DE3686201T2

DE3686201T2 - Benzo(i,j)chinolizin-2-carbonsaeurederivate, ihre salze und hydrate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: DE3686201T2
Application number: DE8686303948T
Authority: DE
Inventors: Toshiaki Kikuchi; Masaki Shinmatsudo Centr Saeki; Atsushi Takagi; Masao Yajima
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1993-01-07
Anticipated expiration: 2006-05-24
Also published as: EP0203795A3; EP0203795B1; EP0203795A2; AU585981B2; CA1253154A; ATE78822T1; AU5748486A; US4720495A; DE3686201D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzo-[i,j]- Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivate. Insbesondere bezieht sie sich auf 9-Halogen-5-Alkyl-8-(unsubstituiertes bis trisubstituiertes Piperazinyl)-Benzo-[i,j]-Quinolizin-2- Karboxylsäure-Derivate mit guter Absorbierbarkeit aus dem Verdauungstrakt in das zirkulierende Blut und mit langlebiger antibakterieller Aktivität.
Auf dem Gebiet der synthetischen antibakteriellen Mittel sind typische Beispiele wohlbekannter Verbindungen mit einem Halogensubstituenten und mit einer Pyridonkarboxylsäure-Struktur 1-Äthyl-6-Fluor-1,4-Dihydro-7-(1-Piperazinyl)-4-Oxoquinolin-3-Karboxylsäure (im weiteren Norfloxacin genannt; japanische Offenlegungsschrift 34.144/'80), 9-Fluor-3-Methyl- 10-(4-Methyl-1-Piperazinyl)- 7-Oxo-2,3- Dihydro-7H-Pyrido-[1,2,3-De]-[1,4]-Benzoxazin-6-Karboxylsäure (im weiteren Ofloxacin genannt; japanische Offenlegungsschriften 46.986/'82 und 34.968/'85), 9-Fluor-6,7- Dihydro-5-Methyl- 8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H- Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure (im weiteren OPC- 7241 genannt; japanische Offenlegungsschrift 76.875/'80 entsprechend EP-A-47005), 9-Fluor-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo- 5-Methyl-1H,5H-Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure (im weiteren Verbindung α genannt; japanische Offenlegungsschrift 127.099/'76 entsprechend FR-A-2422658) und dgl. (OPC 7241) (Verbindung α)
Es wurde jedoch von Murayama u.a. (CHEMOTHERAPY, Bd. 29, Ergänz. Nr. 4, S. 98, 1981) berichtet, daß beim oralen Eingeben von Norfloxacin in einer Dosis von 50 mg/kg an fastende Tiere (z.B. Mäuse) dessen Absorptionsrate in das Serum nach 30 Minuten von einem durchschnittlichen Spitzenwert von 1 ± 0,6 ul/ml ausgedrückt wurde. Weiterhin wurde von Goto u.a. (CHEMOTHERAPY, Bd.. 32, Ergänz. Nr. 1, S. 22, 1984) diskutiert, daß Norfloxacin eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität bei Auswertung von In-Vitro-Tests mit Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien zeigte, jedoch war es etwas nachteilig bei der Darmabsorption.
Somit wurden kürzliche Untersuchungen von synthetischen antibakteriellen Mitteln mit einer Pyridonkarboxylsäure- Struktur auf deren Bioverfügbarkeit (dem Grad der biologischen Nutzbarkeit) im Fall der oralen Eingabe konzentriert, und weniger auf deren relativer Verbesserung in der antibakteriellen Aktivität, vorausgesetzt, daß sie wenigstens einen gewissen Grad an Aktivität aufweisen. Im Verlauf dieser Untersuchungen wurden Ofloxacin und OPC- 7241 entwickelt. Es wurde von Goto u.a. (CHEMOTHE-RAPY, Bd. 32, Ergänz. Nr. 1, S. 22, 1984) berichtet, daß beim oralen Eingeben von Ofloxacin in einer Dosis von 1 mg/Maus (entspricht 50 mg/kg Körpergewicht) an fastende Mäuse dessen Serumkonzentration nach 30 Minuten 10 g/ml erreichte, was eine Zunahme der Darmabsorption gegenüber Norfloxacin anzeigte. Vom Standpunkt der Bioverfügbarkeit her ist jedoch noch Verbesserungsbedarf für die Darmabsorption. Im gleichen Bericht wurde weiterhin beschrieben, daß zwei Stunden nach dem Eingeben die Restkonzentration im Serum auf 1,5 ug/ml abnahm. Dies zeigt die Notwendigkeit an, eine Technik zum Verlängern der Wirkungszeit derartiger Medikamente zu entwickeln.
Was OPC-7241 anbetrifft, so wurde im Vortrag auf dem Fünften Medizinischen Chemie-Symposium (Kyoto; 9.-10. Dezember 1984) über das Thema "Strukturen und antibakterielle Aktivitäten von Pyrido-[1,2,3-De]-[1,4]-Benzoxazin- 6-Karboxylsäure-bezogenen Verbindungen" berichtet, daß seine Darmabsorption fast gleich mit der von Ofloxacin ist Entsprechend kann man erwarten, daß OPC-7241 die gleichen Probleme aufweist, wie sie für Ofloxacin beschrieben wurden.
Auf der anderen Seite wurde die Verbindung α nur als nützlich als Zwischenmaterial bei der Herstellung von 9- Fluor-6,7-Dihydro-7-Hydroxy-5-Methyl-8-1-Oxo-1H,5H-Benzo- [i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure (japanische Offenlegungsschrift 127.099/'76) beschrieben, und es wurde kein näherer Bericht über dessen antibakterielle Aktivität veröffentlicht. Als die vorliegenden Erfinder ein bestätigendes Experiment über die antibakterielle Aktivität der Verbindung α ausführten, wurde gefunden, daß seine Wirksamkeit gegenüber Gram-positiven Bakterien niedrig war, und darüberhinaus war es äußerst unwirksam gegenüber Gram-negativen Bakterien (wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens und dgl.), welche kürzlich große Bedeutung gewonnen haben, insbesondere auf dem Gebiet der bakteriellen Infektion.
Als Ergebnis vergleichender Untersuchungen einer Vielzahl von neuen Verbindungen mit einem Halogensubstituenten im Molekül und mit einer Pyridonkarboxylsäure-Struktur haben die vorliegenden Erfinder herausgefunden, daß die durch Umwandlung der Oxymethylen-Gruppe (-O-CH&sub2;-) in der 1-2- Position von Ofloxacin oder der Äthylen-Gruppe (-CH&sub2;- CH&sub2;-) in der 7-6-Position von OPC-7241 in eine Karbonylmethylen-Gruppe (-C-CH&sub2;-) oder eine Vinylengruppe (- H=CH-) erhaltenen Verbindungen eine ausgezeichnete an tibakterielle Aktivität aufweisen und darüberhinaus eine besser Darmabsorption und eine längere Wirkdauer haben als Ofloxacin und OPC-7241. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Entdeckung fortgeführt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Benzo-[i,j]- Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivat der folgenden allgemeinen Formel [I] geschaffen:
wobei A eine Methylengruppe ist und B eine Karbonylgruppe ist, wenn A und B durch eine Einfachbindung verbunden sind, oder A und B sich zu einer Vinylengruppe verbinden, wenn A und B durch eine Doppelbindung verbunden sind, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe ist, R² und R³ Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Äthylgruppen sind, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei R³ am gleichen Kohlenstoffatom wie R² gebunden sein kann, R&sup4; eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, und X ein Halogenatom ist.
Die durch die obige Formel [I] beschriebenen Benzo-[i,j]- Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivate (im folgenden kurz als die vorliegenden Verbindungen [I] bezeichnet) umfassen auch Hydrate davon ebenso wie oder physiologisch akzeptable Salze davon, wie z.B. durch Reaktion mit anorganischen Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure) oder organischen Säuren (wie z.B. Methansulfonsäure) gebildete Salze, durch Reaktion mit Metallen (wie Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium) oder organischen Basen gebildete Salze sowie Hydrate dieser Salze.
Die vorliegenden Verbindungen [I] können durch Hydrolyse eines Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivats mit der folgenden allgemeinen Formel [II]
hergestellt werden, wobei A, B und der Bindungstyp von A und B sowie R¹, R², R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind und R&sup5; eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe ist. Dieses Verfahren wird im folgenden als Verfahren 1 bezeichnet.
Die Hydrolyse kann durch Behandlung des Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivats [II] mit einer Säure oder einem Alkali in Wasser, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Essigsäure oder einer Mischung von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel zwischen 30 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden, lang durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur sollte bei Verwendung einer Säure vorteilhafterweise im Bereich von 30 bis 150ºC, vorzugsweise von 60 bis 130ºC, und bei Verwendung eines Alkalis vorteilhafterweise im Bereich von 0 bis 100ºC, vorzugsweise von 0 bis 50ºC liegen. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. Geeignete Alkalis sind beispielsweise 0,1 bis 5N, vorzugsweise 0,5 bis 3N wäßrige Lösungen von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Sowohl die Säure wie auch das Alkali werden vorzugsweise in überschuß relativ zu dem Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivat [II] eingesetzt.
Die vorliegenden Verbindungen [II] können auch durch die nukleophile Substitutionsreaktion eines Karboxylsäure-Derivats der folgenden allgemeinen Formel [III]
wobei A, B und der Bindungstyp von A und B sowie R&sup4; und X wie oben definiert sind und Y ein Fluor- oder Chlor-Atom ist, mit einem Piperazin-Derivat Verbindung der allgemeinen Formel [IV]
hergestellt werden, wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind. Dieses Verfahren wird im weiteren als Verfahren 2 bezeichnet.
Die nukleophile Substitutionsreaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines geeigneten polaren Lösungsmittels 1 bis 48 Stunden lang bei 0 bis 200ºC, vorzugsweise 30 bis 150ºC, durchgeführt werden. Geeignete polare Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol, Methylzellosolve, Äthylzellosolve, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorotriamid ebenso wie Mischungen von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel. Das molare Verhältnis der Reaktanten ist vorteilhafterweise so, daß das Piperazin-Derivat [IV] in einer Menge von 1 bis 8 Molen, vorzugsweise 2 bis 5 Molen, des Karboxylsäure-Derivats [III] benutzt wird.
Die auf die oben beschriebene Weise hergestellten vorliegenden Verbindungen [I] können gemäß konventionellen Verfahren in Hydrate oder in anorganische oder organische saure Salze, metallische oder organische basische Salze oder Hydrate derartiger Salze umgewandelt werden, beispielsweise durch Reaktion mit Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Methansulfonsäure oder Alkalis wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Unter den Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäureester-Derivaten [II] , die als Anfangsmaterial bei dem oben beschriebenen Verfahren 1 benutzt werden können, können die Verbindungen, wobei A eine Methylengruppe ist und B eine Karbonylgruppe ist, wenn A und B durch eine Einfachbindung verbunden sind, d.h. die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel [V]
wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X wie oben definiert sind, durch die nukleophile Substitutionsreaktion einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [VI]
wobei R&sup4;, R&sup5;, X und Y wie oben definiert sind, mit dem oben genannten Piperazin-Derivat [VI] hergestellt werden (im weiteren als Schritt a bezeichnet).
Diese nukleophile Substitutionsreaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines geeigneten Reaktionslösungsmittels 1 bis 48 Stunden lang bei 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 100ºC, durchgeführt. Geeignete Reaktionslösungsmittel sind die Lösungsmittel, die die resultierende Verbindung [V] auflösen können, beispielsweise Benzin, Chloroform, n-Propanol, n-Butanol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorotriamid ebenso wie Mischungen von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel. Das molare Verhältnis der Reaktanten sollte so sein, daß das Piperazin-Derivat [IV] in einer Menge von 1 bis 8 Molen, vorzugsweise 2 bis 5 Molen, pro Mol der Verbindung [VI] benutzt wird.
Unter den Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäureester-Derivaten [II] können die Verbindungen, wobei A und B sich zur Bildung einer Vinylengruppe verbinden, und A und B durch eine Doppelbindung verbunden sind, d.h. die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel [VII]
wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X wie oben definiert sind, durch die selektives Reduzieren der im oben genannten Schritt a erhaltenen Verbindung [V] zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [VIII]
wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X wie oben definiert sind (im weiteren als Schritt b bezeichnet), und dann durch intramolekulare Dehydration (im weiteren als Schritt c bezeichnet) hergestellt werden.
Die selektive Reduktion in Schritt b wird durch Reaktion der Verbindung [V] mit Natriumborohydrid in Wasser, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, oder einer Mischung von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann geeigneterweise im Bereich von 0 bis 50ºC liegen, und Die Reaktionszeit kann geeigneterweise im Bereich von 1 bis 10 Stunden liegen. Natriumborohydrid wird in einer Menge von 0,25 bis 4 Molen pro Mol der Verbindung [Vj eingesetzt. Falls die durch selektives Reduzieren erhaltene Verbindung [VIII] mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Alkali hydrolysiert wird, kann man ein 9-Halogen-5-Alkyl-8- (unsubstituiertes bis trisubstituiertes Piperazinyl)-7- Hydroxy-6,7-Dihydro-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[i,j]-Quinolizin-2- Karboxylsäure-Derivat mit ausgezeichneter antimikrobialer Aktivität erhalten, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel [IX]
wobei R¹, R², R³, R&sup4;, und X wie oben definiert sind.
Die intramolekulare Dehydration in Schritt c wird durch Reaktion der Verbindung [VIII] mit einem Dehydriermittel in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines geeigneten Reaktionslösungsmittels 1 bis 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchgeführt. Geeignete Dehydriermittel sind beispielsweise Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Essigsäure, Toluensulfonsäure und dgl. Von diesen werden Polyphosphorsäure und Polyphosphorsäureester bevorzugt. Geeignete Reaktionslösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Benzin, Chloroform, Methanol, Äthanol, n-Propanol und Isopropanol. Das Dehydriermittel wird in überschuß relativ zu der Verbindung [VIII] eingesetzt.
