DE2415978A1 - Isothiocyanphenyloxadiazole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Isothiocyanphenyloxadiazole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2415978A1
DE2415978A1 DE2415978A DE2415978A DE2415978A1 DE 2415978 A1 DE2415978 A1 DE 2415978A1 DE 2415978 A DE2415978 A DE 2415978A DE 2415978 A DE2415978 A DE 2415978A DE 2415978 A1 DE2415978 A1 DE 2415978A1
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hydrogen atom
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Rudiger Dieter Haugwitz
Anthony Joseph Martinez
Venkatachala Lakshmi Narayanan
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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Description

11 Isothiocyanphenyloxadiazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel ",
Priorität: 2. April 1973, V.St.A., Nr. 347 312
2. April 1973, V.St.A., Nr. 347 313
Die Erfindung betrifft Isothiocysriphenyloxadiazole der allgemeinen Formel I
SCN
(D
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen
Alkyl-, Aryl-, niederen Alkoxy-, Aryloxy-, Di-(nieder-alkyl)-amino-, niederen Alkylcarbamidorest oder eine Trifluormethylgruppe und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-,
Cycloalkyl-, Aryl-, Halogen-nieder-alkyl-, Dihalogen-niederalkyl-, Trihalogen-nieder-alkylrest, eine Adamantylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Sauerstoff-,' Stickstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatome · bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
A09842/1128
■- 2 -
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet beispielsweise eine Phenyl-, Naphthyl- oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Propyl- oder tert.-Butylgruppe. Der Cycloalkylrest kann 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Frage.
Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatpisen. Spezielle Beispiele für heterocyclische Ringe sind Thiophen, Furan, Thiazol, Pyridin, Pyrrol, Pyrazin, Imidazol, Oxazol und Morpholin. Der Ausdruck "heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen" bedeutet auch die vorstehenden Heterocyclen in reduzierter Form mit zusätzlich 2, 4 oder 6 zusätzlichen Wasserstoffatomen, wie N-Methylpiperazin, und die mit einem niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituierten Heterocyclen.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure und Citronensäure.
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Die Erfindung betrifft ferner ein λ'erfahre)ι zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Aminogruppe einer Verbindung der all gemeinen Formel II
N
^. _1
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reagens in eine Thiocyangruppe überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure zum Salz umsetzt.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf folgende V/eise hergestellt:
C-NHOH
(III). (IV)
Nitrobenzonitrile der allgemeinen Formel III werden in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, durch Umsetzen mit einem Salz des Hydroxylamins, wie dem Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat, in die entsprechenden Amidoxime der allgemeinen Formel IV überführt. Die Umsetzung wird, im allgemeinen in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Wasser vermischt ist, als Lösungsmittel in einem Zeitraum von 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise etwa 24 Stun-Lden, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückfluß- -*
temperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die erhaltenen Amidoxiine können nach folgenden Methoden in die entsprechenden Oxadiazole der allgemeinen Formel V
(V)
0"
überführt werden, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
a) Das Amidoxim der allgemeinen Formel IV wird in einem Überschuß von Orthoameisensauretri-nieder-alkylester, vorzugsweise dem Triäthylester, gelöst und etwa 30 Minuten bis 2h Stunden auf Temperaturen von etwa 100 bis etwa 1460C erhitzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V fällt entweder aus und wird abfiltriert oder sie wird durch Abdestillieren des Überschusses an Ameisensäureester und anschließendes Waschen des Rückstandes mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petrol-, äther, erhalten.
b) Das Amidoxim ,der allgemeinen Formel IV wird etwa 1/2 Minute bis etwa 10 Minuten mit einer äquimolaren Menge Ameisensäure auf 1000C erhitzt.
c) Das Amidoxim der allgemeinen Formel IV wird durch Umsetzen mit 2 Moläquivalenten eines Komplexes aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in einem Äther, wie Tetrahydrofuran odor Diäthyläther, während eines Zeitraums von 1 Minute bis zu 3 Stunden bei Temperaturen von etwa -100C bis zur Raumtemperatur ,
409842/112ö
mm ^J mm
cyclisiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und YJaschen mit Wasser erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel V.
d) Das Amidoxim der allgemeinen Formel IV wird bei etwa -100C bis etwa +100C in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther, gelöst und während eines Zeitraums von etwa 5 Minuten bis etwa 3 Stunden unter Rühren mit einem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel VII
0 0
Il Il
nieder-Alkyl-C-O-CH (VII)
umgesetzt.
