclopentancarbonsäuremethylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Isobutyloxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2"'-tetrahydropyranyIoxy)-trans-l "-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester (5RS,3 "SR)-1 -(6'-n-Pentyloxycarbonylhexyl)-2-hydroxy-5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentancarbon-säureäthylester (5RS,3 ' 'SR)-1 -(6'-Methoxycarbonyl-5 '-oxahexyl)-2-hy-droxy-5-[3"-methoxy-trans-l ' ' -octenyl]-cyclopentan-carbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-ÄthoxycarbonyIhexyl)-2-oxo-
5-(3"-cyanmethyloxy-trans-l"-octenyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester (5RS,3 ' 'SR)-1 -(6'-ÄthoxycarbonylhexyI)-2-hydroxy -5-(3 "-methoxycarbonylmethyloxy-trans-1 ' '-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester (5RS.3 ' 'SR)-1 -(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-
5-(3 "-methoxy-methoxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopen-tancarbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2 ' "-methoxy-prop-2 ' "-oxy)-trans-l "-octe-nyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester (5RS,3 "SR)-1 -(6'-Äthoxycarbonyihexyl)-2-hydroxy-5-[3 " -(2 ' " ,4 " ' -difluorphenoxy ) -trans-1 " -octenyl ]-cyclopentancarbonsäureäthylester.
Uberraschenderweise haben die Verbindungen der Formel I, die wie eingangs festgestellt wurde, strukturell den natürlichen Prostaglandinen nahe verwandt sind, eine starke Antiprostaglandinwirkung. Gibt man beispielsweise zum isolierten Meerschweinchenileum oder -uterus eine Lösung der erfindungsgemässen Verbindungen in Wasser und fügt zu dieser Lösung beispielsweise Prostaglandin E2 oder F2ci in Konzentrationen, die das isolierte Ileum oder den isolierten Uterus normalerweise zu starken Konzentrationen anregen, dann ist je nach den angewendeten Konzentrationen nur ein abgeschwächter oder kein spasmogener Effekt der Prostaglandine E2 und F2a nachzuweisen. Die Antiprostaglandinwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen konnte mit Hilfe folgender Versuchsanordnung demonstriert werden.
Als Versuchstiere dienten braune Meerschweinchen, etwa 300 bis 400 g schwer, beiderlei Geschlechts. Die Tiere wurden mit Nackenschlag getötet, das Terminale-Ileum rasch entnommen und in eine Petrischale mit vorgewärmter Tyrode-Lö-sung gelegt. Der Darm wurde in vier gleich grosse (2 bis 3 cm) Abschnitte zerlegt. Die einzelnen Abschnitte wurden danach in einem mit Tyrode-Lösung gefüllten und mit Sauerstoff durchperlten Organbad eingelegt. Die Badtemperatur betrug 37° C. Zusammensetzung der Tyrode-Lösung:
0.8 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,55 g CaCl2, 0,2 g MgCl2, 1,0 g Glucose, 1,0 g NaHC03 ad 1000 ml Aqua dest. Das freie Ende wurde durch einen Faden mit dem Schreibhebel verbunden. Die Vorbelastung betrug 1 g. Nach 30minütiger Erholungszeit wurde der eigentliche Versuch begonnen. Die Untersuchung bestand aus Vorbehandlung mit dem zu prüfenden Antagonisten und der nach 3 Minuten folgenden Gabe des Agonisten. Die zustandegekommene Kontraktion wurde mit der anfänglich, durch alleinige Gabe des Agonisten erzielten Kontraktion verglichen. Diese Kontraktion wurde als 100%ige eingesetzt und die Testausschläge wurden in bezug auf diese in % ausgedrückt. Alle Substanzen wurden in absolutem Alkohol gelöst und auf ihre Endkonzentrationen mit Phosphatpuffer (pH 7,4) weiter verdünnt. Als Agonist diente Prostaglandin E2 (UPJOHN) am isolierten Ileum, und PGF2a am isolierten Uterus.
Die mittlere Konzentration wurde mittels Probit-Analyse bestimmt. Aus der in diesem Verfahren erstellten Gerade lässt sich die mittlere Hemmkonzentration ablesen (Tabelle I).
Tabelle I
Hemmung der PGE2- und PGF2h -Kontraktion am isolierten Meerschweinchen-Ileum bzw. -Uterus
Präparat PGE2
gemäss Beispiel Nr. 200 ng/ml IC50 ug/ml
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<10(80%)
PGF2a
40 ng/ml IC5o ug/ml
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5 10
* In Klammern = Angabe der Hemmung in % bei jeweiliger Dosis.
Die Versuchsanordnung am isolierten Uterus unterscheidet sich nur durch Anwendung der deJalon-Lösung als Nährlösung (Zusammensetzung: 9,0 g NaCl, 1,0 g NaHC03, 0,45 g KCl, 0,06 g CaCl2, Glucose 1,0 g ad 1000 ml Aqua dest.) (Tabelle I).
Prostaglandinantagonisten, die strukturell den natürlichen Prostaglandinen nahestehen, sind bisher nur durch J. Fried in «Prostaglandins», Annais of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, April 1971, beschrieben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind jedoch hinsichtlich des Darstellungsverfahrens und der Struktur der Verbindungen von den zitierten eindeutig verschieden.
In der Literatur wurden verschiedentlich bestimmte Erkrankungen auf einen erhöhten Spiegel an natürlichen Prostaglandinen zurückgeführt. Prostaglandine spielen bei entzündlichen schmerzhaften und fieberhaften Vorgängen eine Rolle (s. z. B. J. R. Vane «Inhibition of Prostaglandinbiosyn-thesis as the Mechanism of Action of Aspirinlike Drugs» in «Advance in the Bioscience» 9, International Conference on
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Prostaglandins, Pergamon Press Vieweg, 1973). Darüberhinaus kann der krankhafte Spasmus der glatten Muskulatur, z. B. Störungen der Magen- und Darmmotilität und Durchblutungsstörungen, hervorrufen [vgl. z.B. E.W. Horton et al., Lancet 1, (1969) Seite 648 und Nakanoj, Proc. Soc. Ex. Biol. Med., 127, (1968) Seite 1160].
Prostaglandine sind an der Regulation der reproduktiven Vorgänge bei Säugern beteiligt [s. beispielsweise J. A. McCrak-ken et al.. Nature New Biology, 238, (1972) Seite 129].
Aus diesem Grunde können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wegen ihrer Antiprostaglandinwirkung als Arzneimittel verwendet werden. Insbesondere ist die Hemmung oder Unterdrückung einer oder mehrerer der vielen pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine, z.B. der spasmogenen Wirkung auf bestimmte glatte Muskeln, sehr erwünscht.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel, z. B. bei Dysmenorrhoe, drohender Fehlgeburt, Glaukom, Osteoporose und bei Schockzuständen eingesetzt werden. Ausserdem sind die Verbindungen als Ovulationshemmer wirksam.
Die Verbindungen der Formel 1 können in Form ihrer wässrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Dime-thylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, zur Anwendung gelangen. Als Zubereitungen kommen neben den üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen auch orale Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragées oder Steckkapseln, in Betracht, für welche die üblichen pharmazeutischen Träger, wie z. B. Stärke, Lactose, Tragakanth und Magnesiumcarbonat, unter Zusatz anderer geeigneter Stoffe, wie z.B. Magnesiumstearat, verwendet werden können. Als Dosis kommen etwa 5 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg, pro Tag in Frage.
Eine Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 5 bis 50 mg einer Verbindung der Formel I.
Für die therapeutische Anwendung geeignet sind ferner örtlich anwendbare Zubereitungen, wie Crèmes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole.
Die Verbindungen der Formel I können für sich allein oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen, z. B. Prostaglandinsynthetasehemmern, z.B. dem Natriumsalz der Acetylsalizylsäure, eingesetzt werden.
Weiterhin stellen die Verbindungen der Formel I zum Teil wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer neuartiger Prostaglandine dar.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiele
1. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l' '-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
3,66 g (10 mmol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-te-trahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbon-säureäthylester wurden in 30 ml Toluol bei Raumtemperatur mit 1,35 g (12 mmol) Kaliumtertiärbutylat 1 Stunde unter Argon gerührt und nach Zugabe von 4 g (14 mmol) 7-Jod-heptansäureäthylester 14 Stunden auf 110° C erhitzt. Nach dieser Zeit gab eine Probe der Lösung mit Eisen-III-chlorid-lösung keine Enolreaktion mehr. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Diäthyläther verdünnt, mit 25 ml 25 %iger Natriumdihydrogenphosphatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurden 6,2 g öliger Rückstand erhalten, der an 200 g Kieselgel (Merck, (70-230 mesh ASTM)
Chromatographien wurde. Es wurde mit 1 1 Lösungsmittelgemisch aus 95 Teilen Cyclohexan und 5 Teilen Essigsäureäthylester und anschliessend 1 1 Lösungsmittelgemisch aus 90 Teilen Cyclohexan und 10 Teilen Essigsäureäthylester eluiert und mit Hilfe eines Fraktionssammlers in insgesamt 500 Fraktionen unterteilt. Die Fraktionen 209 bis 280 enthielten 3,04 g der gewünschten Substanz.
Dünnschichtchromatogramm an Kieselgelplatten (Merck):
Rf = 0,28 (Cyclohexan/Äther 1:1)
NMR Multiplett: 5,4—5,7 ppm, 4,6—4,7 ppm, 4—4,2 ppm.
2. (5RS,3"SR)-l-(6'-ÄthoxycarbonyIhexyl)-2-hydroxy-5-[3 "-(2 " '-tetrahydropyranyloxy )-trans-l "-octenyl ]-cyclopentancarbonsäureäthylester 450 mg 5(RS),3"(SR)l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2"' -tetrahydropyranyloxy)-trans-1 " -octe-nyl]-cyciopentancarbonsäureäthylester wurden in 20 ml abs. Äthanol gelöst und bei 0° C im Abstand von 30 Minuten 2mal
100 mg festes Natriumborhydrid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde der Ansatz geteilt. Hälfte B siehe Beispiel 3. Hälfte A: Die Lösung wurde bei 0° C mit Eisessig bis pH 7 versetzt, das Äthanol im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit wenig Wasser und viel Diäthyläther ausgeschüttelt, die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Diäthyläther im Vakuum abdestilliert. Das verbleibende öl wurde an Kieselgel (Merck, 70-230 mesh ASTM) chromatographiert; Höhe der Säulenfüllung 15 cm, Durchmesser 1,8 cm.
