DE2404102C2 - Verfahren zur Reinigung roher Chenodesoxycholsäure - Google Patents
Verfahren zur Reinigung roher ChenodesoxycholsäureInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von roher Chenodesoxycholsäure. ao
Chenodesoxycholsäure dient in der Humanmedizin zur Behandlung von Cholelithiasis auf Grund
Ihrer gallensteinlösenden Wirkung.
Chenodesoxydiolsäure wird allgemein aus natürlichem
Ausgangsmaterial aergestellt. Hierzu wird in as
der Cholsäurefraktion der Galle die Cholsäure verestert, anschließend werden die 3- und 7-Hydroxy-Igruppen
partiell acetyliert und dann die freie 12-Hydroxygruppe mit Chromsäure zur Ketogruppe oxydiert.
Die 12-Ketoverbindung wird in Gegenwart von Hydrazinhydrat und Kaliumhydroxid in Äthylenglykol
über längere Zeit auf Temperaturen um 200° C erhitzt.
Die rohe Chenodesoxycholsäure enthält auf Grund ihrer Herstellung einerseits eine Reihe von Nebenprodukten,
die sich nur sehr schwer abtrennen lassen. Zum anderen zeigt das so erhaltene Produkt einen
mehr glasartigen Zustand und läßt sich nur sehr ichwer zur Kristallisation bringen. Umfällung bzw.
Umkristallisation der rohen Chenodesoxycholsäure in einem geeigneten Lösungsmittel führt jedoch praktisch
nicht zn einer Reinigung.
In der deutschen Offdnlegungsschrift 2 302 744 ist
angegeben, daß eine Reinigung möglich ist, wenn man die rohe Chenodesoxycholsäure in methanolischer
Lösung mit einem Calcium- oder Strontiumsalz behandelt und anschließend alkalisch macht, wobei
das Calcium- oder Strontiumsalz der Chenodesoxycholsäure ausfällt. Nach Abtrennung wird dann angesäuert
und die Chenodesoxycholsäure extrahiert. Die Reinheit der erhaltenen Chenodesoxycholsäure
wird chromatographisch nachgewiesen. Ein Schmelzpunkt als Reinheitskriterium wird jedoch nicht angegeben.
Zur Behandlung der Cholelithiasis wird jedoch eine Chenodesoxycholsäure sehr hoher Reinheit benötigt.
Verunreinigungen könnten zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, zumal die Chenodesoxycholsäure
nach den bisherigen Erfahrungen relativ hoch und über einen längeren Zeitraum appliziert
werden muß.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Reinigungsverfahren für rohe Chenodesoxycholsäure
zu entwickeln, bei dem eine kristalline Chenodesoxycholsäure hoher Reinheit mit hohem Schmelzpunkt
erhalten wird.
Es wurde nun gefunden, daß man aus roher Chenodesoxvcholsäure eine Chenodesoxycholsäure hoher
Reinheit erhält, wenn man rohe Chenodesoxycholsäure in Form ihres wäßrigen Alkalisalzes, wie
des Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester
oder einem Gemisch aus Isobutanol/Toluol perforiert (kontinuierlich flüssig/flüssig
extrahiert) und die Salzlösung anschließend mit verdünnter Säure, wie z. B. Salzsäure, ansäuert, extrahiert
und die Chenodesoxycholsäure mit Wasser
Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die
rohe Chenodesoxycholsäure in Wasser suspendiert und mit einem Alkalihydroxid, beispielsweise mit
Natrium- oder Kaliumhydroxid, alkalisch macht. Hierbei karui es von Vorteil sein, die Lösung etwas
über Raumtemperatur zu erwärmen, um den Lösungsvorgang zu beschleunigen.
Die Lösung wird dann im Perforator (kontinuierlicher flüssig-flüssig-Extraktionsapparat) mit einem
geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch extrahiert.
Geeignete Extraktionsmittel sind beispielsweise Isobutanol, Isobutanol/Toluol (45 : 55 Gewichtsprozent),
Butan-2-on, Essigsäureäthylester, Essigsäureäthylester/Cyclohexan (54:46 Gewichtsprozent),
Isobutanol/Cyclohexan (14 :86 Gewichtsprozent),
n-Butanol/Cyclohexan (10:90 Gewichtsprozent),
Triethylamin und Diisopropyläther. Als bevorzugtes Lösungsmittel sei Essigester genannt.
Die Perforation wird bei Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels bzw. des Lösungsmittelgemischs durchgeführt, wobei der Fachmann die Perforationsbedingungen wie Extraktionsmittel, Alkalisalz und
Temperatur so wählen wird, daß zwar Verunreinigungen maximal -herausgelöst werden, jedoch der
Anteil an mit herausgelöster Chenodesoxycholsäure minimal bleibt.
