DE2264163C2 - Substituierte 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren - Google Patents
Substituierte 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurenInfo
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Description
15
in der Y ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen,eine Hydroxy-.Nitro-oder
Aminogruppe ist, R für die Methyl-, Äthyl- oder
Trifluormethylgruppe steht, π eine ganze Zahl von O *>
bis 2 ist und wenn η 2 bedeutet, Y eine an benachbarte Ringsieilungen gebundene Mcthylendioxy-
oder Äthylendioxy-Gruppe sein kann, m eine ganze Zahl «on O bis 2 ist und, wenn R für die
Trifluormethylgruppe steht, m = 1 ist, sowie deren
Salze oder Alkylester.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein substituiertes Tetrahydrochinolin der allgemeinen Formel
in der Y, R, mund π die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 2000C zu
einem N-Dialkylmethylenmalonat-substituierten Tetrahydrochinolin
der allgemeinen Formel
HC = C(CO2AIk)2
45
50
umsetzt und dieses N-Dialkylmethylenmalonat-substituierte
Tetrahydrochinolin im Gemisch mit Polyphosphorsäure bei einer Temperatur im Bereich
von etwa 100bis 1400C erhitzt.
3. Antimikrobiell Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach
Anspruch 1 enthalten.
55
60
Die Erfindung betrifft 6,7-Dihydro-l-oxo-l H.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren
der allgemeinen Formel I
COOH
in der Y ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomea eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe
ist, R für die Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe
steht, π eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und, wenn π 2 bedeutet, Y eine an benachbarte Ringstellungen
gebundene Methylendioxy- oder Äthylendioxy-Gruppe sein kann, m eine ganze Zahl von 0 b:s 2 ist und,
wenn R für die Trifluormethylgruppe steht, m = 1 ist, sowie deren Salze oder Alkylester, Verfahren zu deren
Herstellung und diese enthaltende antimikrobielle Mittel
Die Verbindung 23,6,7-Tetrahydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin
wurde beschrieben von Mann und Smith, in J. Chem. Soc. 1898 (1951). Die Verbindung
6,7-Dihydro-l-oxo-1 H3H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure
sowie deren Derivate davon sind jedoch noch nicht bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschender Weise antimikrobielle Wirksamkeit.
Es ist bekannt, daß pharmazeutisch geeignete Salze, wie Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Eisen- oder andere
Salze und Aminsalze pharmakologisch aktiver Säuren den Säuren äauivalent sind und in einigen Fällen sogar
vorteilhafter sind bezüglich der Absorption. Zubereitung und ähnlichem.
Salze der freien Säuren der erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden durch
Umsetzung der Säure mit einer Base und Eindampfen zur Trockne. Die Base kann eine organische Base z. B.
Natriummethoxid oder ein Amin oder eine anorganische
Base sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Säure sind aus einigen Gründen aufgrund ihrer
stärkeren antimikrobiellen Aktivität gegenüber den entsprechenden Estern bevorzugt. Die Ester sind
geeignet zur Herstellung der entsprechenden Säuren sowie zur Modifizierung der Löslichkeit und Beständigkeit
der Verbindungen unter den Anwendungsbedingungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen m 1
und R eine Methylgruppe bedeuten, sind bevorzugt.
Wenn Y ein Halogenatom ist, kann das ein Fluor-, Brom- oder (odatom sein, wobei Fluor- und Chloratome
bevorzugt sind.
Es ist auch bevorzugt, daß Y eine Methyl-, Methylendioxy·. Äthylendioxy-, Methoxygruppe oder
ein Fluor- oder Chloratom ist. Wenn η größer ist als 1
können die verschiedenen Gruppen Y gleich oder verschieden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mikrobielle Aktivität gegenüber einem oder mehreren der
oben angegebenen Mikroorganismen.
1. Staphylococcus aureus
2. Bacillus subtilus
3. Pseudomonasaeruginosa
4. Excherichia coli
5. Streptococcus sp.*)
6. AsperigiIIus niger
7. Candida albicans
8. Mima polymorpha
9_ Herelleavaginicola
10. Klebsiella pneumoniae
11. Streptococcus fecaelis
*) Stämme isoliert aus Zahnkaries von Ratten Hamstern am National Institute of Dental Health.
oder
auch in Gegenwart von 10% Pferdeserum bestimmt.
Gleiche Anteile einer Kulturbrühe von Mikroorganismen der Art streptococcus wurden auf die Agarplatten
auf fibliche Weise geimpft. Die Platten wurden 18 bis
24 h bei 37°C in einer 10%igen CO2 Atmosphäre
inkubiert und dann das mikrobiologische Wachstum auf jeder Platte visuell abgelesen (English Antibiot.