Es wurde mit folgenden Lösungsmittelgemischen eluiert:
Cyclohexan/Essigester
250 ml 95 zu 5
100 ml 92,5 zu 7,5
100 ml 90 zu 10
150 ml 85 zu 15
200 ml 80 zu 20
Mit Hilfe eines Fraktionssammlers wurde in insgesamt 200 Fraktionen zerlegt: Die Fraktionen 71 bis 101 enthielten
101 mg eines Öls, das im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel (Anfärben durch Besprühen mit einer 15%igen Phos-phonolybdatlösung und 3minütiges Erhitzen auf 120° C) einen einheitlichen Fleck (RF = 0,19, Laufmittel: Cyclohexan/Äther 1:1).
Die Fraktionen 101 bis 170 enthielten weitere 111 mg Öl, das das gleiche NMR-Spektrum wie die Fraktionen 71 bis 101 lieferte, im Dünnschichtchromatogramm teilweise etwas langsamer wanderte.
Gesamtausbeute: 212 mg
NMR = Multipletts 5,4—5,7 ppm, 4,6—4,7 ppm, 4—4,3 ppm.
3. (5RS,3"SR)-l-(6'-CarboxyhexyI)-2-hydroxy-5 -(3 " -hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester Die Hälfte des Ansatzes aus Beispiel 2 wurde mit 0,6 ml In NaOH 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt, mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt, mit 2n HCl auf pH 1 bis 2 angesäuert. Es wurde 2mal mit 200 ml Diäthyläther ausge-äthert, die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurde 180 mg öl erhalten, das in 5 ml Äthanol gelöst und mit 4 ml 2 %iger Oxalsäurelösung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Äthanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, die verbleibende wässrige Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und 2mal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wurde neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurden 155 mg eines hellen Öls erhalten, die an Si02 chromatographiert wurden. Höhe der Säulenfüllung 14 cm, Säulendurchmesser 1,8 cm.
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Es wurde mit folgenden Lösungsmittelgemischen eluiert und dabei insgesamt 320 Fraktionen abgenommen:
Cyclohexan/Essigester mit jeweils 1 % Eisessig 200 ml 92,5 zu 7,5 200 ml 90 zu 10
200 ml 80 zu 20 \ nach Eindampfen dieser Fraktionen 200 ml 70 zu 30 I erhält man 84 mg Produkt RF = 0,19 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1 ) NMR Multiplett 5,4—5,7 ppm, Singulett 5,3 ppm.
4. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3 ' '-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-1 "-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester a) (5-Brom-3-methylpentyl)-malonsäurediäthylester Zu 88 g (0,55 Mol) Malonester in 200 ml abs. Toluol und 50 ml DMF gibt man unter Rühren und Feuchtigkeitsaus-schuss portionsweise 15 g (0,5 Mol) einer 80%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird auf 50° C erwärmt und dann auf einmal 125 g (0,51 Mol) l,5-Dibrom-3-methylpentan [JACS 85, 3604 (1963)] zugefügt.
Die Reaktionsmischung wird zum Sieden erhitzt, bis sie gegenüber Phenolphthalin neutral reagiert.
Nach dem Erkalten wird 3mal mit Wasser gewaschen und die organische Phase getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und destilliert.
Sdp.o,2 120 bis 121° C.
b) 7-Brom-5-methylheptansäure 30 g (5-Brom-3-methylpentyl)-malonsäurediäthylester werden mit 15 ml 48% HBr und 15 ml HB r/Eisessig unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei die niedrig siedenden Produkte abdestilliert werden. Nach 7 Stunden wird die erkaltete Reaktionslösung zwischen Benzol und Wasser verteilt und die organische Phase nach dem Trocknen mit MgS04 eingedampft und destilliert.
Sdp.j 119 bis 121 °C.
c) 7-Brom-5-methylheptansäureäthylester 14,0 g 7-Brom-5-methylheptansäure, 26 ml abs. Äthanol und 1 ml konz. H2S04 werden 10 Stunden unter Feuchtig-keitsausschluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten giesst man unter Rühren und starker Kühlung die Reaktionsmischung auf ein Gemisch von 50 ml Äther, 20 ml H20 und 6 g NaHC03. Nach beendeter C02-Entwicklung trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wässrige noch 2mal mit Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Sdp.o,65 89 bis 90° C.
NMR: 4,15 ppm (2H, Quadruple«), 3,46 ppm (2H Tri-plett), 2,30 ppm (2H, Triplett), 0,92 ppm (3 H, Dublett).
d) 7-Jod-5-methyIheptansäureäthylester 12,3 g 7-Brom-5-methylheptansäureäthylesterund 18 g NaJ werden in 250 ml Aceton 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand zwischen Petroläther und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen destilliert.
Sdp.o,4 85 bis 88° C.
e) (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-1 ' '-octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester Zu 2,0 g (5,5 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-te-trahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbon-säureäthylester in 20 ml trockenem Toluol gibt man unter
Rühren und Argonatmosphäre 720 mg (6,4 mMol) sublimier-tes Kalium-tert.-butylat und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Danach fügt man 3,0 g (10 mMol) 7-Jod-5-methylheptansäureäthylester zu der Reaktionsmischung und erhitzt in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss, bis die dünn-schichtchromatographische Analyse (Cyclohexan/Äther 1:1 auf A1203-Platten) das Ende der Reaktion anzeigt. Dies ist nach etwa 9 Stunden der Fall. Unter starker Kühlung bringt man anschliessend mit 2n NaH2P04-Lösung auf pH 6 bis 7 und verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Toluol und Wasser. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit MgS04 getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe öl wird an 120 g Siö2 (Merck, 70-230 mesh ASTM) mit 2 1 eines Gemisches von Cyclohexan/Essigester 9:1 chromato-graphiert.
Das Eluat wird in 180 gleich grosse Fraktionen aufgeteilt. Die Fraktionen 59 bis 95 ergaben nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 1,75 g (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyl-oxy)-trans-l "-octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester als farbloses Öl.
Rf = 0,28 (Cyclohexan/Essigester 85:15 auf Kieselgelplatten)
NMR: 5,74—5,40 ppm (2H, Multiplett), 4,70 ppm (1H, breites Signal), 4,4—3,3 ppm (7H, Quadruple« überlagert von Multiplett), Signalgruppe zwischen 2,5 und 0,7 ppm (42 H).
5. (5RS,3 ' 'SR)-1 -(6'-Carboxy-3 '-methylhexyl)-2-hydroxy-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Eine Lösung von 1,02 g (2 mMol) (5RS,3"SR)-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methyIhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"-te-trahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbon-säureäthylester in 25 ml abs. Äthanol versetzt man portionsweise mit 250 mg (6,6 mMol) trockenem NaBHU. Nach 1 V2stündigem Rühren ist die Reduktion beendet. Zur Reaktionslösung wird 7 ml 0,7n (4,9 mMol) NaOH zugegeben und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel entfernt man sodann im Vakuum bei 25° C Badtemperatur, giesst Äther und Wasser zum Rückstand und bringt unter starker Kühlung mit verdünntem HCl auf pH 2. Die wässrige Phase wird noch 2mal ausgeäthert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Den öligen Rückstand chromatographiert man an 60 g SiÖ2 mit einem Gemisch von Cyclohexan/Äceton 7: 3. Man erhält auf diese Weise ein farbloses, zähes Öl (520 mg).
RF = 0,38 (Cyclohexan/Aceton 1:1)
NMR: 5,55 ppm (2 Prot.), 4,67 (1 Prot.), 4,5-3,3 ppm (5 Prot.), 2,6—0,7 ppm (40 Prot.).
6. (5RS,3 ' 'SR)-1 -(6'-Carboxy-3 '-methylhexyl)-2-hydroxy-
5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentancarbonsäure-
äthylester
504 mg (1 mMol) (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-3'-me-thylhexyl)-2-hydroxy-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 6,5 ml Äthanol und 4,2 ml 2% wässrige Oxalsäure werden 1 Stunde unter Rühren auf 60° C erhitzt. Der Hauptteil des Lösungsmittels wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Bei der Chromatographie an 40 g Si02 mit einem Gemisch aus Cyclohexan/ Essigester/Eisessig 60:40:1 werden Fraktionen von je 5 ml abgenommen. Aus den Fraktionen 47 bis 65 erhält man 251 mg farbloses Öl.
RF = 0,13 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1)
NMR: 5,54 ppm (2 Prot.), 5,10 ppm (3 Prot.), 4,15 bis 3,9 ppm (4 Prot.), 2,4-0,7 ppm (33 Prot.).
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7. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2 " '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' '-octe-nyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester a) 4-Methylpimelinsäuredinitril 127 g (2,6 Mol) trockenes NaCN in 600 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden auf 90° C Innentemperatur erhitzt und unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 173 g (1,1 Mol) l,5-Dichlor-3-methylpentan innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Innentemperatur steigt dabei auf 125°C und wird weitere 30 Minuten bei dieser Höhe gehalten. Man lässt erkalten und verteilt zwischen Benzol und Wasser/ges. NaCI-Lösung 1:1. Die organische Phase wird noch 2mal mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, danach getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert.
