DE2362553A1 - Neue piperazinderivate - Google Patents

Neue piperazinderivate

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DE2362553A1
DE2362553A1 DE19732362553 DE2362553A DE2362553A1 DE 2362553 A1 DE2362553 A1 DE 2362553A1 DE 19732362553 DE19732362553 DE 19732362553 DE 2362553 A DE2362553 A DE 2362553A DE 2362553 A1 DE2362553 A1 DE 2362553A1
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DE
Germany
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formula
same meaning
compounds
compound
carbon atoms
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Withdrawn
Application number
DE19732362553
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English (en)
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Jun-Ichi Matsumoto
Shinsaku Minami
Shinichi Nakamura
Masanao Shimizu
Minoru Sugita
Yoshiyuki Takase
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Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Priority claimed from JP12696872A external-priority patent/JPS5745219B2/ja
Priority claimed from JP12844172A external-priority patent/JPS5745221B2/ja
Priority claimed from JP4338873A external-priority patent/JPS5637232B2/ja
Priority claimed from JP12105873A external-priority patent/JPS5637995B2/ja
Priority claimed from JP12105773A external-priority patent/JPS5643469B2/ja
Priority claimed from JP12100673A external-priority patent/JPS5637994B2/ja
Priority claimed from JP12463373A external-priority patent/JPS5619351B2/ja
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

ΜΤΕΝΤΓΝΥνΠΤΕ
DR. E. WIEGAND DIPL-iNG. W. NIEMANN
DR. M. KOHLER DIPL.-ING. C. GERNHARDT y ο p. J c C . *
MDNCHEN HAMBURG ^- 0 D Z 0 O^
TELEFON: 55547.5 8000 MÖNCHEN 2,
ICLEGIfAMMEs KARPATENT . MATHILDENSTRASSE 12
W. 41877/73 - Ko/Ne 17# Dezember 1973
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Osaka (Japan)
"Neue Piperazinderivate
Die Erfindung' befasst sich, mit neuen und wertvollen Piperazinderivaten mit antibakterieilen Aktivitäten, Verfahren au ihrer Herstellung und mit deren "Verwendung»
Die Erfindung befasst sich mit Verbindungen der folgenden l?oriae]
409825/1183
A und B ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, ausgenommen den Fall, wobei die beiden Reste A und B Stickstoffatome sind,
IL ein Wasserstoffatoni, .eine Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oäer eine Acetylgruppe,
Ep ein Wassers to ff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Viiiylgruppe,
B7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten,
sowie deren Salzen.
Ira folgenden werden bevorzugte Gruppierungen von Verbindungen im Böhmen der Formel (I) als antibakterielle
Mittel angegeben:
Wasserstoff, Äthyl, Wasserstoff
Methyl Vinyl
Besonders geeignete Verbindungen v/erden nachfolgend angegeben.
1,4-Dihydro-1-äthyl-7-(4-sethyl-1-piperäzinyl)--4-oxochinoline-3-carbonsäure
1,4-Dihydro-1-äthyl-7-(i-piperazinyl)-4-cxochinolin-3-carbonsäure
oxo-1,6-naphthyri din-3-c arbonss.ure
1,4-Dihydro-1-äthyl-7-(i-piperazinyl)-4—oxo-1,6-naphthyri din-^-carbonsäure
1,4-Oi:^dro-1-ätbyl-7-(i-piperasinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäux^e
1 ,4-Dihyd3?o-7-Czt--ieth.yl-1 -pipe razir^yl)—4—oxc- A-vinyl-1 ,8-napiithyridin-3-carbor:-säure
A09825/1183
1 ,4-Dihydro-?-^- methyl-1-piperazinyl)-4~ oxo-1-vinyl-1,6-naphthyri din-3-c arb onsäure
1,4-Dihydro-7~(4-methyl-1-piperazinyl)-4—oxo-1-vinylchinoline-3-carbonsäure
1-,4-Dihydro-7-(i-piperazinyl)-4-oxo-1-vinyl-'1,8-naphthyridin-3-carbonsaure
1,4"-Dihydro-7- (i-piperazinyl)-4-oxo-1-vinyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure
1,4~Dihydro~7-('1-piperazinyl)—^-oxo-i-vinylchinoline-3-carbonsaure
sowie pharmazeutisch verträgliche Gäureadditionssalze oder
Alkalisalze derartiger Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach einem der folgenden Verfahren a). bis d) hergestellt v/erden.
Verfahren a): Arainierunp;
Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzung von Verbindungen (a) der folgenden Formel
?, COOE.
(a)
v/orin
X ein Halogenatom und
Ep, E.,, A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen ,
mit Verbindungen (b) der folgenden Formel
409825/1183
2367553
OO
worin R^ die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzt, erhalten.
Diese Umsetzung wird durch Erhitzen der Verbindungen :(a) und (b) zusammen mit einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem geschlossenen Reaktionsgefäss durchgeführt. Es wird bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer Base als Dehydrohalogenierungsraittel, beispielsweise Natriurabicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, durchzuführen. Üblicherweise v/erden die Verbindungen Ca) und (b) in stöchiometrisehen Mengen verwendet- Weiterhin können die Verbindungen (b) in einem Überschuss verwendet werden, so dass diese gleichzeitig als Dehyc.rohalogenierungsmittel wirken. Die Verbindung (b) kann in Form eines Hydrates oder eines Säureadditionssalzes, beispielsweise mit Salzsäure, verwendet werden. Die bevorzugte Reaktionstenperatur liegt im Bereich von 60 bis 200° 0.
Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel muss entsprechend den Eigenschaften der verwendeten Ausgangsmaterialien gewählt v/erden. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkohole, wie Äthanol oder Propanol, aromatische 'Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenalkane, wie Dichloräthan oder Chloroform, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dicxan oder Diphenylether, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und V/asser. Diese können sowohl einzeln als auch im Geroisch verwendet werden.
BAD OBiGlNAL
408825/1183
Verfahren "b ) : Intermolekulare Cyclisierung ■ Von den Verbindungen der Formel (I) werden diejenigen der folgenden Formel
■IT
it I COOR
R1
I
2 -
0
it
worin R'ο είη Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1: bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^,,, R^, .A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, , . . . durch Erhitzen von Verbindungen .der Formel ,(e) ; .."■-.-
Ri-1V
worin EV7 eine Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohleiistoffartoraen. darstellt und R ,-R'ρ, A und B die. gleiche Bedeutungwie. vorstehend besitzen, ■ .. . "- ■
zur Einleitung der intermolekularen Cyclisierung ei>halter·,."
Dier.o kcaktion v.drd .durch "Erhitzen der \rorbirutungen: (c) dira-kt· oder in einem hoehaiedendea LösürKU'-,i!; tr-1 , vrLc iJipiierv;/ "*· ü.the τ· > . ο-.Dichlorbenzol, üi-pht-ii^l?^^ kl d. y iiibu r-yl~. ■ iititha]at i"-i!iti· Gemischen hiervon auiign;fuiLi-i.,» ;-:i-n. =:.·-. rf c-if:;t:c ^-''
BAD O £J :>"-■-& /-- -*t τ ίΤ 3 :·■■ " " .; '"
' 2367553
Heiζtemperatur feeträgt 14Q/bis 260° G. :,λ ■
Es ist gleichfalls möglich, die Cyclisierungeriiäktiori.-in Gegenwart eines üblichen Cyclisierungsmittel, wi^e- Poly— phosphorsäure, eines Polyphosphorsäurealkylesters, konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphorpentoxid auszuführen. Falls Polyphosphorsäure, ein Polyphosphorsäurealkylester oder Fliospliorp ent oxid als Cyclisierungsmittel verwendet werden, wird die pLeaktion allgemein in einem lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid, ausgeführt. Falls konzentrierte Schwefelsäure eingesetzt wird, wird die Keaktion allgemein in einem Lösungsmittel, wie Essigsäureanhydrid oder Essigsäure, durchgeführt. Selbstverständlich kann in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Cyclisicrungsmittels dieses auch als Lösungε rittel dienen.· Falls ein Cyelisierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion bei relativ niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei einer Temperatur von 100 bis 16Q^ C,ausgeführt.
Venn diese Reaktion in Gegenwart eines CyeIisierungsmittels ausgeführt wird, erleidet der Carbonsäureesterteil bisweilen eine Hydrolyse und wird in die freie Carbonsäure überführt.
Verfahren c): Alkylierung
Von den Verbindungen der Formel (I) wevCcn diejenigen der folgenden Formel
L Q - I Ί Π 3
worin R"- eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine Benzyj gruppe darstellt und die Reste R* , R-,", A und B die "vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzung einer Verbindung (d) der folgenden Formel Cd)
(ei)
worin R-, R7, A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend
besitzen, ' :
mit einem Alkylierungsmittel entsprechend R"ο erhalten.
Es können bekannte Alkylie3?ungsmittel verwende-t v/erden. Spezifische Beispiele umfassen Alkylhalogenide, · wie Hethyljodid, Athyljodid, Benzylchlorid und niedei^e Alkylester, wie Dimethylsulfat, Diäthylculfat, Methyl-p-Toluolsulfona.t oder Triäthylphosj)hat»
Allgemein wird diese Reaktion durch Umsetzung der Verbindung (d) Kit einer stb'chioiuetxaschen Menge des Alkylierangsmitrcl in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhtex" Temperatur, beispielsweise von 25 bis 150 G, durchgefühx't- G-ov/iinschtenfalls kann das Alkylierungsmittel im überschuss eingesetzt werden. Das Lösungsmittel kann entweder riieht-vilissrig oder wasserhaltig sein. Beispiele für Lösungsmittel sind Äthanol, Diozän, Dimethylformamid, DimethylSUIfoxid und Wasser, Die Reaktion v;ird durch Zusatz eines Säureakzeptors, beispielsweise einer Base, wie Alkalicarbonat, Alkalihydroxid, Alkalialkoxid, Natrium-
4 0 S 8 2 S / 1 1 8 3
hydrid, Triäthylamin, Benzyl trime thy lammoniumhydroxid und dgl., gefördert. Falls diese Umsetzung in einem wasserhaltigen Lösungsmittel ausgeführt wird, erleidet der Carbonsäureesterteil bisweilen eine Hydrolyse in Abhängigkeit von den Eeaktionsbedingungen und wird zu der freien Carbonsäure überführt. Falls weiterhin Verbindungen der Formel (d), worin R. ein Wasserstoffatom ist, alkyliert werden, können in der ^--Stellung N-alkylierte Produkte des Piperazinkernes bisweilen zusammen mit in der 1-Stellung des Chinolin- oder Naphthyridinkernes substituierten " N-alkyliex'ten Produkten erhalten werden.