Unter den Karboxylsäureester-Derivaten [II] , die als eines der Anfangsmaterialien bei dem oben beschriebenen Verfahren 2 benutzt werden können, können die Verbindungen, wobei A eine Methylengruppe ist und B eine Karbonylgruppe ist, wenn A und B durch eine Einfachbindung verbunden sind, d.h. die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel [X]
wobei R&sup4;, X und Y wie oben definiert sind, durch Hydrolysieren der oben genannten Verbindung [VI] hergestellt werden (im weiteren als Schritt c bezeichnet).
Diese Hydrolyse wird durch Behandlung der Verbindung [VI] mit einem Überschuß von Mineralsäure (wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) in Wasser, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Essigsäure oder einer Mischung von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel durchgeführt, für eine Zeit im Bereich von 30 Minuten bis 48 Stunden und vorzugsweise von 1 bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur sollte im Bereich von 30 bis 150ºC liegen, vorzugsweise 60 bis 130ºC.
Unter den Karboxylsäureester-Derivaten [III] können die Verbindungen, wobei A und B sich zur Bildung einer Vinylengruppe verbinden, und A und B durch eine Doppelbindung verbunden sind, d.h. die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel [XI]
wobei R&sup4;, X und Y wie oben definiert sind, durch die selektives Reduzieren der im oben genannten Schritt d erhaltenen Verbindung [X] zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [XII]
wobei R&sup4;, X und Y wie oben definiert sind (im weiteren als Schritt e bezeichnet), und dann durch intramolekulare Dehydration (im weiteren als Schritt f bezeichnet) hergestellt werden.
Die selektive Reduktion in Schritt e und die intramolekulare Dehydration in Schritt f können unter den gleichen Bedingungen, wie oben für die selektive Reduktion in Schritt b und die intramolekulare Dehydration in Schritt c beschrieben, ausgeführt werden.
Die in Schritt a oder Schritt d als eines der Anfangsmaterialien benutzte Verbindung [VI] kann durch Reaktion eines Anilin-Derivats der folgenden allgemeinen Formel [XIII]
wobei X und Y wie oben definiert sind, mit einem β-Lakton-Derivat der folgenden allgemeinen Formel [XIV]
wobei R&sup4; wie oben definiert ist, um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [XV]
zu bilden, wobei R&sup4;, X und Y wie oben definiert sind (im weiteren als Schritt g bezeichnet), Zyklokondensieren der Verbindung [XV], um einen Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [XVI]
zu bilden, wobei R&sup4;, X und Y wie oben definiert sind (im weiteren als Schritt h bezeichnet), Reaktion der Verbindung [XVI] mit einem Malonester-Derivat der folgenden allgemeinen Formel [XVII]
wobei R&sup5; wie oben definiert ist und R&sup6; eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [XVIII]
zu bilden, wobei R&sup4;, R&sup5;, X und Y wie oben definiert sind (im weiteren als Schritt j bezeichnet), und schließlich Zyklokondensieren der Verbindung [XVIII], um die gewünschte Verbindung [VI] zu erhalten, (im weiteren als Schritt k bezeichnet), hergestellt werden.
Die Reaktion in Schritt g wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit von Wasser, Äthanol, n- Propanol, Isopropanol, Essigsäure, Azetonnitril, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid von 30 Minuten bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 70 bis 130ºC durchgeführt. Das molare Verhältnis der Reaktanten sollte so sein, daß das β-Lakton-Derivat [XIV] in einer Menge von 1 bis 1,5 Molen pro Mol des Anilin-Derivats [XIII] benutzt wird.
Die Reaktion in Schritt j wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit von Benzin, Toluen, n- Butanol, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid von 30 Minuten bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 150 bis 250ºC durchgeführt. Das molare Verhältnis der Reaktanten sollte so sein, daß das Malonester-Derivat [XVII] in einer Menge von 1 bis 3 Molen pro Mol der Verbindung [XVI] benutzt wird.
Die Zyklokondensationsrreaktionen in Schritt h und Schritt k werden bei einer Temperatur von 50 bis 200ºC unter Verwendung von Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester oder Schwefelsäure als Kondensiermittel durchgeführt. Das Kondensiermittel wird in einer Menge entsprechend 2 bis 50 Mal dem Gewicht der Verbindung [XV] in Schritt h oder der Verbindung [XVIII] in Schritt k benutzt. Die Reaktionszeit kann in geeigneter Weise im Bereich von 1 bis 48 Stunden in Schritt h und von 10 Minuten bis 24 Stunden in Schritt k liegen.
Die antibakteriellen In-Vitro-Aktivitäten typischer Beispiele der vorliegenden Verbindungen [I] wurden anhand der minimalen Hemmkonzentration, definiert als die niedrigste Konzentration der Verbindung, die das bakterielle Wachstum verhindert, ausgewertet. Die als Test-Mikroorganismen benutzten, Gram-positiven Bakterien waren Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis, und als Test-Mikroorganismen benutzten, Gram-negativen Bakterien waren Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsielle pneumonia, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginos, Serratia marcescens und Samonella enteritidis. Die minimalen Hemmkonzentrationen (20 Stunden bei 37ºC gezüchtet) wurden entsprechend den von der Japan Society of Chemotherapy vorgeschriebenen Standardverfahren (CHEMOTHERAPY, Bd. 29, Nr. 1, S. 76, 1981) bestimmt. Die folgenden Verbindungen wurden als typische Besipiele der vorliegenden Verbindungen [I] benutzt. Am Ende des chemischen Namens jeder Verbindung ist ihre hier verwendete Bezeichnung in Klammern angegeben ("Compound" = Verbindung).
9-Fluoro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1,7- dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 1);
9-Chloro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1,7- dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 2);
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 3);
9-Fluoro-5-ethyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 6);
9-Chloro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 7);
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-n-propyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 8);
9-Chloro-5-methyl-8-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 9);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 11);
9-Fluoro-5-methyl-8-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]- 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 12);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,3-dimethyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 15);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 16);
9-Chloro-5-methyl-8-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 18);
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 19);
9-Fluoro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-1-oxo-1H,5H-benzo- [ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 20);
9-Chloro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-1-oxo-1H,5H-benzo- [ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 22);
9-Chloro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 24);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 25);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,3-dimethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 26);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-1- oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 27);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 29);
9-Chloro-5-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 31);
9-Fluoro-5-ethyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid (Compound 32);
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride monohydrate (Compound 35);
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride (Compound 37);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride monohydrate (Compound 38);
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)- 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride monohydrate (Compound 39).
Die somit erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Für Vergleichszwecke wurden die antibakteriellen In-Vitro-Aktivitäten von Ofloxacin, OPC-7241 und der Verbindung α entsprechend dem gleichen, oben beschriebenen Verfahren ausgewertet und ebenfalls in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Test-Mikroorganismus Verbind. Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 Streptococcus faecalis AHU 1085 Escherichia coli CI-304 Escherichia coli NIHJ JC-2 Enterobacter cloacae 963 Klebsiella pneumoniae PCI 602 Proteus vulgaris ATCC 13315 Pseudomonas aeruginsosa NCTC 10490 Serratia marcescens IAM 1184 Salmonella enteritidis G14 Tabelle 1 (Forts.) Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Test-Mikroorganismus Verbind. Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 Streptococcus faecalis AHU 1085 Escherichia coli CI-304 Escherichia coli NIHJ JC-2 Enterobacter cloacae 963 Klebsiella pneumoniae PCI 602 Proteus vulgaris ATCC 13315 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Serratia marcescens IAM 1184 Salmonella Enteritidis G14 Tabelle 1 (Forts.) Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Test-Mikroorganismus Verbind. Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 Streptococcus faecalis AHU 1085 Escherichia coli CI-304 Escherichia coli NIHJ JC-2 Enterobacter cloacae 963 Klebsiella pneumoniae PCI 602 Proteus vulgaris ATCC 13315 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Serratia marcescens IAM 1184 Salmonella enteritidis G14 Tabelle 1 (Forts.) Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Test-Mikroorganismus Verbind. Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 Streptococcus faecalis AHU 1085 Escherichia coli CI-304 Escherichia coli NIHJ JC-2 Enterobacter cloacae 963 Klebsiella pneumoniae PCI 602 Proteus vulgaris ATCC 13315 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Serratia marcescens IAM 1184 Salmonella enteritidis G14 Tabelle 1 (Forts.) Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Test-Mikroorganismus Verbind. Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 Streptococcus faecalis AHU 1085 Escherichia coli CI-304 Escherichia coli NIHJ JC-2 Enterobacter cloacae 963 Klebsiella pneumoniae PCI 602 Proteus vulgaris ATCC 13315 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Serratia marcescens IAM 1184 Salmonella enteritidis G14 Tabelle 1 (Forts.) Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Test-Mikroorganismus Verbind. Ofloxacin Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 Streptococcus faecalis AHU 1085 Escherichia coli CI-304 Escherichia coli NIHJ JC-2 Enterobacter cloacae 963 Klebsiella pneumoniae PCI 602 Proteus vulgaris ATCC 13315 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Serratia marcescens IAM 1184 Salmonella enteritidis G14
Wie sich aus Tabelle 1 ergibt, zeigen die vorliegenden Verbindungen [I] ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten, die von der Aktivität der Verbindung α her (mit dem gleichen Grundskelett) nicht vorhergesagt werden konnten, und ihre antibakteriellen Aktivitäten sind mit denen von Ofloxacin und OPC-7241 vergleichbar (Darmabsorption).
Mit männlichen, über Nacht fastenden ICR-Mäusen (Gewicht 20 ± 1 g) wurde die Darmabsorption einiger typischer Beispiele der vorliegenden Verbindungen [I] getestet. Dieser Test wurde durch orale Eingabe an die Mäuse von 50 mg/kg jeder Testverbindung und Bestimmung ihrer Serumkonzentration 30 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden nach Eingabe durchgeführt. Fünf Mäuse wurden für jeden Testpunkt benutzt. An jedem Testpunkt wurde das gesamte Blut der Mäuse durch Herzpunktur entnommen und zur Herstellung von Serumproben benutzt. Die Konzentrationen der Testverbindungen in den Serumproben wurden durch das Papierscheibenverfahren mit Escherichia coli CI-304 als Testmikroorganismus bestimmt.
Die somit erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Für Vergleichszwecke wurde die Darmabsorption von Ofloxacin und OPC-7241 auf die gleiche Weise wie oben beschrieben bestimmt, und diese Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Konzentration im Serum (ug/ml) Test-Verbindung Verbind. Ofloxacin
Wie sich aus Tabelle 2 ergibt, zeigen die vorliegenden Verbindungen [I] eine viel bessere Darmabsorption und eine viel längere Wirkdauer als Ofloxacin und OPC-7241.
Mit männlichen ddY-Mäusen, mit Escherichia coli CI-304 infiziert (in Gruppen von fünf Gewicht 20 ± 1 g), wurde der therapeutische Effekt einiger typischer Beispiele der vorliegenden Verbindungen [I] getestet. Der therapeutische Effekt wurde durch orale Eingabe jeder Testverbindung an die infizierten Mäuse und durch Berechnen des ED&sub5;&sub0;-Werts aus der zahl der nach Ablauf von 7 Tagen übergebenden Mäuse ausgewertet. Die infizierten Mäuse wurden durch Suspension dem vorgenannten Escherichia coli-Typs in einer 5%-igen Mucinlösung und Injektion dieser Suspension in die Bauchhöhle präpariert. Die Dosis der bakteriellen Zellen war zehn Mal die minimale lethale Dosis, die vorher durch einen Vorabtest bestimmt worden war. Eine Stunde nach Inokulation der bakteriellen Zellen wurde jede Testverbindung den Mäusen oral eingegeben.
Die dadurch erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Für Vergleichszwecke wurden auch Ofloxacin und OPC-7241 auf die gleiche Weise wie oben beschrieben getestet, und diese Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Test-Verbindung Therapeutischer Effekt ED&sub5;&sub0; (mg/kg) Verbind. Ofloxacin
Wie sich aus Tabelle 3 ergibt, wiesen die vorliegenden Verbindungen [I] eine ausgezeichneten therapeutischen Effekt auf die bakterielle Infektion.
Die vorliegenden Verbindungen [I] können in verschiedene Dosierformen formuliert werden, einschließlich Granulaten, Tabletten, Pillen, Kapseln oder Injektionen, entsprechend konventionellen Verfahren, durch geeignete Hinzufügung von Exzipienten, Bindemitteln, Auflösemittel, Verdünnungsmittel, Löser, Emulsifiziermittel, Dispergiermittel, Konservierungsmittel etc.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Referenzbeispiele und die folgenden Beispiele erläutert.

