DE2413495A1

DE2413495A1 - Thienodiazepine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2413495A1
Application number: DE2413495A
Authority: DE
Inventors: Kazuhiko Araki; Michio Nakanishi; Masami Shiroki; Tetsuya Tahara
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1973-03-20
Filing date: 1974-03-20
Publication date: 1974-10-03
Also published as: US4010184A; FR2222090B1; FR2222090A1; CA1019735A; GB1405084A; ATA228774A; AT337186B; SE389106B

Description

DIPL.-CHEM. DR. VÖLKER VOSSI¹JS

PATENTANWALT

β MÖNCHEN 86, SItBERTSTRASSE 4 PHONE: 47 «75

CABLE ADDRESS: BCNZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D

u.Z.: K 719 (Vo/kä)
Case: Y-1-11665 C (5289)

YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD., Osaka, Japan

¹¹ Thienodiazepine', ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 20. März 1973, Japan, Kr. 32 159/73 18«. April 1973, Japan, Mr. 44 423/73

Verschiedene Benzodiazepine sind ausgezeichnete Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender Wirkung, rauskelrelaxierender und krampflösender Wirkung. Einige dieser Verbindungen werden in weitem Umfang als Tranquillantia und Antikonvulsiva eingesetzt. Von Thienodiazepinen sind ebenfalls Verbindungen mit ausgezeichneter ZNS-dämpfender Wirkung bekannt; vgl. M. Nakanishi et al., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 10, Nr. 3 (1973), Seiten 214 bis 219. ·

Aus der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 71-39349 (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 76 (1972), 46225 ζ) sind 1^Dimethylcarbaraoylbenzodiazepine sowie 1 -Monomethylcarbajaoylthienodiazepine bekannt, die als Tranquillantia und Antikonvulsiva verwendet werden können.

409840/1029

Gegenstand der Erfindung sind Thienodiazepine der allgemeinen Formel I

Ar

CO

in der Ar eine durch Halogenatome und/oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe, R . ein Wasserstoffatom

ρ oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis

1 2

4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R und R zusammen eine Tiitr methylengruppe bilden, K^ und R Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n den Wert 0 oder 1 hat, und ihre Salze mit Säuren.

Als Halogenatome kommen vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Frage. Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe. Spezielle Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy- und Äthoxygruppe. Spezielle Beispiele für den heterocyclischen Rest sind die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinylgruppe, die in der 4-Stellung einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Äthylgruppe trägt. Spezielle Beispiele für die Alkylengruppe sind die Äthylen-, Trime-

409840/1029

thylen-, Propylen-, 2-Methyltrimethylen- und Tetramethylengruppe. .

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Yteise eine Verbindung der allgemeinen Formel II -

. Ar ,

i N

^CH₂

-CH₂

1 ρ ·

in der Ar, R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III ■"-;"■■ ■ - '■■"■"■ κ³

Q— (— NII-A—) N<^ ·. (III.)

ⁿ '\

-κ λ

umsetzt, in der A,' n, R^ und R die Vorstehende Bedeutung haben und einer der Reste P und Q ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Gruppe der allgemeinen Formel X-CO- darstellt, in der X ein Halogenatom bedeutet, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, einem Ester, wie Äthylacetat, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Dichlormethan

_J 409840/1029

oder Dichloräthan, einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemischen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 Minuten bis zu mehreren Stunden und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin, Collidin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, durchgeführt.

Zur Salzbildung können beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Methansulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Mo.leinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Kampfersulfonsäure verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die überraschenderweise eine starke analgetische Wirkung und eine schwache ZNS-därapfende Wirkung aufweisen. Dies wurde durch folgende Versuche nachgewiesen. I. Testverbindungen

1: 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H- · thieno/2,3-e/ß,4/^diazepin-hydrochlorid

2: S-p-Chlorphenyl-T-äthyl-i-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i,A/diazepin-hydrochlorid

3: 5-o-Bromphenyl-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e//i, 4/^diazepin-hydrochlorid

409840/1029

4: S-o-Chlorphenyl-y-äthyl-i-Cg-diäthylaminoäthylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-θ7/Ϊ,Vdiazepin-dihydrochloridmonohydrat
5: 5-o-ehlorphenyl-7-äthyl-1-methyl-1,3-dihydro-2H-thieno

Z2,3-e//i,4/-diazepin-2-on (vergleich) 6: 7-Chlor-1-dimethylcarbamoyl-5-phenyl-i,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin (Vergleich)

.7: 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-

n (Vergleich).

