DE2358781A1

DE2358781A1 - Verfahren zur stereospezifischen herstellung von chiral 2-substituierten-4hydroxy-2-cyclopenten-1-onen

Info

Publication number: DE2358781A1
Application number: DE2358781A
Authority: DE
Inventors: James B Heather; Charles John Sih
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1972-11-27
Filing date: 1973-11-26
Publication date: 1974-06-12
Also published as: RO63011A; SE406462B; DD108516A5; JPS4982649A; ES420855A1; DE2358781C3; IL43597A0; CS170480B2; BG21204A3; FR2207905A1; CH599098A5; IL43597A; DE2358781B2; HU169638B; GB1440108A; IE38497L; ZA738581B; AR198543A1; ATA980073A; PH10276A

Description

Verfahren zur s.tereospezifisclien Herstellung von chiral Ά-s übstituierten-4-Hydroxy-2-cyelοόenten-1-oneη. Ί.

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung bestimmter stereospezifischer Verbindungen, die Schlüsselverbindungen zup Herstellung von Pröstaglandinen oder prostaglandin-artigeii Verbindungen sind. Sie betrifft besonders die Herstellung chiral in 2-Stellung substituierter 4"Hydroxy-2-cyclopenten-1-one und besonders die Herstellung von 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4(R) -hydroxy-2-cyclopenten-i^on, "einac* Verbindung, die eine- Schlüsselverbindung zur Herstellung von Pröstaglandinen ist.

Das Symbol R wie es hier verwendet wird, bedeutet die stereochemische Eonfor:'ation einer Verbindung, wie sie in der Nomenklatur nach dem Cahn-Ingold-Prelog System definiert ist.

Es wird angenommen, daß die^Prostaglandine die cyclische oxidierte C₂₀ Fettsäuren in iortn/Prostansäureskelettssind, eine starke Wirkung als therapeutische Mittel besitzen aufgrund der breiten

409824/1075 " ² "

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physiologischen Reaktion, die sie auf das kardiovaskuläre zentrale und periOiiere Nervensystem!die Fortpflanzung»das endokrine, renale und Gasizintestinalsystem besitzen bei der Verabreichung an Tiere und Menschen. Die zur Verfügung-Stellung dieser Substanzen ist zur Zeit sehr begrenzt und im allgemeinen umfassen bekannte Verfahren zu ihrer Herstellung mühsame Auftrennverfahren, um die gewünschten optisch-aktiven Verbindungen zu erhalten. Es ist eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindüngen, zu entwidc ein, die Schlüsse !verbindungen für die Herstellung von Prostaglandinen oder prostaglandin-artigen Verbindungen sind.

Allgemein gesagt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung eines in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-1-ons durch asjrmmetrische Reduzierung eines in 2-Stellung substituierten Cyclopentane1,3,4-trions zu dem entsprechenden in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-cyelο-pentan-1,3-dion; Snolisierung des Dions zur Bildung der Snolester- oder Enoläther-Konfiguration durch selektive O-Acylierung oder O-All^ylierung unter Bedingungen, die vorzugsweise die Acylierung oder Alkylierung des Sauerstoffs in C-1-Stellung fördern, Abtrennung des substituierten C-1-Enolesters oder Enoläthers von gegebenenfalls ebenfalls gebildetem substituierten C-3-Enolester oder Enoläther und Reduzierung des substituierten C-1-Enolestersoder Enoläthers, wobei man in 2-Stellung substituiertes 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten~1-on erhält, das aus dem Reduktionsgemisch gewonnen wird.

Das Verfahren kann dargestellt v/erden durch die folgende Reaktionsfolge:

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(CH₂) J₁-

0-R¹

CH-I-COOR

£31

0-R^f f⁵V^CCH2⁾n"^COOR

hH

CH₉)--COQR

In dem oben angegebenen Realctionsschema lsi; R ein Kohlenwasserstoff rest mit 1 Isis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest;

ea ·
η eine ganze Zahl iron 1 Ms- 12, wobei die Kohlenv/asserstoffkette, die angegeben ist, durch (CH₂ ) gesättigt ist oder eine iingesättigte Binöong in 5-6-Stellung der entsprechenden Säure-'Seiten-Kette entiaält, die -dargestellt wird durch (CE_o)_r-C00H, wobei die ungesättigte Bindung eine eis-Doppelbindung' oder eine Dreifachbindung umfaßt und Pu¹ die im folgenden näher angegebenen Bedeutungen hat. -

Kürzlich beschrieb R. Pappoet. al. (Annals of the Nevr York Academy of Sciences, Band 180, S. 64.(1971)) das folgende Verfahren zur Herstellung des Methylenoläthers von 2-(6^!-Carbomethoxyhe3cyl)-4-lijärox7-cyelopenten-1 ,,3-dion:

^: O ^0CH3

5>AsJ xKoCH,

OCH

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1A-43 998.

Das Verfahren Avurde durchgeführt, indem man den Hydroxid!onester (A) mit dem Dimethoxypropan unter sauren Bedingungen unter Rückfluß erhitzte, wobei man die beiden angegebenen isomeren Enolester (B und C) erhielt.

Der Nachteil des Verfahrens von Pappo et al. besteht darin, daß es 1. nur ungefähr 40 % des gewünschten- C-1Enoläthers(C!)ergJ.trt} und 2. das AsymmetrieZentrum an dem C-4 Atom zerstört wird

Der zuletzt genannte Nachteil ist außerordentlich schwerwiegend bei der Herstellung von Prostaglandinen mit Hilfe von 1,4-Additionsreaktionen, da die Stereochemie des Prostanonsäuregerüstes (die C-Q und C-12-Stellungen der Prostaglandine) bestimmt wird durch die Stereochemie an dem C-4-·Atom.