Referenzbeispiel 1 (Verfahren 1 für die Herstellung der Verbindungen [VI])

(Schritt g)

86 g (1,00 Mol) von β-Butyrolakton wurden zu 146 g (1,00 Mol) 3-Chlor-4-Fluoranilin hinzugefügt, und diese Mischung wurde bei 80-90ºC für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser resultierenden Reaktionslösung wurden 1000 ml Äther hinzugefügt. Diese Mischung wurde zwecks Entfernung unlöslicher Materie gefiltert, und das so erhaltene Filtrat wurde mit 750 ml 2N-wäßriger Lösung Natriumhydroxid extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit 130 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit 1000 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde separiert, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und dann zum Trockenzustand verdampft. Daraus wurden 111 g (47,9% Ausbeute) von 3-(3- Chlor-4-Fluoranilin)-Buttersäure in der Form von blaßgelber, öliger Materie erhalten.

(Schritt h)

400 g Polyphosphorsäure wurden zu 92,66 g (0,40 Mol) 3- (3-Chlor-4-Fluoranilin)-Buttersäure hinzugefügt, und diese Mischung wurde 1,5 Stunden bei 110ºC gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die resultierende Reaktionslösung mit 3 Liter Wasser verdünnt und dann mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 4-5 eingestellt. Dann wurde die separierte feste Materie mit Chloroform extrahiert, und dieser Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit Chloroform als Entwicklungslösungsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, und der resultierende Rückstand wurde von Benzin rekristallisiert, um 7,43 g (8,7% Ausbeute) 5-Chlor-6-Fluor-2-Methyl-4-Oxo- 1,2,3,4-Tetrahydroquinolin in der Form von gelben Kristallen zu ergeben. Auf der anderen Seite wurde eine weitere Fraktion in der gleichen Weise wie oben aufgearbeitet, um 8,55 g (10,0% Ausbeute) eines Strukturisomers davon oder 7-Chlor-6-Fluor-2-Methyl-4-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydroquinolin in der Form von gelben Kristallen zu ergeben.

(Schritt j)

Eine Mischung von 6,41 g (0,03 Mol) 5-Chlor-6-Fluor-2-Methyl-4-0xo-1,2,3,4-Tetrahydroquinolin und 6,49 g (0,03 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wurde 1,5 Stunden bei Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 200-210ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Daraus wurden 11,50 g (5-Chlor-6-Fluor-2-Methyl-4-Oxo-1,2,3,4- Tetrahydroquinolin-1-yl)- Aminomethylenmalonsäurediäthylester in der Form von blaß-gelber, öliger Materie erhalten.

(Schritt k)

60 g Polyphosphorsäure wurden zu 11,50 g (0,03 Mol) des vorgenannten (5-Chlor-6-Fluor-2-Methyl-4-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-1-yl)- Aminomethylenmalonsäurediäthylesters hinzugefügt und diese Mischung wurde 30 Minuten bei 110-120ºC gerührt. Nachdem die resultierende Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurden 550 ml Wasser hinzugefügt, und das separierte Präzipitat wurde durch Filtrierung gesammelt. Dieses Präzipitat wurde aus Essigsäure rekristallisiert, um 8,29 g (81,8% Ausbeute) 8-Chlor-6-Fluor-5-Methyl-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo-[ij]- Quinolizin- 2-Karboxylsäureäthylester in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 240- 244ºC (dec.).
Die folgenden fünf Verbindungen wurden in im wesentlichen gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, außer daß jeder der vorgenannten Schritte mit den entsprechenden Materialien ausgeführt wurde (auf der gleichen molaren Basis wie oben beschrieben) und die Reaktionsbedingungen (wie Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, Reaktionslösungsmittel etc) wurden entsprechend geändert.
8,9-Difluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester [mp 231-235ºC (dec.)];
8-Chloro-9-fluoro-5-ethyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H- benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
8,9-Dichloro-5-ethyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid n-propyl ester;
8-Chloro-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H- benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid methyl ester;
8-Chloro-9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H- benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid methyl ester.

