DE2400165A1 - Antibiotika - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen halbsynthetischen Zwischenprodukten, oder Bezugsverbindungen zur Verwendung bei der Herstellung von Cephalosporin und verwandten antibiotischen ß~Lactam-Verbindungen.

Die erste beschriebene Totalsynthese eines Cephalosporins verwendete als Ausgangsmaterial L(+)-Cystein. Jedoch erfordert die Umwandlung dieses Materials in ein ß-Lactara der gewünschten stereochemischen Konfiguration eine äusserst sorgfältige Steuerung der Stereochemie an verschiedenen Punkten.

In den belgischen Patentschriften 77Q 726, 770 727, 770 728, 770 729 und 770 75O der gleichen Anmelderin wurde u.a. die Herstellung von Penicillinen aus Verbindungen beschrieben, die durch die Formel

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dargestellt werden, worin R₁ eine Aminogruppe oder eine blockierte, bzw. geschützte Aminogruppe ist, einschliesslich von insbesondere Gruppen -NHCOR, die Seitenketten sind, die in der 6-Stellung in Penicillinen vorhanden sind; und R₂ eine Acylgruppe (einschliesslich einer Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Phosphorylgruppe) ist; oder der Rest -S.R, eines thiophilen Schwefelnucleophils R,SHj oder Rp eine Gruppe der Formel

II

ist, oder R-, und R₂ zusammen mit dem Schwefelatom eine Gruppe

-N=C-S-

oder

-KH-L,

bilden. Die Verbindungen der Formel I besitzen die ß-Laetamringstruktur der Penicilline, von denen sie sich ableiten mit der gleichen sterischen Konfiguration. Sie sind so sehr nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von ß-Lactamantibiotika , wie weitere Penam-Verbindungen und die verwandten Cepham- und Cephem-Verbindungen.

In der belgischen Patentschrift 770 751 wird die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem reaktiven Ester eines Alkohols oder Phenols mit einem Acylierungsmittel oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Verbindung, die eine elektrophile

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Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthält, in Anwesenheit einer Base beschrieben, die dazu geeignet ist, den ß-Lactam-Stickstoff zu deprotonisieren, wobei Verbindungen erhalten werden, die denen der Formel I analog sind, jedoch an das ß-Lactam-Stickstoffatom, bzw. die ß-Lactam-Stickstoffatome eine aliphatische, aromatische, araliphatische Gruppe oder Acylgruppe gebunden haben. Anschliessend an die Funktionalisierung der an den ß-Lactam-Stickstof f gebundenen Gruppe können solche Verbindungen unter Bildung von bicyclischen Strukturen des 'Penam-, Cepham- oder Cephemtyps cyclisieren, die anschliessend bequem, entweder in aktive bekannte Antibiotika mit bekannter Aktivität, oder durch schwierigere Synthesen zu -neuen aktiven Antibiotika umgewandelt werden können. So sind beispielsweise eine neue Klasse von aktiven Antibiotika, die in den vorstehenden Patentschriften beschrieben sind, die 2-Carboxypenam-Verbindungen.

Es wurden nun Verfahren gefunden, die den in der belgischen Patentschrift 770 731 beschriebenen ähnlich sind, wobei eine neue Klasse von Cepham-Verbindungen erhalten werden kann, nämlich ^-Hydroxjr- oder 3-Oxo-7-amino- oder -blockierte -amino-(6R, 7R)-cepham-Verbindungen.

Diese können im allgemeinen durch die Formel

III

dargestellt werden, worin R' wie vorstehend definiert ist: R^a.

"bei' ' ·

R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aralkyl-, Aryl«, Cyano- oder Carboxyl· oder blockierte bzw. geschützte Carboxylgruppen bedeuten; R^c eine Hydroxygruppe darstellt und R^d ein Wasserstoffatom bedeutet oder R^c und R zusammen ein Sauerstoffatom darstellen. Diese können in verwandte Cepham-Verbindungen nach üblichen Techniken wie Oxidation und Kondensationsreaktionen zur Bildung der

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ORIGINAL

ß-Lactam-Antibiotika umgewandelt werden. Diese können in der 7-Stellung eine R -Gruppe wie -vorstehend definiert aufweisen.

Die neuen 3-Hydroxy und 3-Oxo-cepham-YerbindungGn können durch Cyclisieren geeignet substituierter Azetidin-2-one hergestellt werden. So können sie im allgemeinen durch Cyclisieren von Verbindungen der Formel

IV

[worin entweder (a) Il eine freie oder "blockierte Aminogruppe darstellt, R eine Gruppe der Formel

C C C R⁶

darstellt (worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Ar— alkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder blockierte Carboxylgrup-

Q ίο
pe darstellen; und R^ und R zusammen ein zweiwertiges Sauer-

11 Q

stoffatom bedeuten und R Wasserstoff darstellt oder R^ Wasserstoff oder einen leicht eliminierbaren Substituenten darstellt und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom bilden) und R ein Wasserstoffatom bedeutet; oder (b) entweder R eine freie oder 'bockierte Aminogruppe darstellt und R eine Acylgruppe (einschließlich eine Sulphonyl-, Sulphonyl- oder Phosphorylgruppe), den Rest -SR-³ eines thiophilen. Schwef elnucleophils R SH (worin R^ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist) oder eine Gruppe der Formel

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. NR

I ^NH Ha

Aa

"bedeutet (worin R^^a Wasserstoff oder eine Gruppe R* ist) oder

19 2

R und R zusammen mit dem Schwefelatom an das R gebunden ist,

we
ein Gruppe _jj_Q_g_ ' oder _ijih—CH—S— ^⁸-¹⁸"*¹⁶!¹⁶¹¹* wobei R ein Rest einer Acy!gruppe RCO mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist; und R eine Gruppe der Formel V darstellt ] hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV können selbst aus Verbindungen der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel

hergestellt werden (worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X ein leicht eliminierbarer Substituent ist) wobei eine Gruppe der Formel V an das S-Atom oder das N-Atom je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen addiert wird.