Sdp.0,8 118 bis 120° C.
b) 4-Methylpimelinsäure 123 g 4-Methylpimelinsäuredinitril werden mit 500 ml konz. HCl 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt, wobei kräftig gerührt wird. Die erkaltete Reaktionsmischung sättigt man mit NaCl und extrahiert mehrmals mit Äther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei 145 g rohe 4-Methylpimelinsäure gewonnen wird, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
c) 4-Methylpimelinsäuremonoäthylester 145 g rohe 4-Methylpimelinsäure, 68 ml abs. Äthanol und 12 ml konz. H2S04 werden 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man giesst auf Eis und äthert mehrmals aus. Die vereinigten Ätherlösungen extrahiert man bis zur Beendigung der C02-EntwickIung mit ges. NaHC03-Lösung. Die wässrigen Extrakte werden sodann mit Äther überschichtet und unter Rühren mit verdünnter H2S04 auf pH 2 bis 3 gebracht. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit (NH4)2S04 gesättigt und noch 3mal mit Äther extrahiert.
Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase erhält man ein farbloses Öl, das im Hochvakuum destilliert wird. Sdp.o,8 133 bis 136° C.
d) 7-Hydroxy-4-methylheptansäureäthylester In eine Lösung von 35,4 g (0,175 Mol) 4-MethyIpimelin-säuremonoäthylester in 130 ml abs. THF wird Diborangas eingeleitet, das durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 13,2 g (0,35 Mol) NaBU, in 270 ml abs. Diäthylenglycoldi-methyläther zu einer Lösung von 52,5 g (0,37 Mol) Bortri-fluoridätherat in 80 ml Diäthylenglycoldimethyläther erzeugt wird. Man rührt noch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann 50 ml Äthanol zu.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand zwischen Äther und ges. NaHCö3-Lösung verteilt. Nach dem Trocknen erhält man beim Eindampfen der organischen Phase ein Öl, das im Hochvakuum destilliert wird. Sdp.0,2 81 bis 84° C.
e ) 7-Brom-4-methylheptansäureäthylester 27 g 7-Hydroxy-4-methylheptansäureäthylester, 50 ml Chloroform und 27 g Phosphortribromid werden 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50° C gerührt. Unter Kühlung werden bei 5 bis 10° C Innentemperatur 50 ml Äthanol zugetropft, die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft und der Rückstand destilliert.
Sdp. 0,2 85 bis 87° C.
f) 7-Jod-4-methylheptansäureäthylester Versuch analog 4d) Sdp.0,3 115 bis 120° C.
NMR: 4,15 ppm (2H, Quadruplen), 3,20 ppm (2H, Tri-plett), 2,30 ppm (2H, Triplett), 0,9 ppm (3H, Dublett).
g) (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-4'-methyIhexyI)-2 -oxo-5-[3 " -(2 " ' -tetrahydropyranyloxy) -trans-1 ' ' -octe-
nylj-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"~ tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbon-säureäthylester und 7-Jod-4-methylheptansäureäthylester (6 Stunden Rückflusstemperatur).
RF = 0,55 (Siö2 Cyclohexan/Essigester 6:4). Das NMR-Spektrum ist im wesentlichen mit dem des Produktes aus Versuch 4e) identisch.
8. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-4'-methylhexyl)-2-hydroxy-5-[3 "-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 5 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxycarbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahy-dropyranyloxy)-trans-l ' '-octenyl]-cyclopentancarbonsäure-äthylester
Rf = 0,29 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1) RF = 0,31 (Cyclohexan/Aceton 6:4).
Das NMR-Spektrum unterscheidet sich praktisch nicht von dem in Beispiel 5 beschriebenen.
9. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-4'-methylhexyl)-2-hydroxy-
5 -(3 " -hydroxy-trans-1 ' ' -octenyl)-cyclopentancarbonsäure-
äthylester
Versuch analog Beispiel 6 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Carb-oxy-4 ' -methylhexyl)-2-hydroxy-5-[3 " -(2 " ' -tetrahydro-pyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthyl-ester
RF = 0,18 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1). Das NMR-Spektrum ist mit dem in Beispiel 6 beschriebenen nahezu identisch.
10. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3 " -(2 ' "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octe-nyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester a) Methyl-(4-phenoxybutyl)-malonsäurediäthylester Zu 191 g (1,1 Mol) Methylmalonsäurediäthylester in 300 ml abs. Toluol und 50 ml trockenem DMF gibt man portionsweise 30 g (1 Mol) 80%ige Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung, gefolgt von 252 g (1,1 Mol) 4-Phenoxy-l-brombutan [J.O.C. 27,1290 (1962)]. Unter Rückfluss wird bis zur neutralen Reaktion des Mediums erhitzt (etwa 13 Stunden). Es wird wie bei 4a) aufgearbeitet.
Sdp. o,o8 137° C.
b) 2-Methyl-6-phenoxyhexansäure 242 g MethyI-(4-phenoxybutyl)-malonsäurediäthy!ester, 1000 ml 20% NaOH und 100 ml Äthanol werden 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das Äthanol wird im Vakuum abgedampft und die wässrige ' Lösung mit 20%iger H2S04 sauer gestellt, wobei die Dicar-bonsäure ausfällt. Sie wird nach dem Absaugen in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft und der Rückstand 5 Stunden auf 185° C erhitzt.
Beim Erkalten kristallisiert das Produkt aus.
Es kann aus Cyclohexan umkristallisiert werden. Fp. 74,5 bis 75,5° C.
c) 1 -Hydroxy-2-methyI-6-phenoxyhexan Unter Feuchtigkeitsausschluss wird zu 32 g (0,84 Mol) LiAlH4 in 1,2 1 abs. Äther eine Lösung von 129 g 2-Methyl-6-phenoxyhexansäure in 200 ml abs. Äther und 100 ml abs. THF zugetropft. Nach 5 Stunden Rückfluss und Rühren wird das überschüssige LiAlH4 mit Essigester und danach durch tropfenweise Zugabe von H20 und 10% H2S04 zerstört. Die
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organische Schicht wird mit ges. NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird gleich weiter umgesetzt.
d) 1 -ChIor-2-methyI-6-phenoxyhexan Zu 100 g l-Hydroxy-2-methyl-6-phenoxyhexan in 200 ml CHC13 und 0,5 ml DMF tropft man eine Lösung von 60 g Thionylchlorid in 50 ml CHC13. Es wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung unter Rückfluss gekocht und dann auf Eis gegeben. Die wässrige Phase wird mit CHC13 2mal extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit H20 und zuletzt mit ges. NaHC03-Lösung gewaschen, mit MgS04 getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert.
Sdp.o,s 117 bis 120° C.
e) 3-Methyl-7-phenoxyheptansäurenitril In eine auf 100° C geheizte Mischung von 17 g NaCN und 90 ml trockenem DMSO tropft man innerhalb von 15 Minuten 63 g l-Chlor-2-methyl-6-phenoxyhexan. Die Temperatur steigt auf 140° C. Nach 20 Minuten ist laut dünnschichtchroma-togr. Analyse (Benzol) die Reaktion beendet. Das Gemisch wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Durch Trok-knen. Einengen und Destillieren der organischen Phase erhält man 56,7 g Chlorverbindung mit dem Sdp.0,4 131 bis 134° C.
f) 7-Brom-3-methylheptansäure 39,2 g 3-Methyl-7-phenoxyheptansäurenitril kocht man 5 Stunden mit 160 ml 48% HBr unter Rückfluss. Nach Verteilen zwischen Benzol und Wasser erhält man durch Destillieren der organischen Phase 27,8 g Bromcarbonsäure vom Sdp.0,2 108 bis 110° C.
g) 7-Brom-3-methylheptansäureäthylester Versuch analog 4c) mit 7-Brom-3-methylheptansäure. Sdp. 0,1 62 bis 65° C.
h) 7-Jod-3-methylheptansäureäthylester Versuch analog 4d) mit 7-Brom-3-methylheptansäure-äthylester.
Sdp.0,6 92 bis 94 °C.
i) (5RS,3 ' 'SR)-1 -(6'-Äthoxycarbonyl-5 '-methylhexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 7-Jod-3 -methylheptansäureäthylester (6 Stunden 110° C).
RF = 0,61 (Si02, Cyclohexan/Essigester 1:1). Das NMR-Spektrum unterscheidet sich nur unwesentlich von dem aus Beispiel 4e).
11. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-5'-methylhexyl)-2-hy-droxy-5-[3 "-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' '-octe-
nyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 5 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxy carbony 1-5 '-methylhexy 1 )-2 -oxo-5-[3 " ■- (2 " ' ■-tetrahy-dropyranyloxy)-trans-l ' '-octenyl]-cyclopentancarbonsäure-äthylester.
Rf = 0,29 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1). Das NMR-Spektrum ist mit dem in Beispiel 5 beschriebenen nahezu identisch.
12. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-5'-methylhexyl)-2-hydroxy-5-(3"-hydroxy-trans-l"-octenyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 6 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Carb-oxy-5'-methylhexyl)-2-hydroxy-5-[3 "-(2 ' "-tetrahydropy-ranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester.
Rf = 0,20 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1 ).
Das NMR-Spektrum ist mit dem in Beispiel 6 beschriebenen nahezu identisch.
13. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylheptyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analogie) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopen-tancarbonsäureäthylester und 7-Jod-2-methylheptansäureäthylester (5 Stunden 110°C).
Rf = 0,51 (Cyclohexan/Essigester 6:4 auf Si02-Platten).
Das NMR-Spektrum ist mit dem aus Beispiel 4e) nahezu identisch.
Den 7-Jod-2-methylheptansäureäthylester kann man aus Methylmalonsäurediäthylester und 1,5-Dibrompentan analog den in den Beispielen 4a) bis 4d) beschriebenen Angaben herstellen.
Sdp.0,2 80° C.
NMR: 4,18 ppm (2H, Quadruple«), 3,43 ppm (2H, Tri-plett), 1,26 ppm (3H, Triplett), 1,14 ppm (3H, Dublett).
14. (5RS,3 ' 'SR)-1 -(6 '-Äthoxycarbonyloctyl)-2-oxo-5-[3 ' '-(2 ' "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analogie) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3 ' -(2 " -tetrahydropyranyloxy) -trans -1 ' -octenyl ]-cy clopen-tancarbonsäureäthylester und 2-Äthyl-7-jodheptansäureäthyl-ester (6 Stunden 110°C).