Referenzbeispiel 2 (Verfahren 2 für die Herstellung der Verbindungen [VI])

(Schritt g)

86 g (1,00 Mol) von β-Butyrolakton wurden zu 162 g (1,00 Mol) 3,4-Dichloranilin hinzugefügt und diese Mischung wurde bei 110-120ºC für 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser resultierenden Reaktionslösung wurden 1000 ml Äther hinzugefügt. Diese Mischung wurde zwecks Entfernung unlöslicher Materie gefiltert, und das so erhaltene Filtrat wurde mit 750 ml 2N-wäßriger Lösung Natriumhydroxid extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit 130 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit 1000 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde separiert, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und dann zum Trockenzustand verdampft. Daraus wurden 128 g (51,6% Ausbeute) von 3-(3,4- Dichloranilin)-Buttersäure in der Form von blaß-gelben, öligen Kristallen erhalten.

(Schritt h)

300 g Polyphosphorsäure wurden zu 99,24 g (0,40 Mol) 3- (3,4-Dichloranilin)-Buttersäure hinzugefügt, und diese Mischung wurde 4 Stunden bei 90-100ºC gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die resultierende Reaktionslösung mit 3 Liter Wasser verdünnt und dann mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 4-5 eingestellt. Dann wurde die separierte feste Materie mit Chloroform extrahiert, und dieser Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit Chloroform als Entwicklungslösungsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, und der resultierende Rückstand wurde von Benzin rekristallisiert, um 9,94 g (10,8% Ausbeute) 5,6-Dichlor-2-Methyl-4-Oxo- 1,2,3,4-Tetrahydioquinolin in der Form von gelben Kristallen zu ergeben. Auf der anderen Seite wurde eine weitere Fraktion in der gleichen Weise wie oben aufgearbeitet, um 13,53 g (14,7% Ausbeute) eines Strukturisomers davon oder 6,7-Dichlor-2-Methyl-4-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydroquinolin in der Form von gelben Kristallen zu ergeben.

(Schritt j)

Eine Mischung von 6,90 g (0,03 Mol) 5,6-Dichlor-2-Methyl- 4-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydroquinolin und 6,49 g (0,03 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wurde 3 Stunden bei Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 190-200ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Daraus wurden 12,01 g (5,6-Dichlor-2-Methyl-4-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-1-yl)- Aminomethylenmalonsäurediäthylester in der Form von blaß-gelber, öliger Materie erhalten.

(Schritt k)

60 g Polyphosphorsäure wurden zu 12,01 g (0,03 Mol) des vorgenannten (5,6-Dichlor-2-Methyl-4-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-1-yl) - Aminomethylenmalonsäurediäthylesters hinzugefügt, und diese Mischung wurde 20 Minuten bei 110- 120ºC gerührt. Nachdem die resultierende Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurden 500 ml Wasser hinzugefügt, und das separierte Präzipitat wurde durch Filtrierung gesammelt. Dieses Präzipitat wurde aus Essigsäure rekristallisiert, um 9,05 g (85,2% Ausbeute) 8,9- Dichlor-5-Methyl-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]- Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 234-237ºC (dec.).

Referenzbeispiel 3 (Verfahren 1 für die Herstellung der Verbindungen [V])

(Schritt a)

6,75 g (0,02 Mol) von 8-Chlor-9-Fluor-5-Methyl-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester wurden in 120 ml Chloroform suspendiert, 6,89 g (0,08 Mol) Piperazin wurden hinzugefügt und diese Mischung wurde bei 20-25ºC für 6 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einer Chloroform-Methanol-Mischung im Volumenverhältnis von 10:1 als Entwicklungslösungsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, und der resultierende Rückstand wurde von Benzin rekristallisiert, um 4,79 g (61,8% Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-8-(1-Piperazinyl)-6,7- Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von gelben Kristallen zu ergeben.
Die folgenden zehn Verbindungen wurden in im wesentlichen gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, außer daß der vorgenannte Schritt a mit den entsprechenden Materialien ausgeführt wurde (auf der gleichen molaren Basis wie oben beschrieben) und die Reaktionsbedingungen (wie Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, Reaktionslösungsmittel etc) wurden entsprechend geändert. Diese Verbindungen wurden in der Form von gelben Kristallen oder öliger Materie erhalten, und ihre Ausbeuten waren im Bereich von 58,3 bis 86,1%.
9-Chloro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1,7- dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester [mp 197-200ºC(dec.)];
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester [mp 247-250ºC(dec.)];
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1,7- dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Chloro-5-ethyl-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid n-propyl ester;
9-Fluoro-5-ethyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1,7- dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Chloro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester [mp 230-233ºC(dec.)];
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-n-propyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid methyl ester;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Fluoro-5-ethyl-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester.

Referenzbeispiel 4 (Verfahren 2 für die Herstellung der Verbindungen [V])

(Schritt a)

6,43 g (0,02 Mol) von 8,9-Difluor-5-Methyl-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäureäthylester wurden in 60 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, 6,01 g (0,06 Mol) 2-Methylpiperazin wurden hinzugefügt, und diese Mischung wurde bei 90-100ºC für 1 Stunde gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einer Chloroform-Methanol-Mischung im Volumenverhältnis von 10:1 als Entwicklungslösungsmittel), und die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde gesammelt. Diese Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, und der resultierende Rückstand wurde von Benzin rekristallisiert, um 5,14 g (64,0% Ausbeute) 9-Fluor- 5-Methyl- 8-(3-Methyl- 1-Piperazinyl)- 6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von gelben Kristallen zu ergeben.
Die folgenden zwei Verbindungen wurden in im wesentlichen gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, außer daß der vorgenannte Schritt a mit den entsprechenden Materialien ausgeführt wurde (auf der gleichen molaren Basis wie oben beschrieben) und die Reaktionsbedingungen (wie Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, Reaktionslösungsmittel etc) wurden entsprechend geändert. Beide Verbindungen hatten ein gelbes kristallines Aussehen und ihre Ausbeuten waren 71,5 bzw. 66,4%.
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-ethyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)- 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Chloro-5-methyl-8-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester.

Referenzbeispiel 5 (Verfahren 1 für die Herstellung der Verbindungen [VII])

(Schritt a)

16,89 g (0,05 Mol) von 8-Chlor-9-Fluor-5-Methyl-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester wurden in 60 ml Chloroform suspendiert, 20,03 g (0,20 Mol) N-Methylpiperazin wurden hinzugefügt, und diese Mischung wurde bei 40-50ºC für 4 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einer Chloroform-Methanol-Mischung im Volumenverhältnis von 10:1 als Entwicklungslösungsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, und der resultierende Rückstand wurde von Benzin rekristallisiert, um 12,89 g (64,2% Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl- 1-Piperazinyl)- 6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo-[ij]- Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von gelben Kristallen zu ergeben.

(Schritt b)

12,04 g (0,03 Mol) der so erhaltenen Kristalle wurden in 400 ml Methanol aufgelöst, 1,13 g (0,03 Mol) Natriumborhydrid wurden in kleinen Portionen hinzugefügt, und diese Mischung wurde 7 Stunden bei 20-25ºC gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter unter reduziertem Druck konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einer Chloroform-Methanol-Mischung im Volumenverhältnis von 7:1 als Entwicklungslösungsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde gesammelt und unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, um 7,32 g (60,5% Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-Hydroxy-6,7-Dihydro-1,7-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsaureäthylester in der Form von blaß- gelben Kristallen zu ergeben.

(Schritt c)

6,05 g (0,015 Mol) des vorgenannten Feststoffs wurden zu 30 g Polyphosphorsäure hinzugefügt, und diese Mischung wurde 7 Stunden bei 60-70ºC gerührt. Nach Abkühlung der resultierenden Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurden 200 ml Wasser hinzugegossen. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Natriumhydrogenkarbonat neutralisiert und dann mit 400 ml Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck zu einem öligen Rückstand konzentriert. 100 ml n-Hexan wurden in den öligen Rückstand gegossen, und die resultierende Mischung wurde geschüttelt, um das gewünschte Präzipitat zu ergeben. Daraus wurden 5,58 g (6,5% Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-5-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von blaß-gelben Kristallen erhalten.
Die folgenden elf Verbindungen wurden in im wesentlichen gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, außer daß die vorgenannten Schritte mit den entsprechenden Materialien ausgeführt wurde (auf der gleichen molaren Basis wie oben beschrieben) und die Reaktionsbedingungen (wie Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, Reaktionslösungsmittel etc) wurden entsprechend geändert. Diese Verbindungen wurden in der Form von blaß-gelben Kristallen erhalten.
9-Fluoro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Fluoro-5-methyl-8-(4-ethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Chloro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Chloro-5-ethyl-8-(1-piperazinyl)-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid n-propyl ester;
9-Chloro-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid methyl ester;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,3-dimethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-1- oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Chloro-5-methyl-8-(4-ethyl-3-methyl-1-piperazinyl)-1- oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo-1H, 5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester;
9-Fluoro-5-methyl-8-(2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid ethyl ester.

Referenzbeispiel 6 (Verfahren 2 für die Herstellung der Verbindungen [VII])

(Schritt a)

14,17 g (0,04 Mol) von 8,9-Dichlor-5-Methyl-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäureäthylester wurden in 250 ml Azetonitril suspendiert, 12,02 g (0,12 Mol) 2-Methylpiperazin wurden hinzugefügt, und diese Mischung wurde bei 50-60ºC für 3 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einer Chloroform-Methanol-Mischung im Volumenverhältnis von 10:1 als Entwicklungslösungsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, und der resultierende Rückstand wurde von Benzin rekristallisiert, um 12,75 g (76,3% Ausbeute) 9-Chlor-5-Methyl-5-(3-Methyl- 1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]- Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von gelben Kristallen zu ergeben.