II. Versuchsmethodik

(1) Bestimmim^ der analgetisehen Aktivität durch elektrische Reizung

Die Untersuchung wird nach den in Journal of the Pharma-

- ■ ff.

ceutical Society of Japan, Bd. 73 (1953), S. 212/und

ff. Folia Pharmacologica Japonica, Bd. 65 (1969), S. 378/beschriebenen Methoden durchgeführt.

Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen verabfolgt. Der Schwanz der Mäuse wird 5 Sekunden mit einem zerhackten Gleichstrom (25 Volt, 40 msec, 1 Hz)elektrisch gereizt. Das Fehlen von Schmerzlauten während der elektrischen Reizung zeigt eine · positive analgetische Wirkung.

Die ED^₀ wird graphisch bestimmt.

409840/1029

(2) Antikonvulsive Wirkung

150 mg/kg Pentylentetrazol wird subcutan Gruppen von 6 Mäusen 15 Minuten nach intraperitonealer Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung injiziert. Die Zahl der toten Mäuse wird innerhalb 3 Stunden nach Verabfolgung von Pentylentetrazol bestimmt. Einerseits wird die prozentuale

₀ für die analge-

Hemmung bei der Dosis, die gleich der ₅₀

entspricht,
tische Aktivität/bestimmt und andererseits wird graphisch die ED₅₀ bestimmt, d.h. diejenige Dosis, die zur Unterdrückung der letalen Dosis auf 50 Prozent erforderlich ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Testverbin- 'Analgetische dung = Aktivität, JED₅₀, mg/kg	170	"Antikonvulsive Aktivität, Dosis mg/kg (^-Hemmung)	A/B* _
1 I 40	200	. 40 (OiO	<0,4
2 I 40	100	40 (05S)	<0,4
3 I 30 Γ	30 (0%)	CO,4
4 j 28 i 5 j >200	28 (0%) . 200 (10OfO	<0,4 >400
6	170 (10095)	2-4
7	200 (100SS)	2-4
Aminopyrin (Kontrolle)	•

A: ED^-Wert für die analgetische Aktivität B: ED₅₀-¥ert für die antikonvulsive Aktivität.

409840/1029

Aufgrund dieser und anderer Versuche können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als Analgetika in Form von Arzneimitteln zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen oral oder parenteral verabfolgt werden. Arzneimittel zur oralen Verabfolgung können in Form von Tabletten, Kapseln oder als Pulver verarbeitet werden. 50 mg-Tabletten werden folgendermaßen hergestellt:

Verbindung der allgemeinen Formel I 50 mg Lactose 39 mg

Stärke . " 30 mg

Hydroxypropylcellulose 1 mg

Talcum 5 mg

125 mg

Die Tagesdosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres Salzes für Erwachsene beträgt gewöhnlich etwa 150 bis 300 mg als Einzeldosis oder in unterteilten Dosen. Die Dosis hängt vom Alter und/oder den KrankheitsSymptomen des Patienten ab. Bei Verwendung, von Tabletten mit- Jeweils 50 mg Arzneistoff oder dessen Salz können beispielsweise 3 Tabletten pro Tag verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

Eine Lösung von 32 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e//i,V^diazepiⁿ in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit. 12,5 g Triethylamin und anschließend tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 13,2 g Dimethylcarbamoylchlorid in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach ,

409840/1029

dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser-gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter , vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält S-o-Chlorphenyl-Y-äthyl-i-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H~ thieno/2,3-e//i,4/diazepin-hydrochlorid in gelben Kristallen. Die Verbindung wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylaeetat umkristallisiert und schmilzt bei 240 bis 241⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 2

Eine Lösung von 8,7 g i-Chlorcarbonyl-S-o-chlorphenyl-T-äthyl-·. 2,3-dihydro-1H-thieno/2_f3-#/i,.47äiazepin und 2,8 g Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren mit 5O ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Dimethylarain in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, anschließend abgekühlt und in Wasser gegossen. Sodann wird das wäßrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält das 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thienoi2,3-e//i,4/-diazepin-hydrochlorid in gelben Kristallen. Nach ümkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat schmilzt die ¥erbindung bei 240 bis 241°C unter Zersetzung.