Oxadiazole der allgemeinen Formel V, in der R ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, niederen.Alkoxy-, Aryloxy«, Di-nieder~alkylamino-, nieder-Alkylcarbamidorest, eine Adamantyl-, eine Trifluormethylgruppe oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, werden durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Villa oder VIIIb
0 0 0
Il ti Il
R1C-Halogen R1C-CR1
(Villa) (VIIIb)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV hergestellt. In vielen Fällen kann das Acylierungsmittel im großen Überschuß verwendet werden, so daß es als Lösungsmittel dient. Im allge-
inerten
meinen arbeitet man jedoch in/organischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Diäthyläther. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise bei der Rückflußtoiaperatur des Lösungsmittels oder bei etwa 100°e, die Reaktionszeit im Bereich von etwa einigen j
'.409842/1128
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E.R. Squibb & Sons, Inc. " ° " 16. April 197^
K 707 -
Minuten bis zu etwa 8 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Komplexes aus Bortrifluorid und einem Äther durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Reduktionsmittel, wie Platinoxid und Wasserstoff, Natriumbisulf±t und Methanol, Palladium und Wasserstoff, Hydrazin, Palladiumauf-Kohlenstoff und Wasserstoff oder einem sulfurierten Komplex aus Natriumborhydrid und Tetrahydrofuran, in mäßiger Ausbeute in Verbindungen der allgemeinen Formel VI
HL ι
(VI)
überführt. Überraschenderweise erhält man die Amine durch katalytische Reduktion mit 5- bis 10-prozentigem-Palladiura-auf-Kohlenstoff in Gegenwart von etwa 2 bis 5 Moläquivalenten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in guten Ausbeuten, Die Erfindung betrifft daher auch dieses Verfahren.
Die Umwandlung der Amine VI in die Isothiocyanphenyloxadiazole der allgemeinen Formel I erreicht man durch Umsetzen der Amine mit einem Reagens, das die Aminogruppe in die Isothiocyangruppe überführt. Die nachfolgend angegebenen Verbindungen eignen sich als Reagens:
a) Thiophosgen (SCCl2) in einem relativ unpolaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Calciumcarbonat oder _j
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Trimethylamin, bei Temperaturen von O bis 6O0C;
b) N,N-Di-(nieder-alkyl)-thiocarbamoylhalogenide, in denen das Halogenatom ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dichlorethylen oder Chlorbenzol, bei Temperaturen von.etwa 40 bis 2000C;
c) Bis-thiocarbamoylsulfide der allgemeinen Formel IX
h ^ -Alkyl I' -^- .
C-N ^
\ -Alkyl (IX)
^ -Alkyl
"|"N^ Alkyl
in der "Alkyl" vorzugsweise eine Äthylgruppe bedeutet und m den Viert 1 oder 2 hat,' in Gegenwart eines Halogenwasserstoff es bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wie Chlorbenzol;
d) Bis-trichlormethyl-penta-thiodiperoxycarbamat mit überschüssigem Amin (Molverhältnis Amin zu Carbamat 3 ' 1);
e) Amraoniurarhodanid in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas;
f) Phosgen und Phosphorpentasulfid;
g) Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Triäthylamin und Kaliumcarbonat und nachfolgende oxidative Abspaltung von Wasserstoff und Schwefel mit
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einem Metallsalz, wie Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen(III)-salzen, Jod, Alkalimetallhypochloriten oder -chloriten, vorzugsweise den Natrium- oder Kaliumsalzen, oder Säurehalogeniden, wie Phosgen und Phosphoroxychlorid, oder Chlor und Aramoniuiasulfid oder Chloramin T;
h) Ammoniumrhodahid und Benzoylchlorid und nachfolgend thormische Zersetzung unter Rückfluß in einem Lösungsmitte, wie Chlorbenzol;
i) Schwefelkohlenstoff, Dicyclohexylcarbodiimid und ein tertiäres Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, etwa 30 Minuten bis 24 Stunden bei etwa -10 bis +300C.
In den bevorzugten Verbindungen der Erfindung und ihren Ausgangsverbindungen bedeuten R ein Wasserstoff- oder Chloratom und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, p-Chlorphenyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Pyrrylgruppe.