(Schritt b)

12,54 g (0,030 Mol) der so erhaltenen Kristalle wurden in 400 ml Äthanol aufgelöst, 0,87 g (0,023 Mol) Natriumborhydrid wurden in kleinen Portionen hinzugefügt, und diese Mischung wurde 10 Stunden bei 20-25ºC gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter unter reduziertem Druck konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einer Chloroform-Methanol-Mischung im Volumenverhältnis von 7:1 als Entwicklungslösungsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, um 4,82 g (38,3% Ausbeute) 9-Chlor-5-Methyl- 8-(3-Methyl- 1-Piperazinyl)- 7-Hydroxy- 6,7-Dihydro-1,7-Oxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben.

(Schritt c)

4,62 g (0,011 Mol) des vorgenannten Feststoffs wurden mit 40 g Polyphosphorsäure gemischt, und diese Mischung wurde 26 Stunden bei 20-25ºC stehengelassen. 300 ml Wasser wurden zur resultierenden Reaktionslösung hinzugegossen, und diese Mischung wurde mit Natriumhydrogenkarbonat neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde mit 600 ml Chloroform extrahiert, und dieser Extrakt wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck zu einem öligen Rückstand konzentriert. Dieser ölige Rückstand wurde zum Päzipitieren des gewünschten Produkts mit 60 ml n-Hexan geschüttelt. Daraus wurden 4,34 g (98,2% Ausbeute) 9-Chlor-5-Methyl-8-(3-Methyl-1- Piperazinyl)- 1-Oxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form eines blaß-gelben Feststoffs erhalten.
Die folgende Verbindung wurde in im wesentlichen gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, außer daß jeder der vorgenannten Schritte mit den entsprechenden Materialien ausgeführt wurde (auf der gleichen molaren Basis wie oben beschrieben) und die Reaktionsbedingungen (wie Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, Reaktionslösungsmittel etc) wurden entsprechend geändert. Diese Verbindung hatte ein blaß-gelbes, festes Aussehen.
9-Fluoro-5-Äthyl- 8-(3-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester

Referenzbeispiel 7 (Verfahren für die Herstellung der Verbindungen [X])

(Schritt d)

7,08 g (0,02 Mol) von 8,9-Dichlor-5-Methyl-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäureäthylester wurden in einer Mischung von 14 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 56 ml Essigsäure suspendiert, und diese Suspension wurde bei 110-120ºC für 3 Stunden gerührt, um das Anfangsmaterial zu hydrolysieren. Die resultierende Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Präzipitat wurde durch Filtrierung gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 5,61 g (86,0% Ausbeute) 8,9-Dichlor-5-Methyl-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H, 5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben.
Die folgende Verbindung wurde in im wesentlichen gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, außer daß der vorgenannte Schritt d mit den entsprechenden Materialien ausgeführt wurde (auf der gleichen molaren Basis wie oben beschrieben) und die Reaktionsbedingungen (wie Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, Reaktionslösungsmittel etc) wurden entsprechend geändert. Diese Verbindung hatte ein blaß-gelbes, kristallines Aussehen, und ihre Ausbeute war 65,5%.
8-Chloro-9-Fluoro- 5-Methyl-6,7-Dihydro 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester [Schmelzpunkt 247-254ºC(dec.)]

Referenzbeispiel 8 (Verfahren für die Herstellung der Verbindungen [XI])

(Schritt d)

24,62 g (0,07 Mol) von 8-Chlor-9-Fluor-5-Äthyl-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester wurden in einer Mischung von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Essigsäure suspendiert, und diese Suspension wurde bei 110-120ºC für 3 Stunden gerührt, um das Anfangsmaterial zu hydrolysieren. Die resultierende Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Präzipitat wurde durch Filtrierung gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 16,95 g (74,5% Ausbeute) 8-Chloro-9-Fluor-5-Äthyl-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H, 5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben.

(Schritt e)

16,18 g (0,05 Mol) der vorgenannten Kristalle wurden in 500 ml Wasser suspendiert, 5,67 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid wurden in kleinen Portionen hinzugefügt, und diese Mischung wurde 10 Stunden bei 20-25ºC gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Hinzufügung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die abgetrennten Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt und nacheinander mit Wasser gewaschen. Diese Kristalle wurden aus Essigsäure rekristallisiert, um 8,79 g (54,0% Ausbeute) 8-Chlor-9-Fluor-5-Äthyl-6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben.

(Schritt f)

8,14 g (0,025 Mol) der vorgenannten Kristalle wurden mit 40 g Polyphosphorsäure gemischt, und diese Mischung wurde 7 Stunden bei 60-70ºC gerührt. 200 ml Wasser wurden in die resultierende Reaktionslösung gegossen. Die abgetrennten Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt und nacheinander mit Wasser gewaschen. Diese Kristalle wurden aus Essigsäure rekristallisiert, um 5,73 g (74,5% Ausbeute) 8-Chlor-9-Fluor-5-Äthyl-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]- Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben.
Die folgende Verbindung wurde in im wesentlichen gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, außer daß jeder der vorgenannten Schritte mit den entsprechenden Materialien ausgeführt wurde (auf der gleichen molaren Basis wie oben beschrieben) und die Reaktionsbedingungen (wie Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, Reaktionslösungsmittel etc) wurden entsprechend geändert. Diese Verbindung hatte ein blaß-gelbes, kristallines Aussehen.
8-Chloro-9-Fluoro- 5-Methyl-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]- Quinolizin-2-Karboxylsäure.

Beispiel 1 (Verbindung 1)

3,87 g (0,01 Mol) 9-Fluor-5-Methyl-8-(1-Piperazinyl)-6,7- Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester wurden in 12 ml Äthanol suspendiert, 50 ml einer 2N-wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden hinzugefügt, und diese Mischung wurde 2 Stunden bei 20- 25ºC gerührt, um das Anfangsmaterial zu hydrolysieren. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Hinzufügung von Essigsäure und unter Kühlung mit Eis auf pH 4-5 eingestellt. Das abgetrennte Päzipitat wurde durch Filtrierung gesammelt und aus Äthanol rekristallisiert, um 2,91 g (81,0% Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-8-(1-Piperazinyl)- 6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure in der Form von gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 261-263ºC.
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 60,16; H: 5,05; N: 11,70
Gefunden: (%) C: 59,90; H: 4,83; N: 11,43
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1676, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum(δ; CF&sub3;COOD): 1,86 (3H, d), 3,27-3,70 (2H, m), 3,70-4,50 (8H,m), 5.15- 5,60 (1H, m), 8,43 (1H, d), 9,47 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 5 wurden in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, außer daß 9-Fluor-5-Methyl-8-(1- Piperazinyl)-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester (0,01 Mol) durch die entsprechenden [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäureäthylester-Derivate [II] ersetzt wurden, inbesondere die Verbindung [V] (0,01 Mol).

Beispiel 2 (Verbindung 2)

9-Chlor-5-Methyl-8-(1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (3,19 g)
Schmelzpunkt (dec.): 245-250ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub4; (%) C: 57,52; H: 4,83; N: 11,18
Gefunden: (%) C: 57,68; H: 4,66; N: 11,02
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1715, 1670, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum(δ; CF&sub3;COOD): 1,85 (3H, d), 3,25-4,50 (10H, m), 5.17-5,60 (1H, m), 8,83 (1H, s), 9,45 (1H, s).

Beispiel 3 (Verbindung 3)

9-Fluor-5-Methyl- 8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (2,65 g)
Schmelzpunkt (dec.): 220-229ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 61,11; H: 5,40; N: 11,26
Gefunden: (%) C: 61,24; H: 5,41; N: 11,17
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1715, 1665, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum(δ; CF&sub3;COOD): 1,82 (3H, d), 3,23 (3H, s), 3,30-3,77 (2H, m), 3,77-4,50 (8H, m), 5.10-5,70 (1H, m), 8,37 (1H, d), 9,37 (1H, s).

Beispiel 4

9-Fluor-5-Methyl- 8-(4-Äthyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (2,32 g)
Schmelzpunkt (dec.): 256-258ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 62,00; H: 5,72; N: 10,85
Gefunden: (%) C: 62,24; H: 5,81; N: 10,71
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1715, 1670, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum(δ; CF&sub3;COOD): 1,55 (3H, t), 1,83 (3H, d), 3,20-4,50 (12H, m), 5.10-5,65 (1H, m), 8,43 (1H, d), 9,37 (1H, s).

Beispiel 5

9-Chlor-5-Äthyl- 8-(1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (2,56 g)
Schmelzpunkt (dec.) : 255-260ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; (%) C: 58,54; H: 5,17; N: 10,78
Gefunden: (%) C: 58,46; H: 4,98; N: 11,00
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1670, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum(δ; CF&sub3;COOD): 1,15 (3H, t), 2,00-2,50 (2H, m), 3,30-4,50 (10H, m), 5.15-5,60 (1H, m), 8,80 (1H, s), 9,44 (1H, s).

Beispiel 6 (Verbindung 6)

9-Fluor-5-Äthyl- 8-(4-Methyl-1-Piperazinyl )-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (2,15 g)
Schmelzpunkt (dec.): 230-237ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 62,00; H: 5,72; N: 10,85
Gefunden: (%) C: 61,82; H: 6,01; N: 10,73
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1715, 1670, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum(δ; CF&sub3;COOD): 1,10 (3H, t), 2,00-2,50 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,30-4,50 (10H, m), 5.15-5,70 (1H, m), 8,40 (1H, d), 9,40 (1H, s).