409840/1029

Beispiel 3

Eine Lösung von 19,3 g S-ö-Chlorphenyl^-äthyl^^-dihydro-IH- thieno/2,3-eJß,kfdiazepin in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 10,8 g I-Piperidincarbonsäurechlorid in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält das 5-o-C3ilorphenyl-7-äthyl-1-piperidinocarbonyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e//i, kj diazepin-hydrochlorid in gelben Kristallen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 237 bis 238°C unter Zersetzung.

Beispiel 4

Eine Lösung von 12,0 g i-Chlorcarbonyl-S-o-chlorphenyl^-äthyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i,47diazepin und 3,8 g Triäthylamin in 50 ml Toluol wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 3,8 g N-Methylpiperazin in 10 ml Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Triäthylarain-hydrochlorid abfiltriert, das FiI-trat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung.von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält das 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl-

409840/1029

carbonyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e/ß, 4/diazepin-dihydrochlorid-hemihydrat in gelben Kristallen. Nach Umkristallisation aus wasserhaltigem Aceton schmilzt die Verbindung bei 248 bis 250⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 5

50 ml einer 25gewichtsprozeritigen Lösung von Dimethylamin in tetrahydrofuran werden mit- 7,1 g i-Chlorcarbonyl^-äthyl-S-phenyl-2,3-dihydro-1H-thieno₍/2,3-e//i ,4/diazepin-hydrochlorid in Anteilen unter Kühlung und Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in V/asser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung-von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält das 7-Äthyl-1-dimethylcarbamoyl-5-phenylr-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e/ß,4/diazepinhydrochlorid in gelben Kristallen vom F. 237 bis 238⁰C (Zers.).

Beispiel 6

Eine Suspension von 2,8 g 5-(3,4-Dichlorphenyl)-7-äthyl-2i3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7Zi,4/<iiazepin in 50 ml Pyridin wird mit 1,3 g Dimethylcarbamoylchlorid versetzt und 24 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Anschließend wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Aceton digeriert. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g 5-(3,4-Dichlorphenyl)-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-eJß,4/diazepin-hydrochlorid in hellgelben Kristallen vom F. 219 bis 221⁰C (Zers.). ,_j

409840/1029

Beispiel? "

Eine Lösung von 9,3 g 2-Diäthylaminoäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird anteilsweise unter Kühlung und Rühren mit 7,8 g t-Chlorcarbonyl-S-o-chlorphenyl-Y-äthyl-a,3-dihydro-1H-thieno-/2,3-e7^i»4/äiazepin-hydrochlorid versetzt, 2 Stunden bei Raum- temperatur umgesetzt und anschließend in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält das S-o-Chlorphenyl-T-äthyl-i-Ca-diäthylaminoäthylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2_t 3-e//i,4/diazepin-dihydrochlorid-monohydrat in gelben Kristallen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 150 bis 151°C unter Zersetzung.

B e i s ρ i e l; 8

Eine Lösung von 7*1 g 2-Dimethylaminoäthylamin in 40 inl Tetrahydrofuran wird anteilsweise unter Kühlung und Rühren mit 7,8 g 1-Chlorcarbonyl-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-2,3-dillydro-1H-thieno /2_f3-e7/i,A7diazepin-hydrochlorid versetzt und 90. Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml eiskaltes Yasser eingegossen und mit Äthylacetat extra- _m hiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält das 5-o-Chlorphenyl-?- äthyl-1-(2-dimethylaminoäthylcarbamoyl)-2,3-dihydro-f H-thieno /2, -3-e//i,4/diazepin-dihydrochlorid-monQhydrat in gelben

409840/1029

Kristallen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Metha- · nol und Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 160 bis 162⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 9

Eine Lösung von 9,2 g 3-Dimethylaminopropylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird anteilsweise unter Kühlung und Rühren mit 7,8 g 1-Chlorcarbonyl-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-2,3-dihydro-1H-thieno /^^-e/ZliV^iazepin-hydrochlorid versetzt und 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml eiskaltes V/asser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, .über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält das 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-(3-dimethylaminopropylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-thieno-/2,3-e//i,4/diazepin-dihydrochlorid in gelben Kristallen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 223 bis 224°C unter Zersetzung.