Die Verbindungen der Erfindung sind Arzneistoffe mit anthelmintischer Wirkung. Sie eignen sich zur Behandlung und/oder Vorbeugung gegen Helminthasis, einer parasitären Erkrankung, die weit verbreitet und oft schwere Infektionen bei Haustieren, wie Schweinen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen und Schafen, verursacht. Die., Verbindungen werden vorzugsweise gegen Hakenvrtirreer, wie Ancylostorna canium und Uncinaria stenocephala, und Spulwürmer, wie Toxccara canis und Toxescaris leonina, eingesetzt. Ein Teil der Verbindungen ist auch bei Behandlung von Infektionen durch haemonchus, ostertagia, trichostrongylus, cooperia, _j
U 0 9 8 U ? / 1 1 ? Ö
2A15978 .,
Γ -9- Π
nematodirus, bunostomum, strongylorides, oesophagostomum, trichiuris und moniezia sehr wirksam. Zur Behandlung von Haustieren werden die Wirkstoffe oral verabreicht und können dazu mit verfütterbaren Trägerstoffen zu Futterzusätzen vermischt werden oder zur Verabreichung in bestimmten Dosen in übliche Formen,, wie Pulver, Kapseln, Tabletten, Pillen oder Flüssigpräparaten verabfolgt werden.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine anthelmintische Wirkung, wenn sie Tieren in Tagesdosen von etwa 10 bis etwa 200, vorzugsweise 20 bis. 100 mg/kg Körpergewicht,.jeweils in einer Dosis oder auf mehrere kleinere Dosen verteilt, verabreicht werden. Bei Verwendung der Verbindungen als Prophylactika gegen helminthischo Infektionen liegt die Tagesdosis unter der therapeutischen Dosis, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Die verschiedenen Formen der Konfektionierung der Verbindungen der Erfindung erhält man in üblicher Weise durch inniges und homogenes Mischen des Wirkstoffes mit entsprechenden Verdünnungsmitteln, Suspendierungsmitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln und/oder Bindemitteln, wie Stärke, Lactose, Talcum, Magnesiums tearat oder solchen auf pflanzlicher Basis, und nachfol- " gendem Abfüllen.
Die Verbindungen der Erfindung können auch als Zusatz zum Tierfutter oder suspendiert im Trinkwasser verabreicht werden. Somit können neue Futtermittel oder Futtermittelzusätze hergestellt werden, in denen die Verbindungen der Erfindung als _j
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- ίο -
anthelmintisch wirkende Bestandteile enthalten sind. Ein solcher typischer Futtermittelzusatz besteht aus 5 Ms 50 Prozent, vorzugsweise 10 bis 30 Prozent, Wirkstoff, der fein dispergiert oder in sonstiger Art mit einem gegenüber dem Wirkstoff inerten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel vermischt ist. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel ist vorzugsweise ein Bestandteil des Tierfutters oder ist als solcher geeignet. Diese Mischung kann zur gewünschten Konzentration, vorzugsweise etwa 0,1 bis 2 Prozent des Wirkstoffs,in das Tierfutter eingearbeitet werden. Tierfutter mit gleicher Konzentration an Wirkstoff kann auch durch direktes Mischen des Wirkstoffs mit dem gegenüber dem Wirkstoff inerten fertigen Futtermittel hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 p-Nitrobenzamidoxim
Eine Lösung von 29,6 g (0,20 Mol) p-Nitrobenzonitril, 13,9 g (0,20 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 13,8 g (0,10 Mol) Kaliumcarbonat in 700 ml Äthanol und 70 ml Wasser wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols unter vermindertem Druck fällt aus der wäßrigen Lösung des Produkts aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 21,6 g (60 % d. Th.)der Titelverbindung.
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Γ - 11 -
Beispiele 2 Ms substituierte Nitrobenzamidoxime ■■ Gemäß Beispiel 1, jedoch bei Einsatz folgender Nitrile 2-Nitro-3-methylbenzonitril
3-Nitro-2-chlorbenzonitril
4-Nitro-3-trifluormethylbenzonitril
4-Nitro-2-äthoxybenzonitril
2-Nitro-4-phenylbenzonitril
2-Nitro-4-dimethylaminobenzonitril
3-Nitro-4-acetaiaidobenzonitril
werden folgende Oxime 2-Nitro-3-methylbenzamidoxim,
4-Nitro-3-trifluormethylbenzamidoxim, 4-Nitro-2-äthoxybenzamidoxim,
. 2-Nitro-4-dimethylaminobenzamidoxim und 3-Nitro~4-acetamidobenzamidoxim
erhalten.
Beispiel 3-(p-Nitrophenyl)~1.2.4-oxadiazol Ein Gemisch aus 2,5 g (0,014 Mol) p-Nitrobenzamidoxim, 0,03 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat und 6,2 g (0,042 Mol) Orthoameisen« säuretriäthylester wird unter Rühren bis zur Auflösung des Amidoxims und anschließend eine weitere Minute erhitzt, wobei . schließlich das Reaktionsgemisch erstarrt. Das Produkt wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,2 g (82 % d.
. ο
Th.) der Titelverbindung vom F. 161 bis 164 C.