Infolgedessen können die gewünschten Produkte durch, geeignete Auswahl des Ausgangsmaterials, des Lösungsmittels und des Alkylierungsmittel erhalten werden.
Verfahren d): Hydrolyse
Von den Verbindungen (I) können diejenigen der folgenden Formel
0 COOII
R^, Rp, A und B die gleiche Bedeutung'wie vorstehend
besitzen,
durch Hydrolyse einer Verbindung (e)
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COOR'
R1-K N BN
(e)
., Rp und R1-ζ die gleiche Bedeutung wie vorstehend be
sitzen,
erhalten v/erden.
Diese Umsetzung wird durch Kontaktierung der Verbindung (e) mit Wasser durchgeführt. Ganz allgemein wird zur Begünstigung der Umsetzung diese in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer Säure oder einer Base, ausgeführt.
Beispiele für eine Säure sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure oder Toluolsulfonsäure.
Beispiele für eine Base sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat sowie llatriunacetat.
Die Umsetzung kann auch durch direktes Erhitzen der Materialien in Gegenwart eine.r der vorstehenden Säuren unter anschliessender Zugabe von Wasser ausgeführt v/erden. Als Lösungsmittel wird üblicherweise Wasser verwendet, jedoch kann auch in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Materials ein Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Ithylenglykoldiraethyläther, Benzol oder Essigsäure zusammen mit V/asser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur
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kann Raumtemperatur sein, sie beträgt jedoch üblicherweise 50 bis 200° C, vorzugsweise 70 bis 120° C.
Falls die Verbindung, worin R^ eine Acetylgruppe ist,, unter schärferen Eeafctionsbedingungen hydrolysiert wird, werden die Acety!gruppe und die Gruppe H' durch Hydrolyse abgespalten.
Von den Ausgangsverbindungen (a) werden solche, v/orih Sp ein Wassex^stofratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen ist, in der gleichen Weise wie beim Verfahren b) erhalten und solche, worin Rg eine Benzyl gruppe ist, werden in der gleichen Weise wie "bein Verfahren c) erhalten. Von den Aur-gangsverbindungen (a) werden solche, worin Ep eine Viny!gruppe ist, durch Umsetzung von Verbindungen (d) und eines 1.2--Dilialogenä"bitans, beispielsweise 1,2-Diehloräthan, 1,2-Dibronäthan, in der gleichen Weise wie beim Verfahren c) unter Bildung von halogenalkylierten Verbindungen·und anschliesscnaes Erhitzen der Verbindungen auf 50 bi s 2?0° C in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriurahydrid oder Pyridin, erhalten.
Die Ausgangsverbindungen (c) können entsprechend dem Verfahren der britischen Patentschrift 1 129 558 erhalten werden.
Diese Reaktion wird schematisch nachfolgend angegeben:
B ^- NH
'ü ° ■
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worm
R., R'ov ^Vx»- ^- und 3- die gleiche Bedeutung wie vorstehend
besitzen.
Die Ausgangsverbindungen (d) und (e) werden in der 'gleichen Weise wie bei den Verfahren a) oder b) erhalten.
Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, welche nach dem vorstehenden Verfahren hergestellt wurden, können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen (I) können im freien Zustand oder in Form eines Salzes in Abhängigkeit von der Auswahl der Ausgangsverbindungen und der Reaktionsbedingungen erhalten werden. Weiterhin können die Verbindungen (I) in pharmazeutisch-verträgliche Aminsalze oder Carbonsäuresalze durch Behandlung mit einer Säure oder einem Alkali oder umgekehrt erhalten werden. Die Säure kann aus einer Vielzahl von organischen oder anorganischen Säuren bestehen, und Beispiele hierfür sind Salzsäure, Essigsäure.. Milchsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure.
Die klinische Dosierung der Verbindung (I) hängt von dem Körpergewicht, dem Alter und dem Verabfolgungsweg ab, liegt jedoch allgemein innerhalb des. Bereiches von 100 mg bis 5 g/Tag, vorzugsweise 200 mg bis 3 g/Tag.
Die Verb indungen (I) können als medizinische Präparate, .beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Verbindung im Gemisch mit einem anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Hilfsmittel, welches zur peroralen, parenteralen, enteralen oder lokalen Verabfolgung geeignet ist, enthalten,verwendet werden. Pharmazeutisch-verträgliche Hilfsmittel sind Substanzen, die nicht mit den Verbindungen reagieren und umfassen beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Cellulose, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Methyl-
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cellulose, Sorbit, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Methylparaben und andere bekannte medizinische Hilfsmittel. Die pharmazeutischen Präparate können "beispielsweise in Pulver-, Tabletten-, Salben-, Suppositorien-, Creme- oder Kapselform oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel, Salze zur Regelung des osuiotischen Drucke oder Puffer enthalten. Sie können weiterhin andere therapeutisch-brauch-.bare Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die antibakterillen Aktivitäten von typischen Verbindungen gemäss der Erfindung sind in den Tabellen I bis III zusammen mit einigen "bekannten Verbindungen gezeigt. In den Tabellen II und III wurden die V/erte für EDj-Q und LDtq entsprechend em Bcherns-Kaerber-Verfahren (Arch. Exp. Path, Pharm., 162, 480 (19.31)) berechnet.
