DE2400165A1 - Antibiotika - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen
halbsynthetischen Zwischenprodukten, oder Bezugsverbindungen zur Verwendung bei der Herstellung von Cephalosporin und verwandten
antibiotischen ß~Lactam-Verbindungen.
Die erste beschriebene Totalsynthese eines Cephalosporins verwendete
als Ausgangsmaterial L(+)-Cystein. Jedoch erfordert die Umwandlung
dieses Materials in ein ß-Lactara der gewünschten stereochemischen
Konfiguration eine äusserst sorgfältige Steuerung der Stereochemie an verschiedenen Punkten.
In den belgischen Patentschriften 77Q 726, 770 727, 770 728,
770 729 und 770 75O der gleichen Anmelderin wurde u.a. die Herstellung
von Penicillinen aus Verbindungen beschrieben, die durch die Formel
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dargestellt werden, worin R1 eine Aminogruppe oder eine blockierte,
bzw. geschützte Aminogruppe ist, einschliesslich von insbesondere Gruppen -NHCOR, die Seitenketten sind, die in der 6-Stellung in
Penicillinen vorhanden sind; und R2 eine Acylgruppe (einschliesslich
einer Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Phosphorylgruppe) ist; oder
der Rest -S.R, eines thiophilen Schwefelnucleophils R,SHj oder Rp
eine Gruppe der Formel
II
ist, oder R-, und R2 zusammen mit dem Schwefelatom eine Gruppe
-N=C-S-
oder
-KH-L,
bilden. Die Verbindungen der Formel I besitzen die ß-Laetamringstruktur
der Penicilline, von denen sie sich ableiten mit der gleichen sterischen Konfiguration. Sie sind so sehr nützliche
Zwischenprodukte für die Herstellung von ß-Lactamantibiotika , wie weitere Penam-Verbindungen und die verwandten Cepham- und
Cephem-Verbindungen.
In der belgischen Patentschrift 770 751 wird die Umsetzung einer
Verbindung der Formel I mit einem reaktiven Ester eines Alkohols oder Phenols mit einem Acylierungsmittel oder mit einer aliphatischen
oder araliphatischen Verbindung, die eine elektrophile
^09829/1061
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthält, in Anwesenheit
einer Base beschrieben, die dazu geeignet ist, den ß-Lactam-Stickstoff zu deprotonisieren, wobei Verbindungen erhalten werden, die
denen der Formel I analog sind, jedoch an das ß-Lactam-Stickstoffatom,
bzw. die ß-Lactam-Stickstoffatome eine aliphatische, aromatische,
araliphatische Gruppe oder Acylgruppe gebunden haben. Anschliessend an die Funktionalisierung der an den ß-Lactam-Stickstof
f gebundenen Gruppe können solche Verbindungen unter Bildung von bicyclischen Strukturen des 'Penam-, Cepham- oder Cephemtyps
cyclisieren, die anschliessend bequem, entweder in aktive bekannte
Antibiotika mit bekannter Aktivität, oder durch schwierigere Synthesen zu -neuen aktiven Antibiotika umgewandelt werden können. So
sind beispielsweise eine neue Klasse von aktiven Antibiotika, die in den vorstehenden Patentschriften beschrieben sind, die 2-Carboxypenam-Verbindungen.
Es wurden nun Verfahren gefunden, die den in der belgischen Patentschrift
770 731 beschriebenen ähnlich sind, wobei eine neue Klasse
von Cepham-Verbindungen erhalten werden kann, nämlich ^-Hydroxjr-
oder 3-Oxo-7-amino- oder -blockierte -amino-(6R, 7R)-cepham-Verbindungen.
Diese können im allgemeinen durch die Formel
III
dargestellt werden, worin R' wie vorstehend definiert ist: Ra.
"bei' ' ·
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome
oder Alkyl-, Aralkyl-, Aryl«, Cyano- oder Carboxyl·
oder blockierte bzw. geschützte Carboxylgruppen bedeuten; Rc
eine Hydroxygruppe darstellt und Rd ein Wasserstoffatom bedeutet
oder Rc und R zusammen ein Sauerstoffatom darstellen. Diese
können in verwandte Cepham-Verbindungen nach üblichen Techniken wie Oxidation und Kondensationsreaktionen zur Bildung der
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ORIGINAL
ß-Lactam-Antibiotika umgewandelt werden. Diese können in der
7-Stellung eine R -Gruppe wie -vorstehend definiert aufweisen.
Die neuen 3-Hydroxy und 3-Oxo-cepham-YerbindungGn können durch
Cyclisieren geeignet substituierter Azetidin-2-one hergestellt werden. So können sie im allgemeinen durch Cyclisieren von Verbindungen
der Formel
IV
[worin entweder (a) Il eine freie oder "blockierte Aminogruppe
darstellt, R eine Gruppe der Formel
C C C R6
darstellt (worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Ar— alkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder blockierte Carboxylgrup-
Q ίο
pe darstellen; und R^ und R zusammen ein zweiwertiges Sauer-
pe darstellen; und R^ und R zusammen ein zweiwertiges Sauer-
11 Q
stoffatom bedeuten und R Wasserstoff darstellt oder R^ Wasserstoff
oder einen leicht eliminierbaren Substituenten darstellt und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom bilden)
und R ein Wasserstoffatom bedeutet; oder (b) entweder R eine
freie oder 'bockierte Aminogruppe darstellt und R eine Acylgruppe
(einschließlich eine Sulphonyl-, Sulphonyl- oder Phosphorylgruppe),
den Rest -SR-3 eines thiophilen. Schwef elnucleophils
R SH (worin R^ eine aliphatische, araliphatische oder
aromatische Gruppe ist) oder eine Gruppe der Formel
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. NR
I NH Ha
Aa
"bedeutet (worin R^a Wasserstoff oder eine Gruppe R* ist) oder
19 2
R und R zusammen mit dem Schwefelatom an das R gebunden ist,
we
ein Gruppe _jj_Q_g_ ' oder _ijih—CH—S— ^8-18"*16!1611* wobei R ein Rest einer Acy!gruppe RCO mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist; und R eine Gruppe der Formel V darstellt ] hergestellt werden.
ein Gruppe _jj_Q_g_ ' oder _ijih—CH—S— ^8-18"*16!1611* wobei R ein Rest einer Acy!gruppe RCO mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist; und R eine Gruppe der Formel V darstellt ] hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können selbst aus Verbindungen der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel
hergestellt werden (worin R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die
vorstehenden Bedeutungen besitzen und X ein leicht eliminierbarer Substituent ist) wobei eine Gruppe der Formel V an das
S-Atom oder das N-Atom je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen
addiert wird.