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Beispiel 10
P* 5-Bis- (p-nitrophenyl )-1,214~oxadiazol Eine Lösung aus 5,4 g (0,03 Mol) p-Nitrobenzamidoxim und 5,6 g (0,03 Mol) p-NitrobenzoylChlorid in 250 ml Dioxan wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann mit 1 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat versetzt. Nach weiterem 16- bis 18-stündlgera Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch abgekühlt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,9 g (63 % d. Th.) der Titelverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man die Verbindung analytisch rein vom F. 238 bis 2400C.
Beispiel 11
5-(p-Chlorphenyl)-3-(p-nitrophenyl)-1.2» 4-oxadiazol Gemäß Beispiel 10, jedoch'unter Einsatz von 10,8 g (0,06 Mol) p-Nitrobenzamidoxim, 10,6 g (0,06 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 2 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat, erhält man 10,8 g (Ausbeute 60 % d. Th.) der Titelverbindung.
Beispiel 12 3~(p-NitroT>henyl)-5-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-1, 2T Gemäß Beispiel 10, jedoch unter Einsatz von 9,0 g (0,05 Mol) p-Kitrobenzaraidoxim, 11,5 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoy:u chlorid und 2 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat, erhält man 9,1 g (Ausbeute 51 % d. Th.) der Titelverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus 95-prozentigem Äthanol erhält man die Verbindung analytisch rein vom F. 179 bis 1800C.
_J 409842/1128
Beispiel 13
5-Phenyl-3-(p~nitrophenyl)»1.2,4-oxadiazol Gemäß Beispiel 10, jedoch unter Einsatz von 10,8 g (0,06 Mol) p-Nitrobenzamidoxiin, 8,5 g (0,06 Mol) Benzoylchlorid und 2 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat erhält man 8,1 g (Ausbeute 50 % d. Th.) der Titelverbindung.
Beispi.ele 14 bis 20
5-Phenyl~3·: (substi tuiertes nitrophenyrl )-1 |t 2,4-oyadiazol Gemäß Beispiel 10, jedoch unter Einsatz der gemäß Beispiele 2 bis 8 erhaltenen Oxime werden folgende Verbindungen erhalten:
5-Phenyl-3-(2-nitro-3-methylphenyl)-1 9 2,4-oxadiazol, 5-Phenyl-3-(3-nitro-2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-Phenyl-3-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-Phen3'-l~3-(4-nitro-2-äthoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-Phenyl-3-(2-nitro-4-phenylphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-Phenyl~3-(2-nitro-4-dimethylaminophenyl.)-1,2,4~oxadiazol und 5-Phenyl-3-(3-nitro-4-acetamidophenyl)-1,2,4~oxadiazol.
Beispiel 21
Isothiocyansäure-p-(1.2,4-oxadiazol-3-vl)-phenylester • Eine Lösung aus 4,0 g (0,02 Mol) der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 400 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,4 g 10-prozentigem Palladium.-auf -Kohlenstoff 1 Stunde unter einem Druck von 3,52 kg/cm in Ytesserstoffatmosphäre hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 300 ml Chloroform, 100 ml Wasser und 3,0 g (0,03 Mol) Calciumcarbonat aufgenommen. Nach dem Abkühlen der Mischung
auf 5°C werden 2,9 g (0,03 Mol) Thiophosgen zugefügt. Die Mi-L . J
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schung wird 1 Stunde bei vorstehender Temperatur, anschließend 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man einen festen Rückstand, der mit Petroläther gewaschen wird. Ausbeute 2,1 g (52 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 121 bis 125°C. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther (Siedebereich 30 bis 600C) und Diäthyläther erhält man die Verbindung analytisch rein vom F. 124 bis 1270C.
Beispiel 22
Isothiocyansäure-p-(5-phenvl-'1,2t4-öxficl.tazol-3~vl)-phenylester Eine Suspension aus 5,0 g (0,02 Mol) der nach Beispiel 13 erhaltenen Verbindung in 200 ml 95-pVozentigem Äthanol, 0,5 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und -3 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 3,52 kg/cm hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol unter vermindertem Druck ab-, destilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 300 ml Chloroform, 100 ml Wasser und 2,4 g (0,02 Mol) Calciumcarbonat aufgenommen. Nach dem Abkühlen des erhaltenen Gemisches auf 00C werden 2,5 g (0,02 Mol) Thiophosgen zugegeben. Zunächst wird das Geraisch 15 Minuten bei dieser Temperatur und anschließend ohne Kühlbad 1/2 Stunde weiter gerührt. Nach dem Filtrieren wird die organische Schicht des Filtrats abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms .unter vermindertem Druck erhält man einen festen Rückstand, der mit einem Gemisch aus .J
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. - 15 -
Petroläther (Siedebereich 30 bis 600C) und Diäthyläther gewaschen wird. Ausbeute 3,3 g (63 % d. Th) der Titelverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther (Siedebereich 30 bis 60°C) und Diäthyläther erhält man die Verbindung analytisch rein vom F. 147 bis 1500C.