Die Anzahl der getesten Verbindungen ist im Beispiel angegeben.
Die bekannten Verbindungen PA, NA und AT-1249 waren die folgenden:
PA: 5j8-Dihydro-8-äthyl-2~pyrrolidino-5-oxopyrido-
/2,3-<l7pyrimidin-6-carbonsäure, welches die wertvollste Verbindung gemäss der britischen Patentschrift 1 129 358 ist.
ΉΑ: 7-Methyl-4-oxo-1-äthyl-1,8-naphthylidin-3-
carbonsäure (NaIidixinsäure), welche in der US-Patentschrift 3 149 104 angegeben ist.
AT-1249: 7-Dimethylanlino-4-oxo-1-äthyl-1,8-naphthylidin-3-carbonsäure, welche in der US-Patentschrift 3 149 104 angegeben ist.
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Antxbakterielle Aktivität in vitro gegenüber drei Stämmen von Bakterien
Tabelle I
IS -3Sr ο Ve rbin dung
2 COOH
Staphylococcus aureus, Tarajjima
Escherichia
coli K-12
Pseudomonas
aeruginosa
Tsuchijima
10
1090
CH,N N
S CCOH
1162
10
cn cn co
Tabelle I (Fortsetzung)
114?
CH-Ji
.0 ν
μ COCH
\100
10
ο to oo
1214
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GCOH
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η CVJ
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409825/1183
2367553
Ο O
ω ω •ρ
O O
O O f
bau
409825/1
Die minimale Hemmfconzentratipn (HIG) wurde nach dem bekannten Serienverdünnungsverfahren ermittelt.
Versuchsbedingungen:
Medium: Nährflüssigkeit, pH 7,0 (5 ml/Rohr)
Inoculat: 1 Tropfen einer 1 : 10 -Verdünnung einer· übernaeit stehengelassenen Kulturbrühe je Rohr
Inokubiertemperatur und ^-zeit:
37° C während 48 Stunden.
2) Wirksamkeit in vivo gegenüber systemischer Infektion mit Pseudomonas aeruginosa und Salmonella typhimurium bei Mäusen
Tabelle IΓ
Verbindung Pseudomonas aeruginose* Salmonella typhimurim (AT-Kr.) ED 30 (mg/kg) ED^0 (mg/kg)
ip IP 9,6 po
1090 91,4 15,5 13,6
1091 6,3 18,7 = 109
1214 9,2 54,5 H 43,8
1367 H 12,5 14,9 70,7
1317 50,0 — 23,9
1249 >100 1S,9 -
NA ' >100 43,5 18,9
PA >100 46,7
* Versuchsbedingungen:
Organismus: Pseudomonas aeruginosa Ir. 12
Mäuse: Männliche Mäuse (ddY-S) mit einem G-ewicht, von etwa 2Qg
409825/1 183
Infektion: Intraperitoneale Infektion mit 50
100 LD50 (etwa 5 χ 1θ3 Zellen/Maus)
einer Bakteriansuspension in 4%igem
gastrischem Huein
Medikamentierung: zweimal, etwa 5 Hinuten und
6 Stunden nach der Infektion
Hedikanentierung: Alkalische Lösung (pH 8 bis 9) für intraperitoneale Verabfolgung
Beobachtung: 7 Tage
ip : Intraperi'toneale Ve rab .folgung
** Versuchsbedingungen:
Organismus: Salmonella typhimuriuci S-9
Mäuse: Männliche Hause (ddY-S) mit einem G-ewicht von etwa 20 g
Infektion: Inta^aperitoneale Infektion mit ^O bis 100 LDr0 (etwa 105 Zellen/Haus) einer
bakteriellen Suspension in einer ITährbrühe
Medikamentierung": zweimal am Tag während 4 Tagen seit dem Tag der Infizierung
Medikamentierung: Alkalische Lösung (pH 8 bis 9) für intraperitoneale Verabfolgung und Suspension in C,2%iger Carboxymethylcellulose für orale Verabfplgung
Beobachtung: 14 Tage
ip: Intraperitoneale Verabfolgung
po: orale Verabfolgung.
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3) Akute Toxizität bei Mäusen
Tabelle III
Verbindung
(AT Nr.)		 LD50 (mg/kg)
1090
IO91
1214-
1317		 iv po
NA
PA		 > 500 >2000
>500 >2000
>500
268 15I6
26,79 /^4000
Ve rsuchsbedingungen:
Mäuse: Männliche Mäuse (ddY-S) mit einem Gewicht von
etwa 20 g
Medikamentierung: Alkalische Lösung (pH 8 bis 9) für
intravenöse Verabfolgung und Suspension in
0,2 % Carboxymethylcellulose für orale Verabfolgun«
Beobachtung: 7 Tage iv: Intervenöse Verabfolgung po: Orale Verabfolgung
BeisOiel 1
1,4-Kihy dro-i-äthyl-A—oxo-7- (1 -pi"D eraziny 1) -chinolin-3-cärboiisäure(AT-1i95) und Hydrochlorid hiervon (AT-1091)
Eine Gemisch mit einem Gehalt von-1,5 S 7-Chlor-1,4-dihydiO-i-äthyl-^-oxochinolin-J-carbonsäure, 5)0 g Piperazinhexahydrat und 8 ral- Wasser wurde in einem geschlos-
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senen Rohr auf 170° C während 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform zur Entfernung der in dem organischen Lösungsmittel löslichen Materialien geschüttelt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Entfärbungsaktivkohle behandelt und mit Salzsäure zur Ausbildung eines Niederschlages angesäuert, welcher gesammelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert wurde, wobei 1,55 g des Hydrochlorids, Schmelzpunkt oberhalb 300 C, erhalten wurden.'