Reaktion am K-Atom

Die Bedingungen zur Reaktion der Verbindung" der Formel VI mit dem N-Atom der Verbindung der Formel I sind die gleichen wie die zur Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV, worin R^ Wasser-

stoff ist und R eine Gruppe der Formel V ist. Im allgemeinen findet die Reaktion am IT-Atom unter basischen Bedingungen statt, wobei der ß-Lactam-Stickstoff deprotoniert wird. Basen, die anwesend sein können, umfassen beispielsweise Alkalimetallcarbona-

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te, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, wobei in diesem EaIl das Medium etwas Wasser enthalten kann; Alkalimetallhydride, 'Amide oder-SiIy!amide z.B. Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilanazyl; tertiäre organische Basen wie Trialkylamine, die ausreichend gehindert sind, um eine Alkylierung der terziären Base zu verhindern; oder quaternäre Ammoniumbasen, z.B. Ν,Ν,Ν-Trimethyl-N-benzylammonium-hydroxid,

Vorzugsweise ist ein inertes Lösungsmittel vorhanden, vorteilhaft ein polares Lösungsmittel, z.B. ein Keton wie Aceton oder Methyl-Äthyl-Keton, ein cyclischer Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder ein Amid- oder Imid-Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Reaktion am S-Atom

Die Bedingungen zur Reaktion der Verbindung der Formel VI mit dem S-Atom der Verbindung der Formel I sind die gleichen wie die zur Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV, worin R^ eine Gruppe der Formel V ist. Im allgemeinen kann die Reaktion

12 "■

durchgeführt werden, wenn R und R keine Gruppe _jj_n_s °^^er -NH-CH-S- bildet, nach Methoden, die der in der belgischen Patentschrift 770 730 beschriebenen analog sind. Ist R² eine Gruppe -S-R^ oder eine Gruppe der Formel II, so kann die-S.S-Bindung der reduktiven Spaltung unterzogen werden, z.B. durch Reduktionsmittel oder Hydrolyse, wobei Elektronen eingeführt werden, oder durch ein thiophiles Nucleophil, das auch Elektronen liefert; in diesem Falle wird angenommen, daß das Übergangs Zwischenprodukt, das Thiolat-Anion ist, das anschließend mit dem veräthernden Mittel reagiert.

So kann beispielsweise das Disulfid mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung zur Durchführung der gewünschten Spaltung umgesetzt werden. Dieses Reagenz kann als PR R -³R ^ dargestellt

12 1 ^
werden, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Kohlenwasserstoff-, Kohlenwasserstoffoxy- oder Kohlenwasserstoffaminogruppen sind, z.B. Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit vorzugsweise 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie

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Methyl-, Äthyl-, ΐ-Butyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen; Aralkyl-, Aralkoxy- oder Diaralky!aminogruppen, vorzugsweise monocyclisch^ Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil, wie Benzyl-, Phenylethyl-, Benzyloxy- oder Phenyläthoxygruppen; oder aromatische Gruppen,vorzugsweise monocyclische Gruppen wie Phenyl-, Tolyl-, Phenoxy- oder Tolyloxygruppen

12 13

oder Mary!aminogruppen; oder können R und R . mit dem Phosphoratom einen Ring "bilden: und R^ stellt eine andere Gruppe dar als für R¹² und R¹⁵ definiert oder eine Hydroxylgruppe. Spezielle Reagenzien dieser Art sind die Di- und Trialkylphosphite, vorzugsweise die letzteren und die trisubstituierten Phosphine; geeignete Reagenzien sind Tri-n-butyl- und Tri-n-octylphosphine und Trimethyl- und Triäthylphosphit. Die Verbindung P(NMe₂)3 ist ein zweckmäßiges Reagenz des Tri-(Kohlenwasserstoffamino)-phosphintyps.

Die Reaktion mit Reagenzien auf der Basis von Phosphor wird vorzugsweise bei O - 12O⁰C, zweckmäßig im Bereich von 15 50⁰C durchgeführt.

Im allgemeinen ist vorzugsweise ein inertes lösungsmittel vorhanden, beispielsweise ein cyclisches Ätherlösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Esterlösungsmittel wie Äthylacetat, oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol bder Toluol. Eine geringe Menge einer hydroxylisehen Substanz ist vorzugsweise vorhanden, z.B. V/asser.

Die selektive Reduktion der -S-S- Bindung kann auch unter Anwendung der Elektrolyse oder von Reagenzien wie Jodwasserstoff oder insbesondere reduzierenden Hydridreagenzien, durchgeführt werden. Solche Reagenzien sollten andere Teile des Moleküls nicht angreifen und es hat sich gezeigt, daß Borhydride besonders geeignet sind, insbesondere Alkalimetall-Borhydride wie Natrium- oder Kaliumborhydrid. Borhydride können in hydroxyIischen Lösungsmitteln wie Alkanolen, z.B. Methanol, Äthanol u.s.w. und/oder V/asser verwendet werden.

Die Spaltung kann auch unter Verwendung thiophiler Schwefel-

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nucleophile durchgeführt werden und insbesondere von Thiolen, einschließlich Substanzen wie Thioharnstoff und andere Thioamide, Thiophosphate, Thiosulfate, Sulfite, Sulfinate, Thiocyanate und Thiogly kolate die als Thiole reagieren können und Schwefelwasserstoff. Die Thiole oder Schwefelwasserstoff werden vorzugsweise entweder in Anwesenheit einer Base oder in Form von Salzen mit Basen umgesetzt. Solche Basen umfassen anorganische Basen insbesondere Alkalimetallverbindungen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumverbindungen, beispielsweise Hydroxide, Alkoxide und Hydride und organische Basen wie Amine, z.B. Triäthylamin oder quaternäre Amoniumhydroxide. Die Spaltung kann zusätzlich durch Cyanide durchgeführt werden. Die vorstehenden Thiophosphate, Thiosulfate, Sulfite, Sulfonate, Thiocyanate und Cyanide sind vorzugsweise Alkalimetall-, z.B. Natrium oder Kalium-, oder quaternäre Ammoniumsalze.