Die Bedingungen zur Reaktion der Verbindung" der Formel VI mit dem N-Atom der Verbindung der Formel I sind die gleichen wie die
zur Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV, worin R^ Wasser-
stoff ist und R eine Gruppe der Formel V ist. Im allgemeinen findet die Reaktion am IT-Atom unter basischen Bedingungen statt,
wobei der ß-Lactam-Stickstoff deprotoniert wird. Basen, die anwesend
sein können, umfassen beispielsweise Alkalimetallcarbona-
. .409829/1081
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te, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, wobei in diesem EaIl
das Medium etwas Wasser enthalten kann; Alkalimetallhydride, 'Amide oder-SiIy!amide z.B. Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilanazyl;
tertiäre organische Basen wie Trialkylamine, die ausreichend gehindert sind, um eine Alkylierung der terziären
Base zu verhindern; oder quaternäre Ammoniumbasen, z.B. Ν,Ν,Ν-Trimethyl-N-benzylammonium-hydroxid,
Vorzugsweise ist ein inertes Lösungsmittel vorhanden, vorteilhaft ein polares Lösungsmittel, z.B. ein Keton wie Aceton oder
Methyl-Äthyl-Keton, ein cyclischer Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran
oder ein Amid- oder Imid-Lösungsmittel wie Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid.
Die Bedingungen zur Reaktion der Verbindung der Formel VI mit
dem S-Atom der Verbindung der Formel I sind die gleichen wie
die zur Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV, worin R^
eine Gruppe der Formel V ist. Im allgemeinen kann die Reaktion
12 "■
durchgeführt werden, wenn R und R keine Gruppe _jj_n_s °^er
-NH-CH-S- bildet, nach Methoden, die der in der belgischen Patentschrift 770 730 beschriebenen analog sind. Ist R2 eine
Gruppe -S-R^ oder eine Gruppe der Formel II, so kann die-S.S-Bindung
der reduktiven Spaltung unterzogen werden, z.B. durch Reduktionsmittel oder Hydrolyse, wobei Elektronen eingeführt
werden, oder durch ein thiophiles Nucleophil, das auch Elektronen liefert; in diesem Falle wird angenommen, daß das Übergangs
Zwischenprodukt, das Thiolat-Anion ist, das anschließend
mit dem veräthernden Mittel reagiert.
So kann beispielsweise das Disulfid mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung
zur Durchführung der gewünschten Spaltung umgesetzt werden. Dieses Reagenz kann als PR R -3R ^ dargestellt
12 1 ^
werden, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Kohlenwasserstoff-, Kohlenwasserstoffoxy- oder Kohlenwasserstoffaminogruppen sind, z.B. Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit vorzugsweise 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie
werden, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Kohlenwasserstoff-, Kohlenwasserstoffoxy- oder Kohlenwasserstoffaminogruppen sind, z.B. Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit vorzugsweise 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie
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Methyl-, Äthyl-, ΐ-Butyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen; Aralkyl-,
Aralkoxy- oder Diaralky!aminogruppen, vorzugsweise monocyclisch^ Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil,
wie Benzyl-, Phenylethyl-, Benzyloxy- oder Phenyläthoxygruppen;
oder aromatische Gruppen,vorzugsweise monocyclische Gruppen wie Phenyl-, Tolyl-, Phenoxy- oder Tolyloxygruppen
12 13
oder Mary!aminogruppen; oder können R und R . mit dem Phosphoratom
einen Ring "bilden: und R^ stellt eine andere Gruppe
dar als für R12 und R15 definiert oder eine Hydroxylgruppe.
Spezielle Reagenzien dieser Art sind die Di- und Trialkylphosphite, vorzugsweise die letzteren und die trisubstituierten
Phosphine; geeignete Reagenzien sind Tri-n-butyl- und Tri-n-octylphosphine und Trimethyl- und Triäthylphosphit. Die
Verbindung P(NMe2)3 ist ein zweckmäßiges Reagenz des Tri-(Kohlenwasserstoffamino)-phosphintyps.
Die Reaktion mit Reagenzien auf der Basis von Phosphor wird
vorzugsweise bei O - 12O0C, zweckmäßig im Bereich von 15 500C
durchgeführt.
Im allgemeinen ist vorzugsweise ein inertes lösungsmittel vorhanden,
beispielsweise ein cyclisches Ätherlösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Esterlösungsmittel wie Äthylacetat,
oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol bder Toluol. Eine geringe Menge einer hydroxylisehen Substanz
ist vorzugsweise vorhanden, z.B. V/asser.
Die selektive Reduktion der -S-S- Bindung kann auch unter Anwendung
der Elektrolyse oder von Reagenzien wie Jodwasserstoff oder insbesondere reduzierenden Hydridreagenzien, durchgeführt
werden. Solche Reagenzien sollten andere Teile des Moleküls nicht angreifen und es hat sich gezeigt, daß Borhydride besonders
geeignet sind, insbesondere Alkalimetall-Borhydride wie Natrium- oder Kaliumborhydrid. Borhydride können in hydroxyIischen
Lösungsmitteln wie Alkanolen, z.B. Methanol, Äthanol u.s.w. und/oder V/asser verwendet werden.
Die Spaltung kann auch unter Verwendung thiophiler Schwefel-
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nucleophile durchgeführt werden und insbesondere von Thiolen,
einschließlich Substanzen wie Thioharnstoff und andere Thioamide, Thiophosphate, Thiosulfate, Sulfite, Sulfinate, Thiocyanate
und Thiogly kolate die als Thiole reagieren können und Schwefelwasserstoff. Die Thiole oder Schwefelwasserstoff
werden vorzugsweise entweder in Anwesenheit einer Base oder in Form von Salzen mit Basen umgesetzt. Solche Basen umfassen
anorganische Basen insbesondere Alkalimetallverbindungen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumverbindungen, beispielsweise
Hydroxide, Alkoxide und Hydride und organische Basen wie Amine, z.B. Triäthylamin oder quaternäre Amoniumhydroxide. Die Spaltung
kann zusätzlich durch Cyanide durchgeführt werden. Die vorstehenden Thiophosphate, Thiosulfate, Sulfite, Sulfonate,
Thiocyanate und Cyanide sind vorzugsweise Alkalimetall-, z.B. Natrium oder Kalium-, oder quaternäre Ammoniumsalze.