Beispiel 7 (Verbindung 7)

9-Chlor-5-Methyl- 8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (3,24 g)
Schmelzpunkt (dec.): 230-233ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; (%) C: 58,54; H: 5,17; N: 10,78
Gefunden: (%) C: 58,31; H: 4,98; N: 11,01
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1715, 1670, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum(δ; CF&sub3;COOD): 1,83 (3H, d), 3,20 (3H, s), 3,25-4,50 (10H, m), 5.17-5,56 (1H, m), 8,80 (1H, s), 9,40 (1H, s).

Beispiel 8 (Verbindung 8)

9-Fluor-5-Methyl- 8-(4-n-Propyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin 2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (3,01 g)
Schmelzpunkt (dec.): 266-272ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 62,83; H: 6,03; N: 10,47
Gefunden: (%) C: 63,10; H: 5,98; N: 10,33
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1665, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,05 (3H, t), 1,85 (3H, d), 1,90-2,50 (2H, m), 3,25-4,30 (12H, m), 5.10-5,70 (1H, m), 8,45 (1H, d), 9,40 (1H, s).

Beispiel 9 (Verbindung 9)

3,26 g (0,01 Mol) 8,9-Dichlor-5-Methyl-6,7-Dihydro-1,7- Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure wurden in 30 ml Methylzellosolve suspendiert, 3,43 g (0,03 Mol) N-Äthylpiperazin wurden hinzugefügt und diese Mischung wurde bei 100-110ºC für 2 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft. 30 ml Methanol wurden zum resultierenden Rückstand hinzugefügt. Die unlösliche Materie wurde durch Filtrierung gesammelt und von Äthanol rekristallisiert, um 3,23 g (80,0% Ausbeute) 9-Chlor-5-Methyl- 8-(4-Äthyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H, 5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure in der Form von gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 295-298ºC (dec.).
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; (%) C: 59,48; H: 5,49; N: 10,41
Gefunden: (%) C: 59,24; H: 5,31; N: 10,29
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1667, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,60 (3H, t), 1,87 (3H, d), 3,20-4,55 (12H, m), 5.15-5,60 (1H, m), 8,90 (1H, s), 9,45 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 10 bis 15 wurden in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt, außer daß 8,9-Chlor-5-Methyl-6,7- Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2- Karboxylsäure (0,01 Mol) und N-Äthylpiperazin (0,03 Mol) durch die entsprechenden Karboxylsäure-Derivate [III] ersetzt wurden, insbesondere die Verbindung [X] (0,01 Mol) bzw. das entsprechende Piperazin-Derivate [IV] (0,03 Mol).

Beispiel 10

9-Fluor-5-Äthyl- 8-(3-Methyl-1-Piperazinyl)- 6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (2,52 g)
Schmelzpunkt (dec.): 242-247ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 62,00; H: 5,72; N: 10,85
Gefunden: (%) C: 62,35; H: 6,01; N: 10,87
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1715, 1675, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,10 (3H, t), 1,55 (3H, d), 2,00-2,50 (2H, m), 3,20-4,40 (9H, m), 5,20-5,70 (1H, m), 8,45 (1H, d), 9,40 (1H, s).

Beispiel 11 (Verbindung 11)

9-Fluor-5-Methyl-8-(3,5-Dimethyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (3,10 g)
Schmelzpunkt (dec.): 243-247ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 62,00; H: 5,72; N: 10,85
Gefunden: (%) C: 61,82; H: 5,57; N: 10,57
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1705, 1685, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,30-2,10 (9H, m), 3,25-4,45 (8H, m), 5,10-5,60 (1H, m), 8,39 (1H, d), 9,35 (1H, s).

Beispiel 12 (Verbindung 12)

9-Fluor-5-Methyl- 8-[4-(2-Hydroxyäthyl-1-Piperazinyl)]- 6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (1,45 g)
Schmelzpunkt (dec.): 266-268ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub5; (%) C: 59,54; H: 5,50; N: 10,42
Gefunden: (%) C: 59,22; H: 5,51; N: 10,31
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1670, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,85 (3H, d), 3,00-4,60 (14H, m), 5.15-5,60 (1H, m), 8,45 (1H, d), 9,55 (1H, s).

Beispiel 13

9-Chlor-5-Methyl- 8-[4-(2-Hydroxyäthyl-1-Piperazinyl)]- 6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (3,02 g)
Schmelzpunkt (dec.): 292-293ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;CIN&sub3;O&sub5; (%) C: 57,21; H: 5,28; N: 10,01
Gefunden: (%) C: 56,92; H: 5,17; N: 9,82
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1670, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,85 (3H, d), 3,00-4,50 (14H, m), 5.15-5,60 (1H, m), 8,86 (1H, s), 9,43 (1H, s).

Beispiel 14

9-Fluor-5-Methyl- 8-(3,3,4-Trimethyl-1-Piperazinyl)-6,7- Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (3,01 g)
Schmelzpunkt (dec.): 233-239ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 62,83; H: 6,03; N: 10,47
Gefunden: (%) C: 63,00; H: 5,99; N: 10,18
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1710, 1685, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,35-2,15 (9H, m), 3,20 (3H, s), 3,35-4,40 (8H, m), 5.15- 5,60 (1H, m), 8,40 (1H, d), 9,40 (1H, s).

Beispiel 15 (Verbindung 15)

9-Fluoro-5-Methyl-8-(3,3-Dimethyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (2,63 g)
Schmelzpunkt (dec.): 250-254ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub5; (%) C: 62,00; H: 5,72; N: 10,85
Gefunden: (%) C: 61,85; H: 5,68; N: 10,88
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1710, 1680, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,35-2,15 (9H, m), 3,20-4,50 (8H, m), 5.10-5,65 (1H, m), 8,40 (1H, d), 9,35 (1H, s).

Beispiel 16 (Verbindung 16)

4,01 g (0,01 Mol) 9-Fluor-5-Methyl-8-(3-Methyl-1-Piperazlnyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäureäthylester wurden in einer Mischung von 20 ml Äthanol und 20 ml 6N-Chlorwasserstoffsäure suspendiert, und diese Suspension wurde bei 80-90ºC für 5 Stunden gerührt, um das Anfangsmaterial zu hydrolysieren. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Hinzufügung von 28%-igem wäßrigem Ammonium unter Kühlung mit Eis auf pH 7-8 eingestellt. Das abgetrennte Präzipitat wurde durch Filtrierung gesammelt und von einer Wasser-Äthanol-Mischung (im Volumenverhältnis 1:1) rekristallisiert, um 2,69 g (72,0% Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-8-(3-Methyl-1- Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure in der Form von gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 231-234ºC (dec.).
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 61,11; H: 5,40; N: 11,26
Gefunden: (%) C: 60,97; H: 5,23; N: 11,21
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1710, 1660, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,40-2,10 (6H, m), 3,25-4,45 (9H, m), 5.15-5,70 (1H, m), 8,40 (1H, d), 9,40 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 11 und 18 wurden in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt, außer daß 9-Fluor-5-Methyl-8-(3- Methyl-1-Piperzinyl)-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester (0,01 Mol) durch die entsprechenden Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester-Derivate [II] ersetzt wurden, insbesondere die Verbindung [V] (0,01 Mol).

Beispiel 17

9-Fluor-5-Methyl- 8-(4-Äthyl-2,5-Dimethyl-1-Piperazinyl)- 6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (2,08 g)
Schmelzpunkt (dec.): 215-222ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4; (%) C: 63,60; H: 6,31; N: 10,12
Gefunden: (%) C: 63,78; H: 6,28; N: 10,35
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1710, 1680, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,20-2,45 (12H, m), 3,20-4,45 (10H, m), 5,20-5,65 (1H, m), 8,75 (1H, d), 9,45 (1H, s).

Beispiel 18 (Verbindung 18)

9-Chlor-5-Methyl-8-(3,4,5-Trimethyl- 1-Piperazinyl)-6,7- Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsaure.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (3,35 g)
Schmelzpunkt (dec.): 227-233ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub4; (%) C: 60,35; H: 5,79; N: 10,06
Gefunden: (%) C: 60,29; H: 5,77; N: 10,10
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1710, 1680, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,25-2,10 (9H, m), 3,20 (3H, s), 3,25-4,50 (8H, m), 5,10- 5,60 (1H, m), 8,75 (1H, s), 9,40 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen wurden in im wesentlichen gleicher Weise, wie bei den obigen Beispielen beschrieben, hergestellt.
9-Bromo-5-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,5-dimethyl-4-n-propyl-1-piperazinyl)- 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Chloro-5-ethyl-8-(3,4-diethyl-5-methyl-1-piperazinyl)- 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Fluoro-5-methyl-8-(5-ethyl-2-methyl-1-piperazinyl)- 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Fluoro-5-methyl-8-[4-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1- piperazinyl]-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine- 2-carboxylic acid;
9-Chloro-5-ethyl-8-(3-ethyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Fluoro-5-ethyl-8-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-6,7- dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid.

Beispiel 19 (Verbindung 19)

Zu 3,85 g (0,01 Mol) 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1- Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester wurden 50 ml einer 1N-wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid hinzugefügt. Diese Mischung wurde bei 20-25ºC für 17 Stunden gerührt, um das Anfangsmaterial zu hydrolysieren. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Hinzufügung von 1N-Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung mit Eis auf pH 6-7 eingestellt. Die eingestellte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einer Chloroform-Methanol-Mischung im Volumenverhältnis von 2:1 als Entwicklungslösungsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, und der resultierende Rückstand wurde aus Äthanol rekristallisiert, um 2,16 g (60,4% Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 190-195ºC (dec.).
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 63,85; H: 5,64; N: 11,76
Gefunden: (%) C: 63,59; H: 5,66; N: 11,47
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1715, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CDCl&sub3;-CD&sub3;COD): 1,56 (3H, d), 2,75 (3H, s), 3,00-3,70 (8H, m), 5,00-5,35 (1H, m), 6,25 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,70 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 20 - 30 wurden in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt, außer daß 9-Fluor-5-Methyl-8-(4- Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäureäthylester (0,01 Mol) durch die entsprechenden Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester- Derivate [II] ersetzt wurden, insbesondere die Verbindung [VII] (0,01 Mol).