Rf = 0,30 (Cyclohexan/Essigester 85:15, Kieselgelplatte).
Das NMR-Spektrum unterscheidet sich von dem in Beispiel 4e) beschriebenen nur geringfügig im Bereich der aliphatischen Protonen.
Der 2-Äthyl-7-jodheptansäureäthylester wurde entsprechend den Angaben in Beispielen 4a) bis 4d) aus Äthylmalon-ester und 1,5-Dibrompentan hergestellt.
Sdp.0,4 92 bis 94°C.
15. (5RS,3''SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyldecyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-oetenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog Beispiel 1 aus 2,2 g (6 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 900 mg (8 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 3,4 g (10 mMol) 7-Jod-2-n-butylheptansäureäthylester in 20 ml Toluol (8 Stunden bei 110° C). Chromatographie an 100 g Si02 ergibt 1,8 g reines Produkt.
RF = 0,4 (Cyclohexan/Äther 1:1).
Der 7-Jod-2-n-butylheptansäureäthylester wurde entsprechend der Reaktionsfolge 4a) bis 4d) aus n-Butylmalonsäure-diäthylester und 1,5-Dibrompentan hergestellt.
Sdp.0,2 125 bis 128°C.
16. (5RS,3"SR)-l-(5'-Äthoxycarbonylpentyl)-2-oxo-5-[3 "-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3 ' -(2 " -tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' -octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 6-Jodhexansäureäthylester (5 Stunden Rückflusstemperatur).
Rp = 0,23 (Cyclohexan/Essigester 85:15, Silicagelplatte).
Das NMR-Spektrum unterscheidet sich von dem für Beispiel 4e) nur im Bereich der aliphatischen Protonen.
Der 6-Jodhexansäureäthylester wurde nach dem in den Beispielen 4a) bis 4d) beschriebenen Verfahren aus 1,4-Di-brombutan und Malonsäurediäthylester hergestellt.
Sdp. 0,15 72 bis 73 °C.
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17. (5RS,3"SR)-l-(5'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2 ' "-tetrahydropyranyloxy)-trans-1 ' '-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog Beispiel 1 aus 2,2 g (6 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 900 mg (8 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 3,26 g (10 mMol) 6-Jod-2-methylhexansäureäthylester in 30 ml Toluol (6 Stunden 110° C). Chromatographie an Si02 (Säule 25 x 3,2 cm) ergibt 2,54 g reine Verbindung.
RF = 0,50 (Cyclohexan/Äther 1:1).
6-Jod-2-methylhexansäureäthyIester wurde analog Beispielen 4a) bis 4d) aus Methylmalonsäurediäthylester und 1,4-Dibrombutan gewonnen.
Sdp. o,is 74 bis 75° C.
18. (5RS,3 ' 'SR)-l-(5'-ÄthoxycarbonyIheptyI)-2-oxo-5-[3 "-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' '-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog Beispiel 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 2-Äthyl-6-jodhexansäure-äthylester (6,5 Stunden Rückflusstemperatur).
Rf = 0,55 (Cyclohexan/Essigester 6:4).
Das NMR-Spektrum unterscheidet sich nur geringfügig von dem in Beispiel 4e) beschriebenen.
Der benötigte 2-Äthyl-6-jodhexansäureäthylester wurde nach der in Beispielen 4a) bis 4d) angegebenen Reaktionsfolge aus Äthylmalonsäurediäthylester und 1,4-Dibrombutan hergestellt.
Der 2-Äthyl-6-jodhexansäureäthylester siedet bei 80 bis 82°C/0,3 Torr.
19. (5RS,3 ' 'SR)-1 -(5'-Äthoxycarbonylnonyl)-2-oxo-5-[3 "-(2" ' -tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog Beispiel 1 aus 2,2 g (6 mMol)
(5RS,3 'SR )-2-Oxo-5-[3 ' -(2 " -tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 900 mg (8 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 3,26 g (10 mMol) 6-Jod-2-n-butylhexansäureäthyIester in 30 ml Toluol (6 Stunden bei 110°C). Durch Säulenchromatographie an Si02 (Säule mit 20,5 x 4,3 cm) erhält man 1,9 g reines und 610 mg schwach verunreinigtes Produkt.
Rf = 0,45 (Cyclohexan/Äther 1:1).
6-Jod-2-n-butylhexansäureäthylester wurde, wie in Beispielen 4a) bis 4d) beschrieben, aus n-Butylmalonsäurediäthyl-ester und 1,4-Dibrombutan hergestellt.
Sdp.0,9 118 bis 120° C.
20. (5RS,3"SR)-l-(4'-Äthoxycarbonylbutyl)-2-oxo-5-[3 ' '-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analogie) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-r-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 5-Jodvaleriansäureäthylester (5 Stunden Rückflusstemperatur).
RF = 0.54 (Cyclohexan/Essigester 1:1).
Rf = 0,23 (Cyclohexan/Essigester 85:15).
5-Jodvaleriansäureäthylester wurde analog der Vorschrift 4d) aus 5-Bromvaleriansäureäthylester [Helv. 1949, 540; vgl. auch JACS 50, 1967 (1928)] hergestellt.
Sdp.0,2 62 bis 65°C.
21. (5RS,3"SR)-l-(4'-Äthoxycarbonylpentyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-
620 893
pentancarbonsäureäthylester und 5-Jod-2-methylvalerian-säureäthylester (6 Stunden Rückflusstemperatur).
Rf = 0,22 (Cyclohexan/Äther 1:1, A1203).
Der 5-Jod-2-methylvaleriansäureäthylester wurde entsprechend den Beispielen 4a) bis 4d) aus Methylmalonsäurediäthylester und 1,3-Dibrompropan hergestellt.
Sdp. 0,5 70 bis 71 °C.
22. (5RS,3"SR)-l-(4'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-
5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog Beispiel 1 aus 2,2 g (6 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 900 mg (8 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 2,84 g (10 mMol)
2-Äthyl-5-jodvaleriansäureäthylester in 20 ml Toluol (7 Stunden 110° C). Chromatographie an 120 g Si02 ergab 2,08 g der gewünschten Verbindung.
Rf = 0,50 (Cyclohexan/Äther 1:1).
Der 2-Äthyl-5-jodvaleriansäureäthylester wurde entsprechend den Angaben in Beispielen 4a) bis 4d) aus Äthylmalonsäurediäthylester und 1,3-Dibrompropan hergestellt.
Sdp.0,4 74 bis 75 °C.
23. (5RS,3"SR)-l-(3'-Äthoxycarbonyl-trans-2'-propenyl)-
2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octe-
nyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 4-Bromcrotonsäureäthyl-ester. Die Reaktion ist nach 3 Stunden bei 50° C beendet.
Rf = 0,59 (Cyclohexan/Essigester 1:1).
NMR: Olefinische Protonen bei 6,6 ppm (1H, Multiplett), 5,74 ppm (1H, Dublett), 5,41 ppm (2H, Multiplett).
24. (5RS,3"SR)-l-(3'-Äthoxycarbonyl-2'-methylpropyl)-
2 -oxo -5 - [3 " - (2 " ' -tetrahydropyranyloxy) -trans-1 ' '-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog Beispiel 1 aus 2,84 g (8 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 1,12 g (10 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 3,03 g (12 mMol) 4-Jod-
3-methylbuttersäureäthylester in 17 ml Xylol (15 Stunden bei 115°C). Säulenchromatographie an Si02 (Säulenhöhe 25 cm, Säulendurchmesser 3,2 cm). 2,55 g Reinsubstanz und 170 mg leicht verunreinigte Verbindung.
RF = 0,25 (Cyclohexan/Äther 1:1).
4-Jod-3-methylbuttersäureäthylester wurde folgendennassen dargestellt:
4-Brom-3-methyl-2-butensäuremethylester wurde mit wässrig-alkoholischer NaOH zu 4-Hydroxy-3-methyl-trans-2-butensäure verseift und das durch Ansäuern gewonnene Rohprodukt durch Hydrieren mit Platinoxyd als Katalysator in das 3-Methylbutyrolakton übergeführt. Durch 6stündiges Kochen mit Phosphortribromit bei 110° C und nachfolgende Äthanolyse wurde der 4-Brom-3-methylbuttersäureäthylester erhalten, der durch Kochen mit Natriumjodid in Aceton in den
4-Jod-3-methylbuttersäureäthylester übergeführt wurde.
25. (5RS,3"SR)-l-(3'-Äthoxycarbonyl-2'-methyl-trans-
2 ' -propenyl)-2-oxo-5 -[3 " -(2 " ' -tetrahydropyranyloxy )-
trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog Beispiel 1 aus 1,83 g (5 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 616 mg (5,5 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 1,13 g (10 mMol)
11
5
10
15
20
25
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45
50
55
60
65
620 893
12
4-Brom-3 -methylcrotonsäureäthylester (gaschromatographisch gereinigt) in 20 ml abs. Benzol (14 Stunden Raumtemperatur,
4 Stunden 70° C). Säulenchromatographie an 100 g Si02 ergibt 2,07 g Reinprodukt.
NMR: Signale bei 5,7-5,4 ppm (Multiplett), 465 ppm (breites Signal), 3,7 ppm (Singulett), 2,05 ppm (Singulett).
26. e) (5RS,3"SR)-l-(7'-Äthoxycarbonylheptyl)-2-oxo-
5-[3 "-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-
5 -[3 '-(2 ' '-tetrahydropyranyloxy )-trans-l ' -octenyl]-cycIo-pentancarbonsäureäthylester und 8-Jodoctansäureäthylester (5 Stunden Rückflusstemperatur).
RF = 0,28 (Si02, Cyclohexan/Essigester 85:15).
Der 8-Jodoctansäureäthylester wurde nach der in 4a) bis 4d) beschriebenen Reaktionsfolge aus 1,6-Dibromhexan und Malonsäurediäthylester hergestellt.