12 '
Wenn R und R zusammen eine Gruppe -N=C-S- bilden, so kann
die Reaktion in Anwsenheit eines Thallium-Triacylats oder einer schwachen Base mit einem pK —Wert von weniger als 10
(in Wasser bei 25 C), durchgeführt werden, z.B. Harnstoff und eine hydroxylierte Verbindung.
Liefert die hydroxylierte Verbindung Ionen, die von Hydroxylionen verschieden sind, so kann das Ausgangsprodukt in Abwesenheit
von Wasser eher ein Iminoäther als ein Amid sein und es ist eine Behandlung mit einem protischen Lösungsmittel wie
Wasser zur Erzeugung des Amids erforderlich. Die hydroxylierte Verbindung kann beispielsv/eise ein Alkanol wie Methanol oder
Äthanol sein. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß genügend Wasser während der Reaktion vorhanden ist, um das Amid direkt
zu bilden. Geeignete Lösungsmittelmedien umfassen Alkanole wie Äthanol oder Methanol, Ketone wie Aceton oder Methal-Äthyl-Keton,
cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Amid-, Imid- oder Hydantoinlösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid.
R 1 ' 2 '
Wenn R und R zusammen eine Gruppe -N=C-S- oder eine entsprechende Thiazolidingruppe -liH.CH_s_ bilden, so kann die Reaktion
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in Anwesenheit einer Säure durchgeführt werden, z.B. einer . Mineralsäure wie die Phosphorsäure oder Schwefelsäure oder
einer Carbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, vorteilhaft in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels
wie Wasser oder eines Amidlösungsmittels wie Dimethylformamid und in Anwesenheit von elektrophilen Promotoren wie
von Metallsalzen abgeleitet, z.B. von Zn und Mg, insbesondere Zn(OAc)2. Es können auch Lewissäuren wie Irialkylborate oder
Phosphor-Trihalogenide verwendet werden; Normalerweise wird ein aprotisches Lösungsmittel verwendet, wobei eine wässrige
Aufarbeitung erforderlich sein kann, um die 5- hydroxylierten
Produkte aus ursprünglich gebildeten Komplexen freizusetzen.
Wenn R eineAcy!gruppe ist, so kann die Spaltung durch Behandlung
mit einer Base durchgeführt werden. Bei der einleitenden Reaktion zwischen den Verbindungen I und VJ kann dies eine Reaktion
sowohl an den H- als auch an den S-Atomen verursachen. Im
allgemeinen kann die Base beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid sein.
Die Verbindungen der Formel IV sind neue Verbindungen und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.
Die Verbindung der Formel I ist vorzugsweise ein. Thiazolin, das
12 '
heißt R und R bilden vorzugsweise mit dem Schwefelatom eine
Gruppe -1J=C_S_ .
Die Gruppe X der Verbindung der Formel VI ist vorteilhaft ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder eine Kohlenwasserstoffsulfonyl-
oxygruppe wie eineMesyloxy oder Tosyloxygruppe. Ist R eine
leicht abspaltbare Gruppe, so ist sie vorteilhaft auch ein Brom-, Chlor— oder Jodatom oder eine derartige Kohlenwasserstoffsulf
onyloxygruppe .
Die Verbindung der Formel VI ist vorteilhaft eine Verbindung mit einem Molekulargewicht nicht über 600. Bevorzugte Verbindungen der
Formel VI sind solche, worin R5, R6, R7 und R8 alle Wasserstoffatome
darstellen.
i* 09829/1061
In den vorstellenden Formeln ist R eine Aminogruppe oder eine
geschützte Aminogruppe. Der hier verwendete Ausdruck ""blockiert" "bedeutet, daß die Gruppe, die "blockiert ist, mindestens einen
Substituenten trägt und keine freie Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe mehr ist. Der Ausdruck "geschützt", der hier
verwendet wird, "bedeutet, daß die betreffende Gruppe mindestens einen Substituenten trägt, der selektiv ohne unerwünschte Zerstörung,
"bzw. Schädigung des Rests des Moleküls, z.B. durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Reduktion entfernt werden kann.
R kann so eine geschützte Aminogruppe sein und diese kann
zweckmäßig eine der in der folgenden Tabelle aufgeführten Gruppen sein:
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Typ j
! |
Beispiel | Üblicher Name und Analoge usw. |
Urethan | HNCOCH0Ph 0 |
Benzyloxycarbonyl, p_-Methoxy * |
Urethan | HNCOC(CH.,)- Il -J-J |
t-Butoxycarbonyl |
Urethan | HNCOCHPh0 Il ^ 0 |
Diphenylmethoxy- carbonyl |
Urethan | HNCO-C 1-Adamantyl) Il 0 |
1-Adamantyloxy- carbonyl |
Arylmethyl- atnino |
HNCPh3 | Trityl |
Urethan | HN.CO.OCH2CCl3 | β,β,β- Trichloräthoxy- carbonyl |
Itnid | Phthaloyl |
Ist R ein Gruppe NHCOR, so kann R allgemein als Wasserstoff
oder eine organische Gruppe definiert werden, die vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält.
Im allgemeinen sind für die Acylgruppe RCO- die folgenden
Hauptklassen interessant:
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(i) RUC Hp-CO, worin Ru eine Aryl- (carbocylisch oder heterocyclisch),
Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cyclohexadienylgruppe oder eine nicht-aromatische oder
mesoionische heterocyclische Gruppe ist, und η eine ganze Zahl
von 1-4 ist. Beispiele für diese Gruppe schließen ein Phenylacetyl-; substituierte Phenylacetyl-, z.B. Fluorphenylacetyl-,
Nitropheny!acetyl-, Aminophenylaeetyl-, Acetoxyphenylacetyl-,
Methoxyphenylacetyl-, Methylphenylacetyl- oder Hydroxyphenylacetyl~j
N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl-; Thienyl-2- und
-3-acetyl-; 4-Isoxazolyl- und substituierte·4-Isoxazolylacetyl-;
Pyridylacetyl-; TetrazoIylacetyl-Gruppen oder eine Sydnonacetylgruppe.
Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe
sein, wobei die Arylgruppe z.B. Phenyl oder Halophenyl ist, z.B. Chlor- oder Bromphenyl. Eine
Acylgruppe dieser Art ist die 3-o~Chlorphenyl~5-niethyl-isoxazol-4
-y 1 -ac e ty I-Gruppe.
(ii) C Hp .iCO-, worin η eine ganze Zahl von 1-7 ist. Die
Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein
oder substituiert sein durch z.B. ein oder mehrere Halogenatome, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbony!gruppe,
eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgrupps (-CO.COOH).