Beispiel 23
Isothiocvansäure-p~/5-(p-chlorphenyl)-1,2.4-oxadia2ol-3-vl7- ' phenylester
Eine Suspension aus 10,8 g (0,04 Mol) der nach Beispiel 11 erhaltenen Verbindung, 1,8 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 5 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Äthanol wird gemäß Beispiel 22 hydriert. Nach.dem Umsetzen des erhaltenen Amins mit 4,6 g (0,04 Mol) Thiophosgen und 5,0 g (0,05 Hol) Triäthylamin in 400 ml Tetrahydrofuran v/erden 8,2 g (73 % d. TIu) der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man die Verbindung analytisch rein vom F. 147 bis 149°C.
Beispiel 24
Isothiocyansäure-pr/5-(31l4.5-trimethoy.vi^henyl)-1, 2y4-oxaaj.fj.zolenvlester
Eine Suspension von 3,6 g (0,01 Mol) der nach Beispiel 12 erhaltenen Verbindung, 0,4 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 3 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Äthanol wird gemäß Beispiel 22 hydriert„ Nach dem Umsetzen des erhaltenen Amins mit 1,2 g (0,01 Mol) Thiophosgen und 1,3 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran erhält man 2,6 g (65 ^d. Th.) der Titelverbindung. Nach dem Umkristallisieren ,
aus Όiäthyläther erhält man die Verbindung analytisch rein vom F. 160 bis 161°C.
Beispiel 25
Isothiocvansäure~p-(1T2,4--oxadiazol-3-vl)-phenylester Ein Gemisch aus 5,0 g (0,03 Mol) der nach Beispiel 9 .erhaltenen Verbindung, 0,5 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 6.ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml 95-prozentigem Äthanol wird gemäß Beispiel 22 hydriert. Nach dem Umsetzen des reduzierten Produktes mit 2,5 g (0,02 Mol) Thiophosgen, 2,4 g (0,02 Mol) Calciumcarbonat in 300 ml Chloroform und 100 ral Wasser .erhält man 2",7 g (51 % d. Th.) der Titelverb'indung. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther (Siedebereich 30 bis 600C) und Diäthyläther erhält man die Verbindung analytisch rein vom F. 128 bis 1290C
Beispiel 26
^s9^ft^°_c-j yans^ure"'P" (5-cvclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylester
Ein Gemisch aus 2,3 g (0,01 Mol) 5-Cyclopropyl-3-(p--nitrophenyl) 1,2,4-oxadiazol, 0,25 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff, 5 ml 10-prozentiger Salzsäure und 195 ml absolutem Äthanol wird unter einem Druck von 3,52 kg/cm in einem Hydriergerät nach Parr bis zum Verbrauch der theoretisch erforderlichen V/asserstoffmenge hydriert. Nach dem Filtrieren des Gemisches wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 120 ral Äthylenglykoldimethyläther aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Nach der Zugabe von 1,0 g j
409842/112«
(0,01 Mol) Calciumcarbonat und anschließend 0,8 ml Thiophosgen bei 00C wird das Gemisch 1 1/2 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur wird der Rückstand getrocknet und aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g (54 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 82 bis 840C.
Beispiel 27 Isothipcyansäure-p-^
ester
2,73 g (0,01 Mol) 5"rCyclohexyl-3~(p-nitrophenyl)-1,2,A-oxadiazol, 0,3 g 5-prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff, 5 ml 10-prozentige Salzsäure, 1,0 g Calciumcarbonat und 0,8 ml Thiophosgen ergeben beim Einsatz gemäß 'Baispiel 26 einen festen Rückstand, der durch Chromatographieren mit Petroläther (Siedebereich 30 bis 600C) als Laufmittel an aktivem Aluminiumoxid IV gereinigt wird. Ausbeute .1,4 g (50 % d. Th.) der Titelverbindxing vom F. 55 bis 57°C nach dem Umkristallisieren aus Petroläther.
Beispiel 28 Isothiocyansäure-p-/^- (1 -adnmantvl ).-1,2,4~oxadiazol«3-yl7-
3,2 g (0,01 Mol) 5-(i-Adamantyl)-3-(p-nitrophenyl)-1,2,A-oxadiazol, 0,3 g 5-prozentiges Palladium~auf-Kohlenstoff,. 5 ml 10-prozentige Salzsäure, 1,0 g Calciumcarbonat und 0,8 ml Thiophosgen ergeben beim Einsatz gemäß Beispiel 26 in 38-prozen tiger Ausbeute 1,3 g der Titelverbindung. F. 140 bis 143°C nach dem IJmkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 30 bis 600C).