Chemother.l : 118,1951),
Die erfindangsgemäßen Verbindungen sind entsprechend der Formel
COOH
Die antibakterielle Wirksamkeit einer repräsentativen Anzahl der erfindungsgemäßen Chinolizincarbonsäuren wurde durch in vitro Versuche im bekannten
Standardplattenverdünnungstest bestimmt und mit is
derjenigen des bekannten Desinformationsmitteis o-PhenylphenoI verglichen. Dabei wurde folgendermaßen gearbeitet: es wurden Nährstoffagarplatten hergestellt, enthaltend die zu untersuchende Verbindung in
Konzentrationen von 0,1,10 und 100 mg/L Die Aktivität 20
der Verbindung»! wurde sowohl in Abwesenheit als durch ihre Substituenten definiert.
o-Phenylpheno!
Y
Aktivität bei 100 mg/I (%) | mit Serum |
Serum-frei | inaktiv |
50 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | inaktiv |
100 | 100 |
100 | 100 |
inaktiv | 100 |
inaktiv | 100 |
inaktiv | 100 |
inaktiv | 100 |
100 | inaktiv |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
10 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | inaktiv |
100 | 100 |
100 | |
10-CH3O-
9-CH3O-
IO-CH3
8-NO2-,9-CH3-
8-NH2,9-CH3-
10-NH2-
8-Cl,9-CH3-
8,10-Di-CH3-
8-CH3O-
8,9-Methylendioxy
8-Cl,9-CH3-
8-CHj-
8-OH-
8,9-Äthylendioxy
5-CH3
5-CH3-
5-CH3-
5-CH3
5,7-Di-CH3-
5-CH3-
5-CF3-
5-CH3
5-CH3
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5-CH3
5-CH3
5-CH3
5-CH3
5-CH3
-5-CH3
5-CH,
5,7-Dimsthyl
5-CH,-
5-CH3-
5-CH,-
Ferner wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung6,7=Dihydro»5,8=dimethyl· 1 =0x0-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure
zur Bekämpfung einer akuten Typhusinfeklion bei Mäusen bestimmt und
mit derjenigen der bekannten Verbindung Neomycin (,5
verglichen.
Es wurden Gruppen von 10 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen
(18 —22 g) pro Dosis oral mit der Magensonde 0,1 cm1 einer über Nacht geschüttelten
Kultur von Salmonella typhimurium Stamm W (Dr. C. V. Seastone. University of Wisconsin Medical School.
Madison, Wisconsin, USA) Oral verabreicht. Die infizierten Tiere wurden in schukastenartige Plastikkäfige
mit Holzspänen gegeben, die mit Sicherheilshauben bedeckt waren. Nahrung und Wasser standen den
Tieren nach Belieben zur Verfugung.
Die Therapeutica wurden in einer Konzentration 4 mg/cm3 in einer 4%igen wäßrigen Acacialösung
suspendiert. Die Suspension wurde mit einer Glas-Glas-Gewebemühle mechanisch vermählen und homogenisiert
Das Arzneimittel wurde oral 24 h nach der Infektion und anschließend jeden Tag bis insgesamt H
Tage verabreicht Die Vergleichstiere erhielten den Acactaträger allein. Die Tiere wurden 2.0 Tage nach der
Infektion beobachtet Dabei erhielt man die folgenden Ergebnisse.
Infizierte Vergleichstiere
Erfindungsgemäße Verbindung
Neomycin
Erfindungsgemäße Verbindung
Neomycin
Überlebende | 6 | 10 | 13 | 15 | 20 |
nach Tagen: | 10/10 | 4/10 | 3/10 | 1/10 | 1/10 |
1 | 10/10 | 9/10 | 7/iO | 7/10 | 6/10 |
10/10 | 9/10 | 9/10 | 4/10 | 4/10 | 4/10 |
10/10 | |||||
10/10 | |||||
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen haben
sich auch gegenüber anaeroben Bakterien, z. B. Bacteroides sp. und Clostridium selchii als wirksam
erwiesen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als geeignet erwiesen gegenüber Erwinia
amylovora. einem gram-negativen Organismus, der für die als Feuerbrand der Obstgehölze bekannnte Pflanzenkrankheit
verantwortlich ist
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam, wenn sie Tieren oral verabreicht werden. Sie
werden im Urin ausgeschieden und sind wirksame antibakterielle Mittel für den Urinaltrakt von Säugetieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in vitro oder lokal bzw. topisch gegenüber Mikroorganismen
wirksam. Die in vitro-Wirksamkeit ist für sich se'bst
günstig, da antimikrobielle Mittel angewandt werden können zur Desinfektion und Sterilisierung z. B. von
medizinischen und zahnmedizinischen Geräten als Bestandteile von Desinfektionslösungen. Die bevorzugten
erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in vivo bei Tieren wirksam.
Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im allgemeinen mäßig bis gering
verglichen mit der wirksamen oralen Dosis und sie besitzen ein gutes bis ausgezeichnetes therapeutisches
Verhältnis.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
6.7-Dihydro-5,10-dimethyl-1 -oxo-1 H.5H-
benzo[ij]-chinoiizin-2-carbonsäure
g-Chlor-öJ-diliydro-S-methyl-1 -oxo-1 H.5H-
g-Chlor-öJ-diliydro-S-methyl-1 -oxo-1 H.5H-
benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
Natrium-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-
Natrium-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-
I -0x0-1 H,5H-benzo[ij]-chinoIizin-
2-carboxylat-hydrat
Methyl-oJ-dihydro^-fluor-S-methyl-
Methyl-oJ-dihydro^-fluor-S-methyl-
1 -0x0-! H,5H-benzo-[ij]-chinolizin-
2-carboxylat
öJ-Dihydro-S.e.lO-trimethyl-l-oxo-
öJ-Dihydro-S.e.lO-trimethyl-l-oxo-
IH,5H-benzc{ij]-chinolizin-2-carbonsäure
e-Chlor-öJ-dihydro-S-methyl-l-oxo-
e-Chlor-öJ-dihydro-S-methyl-l-oxo-
lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
BJ-Dihydro-S-methoxy-S-methyl-l-oxo-1H,5H-benzo[ij]-chinoIizin-2-carbonsäure
6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-9-fluor-l-oxo-
)H,5H-ben/.o[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
JDihd
JDihd
1 -oxo-1 H,5H-benzo-[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
6,7-Dihydro-5-i~ethyl-8,9-methyIendioxy-
6,7-Dihydro-5-i~ethyl-8,9-methyIendioxy-
yy
1 -oxo-1 H.5H-benzo[ij]chinolizin-
1 -oxo-1 H.5H-benzo[ij]chinolizin-
6-carbonsäure
6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyi- ί -oxo-
6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyi- ί -oxo-
1 H,5H-benzo[ij ]-chinolizin-2-carbonsäure und
öJ-Dihydro^-fluor-l-oxo-S-trifluormethyl-lH3H-benzo[ij]-chinoIizin-2-carbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind üblicherweise weiße oder gelblich bis braune kristaliine oder
amorphe Substanzen nach der Reinigung. Sie sind im wesentlichen unlöslich in Wasser, niederen Alkoholen
oder Kohlenwasserstoffen und besser löslich in halogenierten Lösungsmitteln, Dimethylformamid und
ähnlichen. Die Ester sind im allgemeinen etwas besser löslich in organischen Lösungsmitteln. Die Alkalisalze
haben eine beachtliche Löslichkeit in Wasser und niederen Alkohlen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Arzneimitteln zubereitet werden, indem sie mit üblichen
pharmazeutischen Trägersubstanzen und zwar organischen oder anorganischen zusammen verarbeitet
werden, die für die orale oder intraperitoneale Verabreichung geeignet sind. Kür die in vitro oder
örtliche Anwendung werden üblicherweise einfache wäßrige Lösungen oder Suspensionen verwendet. Zu
diesem Zwecke sind Konzentrationen in der Größenordnung von 100 Teilen pro Million bis zu ungefähr 5
Teilen pro 1000 geeignet und die Zubereitung wird verwendet zum Eintauchen der zu behandelnden
Gegenstände cder zur örtlichen Verabreichung auf dem infizierten Bereich.
Die Menge, die zur Bekämpfung einer Infektion z. B.
j5 aes. Urinaltraktes verabreicht wird, beträgt üblicherweise
pro Einzeldosis weniger als 100 mg/kg.
Es ist günstig, wenn diese Dosis in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Kapseln, Tabletten,
Emulsionen. Lösungen und ähnlichem verabreicht
wird. Excipier'en, Füllstoffe, Überzugssubstanzen usw.
werden für Tabletten oder Kapseln in bekannter Weise verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt,
indem man von einem Tetrahydrochinoiin ausgeht, wie durch die folgende Reaktionsfolge
angegeben ist. In der Y und R die oben angegebene Bedeutung haben und »Alk« eine niedere Alkyl-,
vorzugsweise eine Äthylgruppe bedeutet.
Yn X
.H = C(CO2AIk)2
IOO-2OO°C. 1-2 h
= C(CO2AIk),
Polyphosphorsaurc 100- 1400C.