Beispiele für solche Gruppe umfassen Cyanoacety.l-, H'exanoyl-,
Heptanoyl-, Octanoyl-, Butylthioacetyl-, Chloracetyl- und Tri~ chloracetyI-Gruppen.
(iii) C H0 .,CO-, worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist. Die
Alkenylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und kann gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen
sein. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist die Allylthioacety!gruppe.
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- 43 -
(iv) RUOC-CO-, vrorin Ru die vorstehend bei(i) angegebene Be-
deutung·besitzt und zusätzlich Benzyl sein kann und Rv und Rw,
die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl oder Niedrig-alkyl darstellen. Beispiele
für derartige Gruppen schließen ein Phenoxyacetyl-, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl-, 2-Phenoxypropionyl-, 2-Phenoxybutyryl-,
2-Methyl-2-phenoxypropionyl-, p-Cresoxyacetyl- und p-Methylthiophenoxyacetyl-Gruppen.
rV ' u
I worin R die vorstehend unter (i) definierte
(ν} K^S-C—CO— ■ ■
v ' . ' ' Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann
Rw und Rv und Rw die unter (iv) definierten
Bedeutungen besitzen. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl-, S-Pluorphenylthioacetyl-,
Pyridylthioacetyl- und S-BenzylthioacetyI-Gruppen.
(vi) R13Z(CH2) CO- , worin Ru die unter (i) definierte Bedeutung
besitzt und zusätzlich Benzyl sein .kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und tu eine ganze Zahl von 2-5 ist. .
Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist S-Benzylthiopropio-
nyl. ' '
(vii) RUCO-, worinRu die unter (i) definierte Bedeutung besitzt.
Beispiele für derartige Gruppen schließen ein Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z.B. Aminobenzoyl-), 4-Isoxazolyl- und substituierte
4-Isoxaz.olylcarbonyl-, Cyclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-,Naphthoyl~
und substituierte Naphthoyl- (z.B. 2-Ä*thoxynaphthoyl-),
Chinoxalinylcarbonyl- und substituierte Chinoxalinylcarbonyl-Gruppen
(z.B. 3-Carboxy-2-chinoxaliny!carbonyl). Andere
mögliche Substituenten für Benzoyl umfassen Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, oarboxy !substituierte Phenyl-,'Alkylamido-, .Cycloalkylamido-,
Allylamido-, Phenyl-niedrig-alkylamido-, Morpholinocarbonyl-,
Pyrrolidinocarbony1-, Piperidinoearbonyl-, Teträhydropyridino-,
Purfurylamido- oder N-Alkyl-N-anilino-Gruppen oder Derivate davon,
und derartige Substituenten können in der 2- oder den 2-,und
6-Stellungen vorliegen. Beispiele für derartige substituierte
Benzoy!gruppen sind "2,6-Dimethoxybenzoyl-, 2-Methylamidobenzoyl-
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-H-
2A00165
und 2-Carbozybenzoy!-Gruppen. Stellt die. Gruppe R eine substituierte
4-Isoxazolylgruppe dar, so können die Substituenten wie
vorstehend unter (i)definiert sein. Beispiele für derartige
4-Isoxazoly!gruppen sind J-Phenyl-S-methyl-isoxazol-^-yl-carbonyl-,
3-o-Chlorpheriyl~5-rcethyl~isoxazol-4-yl-carbonyl-und
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbony!-Gruppen.
(viii) RU-CH-CO- , worin Ru die unter (i) definierten Bedeutun-
gen besitzt und X Amino-, substituierte Amino- (z.B. Acylamido-
oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der c^-Aminoacylamidogruppe
der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, f4ethyläthylketon oder Acet-essigsäure-äthylester, erhalten
wurde), Hydroxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, iriazo-IyI-,
Tetrazolyl-, Cyano-, Halogen-, Acyloxy- (z.B. Formyloxy-
oder Niedrig-alkanoyloxy-) oder verätherte Hydroxy-Gruppen darstellt.
Beispiele für solche Acylgruppen sind ot-Aminophenylacetyl
und ol-Carboxyphenylacetyl.
RX
(ix) Ry-C-CO- , worin Rx, Ry und Rz, die gleich oder verschieden
RZ
sein können, jeweils Niedrig-alkyl-, Phenyl- oder substituierte
Phenyl-Reste darstellen. Rx kann auch Wasserstoff sein. Ein
Beispiel für eine solche Acylgruppe ist Triphenylmethy!carbonyl.
(x) RU-NH-C-, worin Ru die vorstehend bei (i) definierte Bedeutung
hat und zusätzlich Wasserstoff, Hiedrig-alkyl
oder durch Halogen
substituiertes Niedrig-alkyl sein kann. Ein Beispiel für eine
solche Gruppe ist Cl(CHg)2NHCO-.
(xi) (CH9) C-CO- , worin X die unter (viii) vor-
CH2
stehend definierte Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von X bis k darstellt. Sin Beispiel für eine solche Acylgruppe ist. l-Aminocyclohexancarbony1.
stehend definierte Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von X bis k darstellt. Sin Beispiel für eine solche Acylgruppe ist. l-Aminocyclohexancarbony1.
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(xii) Aminoacyl, beispielsweise RWCH(MH9).(OH«) CO, worin η
£■ ^· Χ·1
eine ganze Zahl von 1-10 ist,oder NHpC Hp Ar(CH2) CO, worin
m Null oder eine ganze Zahl von 1-10 ist und η die Bdeutung
von 0 oder 2 hat, Rw ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,
Aralkyl- oder Carboxygruppe darstellt oder die vorstehend für
Ru definierte Bedeutung besitzt und Ar eine Arylengruppe
ist, z.B. p-Phenylen oder 1,^-Naphthylen. Beispiele für solche
Gruppen sind in der britischen Patentschrift 1 05^ 8θβ enthalten.
Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe« Andere
Acy!gruppen dieses Typs umfassen solche5 z.B. b-Aminoadipoyl,
die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten, und Derivate davon, z„B. N-Benzoyl- b -aminoadipoyl oder N-Chloraeetyl-ί-aminoadipoy1.
(xiii) Substituierte Gl yoxyIy!gruppen der Formel R^.CO.CO- ,
worin H^ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe
ist, z.B. eine Thieny!gruppe, eine Pheny!gruppe oder eine mono-,
di- oder tri-substituierte Phenylgruppe^ wobei die Substituenten
beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (P, Cl, Br oder I) Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein ankondensierter
Benzolring sind. Eingeschlossen in diese Gruppe sind auch die οί^-Carbony!derivate der vorstehenden substituierten
Glyoxylylgruppen, die beispielsweise mit Hydroxylamin, Semicarbazid,
Thiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin gebildet werden.