12 '

Wenn R und R zusammen eine Gruppe -N=C-S- bilden, so kann die Reaktion in Anwsenheit eines Thallium-Triacylats oder einer schwachen Base mit einem pK —Wert von weniger als 10

(in Wasser bei 25 C), durchgeführt werden, z.B. Harnstoff und eine hydroxylierte Verbindung.

Liefert die hydroxylierte Verbindung Ionen, die von Hydroxylionen verschieden sind, so kann das Ausgangsprodukt in Abwesenheit von Wasser eher ein Iminoäther als ein Amid sein und es ist eine Behandlung mit einem protischen Lösungsmittel wie Wasser zur Erzeugung des Amids erforderlich. Die hydroxylierte Verbindung kann beispielsv/eise ein Alkanol wie Methanol oder Äthanol sein. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß genügend Wasser während der Reaktion vorhanden ist, um das Amid direkt zu bilden. Geeignete Lösungsmittelmedien umfassen Alkanole wie Äthanol oder Methanol, Ketone wie Aceton oder Methal-Äthyl-Keton, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Amid-, Imid- oder Hydantoinlösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid.

R 1 ' 2 '

Wenn R und R zusammen eine Gruppe -N=C-S- oder eine entsprechende Thiazolidingruppe _-liH._CH__s_ bilden, so kann die Reaktion

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in Anwesenheit einer Säure durchgeführt werden, z.B. einer . Mineralsäure wie die Phosphorsäure oder Schwefelsäure oder einer Carbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, vorteilhaft in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels wie Wasser oder eines Amidlösungsmittels wie Dimethylformamid und in Anwesenheit von elektrophilen Promotoren wie von Metallsalzen abgeleitet, z.B. von Zn und Mg, insbesondere Zn(OAc)₂. Es können auch Lewissäuren wie Irialkylborate oder Phosphor-Trihalogenide verwendet werden; Normalerweise wird ein aprotisches Lösungsmittel verwendet, wobei eine wässrige Aufarbeitung erforderlich sein kann, um die 5- hydroxylierten Produkte aus ursprünglich gebildeten Komplexen freizusetzen.

Wenn R eineAcy!gruppe ist, so kann die Spaltung durch Behandlung mit einer Base durchgeführt werden. Bei der einleitenden Reaktion zwischen den Verbindungen I und VJ kann dies eine Reaktion sowohl an den H- als auch an den S-Atomen verursachen. Im allgemeinen kann die Base beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid sein.

Die Verbindungen der Formel IV sind neue Verbindungen und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

Die Verbindung der Formel I ist vorzugsweise ein. Thiazolin, das

12 '

heißt R und R bilden vorzugsweise mit dem Schwefelatom eine Gruppe _-1J=C__S_ .

Die Gruppe X der Verbindung der Formel VI ist vorteilhaft ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder eine Kohlenwasserstoffsulfonyl-

oxygruppe wie eineMesyloxy oder Tosyloxygruppe. Ist R eine leicht abspaltbare Gruppe, so ist sie vorteilhaft auch ein Brom-, Chlor— oder Jodatom oder eine derartige Kohlenwasserstoffsulf onyloxygruppe .

Die Verbindung der Formel VI ist vorteilhaft eine Verbindung mit einem Molekulargewicht nicht über 600. Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind solche, worin R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ alle Wasserstoffatome darstellen.

i* 09829/1061

In den vorstellenden Formeln ist R eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe. Der hier verwendete Ausdruck ""blockiert" "bedeutet, daß die Gruppe, die "blockiert ist, mindestens einen Substituenten trägt und keine freie Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe mehr ist. Der Ausdruck "geschützt", der hier verwendet wird, "bedeutet, daß die betreffende Gruppe mindestens einen Substituenten trägt, der selektiv ohne unerwünschte Zerstörung, "bzw. Schädigung des Rests des Moleküls, z.B. durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Reduktion entfernt werden kann.

R kann so eine geschützte Aminogruppe sein und diese kann zweckmäßig eine der in der folgenden Tabelle aufgeführten Gruppen sein:

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Typ j !	Beispiel	Üblicher Name und Analoge usw.
Urethan	HNCOCH0Ph 0	Benzyloxycarbonyl, p_-Methoxy *
Urethan	HNCOC(CH.,)- Il -J-J	t-Butoxycarbonyl
Urethan	HNCOCHPh0 Il ^ 0	Diphenylmethoxy- carbonyl
Urethan	HNCO-C 1-Adamantyl) Il 0	1-Adamantyloxy- carbonyl
Arylmethyl- atnino	HNCPh3	Trityl
Urethan	HN.CO.OCH2CCl3	β,β,β- Trichloräthoxy- carbonyl
Itnid		Phthaloyl

Ist R ein Gruppe NHCOR, so kann R allgemein als Wasserstoff oder eine organische Gruppe definiert werden, die vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält.

Im allgemeinen sind für die Acylgruppe RCO- die folgenden Hauptklassen interessant:

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(i) R^UC Hp-CO, worin R^u eine Aryl- (carbocylisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cyclohexadienylgruppe oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe ist, und η eine ganze Zahl von 1-4 ist. Beispiele für diese Gruppe schließen ein Phenylacetyl-; substituierte Phenylacetyl-, z.B. Fluorphenylacetyl-, Nitropheny!acetyl-, Aminophenylaeetyl-, Acetoxyphenylacetyl-, Methoxyphenylacetyl-, Methylphenylacetyl- oder Hydroxyphenylacetyl~j N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl-; Thienyl-2- und -3-acetyl-; 4-Isoxazolyl- und substituierte·4-Isoxazolylacetyl-; Pyridylacetyl-; TetrazoIylacetyl-Gruppen oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe sein, wobei die Arylgruppe z.B. Phenyl oder Halophenyl ist, z.B. Chlor- oder Bromphenyl. Eine Acylgruppe dieser Art ist die 3-o~Chlorphenyl~5-niethyl-isoxazol-4 -y 1 -ac e ty I-Gruppe.

(ii) C Hp .iCO-, worin η eine ganze Zahl von 1-7 ist. Die Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein oder substituiert sein durch z.B. ein oder mehrere Halogenatome, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbony!gruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgrupps (-CO.COOH). Beispiele für solche Gruppe umfassen Cyanoacety.l-, H'exanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Butylthioacetyl-, Chloracetyl- und Tri~ chloracetyI-Gruppen.