COOH
NaOH1H2O
900C. 1 -2 h Neutralisation
(1)
Bei dem oben angegebenen Reaktionsschema wird ein Dialkylalkoxvmethylenmalonat mit einem Tetrahy
drochinolin der allgemeinen Formel Il kondensiert durch Erhitzen ohne Lösungsmittel auf 100 bis 2000C
innerhalb von 1 bis 5 h. Die neuen Zwischenprodukte der allgemeiner! Forme! !!! sind im allgemeinen Ö!e. die
nicht isoliert oder gereinigt zu werden brauchen. Stattdessen wird Polyphosphoräure zugegeben und die
Lösung auf 100 bis 140" C erhitzt, um eine Kondensation zu den erfindungsgemäßen Estern der allgemeinen
Formel IV zu erreichen, die letzte Stufe ist gegebenenfalls eine Verseifung der Ester der allgemeinen Formel
IV zu den erfindungsgemäßen Säuren der allgemeinen Formel 1. Andere Ester und Salze mit Metallen oder
Aminen können nach bekannten Verfahren aus den Säuren hergestellt werden, z. B. durch einfache Neutralisation
mit einem Äquivalent Base in einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Eindampfen.
CO2AIk
(IV)
Viele Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel Il sind bekannt. Andere können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der allgemeinen Formel II günstigerweise
hergestellt werden nach einem der folgenden Verfah-
Verfahren A
H2
γ. Χ
wobei Y, n, R und m die oben angegebene Bedeutung
haben.
Verfuhren IJ
O O
Il Il
NH, C3HyOCC H,C —Alk
Stufe I
Stufe I
CHCO2C2I
Stufe 2
Erhitzen
Erhitzen
H2
Stufe 4
AIk
POCI3
Stufe 3
Stufe 3
Alk
in der Y, η und Alk die oben angegebene Bedeutung haben.
iei dem Verfahren A werden günstigerweise katalytische Reduktionsverfahren unter Anwendung
von beispielsweise Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol
angewandt.
Bei dem Verfahren B, das bekannte Reaktionen umfaßt, kann die Stufe 1 durchgeführt werden durch
direkte Umsetzung ohne Lösungsmittel, durch Umsetzung eines Acylessigsäureesters mit einem Anilin in
Gegenwart eines sauren Katalysators oder die Stufe 1 und 2 können kombiniert werden und durchgeführt
werden ohne Isolation des Zwischenproduktes der Stufe 1 in Polyphosphorsäure. Die Stufe 2 wird durchgeführt
durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie einem Gemisch aus Biphenyl und Phenoxybenzol.
Die Stufe 3 ist eine bekannte Aromatisierung und Halogenierungsreaktion. Die Stufe 4 wendet eine
katalytische Reduktion an, vorzugsweise unter Anwendung von Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle in
Äthanol.
Bei einer Abwandlung des Verfahrens B besitzt das Ausgangsanilin einen Chlorsubstituenten in o-Stellung,
der nach der Stufe 2 in wäßrigem alkalischen Äthanol (Natrium- oder Kaliumhydroxid) mit einem Raney-Nikkelkatalysator
entfernt wird. Die Stufen 3 und 4 laufen dann wie angegeben ab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y eine Hydroxygruppe ist, können hergestellt werden
durch einfache Spaltung der entsprechenden Azoxyverbindungen nach bekannten Verfahren, z.B. durch
Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y eine Nitrogruppe ist, werden gegebenenfalls durch
direkte Nitrierung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen hergestellt und die entsprechenden Aminoderivate
können gebildet werden durch Reduktion der Nitrogruppe mit basischem Raney-Nickel.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen Y eine Aminogruppe ist können auch nach bekannten Verfahren
über die Diazoniumsalze in Verbindungen übergej, führt werden, in denen Y ein Halogenatom ist. Dje
Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispie! !
32,2 g (0,2 Mol) 2,6-Dimethyltetrahydrochinolin wurde
mit Diäthyläthoxymethylenmalonat vermischt und das Gemisch 3 h auf 125 bis 1300C erhitzt. Es wurden
200 g Polyphosphorsäure zugegeben und die Lösung nach und nach auf 115 bis 120° C in einem Ölbad unter
gelegentlichem Rühren erhitzt. Die Temperatur wurde 1 h auf diesem Wert gehalten und dann das Gemisch in
600 cm3 Wasser gegossen und mit einer 40%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der gebildete
Ester der allgemeinen Formel II, der ausfiel, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 21 einer
10%igen Natriumhydroxidlösung suspendiert Das Gemisch wurde 1 h auf dem Dampfbad erhitzt, mit
Aktivkohle entfärbt, filtriert und dann mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert Das feste Produkt wurde von
dem Dimethylformamid abfiltriert. Das weiße kristalline
Produkt war 6,7-Dihydro-5,9-dimethyl-l-oxo-lH^H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
Fp. 255—257°C
60 Analyse für Ci5Hi5NO3:
Berechnet: C 70,0; H 53; N 5,45;
gefunden: C 70,0; H 5,7; N 5,4.
gefunden: C 70,0; H 5,7; N 5,4.
Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde 2-Äthyltetrahydrochinolin vermischt mit Diäthyläthoxymethylenmalonat
und 2 h auf 125 bis 130" C
erhitzt Es wurde Polyphosphorsäure zugegeben und das Gemisch 1 h auf 115° C erhitzt. Das Gemisch wurde
Il
in Wasser gegossen mit 40n/uigcm Natriumhydroxid
neutralisiert und das Produkt isoliert und in IO%iger Natriumhydroxidlösung verseift. Die Lösung wurde
neutralisiert und das feste Produkt 6,7-Dihydro-5-äthyll-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure
abfil-
triert.
Nach dem Verfahren des Beispiels I und ausgehend von den entsprechend substituierten Tetrahydrochinolinen
wurden die Verbindungen der folgenden Tabelle I hergestellt.
Beispiel
Nr.
3 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 253-255
4 oJ-Dihydro^-chlor-S-mcthyl-l-oxo-1H,5 H-benzofijlchinoli/in^-carbonsäure 251 -253
5 6,7-Dihydro-5,10-dimethyl-l-oxo-lH,5 H-benzofijJchinolizin^-carbonsüure 179-180
6 oJ-Dihydro-S-chlorvS.q-dimethyl-l-oxo-lH^H-benzoIijJchinolizin^-carbonsäure 288-290
7 oJ-Dihydro^.lO-dimethoxy-S-methyl-l-oxo-lH^H-benzolijlchinolizin^-carbonsäure 220-223
8 oJ-Dihydro-l-oxo-S.S.lO-trimethyl-lM^H-benzotijJchinolizin^-carbonsäure 188-190
9 öJ-Dihydro^-methoxy-S-methyl-l-oxo-lH.SH-benzoliJlchinolizin^-carbonsäure 208-210
10 6,7-Dihydro-10-methoxy-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ijjchinolizin-2-carbonsäure 244-246
11 oJ-Dihydro-S-methyl-l-oxo-IH.SM-benzoliJlchinolizin^-carbonsiiure 231-232
12 öJ-Dihydro^-brom-S-methyl-l-oxo-IH.SH-benzoIijlchinolizin^-carbonsäure 249-251
13 oJ-Dihydro-S-methoxy-S-methyl-1-oxo-lH^H-benzofijlchinolizin^-carbonsiiure 233-235,5
14 6,7-Dihydro-5,8-dimethyl-l-oxo-lH,5 H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 264-265
15 öJ-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl- 1-oxo-l H^H-benzofijlchinolizin^-carbonsaure 235-237
16 öJ-Dihydro-S-methyl-S^-methylendioxy-l-oxo-lH.SH-benzolUlchinolizin-
>300 2-carbonsäure
17 oJ-Dihydro-S-methyl-S^-äthylendioxy-l-oxo-lH^ H-benzoIijJchinolizin-
>300 6-carbonsäure
18 oJ-Dihydro-S-methyl-l-oxo-lH.SH-l^-methylendioxy^lOjbenzoliJlchinolizin-
>3O5 2-carbonsäure
19 oJ-Dihydro-S-chlor-g-methoxy-S-methyl-l-oxo-lH^H-benzoliJlchinolizin- 246-248
2-carbonsäure
20 oJ-DihyurooJ-dimethyW-fiuor- i -oxo-1 H,5 H-benzoIijjchinolizin^-carbonsäure 208-209
21 oJ-Dihydro^-äthyl-S-methyl-l-oxo-lH^ H-benzofijJchinoüzin^-carbonsäure 205-207
22 oJ-Dihydro-g-nuor-l-oxo-lH.SH-benzoIiJlchinolizin^-carbonsäure 283,5-286
25,6 g (0,16MoI) 2,7-Dimethyltetrahydrochinolin
wurden mit 34,4 g(0,16 Mol) Diäthyiäthoxymethylenmalonat
gemischt und das Gemisch 3 h auf 140° C erhitzt.
Dann wurde Polyphosphorsäure (200 g) zugegeben und die Lösung unter gelengentlichem Rühren allmählich
auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde lh bei 115°C
gehalten und dann unter Rühren in 500 cm3 Wasser ausgegossen. Diese Lösung wurde mit 40%iger
Natronlauge neutralisiert. Das braune Produkt wurde abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert;
Tubellc N
erhalten wurde Äthyl-ej-dihydro-S.lO-dimethyl-l-oxolH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carboxylat,
Fp.