(xiv) Formyl oder Haloformyl, z.B» Chlorfbrmyl.
(xv) RZ-CCO- (mit Syn- oder Anti-Konfiguration), worin Rz eine
NORa ' .
Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-(carbocyclisch
oder heterocyclisch) Gruppe oder eine Cycloalka-"dienylgruppe ist und Ra die Bedeutung von
(a) Wasserstoff hat oder
(b) von carboxylisehem Acyl, z.B. einer aliphatischen,
cycloaliphatischen oder aromatischen Acylgruppe, oder einer Acyl-"
gruppe, in der die Carbony!gruppe an eine aliphatische, cyclo-
409829/1061 *
240(1165
aliphatisohe oder aromatische Gruppe durch ein Sauerstoff- oaer
Schwefelatom oder durch eine Iminogruppe gebunden ist. Repräsentativ für solche Gruppen sind Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-,
Alkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Aroyl-,
Carbamoyl- und Thiocarbamoylgruppen, von denen alle Substituenten tragen können; oder
(c) einer monovalenten organischen Gruppe, die an ein Sauerstoffatom
durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, z.B. eine nie-? dere Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine
Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkeny!gruppe, eine carbocyclische
oder heterocyclische Aryl-niedrig-alkylgruppe, eine carbocyclische
Ary!gruppe ode'r eine heterocyclische Ary!gruppe, die alle
Substituenten tragen können. Beispiele für Gruppen Rz schließen
ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Oxadiazolyl-
und Isoxazolylgruppen und substituierte Derivate davon, die beispielsweise eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-(C1, P oder Br),
Amino-, Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halophenyl-atome
oder -gruppen tragen.
Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind die Kohlenwasserstoffcarbonylgruppen,
(worin die Aminogruppe den Teil eines Urethane bildet) insbesondere Alkoxycarbonylgruppen wie Metiioxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-
und besonders bevorzugt t-Butoxycarbonylgruppen,
die Substituenten wie Halogenatome wie in der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe
tragen können, so wie Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-
und Diphenylmethoxycarbonylgruppen. Cycloalkoxycarbonylgruppeii
sind ebenfalls vorteilhaft, insbesondere die Adamantyloxycarbonylgruppe.
Die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die selektiv
durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse, entfernt werden kann, ist auch nützlich. Die AusgangspenizilLine, die Schutzgruppen
dieses Typs tragen, können aus 6-Aminopenam-Verbindungen nach
üblichen Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit einem geeigneten
Halogenameisensäureester hergestellt werden.
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ρ
Ist R eine Acylgruppe, so kann sie eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe sein, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Niedrig- (C-ic) -aliphatische Acylgruppe wie eine Acetyl- oder Propionylgruppe; eine monocyclische Aralkanoylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. eine Phenacetyl- oder Phenylpropionylgruppe; oder eine monocyclische Aroy!gruppe, z.. B. Benzoyl- oder Toludylgruppe.
Ist R eine Acylgruppe, so kann sie eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe sein, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Niedrig- (C-ic) -aliphatische Acylgruppe wie eine Acetyl- oder Propionylgruppe; eine monocyclische Aralkanoylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. eine Phenacetyl- oder Phenylpropionylgruppe; oder eine monocyclische Aroy!gruppe, z.. B. Benzoyl- oder Toludylgruppe.
2 3 3
Hat R die Bedeutung von -SR , so ist R vorzugsweise eine aliphatische,
araliphatisch^ oder aromatische Gruppe, mit 1 bis
20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Alkylgruppe (z. B. eine C, ,--Alkylgruppe ), wie eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe;
eine Aralky!gruppe, vorzugsweise eine monocyclische
Aralkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. eine Benzyl-, Phenyläthyl- oder Triphenylmethylgruppe; oder
eine monocyclische Arylgruppe, wie eine Phenyl- oder Tolylgruppe.
Die Hydroxycephamverbindungen, die durch Cyclisieren der Verbindungen
der Formel IY erhalten werden, können anschließend in die entsprechenden 3-Oxocephamverbindungen nach üblichen
Oxydationsmethoden umgewandelt werden. So kann beispielsweise die Oxydation zweckmässig mit. Dimethylsulfoxyd in Anwesenheit
von Essigsäureanhydrid oder einem Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid,mittels
Rutheniumtetroxyd,, mittels AIuminiumisopropoxyd
oder mit einem Chromtrioxid - Oxidationsmittel z.B. Chromtrioxid/Pyridin durchgeführt werden.
Die 4*-unsubstituierten 3-Oxoverbindungen der vorliegenden Erfindung,
beispielsweise, die Verbindungen der· Formel III, worin
Rc und R Sauerstoff sind und Re und R Wasserstoff sind, können
als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen des Cephalosporin-Typs mit ant!bakterieller Wirksamkeit verwendet
werden. Sie können beispielsweise einer Basen-katalysierten
Alkoxycarbonylierung unterzogen werden, um eine Alkoxycarbonylgruppe in der 4-Stellung einzubringen, gefolgt von der Reduktion
der 3-Ketogruppe zum Hydroxylrest, Eliminieren des letzte-
AO ,9 829/1061
ia- 240016S
ren unter Einführung einer 3,4-Doppelbindung und Esterspaltung.
3-unsubstituierte Ceph-3-em-4-carbonsäuren haben sich gemäß
der deutschen Offenlegungsschrift 2 151 567 als nützliche antibiotische
Substanzen erwiesen; ist eine 4-Carbonylgruppe bereits vorhanden, so führt die Eliminierung einer 3-Hydroxylgruppe
zu einer 3,4-Doppelbindung unter direkter Bildung eines derartigen Antibiotikums.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Die Integrale der PMR-Signale stimmten mit der Erwartung
überein, falls nicht anders angegeben. Signale für die Eopplungskonstanten
(J) wurden nicht abgeleitet. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Mit "Epibromhydrin" wird das DL-Oxiran-2-ylmethylbromid
gemeint.