Der Verlauf der Perforation wird dünnschichtchromatisch durch Probenentnahme verfolgt, bis sich ablesen
läßt, daß eine weitere Perforation keine Qualitätsverbesserung mehr ergibt. Die Perforation kann
im allgemeinen nach 12 bis 24 Stunden abgebrochen werden.
Die Alkalisalzlösung der Chenodesoxycholsäure wird anschließend mit einer verdünnten Säure, beispielsweise
mit verdünnter Salz- oder Schwefelsäure, versetzt und mit einem organischen Lösungsmittel,
das nicht mit Wasser mischbar ist und die Chenodesoxycholsäure löst, wie z. B. Essigester, extrahiert.
Die Chenodesoxycholsäure wird dann in der extrahierten Lösung mit Wasser gefällt und nach Abziehen
des Extraktionsmittels abgetrennt.
Das kristallin erhaltene Produkt wird zweckmäßig zur Abtrennung verbleibender Spuren von Extraktionsmitlcl
naß vermählen und in der Wärme längere Zeit, vorteilhaft unter Verwendung von Umluft, bei
Temperaturen oberhalb Raumtemperatur getrocknet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren näher erläutern, ohne
daß das Verfahren auf diese Ausführungen zu beschränken wäre.
393 g rohe Chenodesoxycholsäure werden in 830 ml Wasser suspendiert und mit etwa 500 ml 2n
Kaliumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 10,5+ 0,5
gebracht, wobei die Lösung auf etwa 50° C erwärmt wird. Die Lösung wird bei 40 bis 50° C in einem
Perforator mit Essigsäureäthylester kontinuierlich extrahiert, wobei ein Durchfluß an Extraktionsmittel
von etwa 1 Liter/Liter Lösung/Stunde eingehalten wird.
Nach 10 Stunden wird alle 2 Stunden eine Probe dünnschichtchromatisch untersucht. Hierzu wird die
Probe (etwa 5 ml) im Vakuum-Rolationsverdampfer eingedampft und kurz bei 80° C getrocknet. Dann
werden 5 /Δ ( = 250/ig) einer 5%igen methanolischen
Lösung hiervon auf Kieselgelplatten aufgetragen und als Fließmittel ein Gemisch aus Chloroform,
Methanol und Eisessig (85 : 5 : 10) verwendet. Als Vergleich dient Ausgangsmaterial und eine .Standardsubstanz.
Nach dem Trocknen bei 100° C wird die Platte mit Usui-Reagenz [J. Biochem. 54 (1963)
283] entwickelt.
Nach erfolgter Perforation wird die Salzlösung über Kieselgur filtriert und 4 1 Essigester hinzugegeben.
Unter Rühren werden 275 ml einer 4n-Salzsäure zugetropft. Es wird noch 15 Minuten nachgerührt.
Die Essigesterphase wird zweimal mit 11
Wasser gewaschen, mit 30 g Aktivkohle bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt,
bis eine ölig-dickflüssige Lösung erhalten wird. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Masse
wird mit 5 1 Wasser überschichtet und langsam auf 60° C unter vermindertem Druck erwärmt, wobei
zuerst Essigester und dann das Wasser übergeht. Das erhaltene Kristallisat wird mit der zweifachen Menge
Wasser naß vermählen, filtriert und bei 80° C uuter
Umluft getrocknet. Es werden 295 g Chenodesoxycholsäure erhalten, die bei 143 bis 146° C schmilzt
und deren Gehalt an Essigester < 0,01% ist.
25 g rohe Chenodesoxycholsäure werden in 150 ml Wasser suspendiert und mit etwa 64 ml ln-Natronlauge
bis zu einem pH-Wert von 10,5 + 0,5 in Lösung gebracht
Die Lösung wird bei 20 bis 30° C in einem Perforator mit dem azeotrop destillierendem Gemisch
Tsobutanol/Toluol (45 :55 Gewichtsprozent) kontinuierlich
extrahiert.
Nach erfolgter Reinigung analog Beispiel 1 wird
ao die wäßrige Salzlösung mindestens 2ma! mit je 200 ml Es?igester ausgeschüttelt und über Kieselgur-Kohle
filtriert. Zum Filtrat werden 250 ml Essigester zugegeben, 55 ml 4n-Salzsäure zugetropft und weiter
analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 18g
»5 Chenodesoxycholsäure vom Schmelzpunkt 143,0 bis
145,5° C erhalten. Der gaschromatisch ermittelte Lösungsmittelgchall ist
< 0,01%.
Claims (1)
- Patentansprach:Verfahren zur Reinigung von roher Chenodesoxycholsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man rohe Chenodesoxycholsäure in Form ihres wäßrigen Alkalisalzes, vorzugsweise ihres Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester oder mit einem Gemisch aus Isobutanol/Toluol perforiert und die Salzlösung anschließend mit verdünnter Säure, vorzugsweise Salzsäure, ansäuert, extrahiert und die Chenodesoxycholsäure mit Wasser fällt
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