106-1080C.
FUrC17H19NO3: | C 71,6; | H | 6,7; | N 4,9; |
Ber.: | C 71,5; | H | 6,9; | N 4,9. |
Gef.: | ||||
Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 23 wurden die in der folgenden Tabelle II aufgeführten
Verbindungen hergestellt.
Beispiel
Nr.
Fp0C
Äthyl-oJ-dihydro-^-nuor-S-methyl-l-oxo-IH.SH-benzofijJchinolizin^-carboxylat " 176-178
Äthyi-oJ-dihydro-i-chlor-S-methyl-l-oxo-IH.SH-benzoliJlchinolizm^-carboxylat flüssig
Äthyl-oJ-dihydro-g-chlor-S^-dimethyl-l-oxo-lH.SH-benzolijlchinolizin^-carboxylai 190-192
Alhyi-6.7-dihydro-9-mcüioxy-5-melhyl-l-oxo-lH,5fl-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat flüssig
Äthyl-oJ-dihydro-S-mclhyl-l-oxo-lH.SH-benzotiJlchinoIizin^-carboxylat flüssig
FUrCi4HuNO4: | C 64.9; | H | 5,1; | N | 5,4; |
Ber.: | C 64.8; | H | 5.0; | N | 5,4. |
Gef.: | |||||
13 14
f-orisetzung
Beispiel Verbindung Ip 0C
Nr.
29 Äthyl-6,7-dihydro-5,9-dimethyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-c;irboxyl;it flüssig
30 Äthyl-oJ-dihydro^-brom-S-methyl-l-oxo-lH.SH-benzoliJlchinolizin^-carboxylat 243-245
31 Äthyl-öJ-dihydro-g-nuor-l-oxo-S-trinuormethyl-lH.SH-benzoliJlchinolizin^-carboxylat 200-202
32*) Methyl-oJ-dihydro^-fluor-S-methyl-l-oxo-IH.SH-bcnzoliJlchinolizin^-carboxylat 232-234
*) Ausgangsmulerial ist Dimcthylälhoxymclhylcnmalonut.
Beispiel 33 nc Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und
Äthanol gewaschen und dann aus N.N-Dimethylfarm-
43,2 g (0,20 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat amid umkristallisiert; erhalten wurde 6,7-Dihydro-•und
32,6 g (0,20 Mol) Methoxytetrahydrochinolin wur- 9-methoxy-l-oxo-l H,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonden
miteinander vermischt und 3 h auf !25 bis !300C >» säure.Fp. 753hisJW C
I erhitzt. Darauf wurde Polyphosphorsäure (200 g)
' zugegebe.v und das Gemisch allmählich auf 220°C
erhitzt und dann 1 h bei 220°C gehalten. Das Gemisch,
welches den Ester gemäß allgemeiner Formel III enthielt, wurde in etwa 600 cmJ Wasser ausgegossen. :>
darauf mit 40%iger Natronlauge basisch gemacht und Andere Verbindungen, die gemäß Beispiel 33
2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde mit hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle III
Kohle entfärbt, filtriert und angesäuert. Der ausgefalle- aufgeführt.
Tabelle III «'
Beispiel Verbindung Fp 0C
Nr.
34 oJ-Dihydro^-chlor-l-oxo-lH.SH-benzojiJlchinolizin^-carbonsäure 281-283
35 oJ-Dihydro-i-oxo-lH^H-benzolülchinolizin^-carbonsäure 278,5-282
■ Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV, die entsprechend Beispiel 23 hergestellt wurden, sind in
:; Tabelle IV angegeben.
ii,
ii,
}- Tabelle IV
J Beispiel Verbindung
;■; 36 Äthyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5 H-benzofjJlchinolizin^-carboxylat
% 37 Äthyl-oJ-dihydro^-methoxy-l-oxo-lH^H-benzotiJlchinolizin^-carboxylat
^- 38 Äthyl-oJ-dihydro^-chlor-l-oxo-lH^ H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat
ΰ Beispiel 39 Durch hochauflösende kernmagnetische Resonanz-
p. Eine Lösung von 4,6 g (0,02 Mol) 6,7-Dihydro-l-oxo- 55 spektrokopie wurde sichergestellt, daß die Nitrierung in
I 1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in 30 cm3 kon- 10-Stellung stattfindet, wenn der Benzolring sonst
A zentrierter Schwefelsäure wurde mit einem Gemisch unsubstituiert ist.