(1R,5R,21R und S)-3-Benzyl-7-(oxiran-21-ylmethyl)-4 7-diazae-oxo^-thiabicyclo- [3,2,0 ]-hept-3-en
Eine Lösung von 1,09 g (5 mMol) (iR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en
in 20 ml'N.N-Dimethylformamid
wurde bei 50C mit 0,96 g (5,25 mMol) Natriumhexamethylsilazid
behandelt. Zu der resultierenden tiefroten Lösung wurden 4,0 ml (49 mMol) Epibromhydrin getropft. Nach 3 Minuten
wurde die Reaktion zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1,63 g eines halbfesten Produkts,
das mit 2 χ 150 ml siedendem Äther extrahiert wurde. Durch Entfernen
des Äthers erhielt man einen Feststoff, der aus Isopropylalkohol unter Bildung von 0,74 g (54 $>) (1R,5R,21R und S)-3-Benzy1-7-(oxiran-2-yl-methy1-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyοΙο-Ι^,
2,0 ]-hept-3-en in Form von Nadeln vom F.. = 97 bis 98,50C
(Mettler),*[α]^8 -46,60C (c = 1,05, CHCl3), Inflexion (EtOH) bei
238 mn (€ 2080), vmov (Nujöl) 1752 (ß-Lactam), 1613, 1601 und
1499 (aromatisch) und 1255, 950 und 925 cm (Epoxyd), * kristallisierte
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NMR (C6D6, r) 2,85 (G6H5), 4,45 (m, .5-H), 5,02 und 5,14
(Dublettpaar, J 4 Hz., 1-H), 6,.4 (PhOT2), 6,7 bis 7,4
(- /Ox ), 7.4bis8.2 /°\
-CH2'.CH CH2 (-CH2XII- "C]i 2 ) '
Die Diastereoisomeren schienen in fast gleichen Anteilen vorsu
liegen.
10.2, S 11,7
10.3, S 11,7
Analyse: G1 .1 | 1H | N2O2S | 3, | H | 5 | ,1. | N |
berechnet: | C | 61, | 9, | H | 5 | ,1, | N |
gefunden: | C | 60, | |||||
Beispiel 2a | |||||||
(3R,6R,7R)~3-Hydroxy-7~phenylacetamido-cepham
2,0 g (7,3 mMol) (1R,5R,21R und 5)-3-Benzyl-7-(oxiran-21-ylmethyl)-4»7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[352,0]-hept-3-en
wurden in 30 ml 50 prozentiger wäßriger Essigsäure gelöst und 2,75 Stunden
bei 230C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen
Äthylacetat und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewasca-;ii. und. über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Äthylacetats erhielt man
1,89 g eines Feststoffs, der mit 16 ml einer Mischung von Äthyl acetat und Chloroform (1 : 1) extrahiert wurde. Das im Lösungsmittel
lösliche Material (0,9 g) wurde an Siliciumdioxydgel mit Äthylacetat als Lösungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen,
die das Hauptprodukt enthielten, wurden vereint und verdampft, wobei man 0,41 g (19 ^) ORjoR^lO-^-Hy^roxy^
acetamidocepham vom F. = 175,7 0C (Mettler) erhielt;[α] ,
•ρ. τ
(c, 1.03, N,N-Dimethylformamid ), λ Εί0Η 252, 257.5 und
264 ran (ε 205, 234, und 175), ν (Nujol) 3630 (OH),
max.
3450 (NII), 1756 (ß-Lactam), 1692 und 1516 cm"1 (CONH),
NMR Cd6-DMSO, τ) 0.95 (d, J 9 Hz, NH), 2.65 (C5H5),. 4.45
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(d, J 5 Hz, OH), 4.66 (dd, J 4.5 und 9 Hz, 7-H), 5.09
(d, J 4 Hz, 6-H), 6.13 und 7.3 (Komplex, 4-CH2), 6.46
(Komplex, Ph CH2 und 3-CH), 7.1 bis7.4 (Komplex 2-CH2).
Analyse t C1.H1^N2OvS
berechnet: 0 57,5, H 5,5, F 9,6, S 11,0 $
gefunden: C 57,2, H 5,5, N 9,8, S 11,0 #
(3S,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham
Durch weitere Eluierung (vgl. Beispiel 2a) mit Äthylacetat erhielt man (3S,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham vom
F. = 166,5 bis 166,7°C (Mettler) (Äthylacetat), ßj I1 + 194° (c, 1.16; CHCl3). X^ 252, 257.5 und
263.5 nm (ε, 200, 230, und 170), ν v (Nujol) 3402 (OH),
max
3340 (NH), 1744 (β-Lactam), u.nd 1676 und 1530 cm."1 (CONH),
NMR (d6-DMSO, i) 1.08 (d, J 9 Hz, NH), 2.71 (C5H5), 4.73
(dd, J 4.5 und 9 Hz, 7-H), 5.09 (OH), 5.15 (d, J 4 Hz, 6-H), 6.45 (PhCH0-), 6.2 h\s 7.3 (Komplex; 2-CH0, 3-CH
und 4-CH0).
2'
berechnet: C 57,5, H 5,5, Ii 9,6, S n.o*
gefunden: c 57,4, H 5,5, N 9,5, S iof9*
409829/1061
(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham Zu einer Lösung von 1,4. g (4,78 mMol) (3R,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham
in 25 ml Dimethylsulfoxyd wurden 5 ml Essigsäureanhydrid gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden
"bei 220C gehalten, mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser
und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels
erhielt man 1,23 g eines kristallinen Peststoffes der in Benzol : Ithylacetat : Chloroform = 2 : 2 : 1 (10 ml)
gelöst wurde und an einer Säule von 10 χ 2,5 cm mit Siliciumdioxydgel
adsorbiert wurde. Durch Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhielt man 0,33 g (23 $) (6R,7R)-3-Oxo-7-phenylacetamidocepham
in Form von Platten aus Isopropylalkohol vom F. = 183,4°C (Mettler); [a]£2+ 472,5°C(c, 1,0, N,N-Dimethylformamid)
^tOH ^ .^ ^3 ^ (ε ^ 2g()
vNujol 3287 ^NH^} 1764 (p_Iiactam)j 1712 (Keton. ), und
max
1650 und 1524 cm"1 (CONH), NMR (d6-DMS0, τ) 0.85 (d, J 9
Hz, NH), 2.67 (C6H5), 4.61 (dd, J 4.5 und 9 Hz, 7-H),
4.86 (d, J 4 Hz, 6-H), 6.60.und 6.1 (σ, J 19 Hz, 2-CH2),
6.10 und 6.86 (q, J 15. Hz, 4-CH ), 6.39 (Ph.CHj.