Sdp. o,i 84 bis 86° C.
27. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-4'-oxahexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2 " '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester a) 3-(3-Hydroxyprop-l-oxy)-propionsäureäthylester
Zu 152 g (2 Mol) Propandiol-1,3 gibt man 0,5 g NaH und giesst nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung 200 g (2 Mol) Acrylsäureäthylester dazu. Die Temperatur steigt langsam auf 35° C. Nach 4 Stunden bei RT wird über Nacht im Kühlschrank bei 5° C stehengelassen. Man säuert mit 1,5 ml Eisessig an und verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 2mal mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert.
Sdp.0j4 105° C.
b) 3-(3-Bromprop-l -oxy)-propionsäureäthylester
Zu 35,2 g (0,2 Mol) 3-(3-Hydroxypropyl-l-oxy)-pro-pionsäureäthylester in 200 ml Petroläther tropft man unter Rühren, Feuchtigkeitsausschluss und Wasserkühlung 29,8 g (0,11 Mol) Phosphortribromid innerhalb von 15 Minuten.
Nach 1 Stunde tropft man unter Eiskühlung 5 ml Äthanol zu und verteilt die Reaktionsmischung zwischen Eiswasser und Benzol. Die organische Phase wird mit ges. NaHC03-Lö-sung gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert.
Sdp.0,4 80 bis 82° C.
c) 3-(3-Jodprop-l-oxy)-propionsäureäthylester
Reaktion analog 4d) aus 3-(3-Brompropyl-l-oxy)-pro-pionsäureäthylester.
Sdp. o,9 105 bis 106°C.
NMR: 4,19 ppm (2 Prot., Quadruplen), 3,84-3,40 ppm (4 Prot., 2 Tripletts), 3,26 ppm (2 Prot., Triplett), 2,57 ppm (2 Prot., Triplett), 2,10 ppm (2 Prot., Sextett) 1,26 ppm (3 Prot., Triplett).
d) (5RS,3"SR)-l-(6'-ÄthoxycarbonyI-4'-oxahexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyIoxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-
5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 3-(3-Jodprop-l-oxy)-pro-pionsäureäthylester (5,5 Stunden Rückflusstemperatur).
RF = 0,52 (Cyclohexan/Essigester 1:1).
NMR: 5,40 ppm (2 Prot., Multiplett), 4,63 ppm (1 Prot.), 4,39-3,06 ppm (11 Prot.), 2,50-0,70 ppm (34 Prot.).
28. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-methyl-4'-oxa-hexyl)-2-oxo-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyloxy)-trans-
1 "-octenyl j-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 1 aus 2,2 g (6 mMol) (5RS,3 'SR)-2-Oxo-5-[3 '-(2 " -tetrahydropyranyloxy)-trans-1'-octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester, 900 mg (8 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 3 g (lO.mMol) 7-Jod-
3-methyl-4-oxaheptansäureäthylester in 25 ml Toluol (6 Stunden bei 110° C). Säulenchromatographie an 120 g Si02.
Es wurden 1,57 g reine Verbindung und 544 mg leicht verunreinigtes Produkt erhalten.
Rf = 0,4 (Cyclohexan/Äther 1:1).
7-Jod-3-methyl-4-oxaheptansäureäthylester wurde folgen-dermassen erhalten:
3-Chlorpropanol wurde in Gegenwart von Natriumhydrid an Crotonsäureäthylester addiert zum 7-Chlor-3-methyl-
4-oxaheptansäureäthylester (Sdp. j 74 bis 82° C). Anschliessend wurde in Aceton mit Natriumjodid nach Finkelstein der 7-Jod-3-methyl-4-oxaheptansäureäthylester vom Sdp.0,05 62 bis 65° C erhalten.
29. (5RS,3"SR)-l-(6'-Methoxycarbonyl-5'-oxahexyI)-2-oxo-5-[3 "-(2 " ' -tetrahydropyranyloxy )-trans-l ' ' -octenyl ] -cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 1 aus 735 mg.(2 mMol) (5RS,3 'SR)-2 -Oxo-5-[3 '-(2 "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 300 mg (2,7 mmol) Kaliumtertiärbutylat und 740 mg 7-Jod-3-oxa-heptansäuremethylester in 18 ml Toluol (8 Std. bei 100° C). Rf = 0,23.
NMR: 5,5—5,7 ppm (2 olefinische Prot.), 4,65 ppm (1 Prot.), 4,1 ppm (2 Prot.), 3,75 ppm (2 Prot.).
7-Jod-3-oxa-heptansäuremthylester wurde aus 1,4-Dijod-butan und Glykolsäuremethylester in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Natriumhydrid erhalten.
Sdp. 0,1 76 bis 82° C.
30. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-5'-oxahexyl)-2-hydroxy-5-[3"-hydroxy-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbon-
säureäthylester 250 mg (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarboriyl-5'-oxa-hexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester wurden in 10 ml Methanol bei 0° C mit 2mal 125 mg Natriumborhydrid versetzt, nach 1 Stunde 1 ml 0,5n NaOH zugefügt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 2n HCl auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Diäthyläther ausgeäthert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und 170 mg öligen Rückstand erhalten, der in 8 ml Äthanol gelöst wurde und mit 4 ml 2 %iger Oxalsäure 8 Stunden bei 40° C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Äthanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach Versetzen mit ges. Kochsalzlösung ausgeäthert. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert.
(Höhe der Füllung 8 cm, Durchmesser 2 cm). Es wurde zuerst mit 200 ml Cyclohexan/Äther 1:1 und dann mit 200 ml eines Cyclohexan/Essigestergemisches im Verhältnis 1:9 eluiert und insgesamt 140 Fraktionen abgenommen. Die Fraktionen 40 bis 100 enthielten 78 mg der gewünschten Substanz in reiner Form.
RF = 0,11 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1 ).
31. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-oxa-cis-2 '-hexenyl)-2-oxo-5-[3 "-(2 ' ' '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 1 aus 900 mg (2,5 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyIoxy)-
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13
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trans-1 ' -octenyl ]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 430 mg (3,3 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 1,1 g (4,6 mMol) 7-Brom-3-oxa-cis-5-heptensäureäthylester m 22 ml Toluol (6 Stunden bei 80° C).
Chromatographie an 70 g Kieselgel (Merck 70-230 mesh ASTM), 864 mg Reinsubstanz.
Rf = 0,25 (Cyclohexan/Äther 1:1).
NMR: 5,4—5,8 ppm (4 olefinische Prot.), 4,65 ppm (1 Prot. [Proton der Tetrahydropyranyläthergruppierung]), 3,9-4,2 ppm (Multiplett).
7-Brom-3-oxa-5-cis-heptensäureäthylester wurde wie folgt dargestellt: cis-Butendiol wurde in Tetrahydrofuran in Gegenwart von NaOH mit Bromessigsäureäthylester alkyliert, der 7-Hydroxy-3-oxa-5-cis-heptensäureäthylester durch Filtration an Kieselgel gereinigt und mit Phosphortribromid in Pentan bei -5° C bromiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Das gewünschte Produkt wurde durch Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Essigester 85:15 erhalten.
NMR: 5,7-6,0 ppm (Multiplett, 1,35 ppm (Triplett), 4,0-4,4 ppm (Multiplett).
32. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-5'-oxa-cis-2'-hexenyI)-2-hydroxy-5-[3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl]-cyclopentan-
carbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 30 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxycarbonyl-5'-oxa-cis-2'-hexenyl)-2-oxo-5-[3"-(2'"-te-trahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentäncarbon-säureäthylester.
Rp = 0,13 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1).
33. (5RS,3"SR)-l-(6'-Methoxycarbonyl-5'-oxa-trans-2'-hexenyl)-2-oxo-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyloxy)-
trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 1 aus 735 mg (2 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 300 mg (2,7 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 740 mg (3,1 mMol) 7-Brom-3-oxa-trans-5-heptensäuremethylester in 15 ml Toluol (5 Stunden bei 60° C).
Chromatographie an 80 g Si02 mit Cyclohexan/Essigester 9:1 ergab 558 mg der gewünschten Verbindung. Rp = 0,14 (Cyclohexan/Äther 1:1). 7-Brom-3-oxa-trans-5-heptensäuremethylester wurde durch Umsetzung von Glykolsäuremethylester in Tetrahydrofuran mit Natriumhydrid und l,4-Dibrom-trans-2-buten erhalten.
Sdp. bei 0,1 mm: 72 bis 74° C.
34. (5RS,3"SR)-2-Hydroxy-l-(6'-methoxycarbonyl-
5 '-oxa-trans-2 '-hexenyl)-5-[3 "-(2 ' "-tetrahydropyranyl-oxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 2 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Meth-oxycarbonyl-5'-oxa-trans-2'-hexenyl)-2-oxo-5-[3 " -(2 ' ' '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' '-octenyl]-cy-clopentancarbonsäureäthylester.
Rp = 0,32 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). NMR-Spektrum: 5,4—5,7 ppm (Multiplett), 3,65 ppm (Multiplett), 4-4,3 ppm (Singulett).
35. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-5'-oxa-trans-2'-hexenyl)-2-hydroxy-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyIoxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester 500 mg (5RS,3"SR)-2-Hydroxy-l-(6'-methoxycarbo-nyl-5 '-oxa-trans-2 '-hexenyl)-5-[3 "-(2 ' "-tetrahydro-pyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthyI-ester wurden in 15 ml Äthanol und 3 ml 2n NaOH 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Versuch wurde analog Beispiel 5 aufgearbeitet.
Rp = 0,27 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1).
36. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-5'-oxa-trans-2'-hexenyl)-
2-hydroxy-5-(3"-hydroxy-trans-l"-octenyl)-cyclopentan-
carbonsäureäthylester 97 mg (5RS,3"SR)-2-Hydroxy-l-(6'-methoxycarbonyl-5 ' -oxa-trans-2' -hexenyl)-5 -[3 " -(2" ' -tetrahydropy ranyl-oxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester wurden in 10 ml abs. Äthanol mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure unter Argon 2 Stunden auf 50° C erhitzt. Das Rohprodukt wurde, wie mehrfach beschrieben, an Kieselgel chromatographiert. Beim Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan/Essigester im Verhältnis 8:2 wurden 50 mg reiner Substanz erhalten.