Das Hydrochlorid wurde in heissem Wasser aufgelöst und die Lösung auf pH 7,5 "bis 8,0 mit iO%iger, wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die erhaltene, freie Carbonsäure wurde gesammelt und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert, Schmelzpunkt 272 Ms 275° C.
Beispiel 2
1,4-Dihydro~1-äthyl-7-(4— methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure (AT-1174)
Ein Gemisch mit einem Gehalt von 0,95 g 7-Chlor-1-äthyl-1 ,^--dihydro-^— oxochinolin-3-carbonsäure , 0,85 S 1-Methyl— piperazin und 6 ml Wasser wurde in einem verschlossenen Rohr auf 170° C während 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform zur Entfernung des in dem organischen Lösungsmittel löslichen Material geschüttelt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäure neutralisiert und ergab einen Feststoff, welche gesammelt, mit V/asser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wurde, so dass er 0,81 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 220,5 bis 225,5° C ergab.
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Beispiel 5
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure (AT-I317)
Zu einer Suspension von 1,27 g 7-Chlor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-3~carbonsäure in 35 ml Äthanol wurden 1,25 g 1-Iiethylpiperazin zugesetzt .und das Gemisch zum Rückfluss während 15 Stunden erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert und ergab 1,49 g des Produktes in Form gelber Nadeln, Schmelzpunkt 238 bis. 240° C.
Beispiel .4
Äthyl-1 ,"4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(i-piperazinyl)i-1,6-naphthydidin-3-carboxylat (AT-1388)
Ein Gemisch mit einem Gehalt von 1,40 g Äthyl-7-chlor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carboxylat, 2,0 g Piperazinhexahydrat und 50 ml Äthanol wurde zum Rückfluss während 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und abgekühlt und ergab einen Peststoff, welcher gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei 1,53 S des Produktes als gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170° C erhalten wurden.
Beispiel 5
1,4-Dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(i-piperazinyl.)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (AT-1214)
Zu einer Suspension von 1,53 B 7-cklor-1-äthyl-1,4-
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dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carbonsäure in 90 ml Acetonitril wurden 5>82 g Piperazinhexahydrat zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren "bei Raumtemperatur während· 3 Stunden stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockenheit eingedampft. Der erhaltene verbliebene Feststoff wurde in 15 ml einer 10%igen, wässrigen Lösung von Kaliurnhydroxid aufgenommen. Die Lösung wurde auf pH. 8 bis 9 durch Zusatz von Essigsäure eingestellt und ergab bei der Abkühlung einen Feststoff, v/elcher gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser uckristaliisiert wurde, wobei 2,3 g des Produktes in Form farbloser ITalden nit einem Schmelzpunkt von 271 bis 272° C erhalten wurden.
Beispiel 6
/1,4-Dihydro-4-oxo-7-.(i-pipera2inyl)-1-vinylchinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (AT-1412)
Ein Gemisch mit einem Gehalt von 1,0 g 7-Chior-1,4-dihydro—!4-oxo-1-vinylchinolin-3-carbons8ure , 6,2 g Piperazinhexahydrat und 30 ml Dimethylformamid wurde auf iiO° C während 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Eeaktions-gemisch wurde zur Trockenheit im Vakuum eingeengt und zu dem erhaltenen Rückstand aufeinanderfolgend 50 ml Wasser und 5 ml Essigsäurezugesetzt. Das saure Gemisch wurde auf einen Dampfbad während 3 bis 5 Minuten erhitzt und zur Entfernung des unlöslichen Materials filtx-iert. Nach der Konzentrierung des Filtrates zur Trockenheit wurde der erhaltene Rückstand in 40 ml Wasser aufgenommen. Zu der wässrigen Lösung wurden etwa 5 ^l einer 20%ige:i Salzsäure zugesetzt und dann wurde die Lösung abgekühlt, um den Feststoff abzuscheiden. Der gesammelte Feststoff
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wurde aus einem Gemisch von Methanol und Wasser, welches einen Tropfen eines 20%igen Salzsäure enthielt, umkristallisiert und ergab 0,55 g des Produktes, Schmelzpunkt 283 Ms 287° C unter Zersetzung.
Beispiel 7
Äthyl-1,4-dihydro-7~(4-methvl"1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-5-carboxylat tAT-1227)
Eine Suspension von 1,6 g Diäthyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-pyridylaminomethylenmalonat in 12 ml Diphenylether wurde auf 250 bis 255° C während 15 Minuten erhitzt und dann der Abkühlung bis auf Eaumtemperatur überlassen. Zu dem Eeaktionsgemisch wurden 12 ml n-Hexan zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde- gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,21 g des Produktes als gelbe, feine Nadeln, Schmelzpunkt 248,5 250° G unter Zersetzung, erhalten wurden»
Beispiel 8
Äthyl-15 4— dihydro-1~äthyl-7-(4~rnethyl-1-piperazinyl) 4-oxo-1,e-naphthyridin-J-carboxylat
Ein Gemisch mit einem Gehalt von 1,0 g Diäthyi-N-äthyl-N-/2-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-pyridyl7-aminomethyleniaalonat und 6,0 g Polyphosphorsäure wurde auf 140° C während 15 Minuten erhitzt und dann in Eis-Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch vnarden mit 28%igem, wässrigem Ammoniak alkalisch gemischund mit Chloroform exti-ahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem !natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das
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Lösungsmittel durch Destillation entfernt und es hinterblieb ein Rohprodukt, welches aus η-Hexan umkristallisiert wurde und 0,69 g des Produktes als blass-gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 13O bis 130,5° c» ergab.