Beispiel 20 (Verbindung 20)

9-Fluor-5-Methyl-8-(1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,07 g)
Schmelzpunkt (dec.): 236-240ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 62,96; H: 5,28; N: 12,12
Gefunden: (%) C: 62,67; H: 5,17; N: 11,97
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1690, 1620
1H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,80 (3H, d), 3,40-4,30 (8H, m), 5,40-5,80 (1H, m), 6,50 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 8,15 (1H, d), 9,31 (1H, s).

Beispiel 21 (Verbindung 21)

9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Äthyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,33 g)
Schmelzpunkt (dec.): 197-204ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 64,67; H: 5,97; N: 11,32
Gefunden: (%) C: 64,51; H: 5,98; N: 11,20
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1615
1H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,55 (3H, t), 1,80 (3H, d), 3,20-4,50 (10H, m), 5,45-5,80 (1H, m), 6,52 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 8,12 (1H, d), 9,40 (1H, s).

Beispiel 22 (Verbindung 22)

9-Chlor-5-Methyl-8-(1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,66 g)
Schmelzpunkt (dec.): 200-210ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub3; (%) C: 60,08; H: 5,04; N: 11,68
Gefunden: (%) C: 60,19; H: 5,14; N: 11,47
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; DMSO-d&sub6;): 1,42 (3H, d), 2,70-3,40 (8H, m), 5,15-5,45 (1H, m), 6,30 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,85 (1H, s).

Beispiel 23

9-Chlor-5-Äthyl-8-(1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benz-[ij]- Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,79 g)
Schmelzpunkt (dec.): 186-190ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub3; (%) C: 61,04; H: 5,39; N: 11,24
Gefunden: (%) C: 61,30; H: 5,44; N: 11,23
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,10 (3H, t), 2,00-2,50 (2H, m), 3,30-4,30 (8H, m), 5,40- 5,80 (1H, m), 6,50 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 8,50 (1H, s), 9,35 (1H, s)

Beisiel 24 (Verbindung 24)

9-Chlor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,37 g)
Schmelzpunkt (dec.): 190-191ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub3; (%) C: 61,04; H: 5,39; N: 11,24
Gefunden: (%) C: 61,30; H: 5,27; N: 11,01
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1605
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,57 (3H, d), 2,66 (3H, s), 2,85-3,75 (8H, m), 4,92-5,25 (1H, m), 6,15 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,63 (1H, s).

Beispiel 25 (Verbindung 25)

9-Fluor-5-Methyl-8-(3,4-Dimethyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,14 g)
Schmelzpunkt (dec.): 188-192ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 64,67; H: 5,97; N: 11,32
Gefunden: (%) C: 64,39; H: 5,68; N: 11,04
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,55 (3H, d), 1,82 (3H, d), 3,20 (3H, s), 3,30-4,25 (7H, m), 5,40-5,80 (1H, m), 6,45 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 8,12 (1H, d), 9,35 (1H, s).

Beispiel 26 (Verbindung 26)

9-Fluor-5-Methyl-8-(3,3-Dimethyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,60 g)
Schmelzpunkt (dec.): 201-203ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 64,67; H: 5,97; N: 11,32
Gefunden: (%) C: 64,90; H: 6,07; N: 11,31
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1725, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,30-2,15 (9H, m), 3,30-4,20 (6H, m), 5,50-5,85 (1H, m), 6,50 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 9,25 (1H, s).

Beispiel 27 (Verbindung 27)

9-Fluor-5-Methyl-8-(3,4,5-Trimethyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,55 g)
Schmelzpunkt (dec.): 174-177ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 65,44; H: 6,28; N: 10,90
Gefunden: (%) C: 65,45; H: 6,01; N: 11,07
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,25-2,20 (9H, m), 3,20 (3H, s), 3,30-4,40 (6H, m), 5,40- 5,80 (1H, m), 6,54 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 8,12 (1H, d), 9,20 (1H, s).

Beispiel 28

9-Chlor-5-Methyl-8-(4-Äthyl-3-Methyl-1-Piperazinyl)-1- Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (1,98 g)
Schmelzpunkt (dec.): 179-184ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub3; (%) C: 62,76; H: 6,02; N: 10,46
Gefunden: (%) C: 63,00; H: 6,24; N: 10,51
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,20-2,10 (9H, m), 3,30-4,25 (9H, m), 5,35-5,80 (1H, m), 6,50 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 8,49 (1H, s), 9,35 (1H, s).

Beispiel 29 (Verbindung 29)

9-Fluor-5-Methyl-8-(3-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (3,06 g)
Schmelzpunkt (dec.): 205-210ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 63,85; H: 5,64; N: 11,76
Gefunden: (%) C: 63,62; H: 5,40; N: 11,70
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1730, 1617
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,57 (3H, d), 1,80 (3H, d), 3,35-4,20 (7H, m), 5,45-5,80 (1H, m), 6,50 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 8,10 (1H, d), 9,30 (1H, s).

Beispiel 30

9-Fluor-5-Methyl-8-(2,5-Dimethyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (1,77 g)
Schmelzpunkt (dec.): 180-185ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 64,67; H: 5,97; N: 11,32
Gefunden: (%) C: 64,72; H: 6,00; N: 11,28
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,25-2,12 (9H, m), 3,30-4,40 (6H, m), 5,40-5,80 (1H, m), 6,45 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 8,12 (1H, d), 9,33 (1H, s).

Beispiel 31 (Verbindung 31)

Zu 4,02 g (0,01 Mol) 9-Chlor-5-Methyl-8-(3-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester wurden 120 ml einer Mischung von 1N-wäßriger Lösung von Natriumhydroxid und Äthanol (mit einem Volumenverhältnis von 1:1) hinzugefügt. Diese Mischung wurde bei 20-25ºC für 2 Stunden gerührt, um das Anfangsmaterial zu hydrolysieren. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Hinzufügung von 1N-Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung mit Eis auf pH 6-7 eingestellt. Diese Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der resultierende Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einer Chloroform-Methanol-Mischung im Volumenverhältnis von 2:1 als Entwicklungslösungsmittel), und die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde gesammelt. Diese Fraktion wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft, und der resultierende Rückstand wurde aus Äthanol rekristallisiert, um 2,89 g (77,3% Ausbeute) 9-Chlor-5-Methyl-8-(3-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5HBenzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 200-205ºC (dec.).
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub3; (%) C: 61,04; H: 5,39; N: 11,24
Gefunden: (%) C: 61,01; H: 5,15; N: 11,07
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,55 (3H, d), 1,82 (3H, d), 3,35-4,30 (7H, m), 5,40-5,80 (1H, m), 6,52 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 8,52 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Die folgende Verbindung des Beispiels 32 wurde in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 31 beschrieben, hergestellt, außer daß 3,99 g (0,01 Mol) 9- Fluor-5-Äthyl-8-(3-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester benutzt wurde.

Beispiel 32 (Verbindung 32)

9-Fluor-5-Äthyl-8-(3-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (2,62 g)
Schmelzpunkt (dec.): 201-204ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 64,67; H: 5,97; N: 11,32
Gefunden: (%) C: 64,73; H: 5,96; N: 11,28
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1725, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,05 (3H, t), 1,55 (3H, t), 2,00-2,50 (2H, m), 3,20-4,35 (7H, m), 5,45-5,80 (1H, m), 6,51 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 8,13 (1H, d), 9,28 (1H, s).

Beispiel 33

4,62 g (0,015 Mol) 8-Chlor-9-Fluor-5-Äthyl-1-Oxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure wurden in 45 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, 7,69 g (0,06 Mol) N-Isopropylpiperazin wurden hinzugefügt, und diese Suspension wurde bei 100-110ºC für 8 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck zum Trockenzustand verdampft. 40 ml Äthanol wurden zum resultierenden Rückstand hinzugefügt, und diese Mischung wurde gerührt. Die unlösliche Materie wurde durch Filtrierung gesammelt und aus Äthanol rekristallisiert, um 3,88 g (64,7% Ausbeute) 9-Fluor-5-Äthyl-8-(4-Isopropyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 186-195ºC (dec.).
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 66,14; H: 6,56: N: 10,52
Gefunden: (%) C: 65,85; H: 6,51; N: 10,61
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,07 (3H, d), 1,65 (6H, d), 2,10 (2H, q), 3,27-4,60 (9H, m), 5,40-5,80 (1H, m), 6,50 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 8,10 (1H, d), 9,30 (1H, s).
Die folgende Verbindung des Beispiels 34 wurde in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 33 beschrieben, hergestellt, außer daß 8-Chlor-9-Fluor-5- Äthyl-1-Oxo-1H,5H- Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure (0,015 Mol) und N-Isopropylpiperazin (0,06 Mol) durch 8- Chlor-9-Fluor-5-Methyl-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure (0,015 Mol) und N-(2-Hydroxyäthyl)-Piperazin (0,06 Mol) ersetzt wurden.

Beispiei 34

9-Fluor-5-Methyl-8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-Piperazinyl]-1- Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure.
Aussehen (Ausbeute): blaß-gelbe Kristalle (3,16 g)
Schmelzpunkt (dec.): 203-211ºC (aus Äthanol)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub3; (%) C: 64,67; H: 5,97; N: 11,32
Gefunden: (%) C: 64,32; H: 5,88; N: 11,54
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1715, 1615
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,80 (3H, d), 3,00-4,60 (12H, m), 5,40-5,80 (1H, m), 6,50 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 8,12 (1H, d), 9,30 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen wurden in im wesentlichen gleicher Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben, hergestellt.
9-Chloro-5-methyl-8-(3,3-dimethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Fluoro-5-ethyl-8-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-1- oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Chloro-5-ethyl-8-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Fluoro-5-methyl-8-(2,4-dimethyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3,3,4-trimethyl-1-piperazinyl)- 1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid;
9-Bromo-5-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid.