Rp = 0,13 (Cyclohexan/Äther 1:1).
Im NMR-Spektrum fehlte das für die Tetrahydropyranyl-oxygruppe charakteristische Signal bei 4,65 ppm, ausserdem ist das die Methylestergruppierung charakterisierende Singulett bei 3,65 ppm verschwunden, dafür tritt ein Quadruplett bei 4,2 ppm (2 H) auf (Äthylestergruppierung).
37. (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-5'-oxa-trans-2'-hexenyl)-
2-hydroxy-5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentan-
carbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 30 aus 220 mg (5RS,3"SR)-1-(6 '-Methoxycarbonyl-5 '-oxa-trans-2 '-hexenyl)-2-oxo-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cy-clopentancarbonsäureäthylester.
97 mg Reinsubstanz mit RF = 0,12 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1 ).
38. (5RS,3"SR)-l-(6'-Methoxycarbonyl-5'-oxa-trans-2'-hexenyl)-5-(3 ' '-hydroxy-trans-1 ' '-octenyl)-2-oxo-cy-
clopentancarbonsäureäthylester 300 mg (5RS,3"SR)-1-(6'-Methoxycarbonyl-5'-oxa-trans-2 '-hexenyl)-2-oxo-5-[3 "-(2 ' "-tetrahydropyranyl-oxy)-trans-l "-octenyl ]-cyclopentancarbonsäureäthylester wurden in 20 ml abs. Methanol mit 10 mg p-Toluolsulfon-säure unter Argon lV2 Stunden auf 40° C erwärmt. Anschliessend wurde nach Zugabe von Triäthylamin das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit 0,3n NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 7:3 als Elutionsmittel wurden 210 mg reines Produkt erhalten.
Rf = 0,20 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). Im NMR fehlt das für die Tetrahydropyranyläthergruppie-rung charakteristische Signal bei 4,65 ppm.
39. (5RS,3"SR)-l-(6'-Methoxycarbonyl-5'-oxa-trans-2 ' -hexenyl) -5 -[3 " - (3 ' " -cyclopentylpropy learbonyloxy )-
trans-l"-octenyl]-2-oxocyclopentancarbonsäureäthylester 107 mg (0,25 mMol) (5RS,3"SR)-l-(6'-Methoxycar-bonyl-5'-oxa-trans-2'-hexenyl)-5-(3"-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-2-oxocyclopentancarbonsäureäthylester wurden in 3 ml Pyridin gelöst und 45 mg (0,25 mMol) 3-Cyclopen-tylpropionsäurechlorid bei 0°C zugegeben. Anschliessend wurde l'/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wurde bei 30° C unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Eis versetzt und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Einengen hinterblieben 170 mg Rohprodukt. 115 mg Reinsubstanz wurden durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Cyclohexan Essigester 7:3 erhalten.
Rf = 0,65 (Cyclohexan/Äther 1:1).
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 893
14
40. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-oxaheptyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyIoxy)-trans-l"-octe-
nyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 7-Jod-2-methyl-3-oxahep-tansäureäthylester (6 Stunden bei 110°C). Rf = 0,27 (Cyclohexan/Essigester 85:15).
7-Jod-2-methyl-3-oxaheptansäureäthylester wurde folgen-dermassen hergestellt:
Milchsäureäthylester und 1,4-Dibrombutan wurden in THF in Gegenwart von NaH zu 7-Brom-2-methyl-3-oxaheptan-säureäthylester umgesetzt und nachfolgend der Brom-Jodaus-tausch, wie in Beispiel 4d) beschrieben, durchgeführt. Sdp. 2,3 120 bis 123° C.
41. (5RS,3 ' 'SR)-1 -(5'-Äthoxycarbonyl-4'-oxapentyl)-
2-oxo-5-[3 "-(2 ' "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octe-nyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 3-Jodpropoxyessigsäure-äthylester.
NMR: 5,7-5,4 ppm (2 Prot., Multiplett), 4,65 ppm (1 Prot., breites Singulett), Signalgruppe zwischen 4,4 und 3,8 ppm überlagert von einem scharfen Singulett bei 4,05 ppm (insgesamt 8 Prot.), 3,54 ppm (3 Prot., Multiplett), 3,0 bis 0,8 ppm (32 Prot., Multiplett).
Rf = 0,33 (Cyclohexan/Essigester 8:2).
3-JodpropoxyessigsäureäthyIester wurde analog Beispiel 4d) aus 3-Chlorpropoxyessigsäureäthylester [Suomen Kemistilehti 17B, 17 (1944), vgl. CA 40, 6491 (1946)] hergestellt.
Sdp. o,6s 85 °C.
42. (5RS,3"SR)-l-(4'-Äthoxycarbonyl-3'-oxabutyl)-2-oxo-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-
octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentan-carbonsäureäthylester und 2-Jodäthoxyessigsäureäthylester. Rf = 0,30 (Cyclohexan/Essigester 8:2). Das NMR-Spektrum ist dem in Beispiel 41 angegebenen ähnlich.
2-Jodäthoxyessigsäureäthylester wurde analog Beispiel 4d) aus 2-Chloräthoxyessigsäureäthylester [Suomen Kemistilehti 17B, 17 (1944), vgl. CA 40, 6491 (1946)] synthetisiert. Sdp. 0,3 72 bis 75 °C.
43. (5RS,3"SR)-l-(7'-Methoxycarbonyl-5'-oxa-cis-2 ' -hepteny 1) -2-oxo-5-[3"-(2"' -tetrahydropy ranyl-oxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Umsetzung analog Beispiel 1 aus 2,2 g (6 mMol)
(5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 900 mg (8 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 2,37 g (10 mMol)-8-Brom-4-oxa-cis-6-octensäuremethylester in 25 ml Toluol (6 Stunden 60° C).
Nach Säulenchromatographie an 120 g Si02 wurden 1,73 g reines Produkt erhalten, ausserdem weitere 0,80 g schwach verunreinigtes Produkt.
Rf = 0,33 (Cyclohexan/Essigester 8:2).
8-Brom-4-oxa-Zl 6-cis-octensäuremethylester wurde wie folgt dargestellt:
cis-Butendiol wurde in Gegenwart von NaH an Acrylsäure-methylester addiert, der rohe 8-Hydroxy-4-oxa-cis-6-octen-säuremethylester durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Essigester/Cyclohexan 1:1) gereinigt und mit Phos-
phortribromid in Pentan bei —5 bis —10° C in den rohen 8-Brom-4-oxa-cis-6-octensäuremethylester übergeführt. Dieser wurde an Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Cyclohexan/Essigester 95:5 erhielt man den reinen Ester.
NMR: 5,7—6,0 ppm (Multiplett), 3,7 ppm (Singulett), 3,7-4,2 ppm (Multiplett), 2,55 ppm (Triplett).
44. (5RS,3"'SR)-l-[2'-(3"-Äthoxycarbonylpropyl)-benzyl]-2-oxo-5-[3 ' "-(2""-tetrahydropyranyloxy)-trans-1 ' "-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester a) Essigsäure-2-(3-chlorpropyI)-benzylester
70 g (345 mMol) 3-(2-Chlormethylphenyl)-propylchlo-rid [JACS 75, 2053 (1953)] und 50 g (0,61 Mol) Natrium-acetat werden in 250 ml Eisessig unter Rühren zum Sieden erhitzt. Wie die dünnschichtchromatographische Analyse ergibt, ist die Reaktion nach 4V2 Stunden beendet. Nach dem Erkalten gibt man etwa 700 ml Wasser hinzu und extrahiert das Produkt mit Benzol. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels destilliert.
Sdp. o,i 101 °C.
b) Essigsäure-2-(3-cyanopropyl)-benzylester
Unter Feuchtigkeitsausschluss erhitzt man 12,5 g (0,25 Mol) trockenes NaCN in 65 ml wasserfreiem DMSO auf 90° C und tropft bei dieser Temperatur 44,8 g (0,2 Mol) Essigsäure-2-(3-chlorpropyl)-benzylester zu. Anschliessend erwärmt man noch 50 Minuten auf 120° C und verteilt nach dem Abkühlen zwischen Wasser und Äther. Die wässrige Phase wird noch 3mal mit Äther extrahiert, die organische Phase 3mal mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Das Produkt siedet bei 128° C/0,2 mm.
c) 4-(2-Brommethylphenyl)-buttersäureäthyIester Eine Lösung von 21,4 g 4-(2-Acetoxymethylphenyl)-bu-tyronitril in 90 ml abs. Äthanol wird unter Eiskühlung und Feuchtigkeitsausschluss mit trockenem Bromwasserstoffgas gesättigt. Man lässt über Nacht bei 0 bis 5° C stehen, wobei das Hydrobromid des Iminoäthers ausfällt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand unter Rühren auf eine Mischung von Wasser, Äther und überschüssigem NaHC03 gegeben. Die ätherische Schicht wird mit ges. NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das gelbliche Öl, das vorwiegend aus dem freien Iminoäther besteht, wird an 100 g Siö2 mit wassergesättigtem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei der Iminoäther zum Äthylester hy-drolysiert wird.
Farbloses Öl, RF = 0,39 (Benzol).
Ci3Hi7Br02
Ber.: C 54,78 H 6,01 Br 28,1%
Gef.: C 54,8 H 6,0 Br 28,5%
NMR: 7,3 ppm (4 Prot.), 4,58 ppm (2 Prot., Singulett), 4,19 ppm (2 Prot., Quadruple«), 3,0-1,6 ppm (6 Prot., Multiplett), 1,26 ppm (3 Prot., Triplett).
d) (5RS,3 " 'SR)-l-[2'-(3 "-Äthoxycarbonylpropyl)-benzyl]-2-oxo-5-[3 ' ' '-(2" "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Umsetzung analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyI]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 4-(2-Brommethylphenyl)-buttersäureäthylester, jedoch erfolgt hier die Umsetzung schon durch Erwärmen auf 50° C während 2 Stunden. Rf = 0,58 (Cyclohexan/Essigester 1:1).