Beispiel 9
7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (AT-125O)
Ein Gemisch mit einem Gehalt von 1,58 g 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 10 ml einer 12%igen, wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, 5 nil Athyljodid und I30 ml Dimethylformamid wurde auf 90° C während 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockenheit im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in etwa 10 ml V/asser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und ein Feststoff abgeschieden, welcher in Chloroform aufgenommen wurde. Die Chloroformlösung wurde bis zur Entfernung des unlöslichen Materials filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Feststoff hinterblieb, welcher aus Äthanol umkristallisiert wurde und 1>53 S des Produktes als farblose, feine Nadeln, Schmelzpunkt oberhalb 300° C, ergab.
Beispiel 10
1 ,/)-Dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-chinolin-3-earbonsäure (AT-1195)
Zu 2,0 g Äthyl-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(ipiperazinyl)-chinolin-3-carboxylat wurden 10 ml einer 5%igen, wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid zugesetzt.
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- 23 -
Das Gemisch wurde auf 90° C während 30 Minuten unter Kühren erhitzt und unter Kühlung mit Essigsäure neutralisiert, so dass sich ein Feststoff abschied, welcher gesammelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert wurde, wobei 1,85 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 275° C erhalten wurden.
Beispiel 11
1,4-Dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-earbonsäure (AT-1214)
Zu 1,6 g Äthyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-1-äthy1-4-oxo-1,8-naphthyridin-3~carboxylat wurden 15 ^l einer 10%igen, wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 95° C während 1,5 Stunden erhitzt und unter Kühlung mit Essigsäure neutralisiert und ein Niederschlag erhalten, welcher gesammelt und aus Wasser uinkristallisiert wurde,1 wobei 1,0 g des Produktes in Form von farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 272 bis 273° c> erhalten wurden.
Beispiel 12
1,4-Dihydro-1i-äthyl-7-(4-methyl-1-piperazinvl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (AT-IO9OJ
Zu einem Gemisch mit einem Gehalt von 2,0 g Äthyl-1,4-
carboxylat, vmrden 20 ml Dimethylformamid und 0,50 g an 65%igen Natriumhydrid und 5 m% Äthyl3οdid zugesetzt.
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Das erhaltene Gemisch wurde auf 90° G während 2 Stunden erhitzt und dann im Vakuum zur Trockenheit eingedampft. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 10 ml einer 5%i.Sen> wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugesetzt. Das alkalische Gemisch wurde dann auf 90° G während JO Minuten erhitzt und nach der Abkühlung mit Chloroform zur Entfernung des in dem organischen Lösungsmittel löslichen Materials geschüttelt. Die wässrige Lösung wurde auf pH 2 biß 3 mit Salzsäure eingestellt und ergab einen Niederschlag, welcher aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser gesammelt und umkristallisiert wurde, wobei 1,76 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300 G erhalten wurden,
Beispiel 13
1,4-Dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-vinyl-1 ,ß-naphthyridin^-carbonsäure (AT-1276)
Zu 0,80 g Äthyl-1-(2-chloräth7l)-1J^~dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-0X0-1,8-naphthyi?idin-3-carboxylat wurden 10 xol einer iO%igen, wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch, wurde auf 90 bis 95° C während 30 Minuten erhitzt und mit Essigsäure unter Kühlung neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert.Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff hinterblieb, welcher gesammelt und aus Äthanol umkristallisiort wurde und 0,56 g des Produktes in Form blass-gelber Ka de In mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 239° G ergab.
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Beispiel
Entsprechend dem Verfahren von Beispiel -1 wurde 1,4-I)ihy dro-i-äthyl-7-(4-methy1-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300° C erhalten (AT-1090).
Beispiel 13
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt»
R0 Schmelzpunkt
2 (0G)
213,5 - 214,5
AT- _
■// \\ ~, - 277 - 279
AT-
1162 H 288 - 289
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Beispiel 16
Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3 wurde 1 ,^-Dihydro-i-äthyl—l·-oxo-7-(i~piperazinyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 294 bis 296° C unter Zersetzung erhalten (AT-1367).
Beispiel 17
Entsprechend dein Verfahren von Beispiel 4 wurde das Äthyl-1 ,4-di!bydro-1-äthyl-7-(4-methyl-1-pipe:razinyl)-4-oxo-1,ö-naphthyridin-J-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 176 Ms 177° C (AT-1J87) und das üthyl-7-(4-benzyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-J-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173° C (AT-1410) erhalten.