Beispiel 10

Eine Lösung von 5,8 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i,4/^dia^zepin in 50 ml Pyridin wird mit 4,5 g 3-Morpholinopropylcarbamoylchlorid versetzt und 24 Stunden auf 60°C erwärmt und gerührt. Sodann wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Aceton digeriert. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-(3-morpholino-

409840/1029

propylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e//i , 4/diazepinTdihydrochlorid in gelben Kristallen vom F. 225 bis 238⁰C (Zers.).

Beispiel 11

Eine Lösung von 5,8 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i,4ydiazepin in 50 ml Pyridin wird mit 4,2 g 2-Piperidinoäthylcarbamoyichlorid versetzt und 24 Stunden auf 60°C erwärmt und gerührt. Sodann wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Aceton digeriert. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol urakristallisiert. Man erhält das 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-(2-piperidinoäthylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e//i,4/diazepin-dihydrochlorid-hemihydrat in gelben Kristallen vom F. 215 bis 216⁰C (Zers.).

Beispiel 12

Eine Lösung von 5,5 g 7-Äthyl-5-p-fluorphenyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i,47diazepin in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,2 g Triethylamin und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 2,4 g Dimethylcarbamoylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylace-" tatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man erhält das 7-Äthyl-5-p-fluorphenyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H«thieno/2,3-e7/i,47diazepin-hydrochlorid in hellgelben Kristallen. Nach ümkristallisation aus Äthanol schmilzt die Ver-_j ^L .4Q98A0/1029

bindung bei 216 bis 218°C unter Zersetzung.

Beispiel 13

Eine Suspension von 5,1 g 7-Ä*thyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-.tMeno/2,3-e7/i»4_/diazepin in 50 ml Pyridin wird mit 2,4 g Dimethylcarbamoylchlorid versetzt und 24 Stunden auf 60°C erwärmt und gerührt. Sodann wird das Pyridin unter vermindertem Druck a"bdestilliert und der Rückstand mit Aceton digeriert. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 7-Äthyl-1-diraethylcarbamoyl-S-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-tMeno/2,3-ey/i,4ydiazepin-dihydrochlorid vom F. 183 bis 192°C (Zers.).

Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Mengen der Ausgangsverbindungen werden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) 5~o-Chlorphenyl-7-raethyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2\3-§7/i,4jfdiazepin-hydrochlorid, gelbe Kristalle, F. 238 bis 239°C (Zers.)(aus Aceton/^O);

(2) 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-diäthylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-efß,4/diazepin-hydrochlorid; gelbe Kristalle, F. 224 bis 226°C (Zers.) (aus Methanol/Äthylacetat);

(3) 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-(1-pyrrolidihylcarbonyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e/ß,4/diazepin-hydrochlorid; gelbe Kristalle, F. 236 bis 237°C (Zers.) (aus Methanol/Aceton);

(4) 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-raorpholinocarbonyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e//i,47diazepin-hydrochlorid, gelbe Kristalle, F. 234 bis 235°C (Zers.) (aus Methanol/Aceton);

¹ 409840/1029

(5) 5-o-Chlorphenyl-6,7-dimethyl-1-dimethylcarbamoyl^,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i , 47dia"zepin-hydrochlorid; gelbe Kristalle, F. 246°C (Zers.) (aus Methanol/Äthylacetat);

(6) 5-o-Chlorphenyl-i-dimethylcarbamoyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-1H-/~i/benzothieno/2,3-e7/i,4/diazepin-hydrochlorid; gelbe Kristalle, F. 214 bis 215°C (Zers.)(aus Methanol/Äthylacetat);

(7) 7-Äthyl-1-dimethylcarbamoyl-S-o-tolyl·^,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e//i,47diazepin-hydrochlorid; gelbe Kristalle, F. 225 bis 226°C (Zers.) (aus Methanol/Äthylacetat);

(8) 7-Xthyl-5-o-methoxyphenyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieiio/2,3-e7/i,47diazepin-hydrochlorid; gelbe Kristalle, F. 219 bis 220°C (Zers.) (aus Methanol/Äthylacetat);

(9) 5-p-Chlorphenyl-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thienoZ2,3-e/Zi,47diazepin-hydroclilorid, hellgelbe Kristalle, F. 208 bis 210⁰C (Zers.) (aus Äthanol);