NMR: 7,11 ppm (4 Prot., Multiplett), 5,53 ppm (2 Prot., Multiplett), 4,66 ppm (1 Prot.), 4,5-3,5 ppm (7.Prot., Mul-
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tiplett), 3,34 ppm (2 Prot., Singulett), 3,10—0,70 ppm (34 Prot.).
45. (5RS,3"'SR)-l-[2'-(3"-Carboxypropyl)-benzylJ-2 -hydroxy-5 -[3 " '-(2 " ' '-tetrahydropyranyloxy.)-trans-
1 ' "-octenyl ]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 5 aus (5RS,3"'SR)-1 -[2 '-(3 ' '-Äthoxycarbonylpropyl)-benzyl]-2-oxo-5-[3 " '-(2 ' "'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' "-octenyl ]-cyclopentancarbonsäureäthylester.
RF = 0,28 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1).
46. (5RS,3 ' "SR)-1 -[2 '-(3 "-Carboxypropyl)-benzyl]-2-hydroxy-5-[3 ' ' '-hydroxy-trans-1 ' ' '-octenyl]-cyclopen-
tancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 6 aus (5RS,3"'SR)-l-[2'-(3"-Carboxypropyl)-benzyl]-2-hydroxy-5-[3 " '-(2" "-tetrahydropyranyloxy)-trans-r"'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester.
Rp = 0,19 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1 ).
47. (5RS,3"'SR)-l-[3'-(4"-Äthoxycarbonylphenyl)-propyl]-2-oxo-5-[3 '"-(2" "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'"-octenyl]-cyclopentan carbonsäureäthylester a) 4-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester 100 g 4-(3-Brompropyl)-benzoesäure [JACS 65, 2281 (1943)], 400 ml Toluol und 80 ml Thionylchlorid werden 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel sowie das überschüssige Thionylchlorid werden im Vakuum entfernt und nach Zugabe von 400 ml abs. Äthanol zum Rückstand wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Es wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit ges. NaHC03-Lösung neutral gewaschen. Die organische Phase wird nach dem Trocknen mit MgS04 destilliert.
Sdp.o,i 105 bis 107° C.
b) 4-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthylester Versuch analog 4d) aus 4-(3-Brompropyl)-benzoesäure-äthylester.
Sdp.o,is 117 bis 119° C.
c) (5RS,3 ' "SR)-l-[3 '-(4"-Äthoxycarbonylpentyl)-propyl]-2-oxo-5-[3 " ' -(2 " " -tetrahydropyranyloxy)-trans-l'"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 4-(3-Jodpropyl)-benzoe-säureäthylester (6 Stunden 110°C).
Rf = 0,59 (Cyclohexan/Essigester 1:1).
NMR: 7,61 ppm (4 Prot., A2B2-Typ), 5,67-5,34 ppm (2 Prot., Multiplett), 4,65 ppm (1 Prot.), 4,50-3,30 ppm (7 Prot.), 3,30-0,70 ppm (34 Prot.).
48. (5RS,3'"SR)-l-[4'-(2"-Äthoxycarbonyläthyl)-benzyl ]-2-oxo-5-[3 " ' -(2 " "-tetrahydropyranyloxy)-trans-1 ' "-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester a) 4-Hydroxymethylhydrozimtsäure 30 g (0,15 Mol) 4-Chlormethylhydrozimtsäure [J. Org. Chem. 26,148 (1961)] in 200 ml H20 werden mit 10% NaOH gegen Phenolphthalin neutralisiert. Zu der entstandenen Lösung tropft man unter Rühren bei Rückflusstemperatur 10% NaOH (insgesamt etwa 60 ml) in dem Masse zu, wie sie verbraucht wird. Nach beendeter Reaktion wird mit Kochsalz gesättigt, mit konz. HCl angesäuert, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Fp. 124 bis 126° C.
b) 4-Brommethylhydrozimtsäureäthylester 18 g (0,1 Mol) 4-Hydroxymethylhydrozimtsäure und 40,6 g (0,15 Mol) Phosphortribromid in 50 ml Chloroform werden 2 Stunden auf 50° C erwärmt. Nach dem Abkühlen gibt man unter Kühlung tropfenweise 50 ml abs. Äthanol zu der Reaktionsmischung und lässt über Nacht stehen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das Produkt erstarrt in der Vorlage. Sdp.0,15 111 bis 115°C Fp. 131 bis 132° C.
c) (5RS,3"'SR)-l-[4'-(2"-Äthoxycarbonyläthyl)-benzyl ]-2-oxo-5-[3 " '-(2 " ' '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Reaktion analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 4-Brommethylhydrozimtsäu-reäthylester. Um die Alkylierungsreaktion durchzuführen, genügt in diesem Fall ein lstündiges Erwärmen auf 50° C. RF = 0,42 (A1203, Cyclohexan/Äther 1:1)
Rp = 0,49 (Si02, Cyclohexan/Essigester 6:4).
49. (5RS,3"SR)-l-(4'-Äthoxycarbonylbenzyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Reaktion analog 4e) aus (5RS,3'RS)-2-Oxo-5-[3 '-(2 "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l '-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 4-Brommethylbenzoesäure-äthylester [Soc. 1928, 2581, vgl. auch JACS 62, 1180 (1940)]. Die Reaktion läuft in diesem Fall schon in 2 Stunden bei 50° Cab.
Rp = 0,46 (A1203, Cyclohexan/Äther 1:1). Rf = 0,53 (Si02, Cyclohexan/Essigester 1:1).
NMR: 7,54 ppm (4 Prot., A2B2-Typ), 5,52 ppm (2 Prot., Multiplett), 4,62 ppm (1 Prot., breites Singulett), 4,5-3,7 ppm (7 Prot.), 3,28 ppm (2 Prot., Dublett), 2,8-0,8 ppm (28 Prot.).
50. (5RS,3"'SR)-l-[2'-(4"-Äthoxycarbonylphenoxy)-
äthyl ] -2 -oxo-5- [3 " ' - (2 " " -tetrahydropyranyloxy) -trans-1 ' ' '-octenyl]-cyc!opentancarbonsäureäthyIester a) 4-(2-Bromäthoxy)-benzoesäureäthylester Eine Lösung von 68 g 4-(2-Bromäthoxy)-benzonitril in 500 ml abs. Äther und 50 ml abs. Äthanol wird unter Eiskühlung mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 3tä-gigem Stehen im Kühlschrank wird das ausgefallene Hydro-chlorid des Iminoäthers abgesaugt, in Wasser/Äther suspendiert und unter Rühren NaHC03 zugesetzt, bis die C02-Ent-wicklung beendet ist. Die organische Phase wird mit MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Zum Rückstand gibt man 100 ml abs. Äthanol und 3 ml konz. H2S04 und erhitzt 1 Stunde zum Sieden.
Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Benzol und ges. NaHC03-Lösung verteilt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen eingedampft, wobei 4-Carbäthoxyphenoxyäthylbromid als hellgelbes öl erhalten wurde. Es wurde gleich weiter umgesetzt.
b) 4-(2 -Jodäthoxy)-benzoesäureäthylester Umsetzung analog 4d) aus 4-(2-Bromäthoxy)-benzoe-säureäthylester.
Fp. 57 bis 58° C (aus Petroläther).
NMR: 7,47 ppm (4 Prot., A2B2), 4,6-4,15 ppm (4 Prot., Quadruple« und Triplett), 3,42 ppm (2 Prot., Triplett), 1,37 ppm (3 Prot., Triplett).
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c) (5RS,3 ' ' 'SR)-1 -[2'-(4"-Äthoxycarbonylphenoxy)-
äthyl ]-2-oxo-5-[3 "'-(2" "-tetrahydropyranyloxy) -trans-1 " '-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthyl ester Versuch analog 4e) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 4-(2-Jodäthoxy)-benzoe-säureäthylester (5 Stunden 110° C).
Rf = 0,48 (Cyclohexan/Essigester 6:4).
51. (5RS,3 ' 'SR)-1 -(5 '-Äthoxycarbonylfurfury 1 )-2-oxo-5-[3 "-(2 ' "-tetrahydropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 1 aus 2,94 g (8 mMol) (5RS,3 'SR)-2-Oxo-5-[3 '-(2 ' '-tet rahydropyranyloxy)-trans-1 '-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester, 1,2 g (10 mMol) Kaliumtertiärbutylat und 2,81 g (12 mMol) 5-Brommethyl-2-furancarbonsäureäthylester in 35 ml Xylol (3 Stunden bei 100° C).
Nach Chromatographie an Si02 (Säule 25 x 3,5 cm) erhält man 2,5 g reines und 650 mg leicht verunreinigtes Produkt.
NMR: 7,05 ppm (Dublett), 6,0 ppm (Duplett), 5,50 ppm (Multiplett), 4,6-4,0 ppm (Multiplett), 3,30 ppm (Singulett).
52. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopantancar-
bonsäureäthylester Zu 1,12 g (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-me-thylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester in 50 ml abs. Äthanol gibt man 100 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 5 Stunden bei 40° C. Man stellt mit 0,2 ml trockenem Tri-äthylamin basisch und zieht das Lösungsmittel bei 20° C Badtemperatur im Vakuum ab. Der Rückstand wird zwischen Äther und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase nochmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ein Öl, das durch Chromatographie an 40 g Siö2 gereinigt wird (Elutionsmittel Chloroform).
Rf = 0,12 (CHC13).
NMR: 5,62 ppm (2H, Multiplett) 4,13 ppm (5H, Quadruplen überlagert von breitem Multiplett).
53. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo~5-(3 "-acetoxy-trans-1 ' '-octenyl)-cyclopentancar-
bonsäureäthylester Unter Argon und Eiskühlung gibt man zu 2 ml trockenem Pyridin 1 ml Acetanhydrid, wobei gerührt wird. Zu dem Gemisch fügt man eine Lösung von 300 mg (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3"-hy-droxy-trans-l"-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester in 1 ml Pyridin und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 10 ml Eiswasser zu, bringt mit Eisessig auf pH 5 bis 6 und extrahiert das Produkt mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, mit MgS04 getrocknet und eingedampft. Den Rückstand reinigt man an 40 g SiÖ2 mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig 90:10:1 als Elutionsmittel. RF = 0,50 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 90:10:1 ). NMR: 5,62 ppm (2H, Multiplett), 5,25 ppm (1H, Multiplett), 4,15 ppm (4H, Quadruplen), 206 ppm (3H, Singulett).
54. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentancar-
bonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 52 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxycarbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3 "-(2 ' "-tetrahy-
dropy ranyloxy)-trans-1 ' '-octenyl ]-cy clopentancarbonsäure-äthylester.
Rf = 0,38 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). Das NMR ist praktisch identisch mit dem in Beispiel 52 beschriebenen.
55. (5RS,3 ' 'SR)-1 -(6'-ÄthoxycarbonyI-5 '-methylhexyl)-2-oxo-5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentancar-
bonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 52 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxycarbonyl-5'-methylhexyI)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahy-dropyranyloxy)-trans-l "-octenyl]-cyclopentancarbonsäure-äthylester.
Rp = 0,25 (Chloroform/Essigester 9:1). Das NMR-Spektrum dieser Verbindung ist mit dem in Beispiel 52 beschriebenen fast deckungsgleich.
56. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxy-2'-methylhexyl-2-oxo-5-[3 "-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' '-octenyl]-
cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 4 aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-
5-[3 '-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l '-octenylj-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 7-Jod-6-methylheptancar-bonsäureäthylester.
Rf = 0,48 (Cyclohexan/Essigester 7:3).
NMR: 5,4—5,7 ppm (2H, Multiplett), 4,68 ppm (1H, breites Singulett).
7-Jod-6-methylheptancarbonsäureäthylester wurde folgen-dermassen hergestellt:
Aus Methylmalonsäure und 1,4-Dibrombutan wurde analog Beispiel 4a) und 4b) 6-Brom-2-methylhexansäure hergestellt. Reduktion mit Diboran ergab 6-Brom-2-methyl-hexanol (Sdp. 0,8 75 bis 78° C) und die folgende Umsetzung mit NaCN: 6-Methyl-7-hydroxyheptansäurenitril (Sdp. 03 92 bis 97° C).
Daraus entstand mit Phosphortribromid und nach folgendem Erhitzen mit wässrigem Bromwasserstoff 7-Brom-6-me-thylheptansäure, die mit Äthanol analog Beispiel 4c) verestert und danach mit Natriumjodid analog Beispiel 4d) zu 7-Jod-
6-methylheptansäureäthylester (Sdp.0,4 85 bis 90° C) umgesetzt wurde.
57. (5RS,3"SR)-l-(6'-ÄthoxycarbonyI-2'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentancar-
bonsäureäthylester Versuch analog Beispiel 52 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxy-2'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyra-nyloxy)-trans-l ' '-octenyl J-cyclopentancarbonsäureäthylester. Rf = 0,36 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). Das NMR-Spektrum ist mit dem in Beispiel 52 beschriebenen nahezu identisch.
58. (5RS,3"'SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-äthylhexyl)-2-oxo-5-[3 ' '-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-trans-l ' '-octenyl ] -cyclopentancarbonsäureäthylester
Reaktion analog Beispiel 4 aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 7-Jod-5-äthylheptancarbon-säureäthylester.
Rp = 0,62 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). NMR: 5,4—5,7 ppm (2H, Multiplett), 4,65 ppm (1H, breites Singulett), 4,12 ppm (Quadruplen, überlagert vom Multiplett von 3,3-4,2 ppm).
7-Jod-5-äthylheptancarbonsäureäthylester wurde ausgehend von Malonsäurediäthylester und l,5-Dibrom-3-äthylpen-tan analog der in Beispielen 4a) bis 4d) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt (Sdp.0 25 94 bis 96° C).
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59. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-Äthylhexyl)-2-oxo-5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentancar-bonsäureäthylester Reaktion analog Beispiel 52 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxycarbonyl-3 '-äthy!hexyI)-2-oxo-5-[3 "-(2"' -tetrahydro- 5 pyranyloxy)-trans-l ' ' -octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthyl-ester.
Rf = 0,36 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). Das NMR-Spektrum dieser Verbindung ist mit dem in Beispiel 52 beschriebenen fast identisch. 10
60. (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-2'-methyl-2'-hexenyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Reaktion analog Beispiel 33 aus (5RS,3'SR)-2-Oxo- 15
5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l-octenyl]-cyclo-pentancarbonsäureäthylester und 7-Brom-6-methyl-5-heptan-säureäthylester.
RF = 0,45 (Cyclohexan/Essigester 7:3).
NMR: 5,0—5,6 ppm (3 olef. H, Multiplett). 20
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7-Brom-6-methyl-5-heptensäureäthylester wurde auf folgendem Weg hergestellt:
Der Tetrahydropyranyläther des Hydroxyacetons ergab bei der Umsetzung mit dem Ylid aus 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid 6-Methyl-7-tetrahydropyranyloxy-5-hep-tensäure. Nach Hydrolyse der THP-Schutzgruppe wurde mit Phosphortribromid das 7-Brom-6-methyl-5-heptensäurebro-mid gewonnen, das in situ mit Äthanol behandelt wurde und dabei den gewünschten 7-Brom-6-methyl-5-heptensäureäthyl-ester (Sdp.0,i 92 bis 94 °C) lieferte.
61. (5RS,3 ' 'SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-2'-methyl-2'-hexenyl)-2-oxo-5-(3 "-hydroxy-trans-1 "-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester Reaktion analog Beispiel 52 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxycarbonyl-2 '-methyl-2 '-hexenyl)-2-oxo-5-[3 ' '-(2 ' "-te-trahydropyranyl)-trans-l ' '-octenylj-cyclopentancarbonsäure-äthylester.
NMR: 5,1-5,6 ppm (3H, Multiplett), 3,8-4,3 ppm (Quadruplen überlagert von Multiplett).
Claims (7)
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- 2. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel Ic4550yC02R3(Ic),CH2-U-V-W-X-C02R14C5H11S0 R "Dworin Rt bis R4 und U, V, W und X die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5" einen gegebenenfalls verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonyl-gruppe ersetzt sein kann, oder durch Cyano oder niedermolekulares Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel Ib herstellt und in diese nach den Methoden der Alkylierung die Gruppe R5" einführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanderivate der Formel IbCH2-U-V-W-X-C02Ri} °5H1X"OR (Ib),worinRi und R2 zusammen ein Sauerstoffatom;R3 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;R4 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;Rs Wasserstoff;U eine (CH2)m-Gruppe, wobei m Null oder eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, eine Gruppe der FormelR,-C = C-25R,7R r Rv i --OLoderR,-C-R7worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten;W eine einfache Bindung oder einen Rest der Formel55I!60R,65worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten undX eine (CH2)m-Gruppe, worin m die angegebene Bedeutung hat,bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II(II),OR'
- 3. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel Id/~C02R3(Id),CH -U-V-W-X-C02R4C5H11'0R'H3620 893
- 4. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel Ie csrC02R3(Ie),CHg-U-V-W-X-COgR^C5H11 *0R„worin eines der Symbole Rj und R2 Wasserstoff und das andere Hydroxy bedeutet und R3, R4, R5, U, V, W und X die an gegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel Ib herstellt und diese mit einem komplexen Metallhydrid partiell reduziert.
- 5102025304555worin eines der Symbole R] und R2 Wasserstoff und das andere Hydroxy bedeutet und R3, R4, R5'", U, V, W und X die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 3 eine Verbindung der Formel Id herstellt und diese mit einem komplexen Metallhydrid partiell reduziert.5worin eines der Symbole Rt und R2 Wasserstoff und das andere Hydroxy bedeutet und R3, R4, Rs", U, V, W und X die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 eine Verbindung der Formel Ic herstellt und diese mit einem komplexen Metallhydrid partiell reduziert.5. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel If(If )CH2-U-V-W-X-C02Ri|SH110RC "5worin Ri bis R4 und U, V, W und X die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5'" einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Acyl-rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel Ib herstellt und diese mit einem die Gruppe Rs'" abgebenden Acylierungsmittel umsetzt.5worin Rs' einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, bedeutet, in einem apro-tischen Lösungsmittel in Gegenwart von Basen mit einem Halogencarbonsäureester der Formel IIIHal-CH2-U—V—W—X-COOR4(III),worin Hai Halogen bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel Ia worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eine 30 Gruppe der FormelC02R3 (Ia),CH„ -U-V-W-X- CCLR,worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn V und W beide Sauerstoff und X -(CH2)-3 darstellen; 40V eine einfache Bindung, Sauerstoff oder einen Rest der FormelnOR'Pworin Ri bis R4, Rs' und U, V, W und X die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer organischen Säure solvo-lysiert.
- 6. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel Ig co2r3 (Ig),CHg-U-V-W-X-CO R^C5H11OR" t
- 7. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 4 hergestellten Verbindungen der Formel Ie zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen, worin R4 Wasserstoff oder ein physiologisch verträgliches ein- oder mehrwertiges Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel Ie partiell in alkalischem Medium verseift und die Verfahrensprodukte in Form der freien Säure oder als physiologisch verträgliche Salze isoliert.Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkungen verantwortlich, von denen hier nur die Beeinflussung der Kontraktionen der glatten Muskulatur und des Blutdruckes erwähnt seien. Bezüglich weiterer pharmakologischer Eigenschaften, siehe unter anderem M.F. Cuthbert, «The Prostaglandins», Pharmacological and Therapeutic Advances, William Heinemann Medicai Books Ltd. London 1973.
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