"'409842/112Ö
Beispiele 29 bis 35
Isothiocyanaäure-'h, 2,4-oxadiazol-3-vl)-phenyl es tor Gemäß Beispiel 22, jedoch unter Einsatz der nach Beispiel 14 bis 20 erhaltenen Verbindungen, werden folgende Verbindungen hergestellt:
Isothiocyansäure-2~(5-phenyl~1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-methyl~ phenylester,
Isothiocyansäure-3-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-chlorphenylester,
Isothiocyansäure-4-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-trifluormethylphenylester,
Isothiocyansäure-4-(5-phenyl-i,2,4-oxadiazol-3-3rl )-2-äthoxyphenylester,
Isothiocyansäure-2~(5-phenyl-1,2t4-oxadiazol-3-yl)-4-phenyl~ phenylester,
Isothiocyansäure-2-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-'4-diniethyl«- aiainophenylester,
Isothiocyansäure-3-(5-phenyl-1,2,4-oxad.iazol-3"yl)-4-acetarr.idophenylester.
Beispiel 36
-112 ,4-oxadiazol
5,2 g (0,05 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid v/erden zu einer Lösung aus 9,0 g (0,05 Mol) p-Nitrobenzamidoxim in 500 ml Dioxan gegeben, und das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 2 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat wird das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, getrocknet und aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 7,3 g (63 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 154 bis
L156°C.
4098 4 2/1128
Beispiel 37
^-Cvclohexvl-3-(T3~nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Einsatz von 9,0 g (0,05 Mol) p-Nitrobenzamidoxim, 7,3 g (0,05 Mol) Cyclohexylcarbonsäurechlorid und 2 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat, erhält man 8,1 g (60 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 114 bis 1160C nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther.
Beispiel 38
*?- (1 -Adamantyl) -^- (-p-nitrophenyl) -1,2«4-oxadiazol Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Einsatz von 9,0 g (0,05 Mol) p-Nitrobenzamidoxim, 10,0 g (0,05 Mol) 1-Adamantancarbonsäurechlorid und 2 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat, erhält man nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther 6,4 g (40 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 202 bis 2040C.
Beispiel 39
5- (2~Thienyl)-3--(T3-nitrophenyl)-i.2,4-oxadiazol 7,4 g (0,05 Mol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid werden zu einer Lösung von 9,1 g (0,05 Mol) p-Nitrophenylacetamidoxira in 300 ml Dioxan gegeben. Nach 10-minütigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur werden 2 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat zugefügt, und das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 8,4 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung.
409842/112«
Beispiel 40
5-(4-Thiazol)-3-(p-nitrophenyl)-1 ,2.4-oxadiazo! Eine Lösung von 2,0 g (0,02 Mol) 4-Thiazolcarbonsäure in
15 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Thionylchlorids unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer kleinen Menge Petroläthcr gewaschen. Das erhaltene Säurechlorid wird zu einer Lösung von 2,9 g (0,02 Mol) p~Nitrophenyl-acetaraidoxim und 1,0 ml Bortr;i~ fluorid-Diäthylätherat in 100 ml Dioxan gegeben, die Mischung
16 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung mit Wasser versetzt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 3,1 g (70 % d. Th.)
Beispiel 41
4,0 g Picolinsäurechlorid werden zu einer Lösung von 3,6 g (0,02 Mol) p-Nitrobenzamidoxira in 250 ml Dioxan gegeben, und das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur bis zum Auftreten einer Fällung gerührt. Kach der Zugabe von 0,5 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat wird das Geraisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die beim Abkühlen entstehende Fällung wird abfiltriort» getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,2 g (60 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 202 bis 203°C.
Beispiel 42
5-(3-Pyridyl)-3-(p-nitrophenyl)-112,4-oxndi a zol-hvdrochlori d Gemäß Beispiel 41, Jedoch unter Einsatz von 9,0 g (0,05 Mol) p-Nitrobenzamidoxim, 9,0 g (0,05 Mol) Nicotinsäurechloridhydrochlorid und 3 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat, erhält iu-m _
409842/1128
12,3 g (Ausbeute 80 % d. Th.) der TitelverMndung vom F. > 280°C.
Beispiel 43
5_(4-Pyridvl )-3~(p-nitrophenyl)»1»2,4-oxadiazol-hydrochlorid Gemäß Beispiel 41, jedoch bei Einsatz von 9,0 g (0,05 Mol) p-Nitrobenzamidoxim, 7,1 g (0,05 Mol) Isonicotinsäurechlorid und 3 ml Bortrifluorid-Diäthylätherat erhält man 11,6g (Ausbeute 75 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 238 bis 240°C.