Beispiel 35 (Verbindung 35)

1,87 g (0,005 Mol) 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure wurden bei Raumtemperatur in einer Mischung von 25 ml 2N-wäßriger Lösung von Natriumhydroxid und 5 ml Äthanol aufgelöst. Diese Lösung wurde durch Hinzufügung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung mit Eis auf pH 1 eingestellt. Die abgetrennten Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt und nacheinander mit kleinen Mengen Äthanol und Wasser gewaschen. Diese Kristalle wurden aus Wasser rekristallisiert, um 1,77 g (82,7 % Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1- Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Hydrochlorid-Monohydrat in der Form von gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 225-228ºC (dec.).
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4; HCl H&sub2;O (%) C: 53,33; H: 5,42; N: 9,82
Gefunden: (%) C: 53,50; H: 5,49; N: 9,80
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1730, 1685, 1630
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,85 (3H, d), 2,93-4,75 (10H, m), 3,08 (3H, s), 5,07-5,67 (1H, m), 8,43 (1H, d), 9,44 (1H, s).
Die folgende Verbindung des Beispiels 36 wurde in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 35 beschrieben, hergestellt, außer daß 1,94 g (0,005 Mol) 9- Fluor-5-Äthyl-8(4-Methyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7- Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure benutzt wurde.

Beispiel 36

9-Fluor-5-Äthyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Hydrochlorid-Monohydrat.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (1,75 g)
Schmelzpunkt (dec.): 226-229ºC (aus Wasser)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4; HCl H&sub2;O (%) C: 54,36; H: 5,50; N: 9,51
Gefunden: (%) C: 54,15; H: 5,74; N: 9,50
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1730, 1680, 1625
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,07 (3H, t), 1,83-2,50 (2H, m), 2,97-4,73 (10H, m), 3,28 (3H, s), 4,83-5,40 (1H, m), 8,45 (1H, d), 9,35 (1H, s).

Beispiel 37 (Verbindung 37)

1,79 g (0,005 Mol) 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure wurden bei Raumtemperatur in einer Mischung von 17 ml 3N- wäßriger Lösung von Natriumhydroxid und 5 ml Isopropanol aufgelöst. Diese Lösung wurde durch Hinzufügung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung mit Eis auf pH 1 eingestellt. Die abgetrennten Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt und nacheinander mit kleinen Mengen Wasser und Isopropanol gewaschen. Diese Kristalle wurden aus Wasser rekristallisiert, um 1,50 g (76,0% Ausbeute) 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure- Hydrochlorid in der Form von blaß-gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 193-197ºC (dec.).
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub3; HCl (%) C: 57,94; H: 5,37; N: 10,67
Gefunden: (%) C: 58,01; H: 5,28; N: 10,49
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1725, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,58 (3H, d), 3,20 (3H, s), 3,35-4,30 (8H, m), 5,40-5,80 (1H, m), 6,50 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 8,12 (1H, d), 9,31 (1H, s).
Die folgenden beiden Verbindungen wurden in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 37 beschrieben, hergestellt.
9-Chloro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride;
9-Fluoro-5-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-1-oxo-1H,5H- benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride.

Beispiel 38 (Verbindung 38)

2,08 g (0,005 Mol) 9-Fluor-5-Methyl-8-(3,4-Dimethyl-1- Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]- Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester wurden bei Raumtemperatur in 5 ml Äthanol suspendiert, 30 ml 2N- wäßriger Lösung von Natriumhydroxid wurden hinzugefügt., und diese Lösung wurde 3 Stunden bei 15-20ºC gerührt, um das Anfangsmaterial zu hydrolysieren. Die resultierende Reaktionslösung wurde Hinzufügung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung mit Eis auf pH 1 eingestellt. Die abgetrennten Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt und nacheinander mit kleinen Mengen Äthanol und Wasser gewaschen. Diese Kristalle wurden aus Wasser rekristallisiert, um 1,62 g (73,2 % Ausbeute) 9- Fluor-5-Methyl-8-(3,4-Dimethyl-1-Piperazinyl)-6,7- Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2- Karboxylsäure-Hydrochlorid-Monohydrat in der Form von gelben Kristallen zu ergeben. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 226-228ºC (dec.).
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4; HCl H&sub2;O (%) C: 54,36; H: 5,70; N: 9,51
Gefunden: (%) C: 54,70; H: 5,38; N: 9,44
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1735, 1690, 1625
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,67 (3H, d), 1,72 (3H, m), 3,00-4,67 (9H, m), 3,23 (3H, s), 5,17-5,73 (1H, m), 8,43 (1H, d), 9,43 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 39 und 40 wurden in im wesentlichen gleicher Weise, wie in Beispiel 38 beschrieben, hergestellt, außer daß 2,15 g (0,005 Mol) 9- Fluor-5-Methyl-8-(3,4,5-Trimethyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester und 2,01 g (0,005 Mol) 9-Fluor-5-Äthyl-8- (1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]- Quinolizin-2-Karboxylsäureäthylester benutzt wurden.

Beispiel 39 (Verbindung 39)

9-Fluor-5-Methyl-8-(3,4,5-Trimethyl-1-Piperazinyl)-6,7- Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Hydrochlorid-Monohydrat.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (1,55 g)
Schmelzpunkt (dec.): 251-252ºC (aus Wasser)
Analyse:
Berechnet: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub4; HCl H&sub2;O (%) C: 55,32; H: 5,97; N: 9,22
Gefunden: (%) C: 55,51; H: 5,56; N: 9,09
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1720, 1690, 1625
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,43-1,73 (6H, m), 1,85 (3H, d), 2,92-4,53 (8H, m), 3,25 (3H, s), 5,07-5,60 (1H, m), 8,42 (1H, d), 9,42 (1H, s).

Beispiel 40

9-Fluor-5-Äthyl-8-(1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Hydrochlorid.
Aussehen (Ausbeute): gelbe Kristalle (1,37 g)
Schmelzpunkt (dec.): 271-273ºC (aus Wasser)
Analyse:
Berechnet: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4; HCl (%) C: 55,68; H: 5,16; N: 10,26
Gefunden: (%) C: 55,56; H: 5,18; N: 10,10
Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹; KBr): 1730, 1685, 1620
¹H-Kernmagnetresonanzspektrum (δ; CF&sub3;COOD): 1,11 (3H, t), 1,83-2,47 (2H, m), 3,07-4,73 (10H, m), 4,85-5,38 (1H, m), 8,40 (1H, d), 9,32 (1H, s).

Claims

1. Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivat der folgenden allgemeinen Formel:

wobei

A eine Methylengruppe ist und B eine Karbonylgruppe ist, wenn A und B durch eine Einfachbindung verbunden sind, oder

A und B sich zu einer Vinylengruppe verbinden, wenn A und B durch eine Doppelbindung verbunden sind,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe ist,

R² und R³ Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Äthylgruppen sind, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei R³ am gleichen Kohlenstoffatom wie R² gebunden sein kann,

R&sup4; eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, und

X ein Halogenatom ist;

oder ein physiologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat des Derivats oder des Salzes.

2. Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivat nach Anspruch 1 der folgenden allgemeinen Formel

wobei

R¹ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl oder 2-Hydroxyäthyl ist,

R² Wasserstoff oder Methyl ist,

R³ Wasserstoff oder Methyl ist und an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sein kann wie R²,

R&sup4; Methyl oder Äthyl ist, und

X Fluor oder Chlor ist,

oder ein Hydrat eines physiologisch akzeptablen Salzes davon.

3. Benzo- [i,j]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure-Derivat nach Anspruch 2, welches eine aus der Gruppe bestehend aus 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure, 9-Chlor-5-Methyl-8-(4-Äthyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure, 9-Fluor-5-Methyl-8-(3,5-Dimethyl-1-Piperazinyl)- 6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure, 9-Fluor-5-Methyl-8-(3,3-Dimethyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2- Karboxylsäure und 9-Fluor-5-Methyl-8-(3-Methyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure ausgewählt Verbindung ist.

4. Benzo- [i,j]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure-Derivat nach Anspruch 2, welches eine aus der Gruppe bestehend aus 9-Fluor-5-Methyl-8-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro- 1,7-Dioxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure-Hydrochlorid-Monohydrat und 9-Fluor-5-Methyl-8- (3,4-Dimethyl-1-Piperazinyl)-6,7-Dihydro-1,7-Dioxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure-Hydrochlorid-Monohydrat ausgewählte Verbindung ist.

5. Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivat der folgenden allgemeinen Formel:

wobei

R¹ Wasserstoff oder Methyl ist,

R² Wasserstoff oder Methyl ist,

R³ Wasserstoff oder Methyl ist und am gleichen Kohlenstoffatom wie R² gebunden sein kann,

R&sup4; Methyl oder Äthylgruppe ist, und

X Fluor oder Chlor ist;

oder ein physiologisch akzeptables Salz davon.

6. Benzo- [i,j]-Quinolizin- 2-Karboxylsäure-Derivat nach Anspruch 5, welches eine aus der Gruppe bestehend aus 9-Fluor-5-Methyl-8-(3,4-Dimethyl-1-Piperazinyl)-1- Oxo-1H,5H-Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure, 9-Fluor- 5-Methyl-8- (3-Methyl-1-Piperazinyl)- 1-Oxo- 1H,5H-Benzo- [ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure und 9-Chlor-5-Methyl-8- (3-Methyl-1-Piperazinyl)-1-Oxo-1H,5H- Benzo-[ij]-Quinolizin-2-Karboxylsäure ausgewählte Verbindung ist.

7. Pharmazeutische Verbindung mit antibakterieller Aktivität, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger aufweist.

8. Verfahren zur Herstellung eines Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivats der in Anspruch 1 aufgeführten Formel, welches Verfahren die Hydrolyse einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umfaßt:

wobei A, B und der Bindungstyp von A und B sowie R¹, R², R³, R&sup4; und X wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup5; eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Benzo-[i,j]-Quinolizin-2-Karboxylsäure-Derivats der in Anspruch 1 aufgeführten Formel, welches Verfahren die Behandlung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

wobei A, B und der Bindungstyp von A und B sowie R&sup4; und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Fluor- oder Chlor-Atom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

umfaßt, wobei R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.