(iii) C H₀ .,CO-, worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist. Die Alkenylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und kann gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist die Allylthioacety!gruppe.

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- 43 -

(iv) R^UOC-CO-, vrorin R^u die vorstehend bei(i) angegebene Be-

deutung·besitzt und zusätzlich Benzyl sein kann und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl oder Niedrig-alkyl darstellen. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein Phenoxyacetyl-, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl-, 2-Phenoxypropionyl-, 2-Phenoxybutyryl-, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl-, p-Cresoxyacetyl- und p-Methylthiophenoxyacetyl-Gruppen.

^rV ' u

I worin R die vorstehend unter (i) definierte

(ν} K^S-C—CO— ■ ■

^v ' . ' ' Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann

R^w und R^v und R^w die unter (iv) definierten Bedeutungen besitzen. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl-, S-Pluorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl- und S-BenzylthioacetyI-Gruppen.

(vi) R¹³Z(CH₂) CO- , worin R^u die unter (i) definierte Bedeutung besitzt und zusätzlich Benzyl sein .kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und tu eine ganze Zahl von 2-5 ist. . Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist S-Benzylthiopropio-

nyl. ' '

(vii) R^UCO-, worinR^u die unter (i) definierte Bedeutung besitzt. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z.B. Aminobenzoyl-), 4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Isoxaz.olylcarbonyl-, Cyclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-,Naphthoyl~ und substituierte Naphthoyl- (z.B. 2-Ä*thoxynaphthoyl-), Chinoxalinylcarbonyl- und substituierte Chinoxalinylcarbonyl-Gruppen (z.B. 3-Carboxy-2-chinoxaliny!carbonyl). Andere mögliche Substituenten für Benzoyl umfassen Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, oarboxy !substituierte Phenyl-,'Alkylamido-, .Cycloalkylamido-, Allylamido-, Phenyl-niedrig-alkylamido-, Morpholinocarbonyl-, Pyrrolidinocarbony1-, Piperidinoearbonyl-, Teträhydropyridino-, Purfurylamido- oder N-Alkyl-N-anilino-Gruppen oder Derivate davon, und derartige Substituenten können in der 2- oder den 2-,und 6-Stellungen vorliegen. Beispiele für derartige substituierte Benzoy!gruppen sind "2,6-Dimethoxybenzoyl-, 2-Methylamidobenzoyl-

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-H-

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und 2-Carbozybenzoy!-Gruppen. Stellt die. Gruppe R eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe dar, so können die Substituenten wie vorstehend unter (i)definiert sein. Beispiele für derartige 4-Isoxazoly!gruppen sind J-Phenyl-S-methyl-isoxazol-^-yl-carbonyl-, 3-o-Chlorpheriyl~5-rcethyl~isoxazol-4-yl-carbonyl-und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbony!-Gruppen.

(viii) R^U-CH-CO- , worin R^u die unter (i) definierten Bedeutun-

gen besitzt und X Amino-, substituierte Amino- (z.B. Acylamido- oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der c^-Aminoacylamidogruppe der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, f4ethyläthylketon oder Acet-essigsäure-äthylester, erhalten wurde), Hydroxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, iriazo-IyI-, Tetrazolyl-, Cyano-, Halogen-, Acyloxy- (z.B. Formyloxy- oder Niedrig-alkanoyloxy-) oder verätherte Hydroxy-Gruppen darstellt. Beispiele für solche Acylgruppen sind ot-Aminophenylacetyl und ol-Carboxyphenylacetyl.

R^X

(ix) R^y-C-CO- , worin R^x, R^y und R^z, die gleich oder verschieden R^Z

sein können, jeweils Niedrig-alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenyl-Reste darstellen. R^x kann auch Wasserstoff sein. Ein Beispiel für eine solche Acylgruppe ist Triphenylmethy!carbonyl.

(x) R^U-NH-C-, worin R^u die vorstehend bei (i) definierte Bedeutung hat und zusätzlich Wasserstoff, Hiedrig-alkyl oder durch Halogen

substituiertes Niedrig-alkyl sein kann. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist Cl(CHg)₂NHCO-.

(xi) (CH₉) C-CO- , worin X die unter (viii) vor-

^CH2
stehend definierte Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von X bis k darstellt. Sin Beispiel für eine solche Acylgruppe ist. l-Aminocyclohexancarbony1.

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(xii) Aminoacyl, beispielsweise R^WCH(MH₉).(OH«) CO, worin η

£■ ^· Χ·1

eine ganze Zahl von 1-10 ist,oder NHpC Hp Ar(CH₂) CO, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1-10 ist und η die Bdeutung von 0 oder 2 hat, R^w ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe darstellt oder die vorstehend für R^u definierte Bedeutung besitzt und Ar eine Arylengruppe ist, z.B. p-Phenylen oder 1,^-Naphthylen. Beispiele für solche Gruppen sind in der britischen Patentschrift 1 05^ 8θβ enthalten. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe« Andere Acy!gruppen dieses Typs umfassen solche₅ z.B. b-Aminoadipoyl, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten, und Derivate davon, z„B. N-Benzoyl- b -aminoadipoyl oder N-Chloraeetyl-ί-aminoadipoy1.

(xiii) Substituierte Gl yoxyIy!gruppen der Formel R^.CO.CO- , worin H^ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, z.B. eine Thieny!gruppe, eine Pheny!gruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe^ wobei die Substituenten beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (P, Cl, Br oder I) Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein ankondensierter Benzolring sind. Eingeschlossen in diese Gruppe sind auch die οί^-Carbony!derivate der vorstehenden substituierten Glyoxylylgruppen, die beispielsweise mit Hydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin gebildet werden.

(xiv) Formyl oder Haloformyl, z.B» Chlorfbrmyl.

(xv) R^Z-CCO- (mit Syn- oder Anti-Konfiguration), worin R^z eine

NOR^a ' .

Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-(carbocyclisch oder heterocyclisch) Gruppe oder eine Cycloalka-"dienylgruppe ist und R^a die Bedeutung von

(a) Wasserstoff hat oder

(b) von carboxylisehem Acyl, z.B. einer aliphatischen,

cycloaliphatischen oder aromatischen Acylgruppe, oder einer Acyl-" gruppe, in der die Carbony!gruppe an eine aliphatische, cyclo-

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aliphatisohe oder aromatische Gruppe durch ein Sauerstoff- oaer Schwefelatom oder durch eine Iminogruppe gebunden ist. Repräsentativ für solche Gruppen sind Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Aroyl-, Carbamoyl- und Thiocarbamoylgruppen, von denen alle Substituenten tragen können; oder

(c) einer monovalenten organischen Gruppe, die an ein Sauerstoffatom durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, z.B. eine nie-? dere Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkeny!gruppe, eine carbocyclische oder heterocyclische Aryl-niedrig-alkylgruppe, eine carbocyclische Ary!gruppe ode'r eine heterocyclische Ary!gruppe, die alle Substituenten tragen können. Beispiele für Gruppen R^z schließen ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Oxadiazolyl- und Isoxazolylgruppen und substituierte Derivate davon, die beispielsweise eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-(C1, P oder Br), Amino-, Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halophenyl-atome oder -gruppen tragen.

Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind die Kohlenwasserstoffcarbonylgruppen, (worin die Aminogruppe den Teil eines Urethane bildet) insbesondere Alkoxycarbonylgruppen wie Metiioxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- und besonders bevorzugt t-Butoxycarbonylgruppen, die Substituenten wie Halogenatome wie in der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe tragen können, so wie Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und Diphenylmethoxycarbonylgruppen. Cycloalkoxycarbonylgruppeii sind ebenfalls vorteilhaft, insbesondere die Adamantyloxycarbonylgruppe. Die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die selektiv durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse, entfernt werden kann, ist auch nützlich. Die AusgangspenizilLine, die Schutzgruppen dieses Typs tragen, können aus 6-Aminopenam-Verbindungen nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit einem geeigneten Halogenameisensäureester hergestellt werden.

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ρ
Ist R eine Acylgruppe, so kann sie eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe sein, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Niedrig- (C-ic) -aliphatische Acylgruppe wie eine Acetyl- oder Propionylgruppe; eine monocyclische Aralkanoylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. eine Phenacetyl- oder Phenylpropionylgruppe; oder eine monocyclische Aroy!gruppe, z.. B. Benzoyl- oder Toludylgruppe.

2 3 3

Hat R die Bedeutung von -SR , so ist R vorzugsweise eine aliphatische, araliphatisch^ oder aromatische Gruppe, mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Alkylgruppe (z. B. eine C, ,--Alkylgruppe ), wie eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe; eine Aralky!gruppe, vorzugsweise eine monocyclische Aralkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. eine Benzyl-, Phenyläthyl- oder Triphenylmethylgruppe; oder eine monocyclische Arylgruppe, wie eine Phenyl- oder Tolylgruppe.

Die Hydroxycephamverbindungen, die durch Cyclisieren der Verbindungen der Formel IY erhalten werden, können anschließend in die entsprechenden 3-Oxocephamverbindungen nach üblichen Oxydationsmethoden umgewandelt werden. So kann beispielsweise die Oxydation zweckmässig mit. Dimethylsulfoxyd in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid oder einem Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid,mittels Rutheniumtetroxyd,, mittels AIuminiumisopropoxyd oder mit einem Chromtrioxid - Oxidationsmittel z.B. Chromtrioxid/Pyridin durchgeführt werden.

Die 4*-unsubstituierten 3-Oxoverbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise, die Verbindungen der· Formel III, worin R^c und R Sauerstoff sind und R^e und R Wasserstoff sind, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen des Cephalosporin-Typs mit ant!bakterieller Wirksamkeit verwendet werden. Sie können beispielsweise einer Basen-katalysierten Alkoxycarbonylierung unterzogen werden, um eine Alkoxycarbonylgruppe in der 4-Stellung einzubringen, gefolgt von der Reduktion der 3-Ketogruppe zum Hydroxylrest, Eliminieren des letzte-

AO ,9 829/1061

ia- 240016S

ren unter Einführung einer 3,4-Doppelbindung und Esterspaltung. 3-unsubstituierte Ceph-3-em-4-carbonsäuren haben sich gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 2 151 567 als nützliche antibiotische Substanzen erwiesen; ist eine 4-Carbonylgruppe bereits vorhanden, so führt die Eliminierung einer 3-Hydroxylgruppe zu einer 3,4-Doppelbindung unter direkter Bildung eines derartigen Antibiotikums.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Die Integrale der PMR-Signale stimmten mit der Erwartung überein, falls nicht anders angegeben. Signale für die Eopplungskonstanten (J) wurden nicht abgeleitet. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Mit "Epibromhydrin" wird das DL-Oxiran-2-ylmethylbromid gemeint.

Beispiel 1

(1R,5R,2¹R und S)-3-Benzyl-7-(oxiran-2¹-ylmethyl)-4 7-diazae-oxo^-thiabicyclo- [3,2,0 ]-hept-3-en

Eine Lösung von 1,09 g (5 mMol) (iR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en in 20 ml'N.N-Dimethylformamid wurde bei 5⁰C mit 0,96 g (5,25 mMol) Natriumhexamethylsilazid behandelt. Zu der resultierenden tiefroten Lösung wurden 4,0 ml (49 mMol) Epibromhydrin getropft. Nach 3 Minuten wurde die Reaktion zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1,63 g eines halbfesten Produkts, das mit 2 χ 150 ml siedendem Äther extrahiert wurde. Durch Entfernen des Äthers erhielt man einen Feststoff, der aus Isopropylalkohol unter Bildung von 0,74 g (54 $>) (1R,5R,2¹R und S)-3-Benzy1-7-(oxiran-2-yl-methy1-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyοΙο-Ι^, 2,0 ]-hept-3-en in Form von Nadeln vom F.. = 97 bis 98,5⁰C (Mettler),*[α]^⁸ -46,6⁰C (c = 1,05, CHCl₃), Inflexion (EtOH) bei 238 mn (€ 2080), v_mov (Nujöl) 1752 (ß-Lactam), 1613, 1601 und 1499 (aromatisch) und 1255, 950 und 925 cm (Epoxyd), * kristallisierte

A09829/1061

NMR (C₆D₆, r) 2,85 (G₆H₅), 4,45 (m, .5-H), 5,02 und 5,14 (Dublettpaar, J 4 Hz., 1-H), 6,.4 (PhOT₂), 6,7 bis 7,4

(- /O_x ), 7.4bis8.2 /°\ -CH₂'.CH CH₂ (-CH₂XII- "^C]i ₂ ⁾ '

Die Diastereoisomeren schienen in fast gleichen Anteilen vorsu

liegen.