Analyse: C1^H1.N2P5S
berechnet: C 57,9, H 4,9, N 9,6, S 11,0 $
gefunden: C 57,4, .H 4,9, N .9,6,'. -S 10,9 #
(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham
Eine Lösung von 6,0 g (20,5 mMol) (3R,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham
und 11,65 g (56,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Dimethylsulfoxyd wurde mit 1,37 g (7,1 mMol) Pyridin-
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2AÜ0165
trlfluoracetat behandelt und die Mischung wurde 1 1/2 Stunden
bei 260C gerührt. 6 ml Essigsäure und 2 ml Wasser, wurden zugesetzt
und die Mischung wurde 30 Minuten vor dem Verdünnen mit 250 ml Äthylacetat gerührt und filtriert, wobei man 10,04 g
(79 $>) Dicyclohexylharnstoff in Form von farblosen Prismen erhielt.
Das Filtrat wurde mit 2 χ 200 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter
vermindertem Druck verdampft, wobei man 7»65 g eines braunen Feststoffs erhielt. Der Feststoff wurde mit 100 ml Acetonitril
unter Rückfluß 5 Minuten erwärmt, filtriert unter Bildung vcn weiteren 0,4 g (3/2 $) Dicyclohexylharnstoff und das Filtrat
wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der resultierende braune Feststoff wurde durch Erwärmen unter Rückfluß mit 150 ml
Isopropylalkohol während 15 Minuten gelöst und ergab beim Abkühlen
3,6 g (60,5 1o in 2 Anschüssen ) Kristalle von (6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham;
der Schmelzpunkt und das NrIR-Spektrum stimmten mit Standardproben überein.
(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham
29 mg (3Sf6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham wurden in
1 ml Dimethylsulfoxyd mit 0,2 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 16 Stunden bei 240C wurde die Reaktionsmischung zwischen
Kochsalzlösung und Äthylacetat aufgeteilt. Durch Entfernen des Äthylacetats erhielt man 22 mg (6R,7R^.-3-Keto-7-phenylacetamidocepham.
Die dünnschichtchromatographisehen und gaschromatographischen Daten standen im Einklang mit denen des im Beispiel
3a hergestellten Materials.
(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham Eine lösung von 0,5 g (1,72 mMol) (3R,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham
in 15 ml wasserfreiem und säurefreiem Methylenchlorid,
das 3 ml wasserfreies Tetrahydrofuran enthielt, wurde mit einer lösung von 1,3 g (3 Äquivalente) Chromtrioxyd/Pyri-
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dinkomplex in 30 ml Methylenchlorid 1 Stunde bei 210C "behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde in überschüssige verdünnte Chlorwasserstoff säure gegossen. Nach der Abtrennung wurde .die organische
Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und* zu einem Öl verdampft. Durch Anreibung mit Äthylacetat und Äther erhielt
man 0,095 g (19 ^) der Titelverbindung vom F. = 174 bis 177°C
(unter Verschluß) ^ '_ (Bromoform, ünicam) 3430(NH), 1770 (ß-
JHcLJi. e *
Lactam), 1735 (Keton), 1678 und 1515 cm"1 (Amid).
(3R»4R)-4-(3'-Bromacetonylthio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on
Zu einer gerührten Suspension von 1,09 g (5 mMol) (1R,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en
in 30 ml Essigsäure und 25 ml Wasser wurden 8,2 g (38 mMol) 1,3-Dibromaceton
gefügt. Nach einer Periode von 1 Stunde bei 220C wurde die resultierende Lösung zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt.
Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man
ein Öl, das mit Isopropyläther unter Bildung von 2,0 g einer
gummiartigen Substanz angerieben wurde. Durch Kristallisation auf Äthylacetat erhielt man 0,84 g (45,4 $) (3R,4R)-4-(3s-Bromacetonyithio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on. Eine Probe
wurde durch Chromatographie in Chloroform an Siliciumdioxydgel gereinigt; F. = 104 bis 1060C (unter Verschluß, Zersetzung); [α]25 + 370C (c 0,95 Dimethylsulfoxyd), τ* (Uujol) 3310
gummiartigen Substanz angerieben wurde. Durch Kristallisation auf Äthylacetat erhielt man 0,84 g (45,4 $) (3R,4R)-4-(3s-Bromacetonyithio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on. Eine Probe
wurde durch Chromatographie in Chloroform an Siliciumdioxydgel gereinigt; F. = 104 bis 1060C (unter Verschluß, Zersetzung); [α]25 + 370C (c 0,95 Dimethylsulfoxyd), τ* (Uujol) 3310
und 3250 (NH), 1755 (ß-Lactam), 1740 (α-Bronn keton ),
1668 und 1550 cm."1 (CONH), NMR. (d,-DMSO,. τ) 1.03
(d,J9 Hz, NH), 1.17 (NH), 2.66 (C6H5), 4.70 (dd, J 4.5 und
9 Hz, 7-H), 5.05 (d, J 4.5 Hz, 6-H), 5.58 (CH2Br), 6.36
(SXH2), 6.42 (PhCH2).
1668 und 1550 cm."1 (CONH), NMR. (d,-DMSO,. τ) 1.03
(d,J9 Hz, NH), 1.17 (NH), 2.66 (C6H5), 4.70 (dd, J 4.5 und
9 Hz, 7-H), 5.05 (d, J 4.5 Hz, 6-H), 5.58 (CH2Br), 6.36
(SXH2), 6.42 (PhCH2).
409829/1061
Analyse: C1-H15BrN2O5S
berechnet: C 45,3, H 4,1, Br 21,5, N 7,6, S 8,6 1<
> gebunden: C 45,2, H 4,3, Br 20,6, N 7,4, S 8,6 <fo
.(6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham
Eine lösung von 1 g (2,7 mMol) (3R,4R)-4-(3'-Bromacetonylthio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on
in 50 ml Aceton mit 2 g (14,5 mMol) Kaliumcarbonat wurde 16 Stunden bei 40C und 4 Stunden bei
220C gerührt. Die Mischung wurde filtriert und unter vermindertem
Druck verdampft. Die resultierende gummiartige Substanz wurde an Siliciumdioxydgel (10 χ 4 cm) chromatographiert, mit
"Analar"-Chloroform als Lösungsmittel, wobei man einen blassgelben Schaum erhielt. Durch Kristallisation aus Äthylacetat
erhielt man 0,1 g (12,5 $) (6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham.
Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum
ständen im Einklang mit einem aus dem in Beispiel3hergestellten Material erhaltenen Standard.