(10) 5-o-Bromphenyl-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i»47diazepin-hydrochlorid; hellgelbe Kristalle, F. 242 bis 243⁰C (Zers.) (aus Äthanol);

(11) 7-Äthyl-1-dimethylcarbamoyl-5-p-tolyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i ,4/ciiazepin-hydrochlorid; hellgelbe Kristalle, F. 216 bis 218°C (Zers.) (aus Äthanol);

(12) 7-Äthyl-5-p-methoxyphenyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i,^diazepin-hydrochlorid, hellgelbe Kristalle, F. 204 bis 206⁰C (Zers.) (aus Äthanol);

(13) 7-Chlor-5-o-chlorphenyl-1-dimethylcarbämoyl-2,3-dihydro-1H-thieno72,3-e7/i,4/diazepin; weiße Kristalle, F. 132

.. .bis 133°C (aus Äthanol/Ligroin);

409840/1029

(14) 7-Äthyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl) -1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-lH-thieno/2_r3-e7Zl_f47äiazepin; ·

(15) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e//i ,4/diazepin;

(16) 7-Xthyl-1 -dimethyl-carbamoyl-5- (3-pyridyl) 2,3 -dihydro -IH-thieno/2,3-e/Zi ₁ 4/^di-^azepin;

(17) 7-Äthyl-1-dimethylcarbamoyl-S-(4-pyridyl)-2,3~dihydro-1H-thieno,/2,3 -e7/1,47<üazepin ;

(18) 7-Methyl-1-dimethylcarbamoyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7/i,47diazepin;

(19) 6,7-Dimethyl-i-dimethylcarbamoyl—5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-eJfi_t 4/diazepin.

409840/1029

Claims

Patentansprüche

1/ Thienodiazepine der allgemeinen Formel I

Ar

(I)

R^^S^K- CH₂

_χ0Η₂ -

in der Ar eine durch Halogenatome und/oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte

1 Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R und R zusammen eine Tetra-

5 4

methylengruppe bilden, R und R Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η den Wert 0 oder 1 hat, und ihre Salze mit Säuren.
2. Thienodiazepine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia.

Ar

-N ■

ClL

ClL ,

² R^

0—{— NH - A ■—)jjr "Ν \j_f

409840/1029

in der R/ ein ¥asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, Ar eine durch Halogenatome und/oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, R-' und R Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und η den Wert 0 oder 1 hat, und ihre Salze mit- Säuren.
3. 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno^2,3-e/ß, 4/diazepin.
4. 5-o-Chlorphenyl~7-methyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thienq/2,3-eJß, 4/diazepin.
5. S-o-Chlorphenyl-T-äthyl-i-diäthylcarbamoyl— 2,3-dihydro- 1H-thieno/2,3-eJ£\, 4/-diazepin.
6. 5-o-Chlorphenyl-ö,7-dimethyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-di hydro-1H-thieno/2,3-e7/i,47diazepin.
7. 7-Äthyl-1-dimethylcarbamoyl-5-o-tolyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-e7Zi t4/diazepin.
8. 5-p-Chlorphenyl-7-äthyl-1 -diaethylcarbaaioyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2 _? 3-e7/i,4/diazepin.

409840/1029
9. 5-o-Bromphenyl-7-äthyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-eJfi,4/diazepin.
0O. 7-Äthyl-5-p-fluorphenyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydrq-1 H-thieno/2,3-e7/i f/»7diazepin.
11. 7-Äthyl-5-o-methoxyphenyl-1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-thi eno/2,3-e//i, A/diazepin»
12. 5- (3,4-Dichlorpheny])-7-äthyl-1 -dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1 H-thieno^, 3-e/ß, 47diazepin.
13« 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-(2-diäthylaminoäthylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-thieno/2,3-§7/ϊ,47diazepin.
14. 7-Äthyl«1-dimethylcarbamoyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-thienq/2,3-c//i ,A/diazepin.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II '

Ar K (II)

Ol

1 2
in der Ar, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel' III

A09840/1029

(in)

χ 4

umsetzt, in der A_y ri, R^ und R die in .Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und einer der Reste P und Q ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Gruppe der allgemeinen Fomel -X-CO» darstellt, in der X ein Halogenatom bedeutet, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt,
16. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

409840/1029