j| aus 30 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 2 cm3
|j konzentrierter Salpetersäure behandelt, wobei die Analyse für CuH 10N2O5:
H Temperatur unter 300C gehalten wurde. Die entstehen- 60 Berechnet C 56,9; H 3,7; N 10,2;
i| de Lösung wurde 24 h bei 25° C gerührt, über Eis gefunden C 57,0; H 3,5; N 10,4.
j| gegossen und mit Ammoniumhydroxid bis zu einem
II pH-Wert von 1 bis 2 behandelt Das Gemisch wurde Nach dem Verfahren des Beispiels 39 wurden die
i| filtriert in Methanol aufgeschlämmt und das feste folgenden Verbindungen hergestellt.
|j Produkt abfiltriert Das Produkt 6,7-Dihydro-lO-nitro-l- 65 Beispiel 40
H oxo-lH^H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurde p
1S umkristallisiert aus Ν,Ν-Dimethylformamid, wobei man 6,7-Dihydro-5,iO-dimethyl-9-nitro-i-oxo-l HpH-
1 gelbe Nadeln erhielt Fp. 295" C (Zers.). benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Fp. 273—275° C.
20
N 5.4;
N 5.4.
6.7- Dihydro-5-methyl-10-nitro-1 -oxo-1 H,5H-benzopj]chinolizin-2-carbonsäure. Fp.
>300°C
Beispiel 42 '
95 g (0.035 Mol) feste ej-Dihydro-S-methyl-S-methoxy-1 -oxo-1 H.5 H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure wurde zu 100 cm3 einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch 6 h unter Rückfluß
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und der entstehende feste Niederschlag abfiltriert. Der
Feststoff wurde in heißer 10%iger Natriumhydroxidlösung gelöst und durch Zugabe von konzentrierter
Salzsäure wieder ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und
getrocknet ncr weißliche Feststoff war 6,7-Dihydro-9-hydroxy-1 -oxo-1 H.5H-benzo[ij]chinolizin-2-ca rbonsäure,Fp.
>290°C(Zers.).
gefunden C 65.1: H 450:
10g (0.0345MoI) ej-Dihydro-S-methyl-lO-nitro-loxo-1 H3H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden
in 300 cmJ wäßriger Kaliumhydroxidlösung (15 g
0.03<5 MoI) gelöst und in einer Parr-Vorrichtung unter
Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei
einem Anfangswasserstoffdruck von 3,515 kg/cmJ hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit
konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und aus N.N-Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 6.7-Dihydro-lO-amino-5-methyl-l-oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure.Fp.247-249°C
Nach dem Verfahren des Beispiels 42 wurde öJ-Dihydro-e-methoxy-S-methyl-l-oxo-IH^H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt mit Bromwasserstoffsäure, wobei man oJ-Dihydro-e-hydroxy-S-me-
thyl-1 -oxo-1 H.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure.
Fp. > 300° C erhielt.
Nach dem Verfahren des Beispiels 43 wurde w 6.7-Dihydro-!0-nitro-1H5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure reduziert, wobei man 6.7-Dihydro-lO-amino-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhielt.
Fp. > 300° C.
30
40
N 11.5;
Berechnet C 635; H 5.0:
gefunden C 63,6; H 43:
31 g (0.12 Mol) ej-Dihydro^-fluor-S-methyl-l-oxolH.5H-benzo[ij]chinolszin-2-carbonsäure _ 4,75 g
(0,12 Mol) Natriumhydroxid und 300 cm3 Äthanol wurden vermischt und es wurden ungefähr 85 cm3 Wasser
unter Rühren zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch filtriert und das Ritrat zur Trockne eingedampft- Der
Rückstand wurde zweimal azeotrop mit einem Äthanol/ Benzol-Gemisch destilliert. Der Feststoff wurde in
Methanol gelöst, die Lösung filtriert, und das Produkt durch Zugabe von Diethylether ausgefällt. Man erhielt
Natrium-ej-dihydro-g-fluor-Smeihyl-l-oxo-lH.SH-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat. Fp.
> 195° C
gefun
C 56,5; H 4,4;
Beispiel 47
N 4.4;
N 4,4.
6-FIuor-2-trifluormethyltetrahydrochinolin wurde mit
einer äquimolaren Menge Diäthyläthoxymethylenmalonat nach dem Verfahren des Beispiels 1 kondensiert.