Beispiel 18
Die folgenden Verbindungen vmrden in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 hergestellt: (AT-1239): 7-(4"-Benzyl-1~piperazinyl)-1,4-dihydro-iäthy1-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure , ϊρ 205,5 bis 206,5° Q (AT-1225): 1,4-Dihydro-1-äthyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-i,8-naphthyridin-3~carbonsäure, Bp 233 bis 235° C,
lthyl-1,4-dihydro-1-äthyl-7-(4-methyl~1-piperazinyl)-4-0x0-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, ϊρ 13Ο bis 130,5° C ,
Beispiel 19 Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 wurde
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1^-Dihydro-?-(i-piperazinyl)-4-oxo-1-vinyl-1,G-naphthyridin-J-carbonsaure-hydrochlQrid erhalten.
Beispiel 20
Entsprechend dem. Verfahren nach Beispiel 7 wurde Äthyl-1 ,4- dihy dro-1 -äthyl-7- (4-me thyl-1 -piperazinyl )-4-0X0-1,6-naphthyridin-3-carhoxylat) Schmelzpunkt 176 bis 177° C (AOJ-1387) erhalten.
Beispiel 21
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 hergestellt.
(At-1410): Äthyl-7-(4-benzyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4—oxo-1 ,e-naphthyridin^-carboxylat, Pp 172 bis 173° C* (AT-1225): 1!4-Dihydro-1-äthyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-0X0-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure, Pp 233 bis 235° C. ■
Beispiel 22
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 hergestellt.
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R1-N M "^ B
CCCH
1367
CH CH CH
CH
C)
220,5 - 222,5 294 - 296 (Zers,
1406 CH Ή H 1225 CH N CH,
C2H5
241 - 243 (Zers.
233 - 235
1239
CM,,
205,5 - 206,5
Beispiel
Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 13 vmrde 1,4-Dihydro-7-(i-piperazinyl)-4-oxo-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure~hydrochlorid, Sohmelzpunkt 285 287° C unter Zersetzung (AT-1424) erhalten.
Die Herstellung der Zwischenverbindung der Formal (a) ist in den folgenden Beispielen 24 bis 26 beschrieben
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Beispiel 24-
Äthyl-7-chlor-i ,^--dihydro-^—oxo-1,6-naphthyridin-3-carboxylat
Ein Gemisch aus 3,0 g 4-Amino-2-chlorpyridin und 5,6 s Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde auf 95 C während 2 Stunden erhitzt, wobei während dieses Zeitraums das im Verlauf der Umsetzung gebildete Äthanol durch Destillation unter verringertem Druck entfernt wurde. Dann wurde n-Hexan zu dem Gemisch zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und aus η-Hexan umkristallisiert und Diäthyl-2-chlor-4-pyridylaminomethylenmalonat, Schmelzpunkt 60 bis 62° C, erhalten.
Zu 30 ml siedendem Diphenyläther wurde, der Diester zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 253 bis 255° C während 6 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Zugabe von 20 ml η-Hexan erfolgte die Aus-, fällung eines Feststoffes, der abgetrennt und mit Chloroform gewaschen wurde. Die Umkristallisatioii des Feststoffes aus Dimethylformamid ergab .die angegebene Verbindung, Schmelzpunkt 300° C unter Zersetzung.
Beispiel 25
Äthyl-7-chlor-i,4-dihydro-1-äthyl~4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carboxylat und die freie Carbonsäure
Zu einer Lösung von 1,28 g lthyl-7-chlor-1,4-dihydro-4--OXO-1,6~naphthyridin-r3-carboxylat in 100 ml Äthanol wurde eine Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugesetzt und anschliessend 2,4 g Äthyljodid zuge-
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fügt. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluss während 1,5 Stunden erhitzt und dann zur Trockenheit im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wurde und den Ester ergab, Schmelzpunkt 187,5 bis 188,5° C.
Dieser Ester wurde nach einem üblichen Verfahren zu der freien Carbonsäure, nämlich 7-Chlor-1,4~dihydro-1-äthyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 260 bis 262° C, hydrolysiert.
Beispiel 26
7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinylchinolin-3-carbonsäure
Zu einem Gemisch aus 23,4 g Äthyl-7-chlor-i,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat und 6,9 g 65%igem Natriumhydrid wurden 90 S 2-Tosylo:xyäthylchlorid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 100° C während 4 Stunden erhitzt. Nach der Einengung zur Trockenheit wurde der Ruckstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt v/urde mit Wasser geloschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillsation entfernt undes hinterblieb ein Feststoff, v/elcher aus Äthanol umkristallisiert wurde und Äthyl-7-chlor-1~(2-chloräthyl)~1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 207,5 "bis 209,5° C, ergab.
Zu 15 g des vorstehend erhaltenen Esters wurden 240 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und 100 ml Äthanol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, wurde während 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und mit Entfärbungskohle filtriert.
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Der pH-Wert des Filtrates wurde mit Salzsäure auf 1 eingestellt und abgekühlt, so dass ein Niederschlag erhalten wurde, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde, wobei die angegebene Verbindung, Schmelzpunkt 269 bis J6915° C» erhalten wurde.
Weitere Verbindungen der Formel (a) können in der gleichen Weise wie in den Beispielen 24 bis 26 durch Anwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien anstelle des 4-Amino-2-chlorpyridins in Beispiel 24, unter Anwendung des Alkylesters der Äthoxymethylenmalonsäure anstelle des Äthylesters in Beispiel 24, unter Anwendung des Alkylierungsmittels, beispielsweise Benzylbromid, anstelle von Äthyljodid in Beispiel 25 oder unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien anstelle des Chinolinderivates nach Beispiel 26 erhalten werden.