10.2, S 11,7

10.3, S 11,7

Analyse: G1 .1	1H	N2O2S	3,	H	5	,1.	N
berechnet:	C	61,	9,	H	5	,1,	N
gefunden:	C	60,
Beispiel 2a

(3R,6R,7R)~3-Hydroxy-7~phenylacetamido-cepham 2,0 g (7,3 mMol) (1R,5R,2¹R und 5)-3-Benzyl-7-(oxiran-2¹-ylmethyl)-4»7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3₅2,0]-hept-3-en wurden in 30 ml 50 prozentiger wäßriger Essigsäure gelöst und 2,75 Stunden bei 23⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewasca-;ii. und. über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Äthylacetats erhielt man 1,89 g eines Feststoffs, der mit 16 ml einer Mischung von Äthyl acetat und Chloroform (1 : 1) extrahiert wurde. Das im Lösungsmittel lösliche Material (0,9 g) wurde an Siliciumdioxydgel mit Äthylacetat als Lösungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das Hauptprodukt enthielten, wurden vereint und verdampft, wobei man 0,41 g (19 ^) ORjoR^lO-^-Hy^roxy^ acetamidocepham vom F. = 175,7 ⁰C (Mettler) erhielt;[α] ,

•ρ. τ

(c, 1.03, N,N-Dimethylformamid ), _λ ^Εί0Η 252, 257.5 und

264 ran (ε 205, 234, und 175), ν (Nujol) 3630 (OH),

max.

3450 (NII), 1756 (ß-Lactam), 1692 und 1516 cm"¹ (CONH), NMR Cd₆-DMSO, τ) 0.95 (d, J 9 Hz, NH), 2.65 (C₅H₅),. 4.45

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(d, J 5 Hz, OH), 4.66 (dd, J 4.5 und 9 Hz, 7-H), 5.09 (d, J 4 Hz, 6-H), 6.13 und 7.3 (Komplex, 4-CH₂), 6.46 (Komplex, Ph CH₂ und 3-CH), 7.1 bis7.4 (Komplex 2-CH₂).

Analyse t C₁.H₁^N₂OvS

berechnet: 0 57,5, H 5,5, F 9,6, S 11,0 $ gefunden: C 57,2, H 5,5, N 9,8, S 11,0 #

Beispiel 2b

(3S,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham Durch weitere Eluierung (vgl. Beispiel 2a) mit Äthylacetat erhielt man (3S,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham vom F. = 166,5 bis 166,7°C (Mettler) (Äthylacetat), ßj I¹ + 194° (c, 1.16; CHCl₃). X^ 252, 257.5 und 263.5 nm (ε, 200, 230, und 170), ν _v (Nujol) 3402 (OH),

max

3340 (NH), 1744 (β-Lactam), u.nd 1676 und 1530 cm."¹ (CONH), NMR (d₆-DMSO, i) 1.08 (d, J 9 Hz, NH), 2.71 (C₅H₅), 4.73 (dd, J 4.5 und 9 Hz, 7-H), 5.09 (OH), 5.15 (d, J 4 Hz, 6-H), 6.45 (PhCH₀-), 6.2 h\s 7.3 (Komplex; 2-CH₀, 3-CH und 4-CH₀).

2'

berechnet: C 57,5, H 5,5, Ii 9,6, S n.o* gefunden: c 57,4, H 5,5, N 9,5, S io_f9*

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Beispiel 3a

(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham Zu einer Lösung von 1,4. g (4,78 mMol) (3R,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham in 25 ml Dimethylsulfoxyd wurden 5 ml Essigsäureanhydrid gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden "bei 22⁰C gehalten, mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1,23 g eines kristallinen Peststoffes der in Benzol : Ithylacetat : Chloroform = 2 : 2 : 1 (10 ml) gelöst wurde und an einer Säule von 10 χ 2,5 cm mit Siliciumdioxydgel adsorbiert wurde. Durch Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhielt man 0,33 g (23 $) (6R,7R)-3-Oxo-7-phenylacetamidocepham in Form von Platten aus Isopropylalkohol vom F. = 183,4°C (Mettler); [a]£²+ 472,5°C(c, 1,0, N,N-Dimethylformamid) ^tOH ^ .^ ^₃ ^ _(ε ^ _{2g() v}Nujol ₃₂₈₇ ^_NH^_{} 1764} (p__Iiactam)_j 1712 (Keton. ), und max

1650 und 1524 cm"¹ (CONH), NMR (d₆-DMS0, τ) 0.85 (d, J 9 Hz, NH), 2.67 (C₆H₅), 4.61 (dd, J 4.5 und 9 Hz, 7-H), 4.86 (d, J 4 Hz, 6-H), 6.60.und 6.1 (σ, J 19 Hz, 2-CH₂), 6.10 und 6.86 (q, J 15. Hz, 4-CH ), 6.39 (Ph.CHj.