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Claims (1)
- Patentansprüche1. 3-Hydroxy- und 3-Oxo—7-amino- und -blockierte -amino-(6R, Cephamverbindungen.2. Verbindungen gemäß Anspruch -1, mit einer Gruppe RCONH-, in der 7-Stellung, worin RCO eine Acylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist.3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R eine Benzylgruppe darstellt.4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß. sie in den 2- und 4-Stellungen unsub stituiert sind.5. (3R,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham.6. (3S,6R,7R)-3-Hydroxy-7-phenylacetamidocepham.7. (6R,7R)-3-Eeto-7-phenylacetamidocepham.-8J Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelIII(worin R eine freie oder blockierte Aminogruppe darstellt; Ra, R , Re und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder blockierte Carboxylgruppe darstellen;, und entweder Rc eine Hydrozygruppe und R ein Wasserstoffatom409829/1061darstellen oder Rc und R zusammen ein Sauerstoffatom "bilden), dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelR1L /S —R2H"[worin entweder (a) R eine freie oder "blockierte Aminogruppe2
darstellt, R eine Gruppe der Formel*5 βC C C R v/Λ8 /11V0 I9darstellt, (worin R , R , R' und R , die gleich, oder verschieden sein können, jeweils ein Viasserstoff atom oder ein Alkyl-, Ar-. alkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder "blockierte Carboxylgruppe darstellen; und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoff-11 9atom "bedeuten und R Wasserstoff bedeutet oder R Wasserstoff oder einen leicht eliminierbaren Substituenten bedeutet und R' und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom darstellen) und R^ ein Viasserstoff atom bedeutet; oder (b) entweder R eine freie oder blockierte Aminogruppe und R eine Acylgruppe (einschließlich, eine Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Phosphorylgruppe), den Rest -SR-^ eines thlophilen Schwefelnucleophils R SH (worin R eine aliphatisch^, araliphatische oder aromatische Gruppe ist) oder eine Gruppe der Formelι Π(worin R^"a Wasserstoff oder eine Gruppe R ist) oder R und Rzusammen mit dem Schwefelatom an das R gebunden ist, eineR RGruppe _2f_Q_s_ oder .iuj_5g_s_ darstellen, worin R der Rest409829/1061einer Acylgruppe ROO mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist; und R7 eine Gruppe der Formel V darstellt] cyclisiert.9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßR^ ein Wasserstoffatom und R" ein Gruppe der FormeIV ist, wobei die Cyclisierung in Anwesenheit einer Base erfolgt, die zur Deprotonisierung des ß-Laetam-Stickst off atoms dient.10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.11. Verfahren gemäß Anspruchs, dadurch, gekennzeichnet, daß Reine Gruppe -SR^ oder eine Gruppe der Formel Ha darstellt, wobei die Cyclisierung durch Unterziehen der Disulfidbindung in der Verbindung der Formel IV einer reduktiven Spaltung durchgeführt wird.12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Disulfidbindung durch Reaktion mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung reduktiv gespalten wird.13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, da£ clis Reaktion bei einer Temperatur von 0 - 1200C durchgeführt wird.14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird. . '15. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylgruppe darstellt, wobei die Cyclisierung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird.16. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R , zusammen mit dem Schwefelatom an das R2 gebunden ist, eine Gruppe ^=c_s_ darstellt, wobei die Cyclisierung in Anwe-409829/1061senheit eines Ihallium-iDriacylats oder einer schwachen Baseund einer hydroxylierten Verbindung durchgeführt wird.mit einem pK -Wert von weniger als 10 (in Wasser bei 25 C)17. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß1 ? 2R und R zusammen mit dem Schwefelatom an das R. gebunden ist,R Reine Gruppe w_A g_ oder „jj.,oi{_s- bildet, wobei die Cyclisierung in Anwesenheit einer Säure durchgeführt wird.18. Verbindungen der Formel[worin entweder (a) R eine freie oder blockierte Aminogruppeρ
darstellt, R eine Gruppe der Formel— C — C — C-R6 v / V R^ V° ^darstellt (worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,Aralkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder blockierte Carboxylgruppe9 10
bedeuten; und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoff-11 Qatom bedeuten und R. Wasserstoff bedeutet oder Pl Viasserstoffoder einen leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom bilden) und R^ ein Wasserstoffatom darstellt^ oder (b) entweder R eine freie oder blockierte Aminogruppe darstellt und R eine Acylgruppe (einschließlich einer Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Phosr phorylgruppe), den Rest -SR5 eines thiophilen Schwefelnucleophils R^SH (worin R^ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist) oder eine Gruppe der Formel409829/1061R"NRAaHa(worin R^a Viasserstoff oder eine Gruppe R ist) ."bedeutet, oder12 2R ind R zusammen mit dem Schwefelatom an das R gebunden ist,R Reine Gruppe _jj_^s_ oder _i$]~[.„ch_s_ ."bedeutet, worin R der Rest einer Acylgruppe RCO ist, die 1-20 Kohlenstoffatome enthält; und R eine .Gruppe der Formel V darstellt].19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelr;YL''S-R(worin entweder R eine freie oder blockierte Aminogruppe und R eine Acylgruppe (einschließlich eine Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Phosphorylgruppe), den Rest -SR^ eines thiophilen Schwefelnucleaphils R SH (worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist) oder eine Grupge der Formel-NHII12
darstellen, oder R und R zusammen mit dem Schwefelatom an dasR aR gebunden "ist, eine Gruppe .Jf88Q^s- oder «jjh^ch.sworin R der Rest einer Acylgruppe RCO mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist, darstellen) mit einer Verbindung der Formel• 409829/1081ir Ώιο ,,li χC C CR■J*VIR f> 7 ft(worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eineAlkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cyano- oder freie oder blockierte C&rboxylgruppesind; Q -JQund R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom bedeu-11 Qten und R Viasserstoff bedeutet oder R^ Wasserstoff oder eiren leicht eliminierbaren Substituenten darstellt und R und R zusammen ein zweiwertiges Sauerstoffatom darstellen) und Z einen leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet, umsetzt.20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder eine Kohlenwasserstoffsulf onyloxygruppe darstellt. ' .21. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VI ein Molekulargewicht von nicht über 600 hat.22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R' und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Rc und R ein Sauerstoffatom darstellen, wobei eine Verbindung der Formel III, worin Rc eine Hydroxylgratom ist, oxydiert wird.worin Rc eine Hydroxylgruppe darstellt und R ein Wasserstoff-24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mittels Dimethylsulfoxyd in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid oder einem Carbodiimid oder mittels Rutheniumtetroxyd, Aluminiumisopropoxyd oder Chromtrioxyd/Pyridin, durchgeführt wird.409829/106125. 3-Oxo-7-amino- uhä-7-blöckierte-amino--(6B., 7R)-Cepham-Verbindungen, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß Anspruch 23 oder 24.409829/1061
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