Zwei der Verbindungen der Formel (a) sind bekannte Verbindungen, nämlich 7-Chlor-i ,4-dihydro-i-äthyl—4-oxochinolin-3-carbonsäure und 7-Chlor-1,4-dihydro-i-äthyl-4-0X0-1,8-naphthyri din-3-carbonsäure.
Die Herstellung der Zwischenverb indung der Formel (c) wird nachfolgend erläutert.
Beispiel 2? " a
Diäthyl-6- (4-methyl-=1-piperazinyl)-2-pyridylaminom ethyl enmalonat
Ein Gemisch aus 2,5 g 6-Amino-2-(4-methyl-i-piperazinyl)-pyridin und 3,1 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde auf 90° C während 2 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der ■erhaltene Feststoff wurde aus Benzol umkristallisiert undeergab das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115° C. . ^
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Die anderen Verbindungen der Formel (c) können in der gleichen Weise wie in Beispiel 27 hergestellt werden
Beispiel 28
1,^-yy?
(_1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid · 250 g
Stärke 54 g
Calciumcarboxymethylcellulose 40 g
Mikrokristalline Cellulose 50 S
Magneslumstearat 6 g
Die vorstehenden Bestandteile wui'den vermischt, granuliert und zu Tabletten in an sich bekannter Weise geformt. Dabei wurden 1000 Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 400 mg erhalten.
Beispiel 29
1v4-Dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(2-piperazinyl)-1,6-naphthyridin-3~
cärbonsäure 250 g
Stärke 50 g
Lactose . 55 S
Talk 15 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt und granuliert und in 1000 Kapseln entsprechend üblichen Verfahren gefüllt.
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Beispiel 3P_
1,4-Dihydro-1-äthyl-A-oxo-7-(ipip erazinyl) -1,8-naphtiiyri din-J-
carbonsäure 5 S
Sorbit ' 30 g
Zucker 40 g
Methylparaben geringe Menge
Natriumcarboxymethylcellulose geringe Menge
Geschmacksstoffe geringe Menge
Wasser zu 100 ml
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Claims (1)

  1. Pa tent an sp rüche
    1. Verbindungen der Formel
    2 COOR
    fir
    ir.
    A und B ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, ausgenommen den Fall, wo die beiden Eeste A und B Stickstoffatome sind,
    E. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Acetylgruppe,
    E2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit Λ bis 4
    Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Vinylgruppe und
    E^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten,
    sowie Salze hiervon.
    2. Verbindungen der Formel
    2 COOH
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    worin - "
    A und B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, E, ein Wasserstofffätdm oder eine Methylgruppe und
    E2a eine Ithyl^ öder Vinylgruppe bedeuten,
    sowie die SaIse hiervon. 3* Ve E1Mn düng en der Formel
    ° COOH
    β -K
    1Λ
    worin ·
    E,. undxE^ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 2 ■besitzen.
    4. Verbindungen der Formel
    9, COOH
    worin E„a und E^a die gleiche Bedeutung wie in Anspruch "besit2eii sowie deren Salze»
    *?« Verbindungen del? Formel
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    - 258 -
    worin ILa und E^ die gleiche Bedeutung vde in Anspruch besitzen4 sowie deren Salze«
    6. Verbindungen der Formel
    ?t COOH
    worin A und B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen.
    7* Verbindungen der Formel
    COOH
    worin A und B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 be* sitzen.
    8. Pharmazeutische Masse, enthaltend als aktiver Be-
    5/1183
    standteil eine Verbindung nach. Anspruch 2 im Gemisch mit pharmazeutisch-verträglichen Hilfsmitteln.
    9- Verfahren zur Herstellung einer Masse, welche eine Verbindung nach Anspruch 2 als aktiven Bestandteil im .Gemisch mit pharmazeutisch-verträglichen Hilfsmitteln enthält, dadurch, gekennzeichnet, dass sie in an sich bekannter Weise hergestellt wird.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
    worin .-'._■
    A und B ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, aus genommen den Pail, wo die beiden Reste A und B Stickstoffatome sind, .
    B.,. ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit" 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Acetylgruppe,
    Sp ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Vinylgruppe, und
    E, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
    (a) eine Verbindung der Formel
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    worin X ein Halogenatom bedeutet und die Reste Ep, R^, A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend "besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    worin R^ die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, umgesetzt wird oder
    (b) eine Verbindung der lOrrael
    nl"
    I «ι COOR
    !K1 J
    S 7
    worin R1 ^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1^ eine Alkylgruppe i i 6 K A
    mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R^,, die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen,
    A und
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    zur Einleitung der intermolekularen Cyclisierung unter Bildung einer Verbindung der Formel
    S COOE7
    worin E^, E'p, H-,, A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, erhitzt wird, oder (c) eine Verbindung der Formel
    S CCX)R-
    worin E., E^, A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel
    COOE,
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    worin IL1 E,, A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen und E"o eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl gruppe' bedeutet, umgesetzt wird oder (d) eine Verbindung der Formel
    „ COOR'j
    worin B., Rp, E1,, A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    COOII
    worin E^, E2, A und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen hydrolysiert wird und
    gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch-verträgliches Säureadditionssalz oder Alkalisalz hiervon überführt wird.
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