Beispiele 44 bis 50
^1,2,4~oxad.iazol
Gemäß Beispiel 39, jedoch bei Einsatz der nach Beispiele 2 bis 8 erhaltenen Verbindungen, erhält man folgende Oxadiazole: 5-(2-Thienyl)-3-(2-nitro-3-methylphenyl)-1-,2,4-oxadiazol, 5- (2-Thienyl) -3- (3-ni-tro-2-chlorphenyl) -1,2,4-oxadiazol, 5-(2-Thienyl)-3-(4-nitro-3-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-(2-Thienyl)-3-(4-nitro-2-äthoxyphenyl)«1,2,4-oxadiazol, 5Λ2-Thienyl)-3-(2-nitro-4-pheny!phenyl)-1,2,4-oxadiazol,
5-(2-TbI enyl)-3-(2-nitro-4-dimethylaminophenyl)-1,2,4-oxadiazol und
5- (2-Thienyl) -3- (3--nitro-4~acetaffiidopb.en.yl) -1,2,4-oxa diazol.
Beispiele 51
Isothipcyansäure~p-/5-(2~thiienyl)~1i>2t4-pxadiazol-3*yl/--phenylester-Iiydrat _ J1; 1 J^
Eine Suspension aus 4,0 g (0,02 Mol) der nach Beispiel 39 erhaltenen Verbindung in 200 ml 95-prozentigem Äthanol, 0,4 g _j
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5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 2 ml konzentrierter Salzsäure wird gemäß Beispiel 21 hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform, 30 ml Wasser und 2,0 g (0,02 Mol) Calciumcarbonat aufgenommen. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 0 C werden 1,8 g (0,02 Mol) Thiophosgen zugegeben. Es wird 15 Minuten bei vorstehender Temperatur, anschließend ohne Kühlbad eine weitere halbe Stunde gerührt. Nach dem Filtrieren des Ge~ misches wird die organische Schicht"abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der' nach dem Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch aus Petroläther und Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 1,5g (35 % d. Th.) der Titelverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläthor und Diäthyläther erhält man die Verbindung analytisch reia vom F. 148 bis 1500C.
Beispiel 52
Isothiocvansäure-p- f /5-(A-thiazolvl)-1.2«4-oxadiazol~^-yl7-phenvlester
Eine Suspension aus 2,0 g (0,01 Mol) der nach Beispiel 40 erhaltenen Verbindung, 0,2 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 1,0 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Äthanol wird gemäß Beispiel 21 hydriert. Nach Umsetzen des erhaltenen Amins mit 1,2 g (0,01 Mol) Thiophosgen und 1,2 g (0,01 Mol) Calciumcarbonat in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 30 ml Wasser erhält man 0,9 g (Ausbeute 43 % d. Th.) der Titelverbindung.
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Γ - 23 - 2Λ15978
Beispiel 53
ester
Gemäß Beispiel 51 wird eine Suspension aus 5,1 g (0,02 Mol) 3-(p-Nitrophenyl)-5-(2-furyl)-1,2,4-oxadiazol, 0,5 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 2 ml konzentrierter -Salzsäure in 200 ml Äthanol hydriert. Das erhaltene Amin wird mit 2,5 g (0,02 Mol) Thiophosgen und 2,5 g (0,03 Mol) Calciumcarbonat in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 30 ml Wasser umgesetzt. Man erhält 3,1 g (Ausbeute 57 % d» Th.) der Titel- · verbindung. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther und Diäthyläther erhält man die Verbindung analytisch rein vom F. 137 bis 14O°C.
Beispiele 54 bis 60
Isothiocvansäure-p-/^~(2"th.ienyl)-1,. 2T 4-0X^0110^01^3-^3 7~phenyl-.--ester
Gemäß Beispiel 51t jedoch bei Einsatz der gemäß Beispiel 44 bis 50 erhaltenen Oxadiazole werden folgende Verbindungen hergestellt ϊ
Isothiocyansäure~2~(5-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol~3~yl)~3~ methylphenylester,
Isothiocyansäure-3-(5-(2-thienyl)~1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-chlorphenylester,
Isothiocyansäure-4-(5-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-trifluormethylphenylester,
Isothiocyansäure-4-(5-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-äthoxyphenylester,
Isqthiocyansäure-2-(5-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-
pheny1phenylester,
L J
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Isothiocyansäure-2-(5-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-dimethylaminophenylester und
Isothiocyansäure-3-(5-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-acetamidophenylester.