Das Esterzwischenprodukt der allgemeinen Formel IH wurde entsprechend Beispiel 1 hydrolysiert und das
feste Produkt aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man Kristalle von 6,7-Dihydro-9-fluor-loxo-5-trifluormethyl-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhielt, Fp. 295-297° C
Analyse für CmH9F4NO3:
Berechnet C 533: H 25:
gefunden C 53,1; H 23;
Ausgehend von 2,4-DimethyltetrahydrochinoIin wurde das Verfahren des Beispiels 47 angewandt, um weiße
Kristalle von 6,7-Dihydro-5.7-dimethyl-1 -oxo- 1H.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (Fp. 269—272° C)
nach Umkristallisieren aus einem N.N- Dimethylformamid- Wasser-Gemisch zu erhalten.
Berechnet C 70.0: H 55: N 55:
gefunden C 70,0: H 5.8: N 5.4.
Weitere Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 47 hergestellt ausgehend von den
entsprechend substituierten Tetrahydrochinolinen. Diese Verbindungen sind in Tabelle V angegeben.
Tabeiie V
Fp °C
49 oJ-Dihydro^-chlor-l-oxo-S-trifluormethyl-lH.S H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsüure
50 oJ-Dihydro-Q-methoxy-l-oxo-S-trinuor-methyl-lH.SM-benzopjlchinolizin-2-carbonsäure
und das Zwischenprodukt
Athyl-6.7-dihydro-9-methoxy-l-oxo-5-trifluormethyl-lll.5 H-ben/o|ij]chinolizin-2-Ccirboxvlat
275-277
249-251
212-214
308 137/30
Fortsetzung
Fp °f
oJ-Dmydro-l-oxo-S-tnfluormethyl-lH.^H-benzopjJchinolizin^-carbonsäure
6,7-Dihydro-5,6-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-ben2o[ij]chinoli2in-2-carbonsäure 234-236
6,7-Dihydro-5,6-dimethyl-l-oxo-lH,5 H-benzopj]chinolizin-2-carbonsäure 203-206
2J5 g (0,014 Mol) 5-AnHno-2,6-dimethyltetrahydrochinolin
wurden mit 6,2 g (0,028 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat
vermischt und das Gemisch unter gelegentlichem Rühren 1,5 h auf 110 bis 1200C erhitzt.
Es wurden 10 g Polyphosphorsäure zugegeben und die Lösung 5 min auf UO bis 1200C erhitzt. Die heiße
Lösung wurde in 300 cm3 Wasser gegossen. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und mit 200 cm3
3%ieer Natriumhydroxidlösung vermischt Es wurden
100 cm3 Äthanol zugegeben während das Gemisch 1Az h
auf 1000C erhitzt wurde. Die Lösung wurde mit
Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert.
Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Ν,Ν-Dimethylformamid/
Wasser umkristallisiert.
Man erhielt 6,7-Dihydro-10-amino-53-dimethyl-loxo-1 H,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure, Fp.
264-266° C.
Analyse für Cisl· | liöNjOj: | H | 5.9; | N | 103: |
Berechnet | C 66.2; | H | 5,9; | N | 10,0. |
gefunden | C 65.2; | ||||
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde 7-Acetamido-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin umgewandelt
in öJ-Diliydro-e-amino^-cnlor-S-methyl-loxo-1
H,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure,
>300°C
>300°C
5-Chlor-2-methyItetrahydrochinolin wurde mit einer äquimolaren Menge Diäthyläthoxymethylenmalonat
entsprechend dem Beispiel 1 kondensiert, öas Ester-Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel IH wurde isoliert, Fp. 171 —173° C. Es wurde entsprechend
Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man den kristallinen Feststoff oJ-Dihydro-S-chlor-S-methyl-l-oxo-l H.5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure.
Fp. 277—279°C erhielt
Ein Gemisch auf 75 cm3 6n-Salzsäure und 125 g
(0,05 Mol) 6,7-Dihydro-10-amino-5-methyl-1 -oxo-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure
wurde bei 5 bis 10° C mit ,. 30 125 g (0,05MoI) Natriumnitrit in ungefähr 10cmJ
Wasser diazotiert Das kalte Gemisch wurde filtriert und dann zu einem Gemisch aus 19,7 g (0,1 Mol)
Kupfer-l-chlorid und 150 cm3 konzentrierter Salzsäure
zugegeben, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wurde. Nach 1 stündigem Rühren wurde das Gemisch
mit Wasser verdünnt, wobei man einen cremefarben weißen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. Nach
zweimaligem Umkristallisieren aus Ν,Ν-Dimethylformamid erhielt man lO-Chlor-ej-dihydro-S-methyl-l-
oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Fp.
219.5 -222° C.
Claims (1)
1. Substituierte 6,7-Dihydro-l-oxo-lH^H-benzofjj]chinoIizin-2-carbonsäuren
der allgemeinen Formel
COOH
10
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