Analyse: C₁^H₁.N₂P₅S

berechnet: C 57,9, H 4,9, N 9,6, S 11,0 $ gefunden: C 57,4, .H 4,9, N .9,6,'. -S 10,9 #

Beispiel 3b

(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham Eine Lösung von 6,0 g (20,5 mMol) (3R,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham und 11,65 g (56,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Dimethylsulfoxyd wurde mit 1,37 g (7,1 mMol) Pyridin-

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2AÜ0165

trlfluoracetat behandelt und die Mischung wurde 1 1/2 Stunden bei 26⁰C gerührt. 6 ml Essigsäure und 2 ml Wasser, wurden zugesetzt und die Mischung wurde 30 Minuten vor dem Verdünnen mit 250 ml Äthylacetat gerührt und filtriert, wobei man 10,04 g (79 $>) Dicyclohexylharnstoff in Form von farblosen Prismen erhielt. Das Filtrat wurde mit 2 χ 200 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 7»65 g eines braunen Feststoffs erhielt. Der Feststoff wurde mit 100 ml Acetonitril unter Rückfluß 5 Minuten erwärmt, filtriert unter Bildung vcn weiteren 0,4 g (3/2 $) Dicyclohexylharnstoff und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der resultierende braune Feststoff wurde durch Erwärmen unter Rückfluß mit 150 ml Isopropylalkohol während 15 Minuten gelöst und ergab beim Abkühlen 3,6 g (60,5 1o in 2 Anschüssen ) Kristalle von (6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham; der Schmelzpunkt und das NrIR-Spektrum stimmten mit Standardproben überein.

Beispiel 3c

(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham 29 mg (3S_f6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham wurden in 1 ml Dimethylsulfoxyd mit 0,2 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 16 Stunden bei 24⁰C wurde die Reaktionsmischung zwischen Kochsalzlösung und Äthylacetat aufgeteilt. Durch Entfernen des Äthylacetats erhielt man 22 mg (6R,7R^.-3-Keto-7-phenylacetamidocepham. Die dünnschichtchromatographisehen und gaschromatographischen Daten standen im Einklang mit denen des im Beispiel 3a hergestellten Materials.

Beispiel 3d

(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham Eine lösung von 0,5 g (1,72 mMol) (3R,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham in 15 ml wasserfreiem und säurefreiem Methylenchlorid, das 3 ml wasserfreies Tetrahydrofuran enthielt, wurde mit einer lösung von 1,3 g (3 Äquivalente) Chromtrioxyd/Pyri-

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dinkomplex in 30 ml Methylenchlorid 1 Stunde bei 21⁰C "behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in überschüssige verdünnte Chlorwasserstoff säure gegossen. Nach der Abtrennung wurde .die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und* zu einem Öl verdampft. Durch Anreibung mit Äthylacetat und Äther erhielt man 0,095 g (19 ^) der Titelverbindung vom F. = 174 bis 177°C (unter Verschluß) ^ '_ (Bromoform, ünicam) 3430(NH), 1770 (ß-

JHcLJi. e *

Lactam), 1735 (Keton), 1678 und 1515 cm"¹ (Amid).

Beispiel 4

(3R»4R)-4-(3'-Bromacetonylthio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on Zu einer gerührten Suspension von 1,09 g (5 mMol) (1R,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en in 30 ml Essigsäure und 25 ml Wasser wurden 8,2 g (38 mMol) 1,3-Dibromaceton gefügt. Nach einer Periode von 1 Stunde bei 22⁰C wurde die resultierende Lösung zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man ein Öl, das mit Isopropyläther unter Bildung von 2,0 g einer
gummiartigen Substanz angerieben wurde. Durch Kristallisation auf Äthylacetat erhielt man 0,84 g (45,4 $) (3R,4R)-4-(3^s-Bromacetonyithio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on. Eine Probe
wurde durch Chromatographie in Chloroform an Siliciumdioxydgel gereinigt; F. = 104 bis 106⁰C (unter Verschluß, Zersetzung); [α]²⁵ + 37⁰C (c 0,95 Dimethylsulfoxyd), τ* (Uujol) 3310

und 3250 (NH), 1755 (ß-Lactam), 1740 (α-Bronn keton ),
1668 und 1550 cm."¹ (CONH), NMR. (d,-DMSO,. τ) 1.03
(d,J9 Hz, NH), 1.17 (NH), 2.66 (C₆H₅), 4.70 (dd, J 4.5 und
9 Hz, 7-H), 5.05 (d, J 4.5 Hz, 6-H), 5.58 (CH₂Br), 6.36
(SXH₂), 6.42 (PhCH₂).

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Analyse: C₁-H₁₅BrN₂O₅S

berechnet: C 45,3, H 4,1, Br 21,5, N 7,6, S 8,6 1< > gebunden: C 45,2, H 4,3, Br 20,6, N 7,4, S 8,6 <fo

Beispiel 5

.(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham Eine lösung von 1 g (2,7 mMol) (3R,4R)-4-(3'-Bromacetonylthio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on in 50 ml Aceton mit 2 g (14,5 mMol) Kaliumcarbonat wurde 16 Stunden bei 4⁰C und 4 Stunden bei 22⁰C gerührt. Die Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Die resultierende gummiartige Substanz wurde an Siliciumdioxydgel (10 χ 4 cm) chromatographiert, mit "Analar"-Chloroform als Lösungsmittel, wobei man einen blassgelben Schaum erhielt. Durch Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man 0,1 g (12,5 $) (6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum ständen im Einklang mit einem aus dem in Beispiel3hergestellten Material erhaltenen Standard.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. 3-Hydroxy- und 3-Oxo—7-amino- und -blockierte -amino-(6R, Cephamverbindungen.

   2. Verbindungen gemäß Anspruch -1, mit einer Gruppe RCONH-, in der 7-Stellung, worin RCO eine Acylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R eine Benzylgruppe darstellt.

   4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß. sie in den 2- und 4-Stellungen unsub stituiert sind.

   5. (3R,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham.

   6. (3S,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham.

   7. (6R,7R)-3-Eeto-7-phenylacetamidocepham.