Beispiel 61
Isothiocvansäure-O-/5-(2-pyridvl)~1 ,2,4-oxadiazol-3~vl/-phenyaester
A) Ein Gemisch aus 2,68 g (0,01 Mol) 5-(2~Pyridyl)-3-(p-nitro~ phenyl)-1,2,4-oxadiazol, 10 ml 10-prozentiger Salzsäure, 190 ml wasserfreiem Äthanol und 0,27 g'5-prozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff v.Tird gemäß Beispiel 26 hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch aus 80 ml Äthylenglykoldimethyläther und 40 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 1,0 g (0,01 Mol) Calciumcarbonat wird das Gemisch bei O0C mit 0,8 ml (0,01 Mol) Thiophosgen tropfenweise versetzt. Das Geraisch wird 1 Stunde gerührt, anschließend der Äthylenglykoldiraethylester bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Teil des Rückstandes wird abfiltriert, getrocknet und c.us einem Gemisch aus Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1P5 g (54 % d. Th.) der Titelverbindung vom P. 143 bis 1450C
B) Ein Gemisch aus 0,36 g Natriumborhydrid und 0,96 g Schwefel in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung von NaBH2S3 in THF wird langsam mit einer gut gerührten Suspension aus 2,68 g (0,01 Mol) -
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der nach Beispiel 41 erhaltenen Verbindung in 100 ml THF versetzt und das erhaltene Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des THF unter vermindertem · Druck wird der Rückstand mit 250 ml Diäthyläther gerührt und mit 10-prozentiger Salzsäure extrahiert. Die Säureschicht wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach weiterer Aufarbeitung gemäß A erhält man das gleiche Endprodukt in gleicher Ausbeute wie nach A.
Beispiel 62
^ f2t 4-oxadiazole5-YlZ"phenyl~
ester
Gemäß Beispiel 61» jedoch bei Einsatz von 3,0 g der gemäß Beispiel 42 erhaltenen Verbindung, 0,3 g 5-prozeritigem Pctlladium« auf-Kohlenstoff, 5 ml 10~prozentiger Salzsäure, 1,0 g Calciumcarbonat und 0,8 ml Thiophosgen, erhält man 0,3 g (Ausbeute 10 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 100 bis 104°C.
Beispiel 63 Xspthiocyrmsäure-p·»/^
ester
Gemäß Beispiel 61, jedoch bei Einsatz von 3,0 g der gemäß Beispiel 43 erhaltenen Verbindung, 0,3 g 5-prozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff, 5 ml 10-prozentiger Salzsäure, 1,0 g Calciumcarbonat und 0,8 ml Thiophosgen, erhält man 0,5 g (Ausbeute 16 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 143 bis 146°C.
L *
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Claims (15)

  1. Patentansprüche
    Isothiocyanphenyloxadiazole der allgemeinen Formel I
    SCN
    in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Aryl-, niederen Alkoxy-, Aryloxy-, Di-nieder-alkylamino-, niederen Alkylcarbamidorest oder eine Trifluormethyl-
    gruppe und R ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Halogen-nieder-alkyl-, Dihalogen-nieder-alkyl-, Trihalogen-nieder-alkylrest, eine Adamantylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch'1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Viasserstoff- oder Chloratom und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, p-Chlorphenyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe bedeuten.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Chloratom und R ein Wasserstoffatorn bedeuten,
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    -j
    R ein Wasserstoffatom und R eine p-Chlorphenylgruppe bedenten.
    -J 409842/1128
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    R ein Wasserstoffatom und R eine'Cyclopropylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff- oder Chloratom und R eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Furyl-, N-Methylpiperazinyl- oder Pyrrylgruppe bedeuten.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    R ein Wasserstoffatom und R eine 2-Thienylgruppe bedeuten.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom und R eine 2-Furylgruppe bedeuten.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    R ein Wasserstoffatom und R eine 4-Thiazolylgruppe bedeuten«
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    R ein Wasserstoffatom und R eine Pyridylgruppe bedeuten.
  11. 11. Aminophenyloxadiazole der allgemeinen Formel II
    1
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    409842/1128
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Reagens in eine Thiocyangruppe überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure zum Salz umsetzt.
  13. 13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens Thiophosgen, ein Ν,Ν-Di-nieder-alkylthiocarbamoylhalogenid, in dem das Halogenatom ein Brom- oder Ghloratom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    oder 2 hat, Bis-trichlorrcethyl-penta-thiodiperoxycarbamat, Ammoniurarhodanid in Gegenwart von Chlorwasserstoff f Phosgen und Phosphorpentasulfid, Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base mit nachfolgender oxidativer Abspaltung von Wasserstoff und Schwefel* Ammoniumrhodanid und Benzotrichlorid mit nachfolgender thermischer Zersetzung, oder Schwefelkohlenstoff, in Verbindung mit Dicyclohexylcarbodiimid und einem tertiären Amlri, verwendet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens Thiophosgen verwendet.
    409842/1128
  15. 15. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    409842/1128
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