   -8J Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   III

   (worin R eine freie oder blockierte Aminogruppe darstellt; R^a, R , R^e und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder blockierte Carboxylgruppe darstellen;, und entweder R^c eine Hydrozygruppe und R ein Wasserstoffatom

   409829/1061

   darstellen oder R^c und R zusammen ein Sauerstoffatom "bilden), dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   R¹L /S —R²

   H"

   [worin entweder (a) R eine freie oder "blockierte Aminogruppe

   2
   darstellt, R eine Gruppe der Formel

   *⁵ β

   C C C R _v

   /Λ⁸ /¹¹V⁰ I⁹

   darstellt, (worin R , R , R' und R , die gleich, oder verschieden sein können, jeweils ein Viasserstoff atom oder ein Alkyl-, Ar-. alkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder "blockierte Carboxylgruppe darstellen; und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoff-

   11 9

   atom "bedeuten und R Wasserstoff bedeutet oder R Wasserstoff oder einen leicht eliminierbaren Substituenten bedeutet und R' und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom darstellen) und R^ ein Viasserstoff atom bedeutet; oder (b) entweder R eine freie oder blockierte Aminogruppe und R eine Acylgruppe (einschließlich, eine Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Phosphorylgruppe), den Rest -SR-^ eines thlophilen Schwefelnucleophils R SH (worin R eine aliphatisch^, araliphatische oder aromatische Gruppe ist) oder eine Gruppe der Formel

   ι Π

   (worin R^"^a Wasserstoff oder eine Gruppe R ist) oder R und R

   zusammen mit dem Schwefelatom an das R gebunden ist, eine

   R R

   Gruppe _2f_Q_s_ oder .iuj_5g_s_ darstellen, worin R der Rest

   409829/1061

   einer Acylgruppe ROO mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist; und R7 eine Gruppe der Formel V darstellt] cyclisiert.

   9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

   R^ ein Wasserstoffatom und R" ein Gruppe der FormeIV ist, wobei die Cyclisierung in Anwesenheit einer Base erfolgt, die zur Deprotonisierung des ß-Laetam-Stickst off atoms dient.

   10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

   11. Verfahren gemäß Anspruchs, dadurch, gekennzeichnet, daß R

   eine Gruppe -SR^ oder eine Gruppe der Formel Ha darstellt, wobei die Cyclisierung durch Unterziehen der Disulfidbindung in der Verbindung der Formel IV einer reduktiven Spaltung durchgeführt wird.

   12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Disulfidbindung durch Reaktion mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung reduktiv gespalten wird.

   13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, da£ clis Reaktion bei einer Temperatur von 0 - 120⁰C durchgeführt wird.

   14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird. . '

   15. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylgruppe darstellt, wobei die Cyclisierung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird.

   16. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R , zusammen mit dem Schwefelatom an das R² gebunden ist, eine Gruppe ^_=c__s_ darstellt, wobei die Cyclisierung in Anwe-

   409829/1061

   senheit eines Ihallium-iDriacylats oder einer schwachen Base

   und einer hydroxylierten Verbindung durchgeführt wird.

   mit einem pK -Wert von weniger als 10 (in Wasser bei 25 C)

   17. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 ? 2

   R und R zusammen mit dem Schwefelatom an das R. gebunden ist,

   R R

   eine Gruppe w_A g_ oder „jj.,oi{_s- bildet, wobei die Cyclisierung in Anwesenheit einer Säure durchgeführt wird.

   18. Verbindungen der Formel

   [worin entweder (a) R eine freie oder blockierte Aminogruppe

   ρ
   darstellt, R eine Gruppe der Formel

   — C — C — C-R⁶ _v / V R^ V° ^

   darstellt (worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,Aralkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder blockierte Carboxylgruppe

   9 10
   bedeuten; und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoff-

   11 Q

   atom bedeuten und R. Wasserstoff bedeutet oder Pl Viasserstoff

   oder einen leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom bilden) und R^ ein Wasserstoffatom darstellt^ oder (b) entweder R eine freie oder blockierte Aminogruppe darstellt und R eine Acylgruppe (einschließlich einer Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Phos_r phorylgruppe), den Rest -SR⁵ eines thiophilen Schwefelnucleophils R^SH (worin R^ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist) oder eine Gruppe der Formel

   409829/1061

   R"

   NR

   Aa

   Ha

   (worin R^^a Viasserstoff oder eine Gruppe R ist) ."bedeutet, oder

   12 2

   R ind R zusammen mit dem Schwefelatom an das R gebunden ist,

   R R

   eine Gruppe _jj_^_s_ oder _i$]~[.„ch_s_ ."bedeutet, worin R der Rest einer Acylgruppe RCO ist, die 1-20 Kohlenstoffatome enthält; und R eine .Gruppe der Formel V darstellt].

   19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   r;

   YL''

   S-R

   (worin entweder R eine freie oder blockierte Aminogruppe und R eine Acylgruppe (einschließlich eine Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Phosphorylgruppe), den Rest -SR^ eines thiophilen Schwefelnucleaphils R SH (worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist) oder eine Grupge der Formel

   -NH

   II

   12
   darstellen, oder R und R zusammen mit dem Schwefelatom an das

   R a

   R gebunden "ist, eine Gruppe .Jf₈₈Q^s_- oder «jjh^ch.sworin R der Rest einer Acylgruppe RCO mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist, darstellen) mit einer Verbindung der Formel

   • 409829/1081

   ir _Ώιο ,,li χ

   C C CR

   ■J*

   VI

   R f> 7 ft

   (worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eineAlkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder blockierte C&rboxylgruppesind; Q -JQ

   und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom bedeu-

   11 Q

   ten und R Viasserstoff bedeutet oder R^ Wasserstoff oder eiren leicht eliminierbaren Substituenten darstellt und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom darstellen) und Z einen leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet, umsetzt.

   20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder eine Kohlenwasserstoffsulf onyloxygruppe darstellt. ' .

   21. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VI ein Molekulargewicht von nicht über 600 hat.

   22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R' und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

   23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R^c und R ein Sauerstoffatom darstellen, wobei eine Verbindung der Formel III, worin R^c eine Hydroxylgr

   atom ist, oxydiert wird.

   worin R^c eine Hydroxylgruppe darstellt und R ein Wasserstoff-

   24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mittels Dimethylsulfoxyd in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid oder einem Carbodiimid oder mittels Rutheniumtetroxyd, Aluminiumisopropoxyd oder Chromtrioxyd/Pyridin, durchgeführt wird.

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   25. 3-Oxo-7-amino- uhä-7-blöckierte-amino--(6B., 7R)-Cepham-Verbindungen, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß Anspruch 23 oder 24.

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