Durch die erfindungsgemäßen Verfahren werden die Nachteile des ' Verfahrens von Pappo et al. vermieden. Besonders wichtig ist es, daß es das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt, daß das Asvmmetriezentrum an dem C-4 Atom erhalten bleibt, so daß das

gebildete

m 2-Stellung substituierte 4-Hydroxy-2-cyclopenten-1-on chiral gebildet ist , eine wesentliche Eigenschaft, wenn Prostaglandine -hergestellt werden sollen. Außerdem wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt die Acylierung oder Alkylierung des Sauerstoffatoms in der. C-1-Stellung in dem Molekül gefördert, die Molekularkonfiguration, die für die folgende .Reduktion zu der gewünschten Verbindung, nämlich dem in 2-Stellung substituierten 4(R)- .ydroxy-2-cyclopenten-i-on erwünscht ist.

Bs wird angenommen,, daß eine mäßig Raum beanspruchtende Gruppe für die Acylierung angev/andt werden muß, so daß durch die sterische Hinderung die Acylierung vorzugsweise bei de

der C-1-Stellung eintritt. Ferner wird angenommen, daß die O-Alkylierung in C-1-Stellung unter basischen Bedingungen bevorzugt ist und daß die Größe der alkylierenden Gruppe weniger wichtig ist als bei der Acylierung. In jedem Falle hat es sich gezeigt, daß die Einhaltung der oben angegebenen Bedingungen die Erhaltung des Asymme trie Zentrums an dem C-4 Atom _Γ)

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erlaubt und damit keine Racemisierung auftritt.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die asymmetrische Reduktion des in 2-Stellung substituierten Cyclopentan-1,3,4— trions zu dem entsprechenden in 2-Stellung substituierten 4(R)-hydroxy-cyclopentan-1,3-dion erreicht werden durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkomplexes mit einem chiralen Phosphinen Liganden als Katalysator (Katalysatoren sind beschrieben in Chem, Soc, Chem. Comm., 10, (1972) von ¥. S. Knowles et al.)· ^De^ bevorzugte Katalysator für dieses Verfahren kann angegeben v/erden als LpRh⁺COD (Monsato Co., St. Louis, Mo., unter der Bezeichnung CP71327) wobei L o-Anisylcyclohexylmethylphosphin und COD 1,5-Cycloftctadien bedeutet.

Ein Verfahren zur Hydrierung von 2(6^I-Carbomethoxyhexyl)cyclopentan-1,3-4-trion unter Verwendung dieses bevorzugten Katal^rsators ist im folgenden angegeben:

Beispiel T

O₂CH₃

L₂Rh⁺COD BF₄'

5,0 g 2(6^f-Carbornethoxyhexyl)cyclopentan-1,3-4-trion, 95,8 mg des angegebenen Katalysators und 2,78 cm Triäthylamin vmrden in 35 cm"⁵ Methanol gelöst und bei einer Atmosphäre .hydriert. Nachdem 92,6 % der theoretischen Menge Wasserstoff aufgenomme-r.· worden waren, wurde die Reaktion abgebrochen durch Eingießen des Reaktionsgemisches in HCl-H₂O (pH ungefähr 2). Das entstehende Gemisch wurde dreimal mit A'thylacetat extrahiert, die organischen Schichten abgetrennt und mit Natriumbicarbonat-. lösung ( 5 So Lösung) gewaschen, bis keine Farbe in der wässrigen

' "■"■-,■■■ - 6 -

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1A-43 99S

Phase mehr auftrat. Die vereinigten BicarbonatauszUge wurden mit Äthylacetat extrahiert, die entstehende gelbe wässrige Schi6ht v/urde vorsichtig auf einen pH-Uert von 2 mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht v/urde abgetrennt über UFa₂SCK getrocknet und zur Trockne, eingedampft. Die getrocknete Substanz wurde in Äthylacetat gelöst und dann daraus umkristallisiert, wobei man 1 ,7g des Produktes (34 ^) erhielt mit den folgenden Eingeschäften: ^mXmeÄ°^E ²⁷² ^ma (^£ ^{24 00}°)^{; CD}*^{281 mi}> ^Θ = -53,3-3CiCp; θ = +60 χ 10^J bei ^262 nm (68 % optisch rein). Das Symbol UV bezeichnet die Absorption im Ultra-Vlolett-Spektrum und CD den Zirkulardichroismus. Ein zweiter Anteil (1,6 -O) zeigte keine optische Aktivität und das Filtrat ebenfalls nahezu keine optische Aktivität.

Der Trionnethylester, der als Ausgangssubstanz bei der oben angegebenen Hydrierung verwendet wurde, kenn leicht erhalten v/erden aus der entsprechenden Trionsäure nach dem folgenden Verfahren, v/ooei die Trionsäure leicht nach devi von Pappo et' el, (supra) angegebenen Verfahren erhältlich ist.

CH. CH.

CO₂CH₃

Ein Geraisch aus 1 g Trio/säure, 2 cm ■ Methanol und 0,2 cm konz. HCl und 2,5 oxaP Dimethoxypropan vAarde:·: über Nacht bei Ratimtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann zum Trocknen eingedampft (Rotationsverdampfer) und der Rückstand in 10 ckP Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht v/urde mit

- 7 -409824/1075

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gesättigter KaHCO₇ Lösung ( 2 χ 15 cm^J) extrahiert. Die Bicarüonatlösung wurde angesäuert und mit Äthylacetat (4 χ 25 cm^J) extrahiert. Dieser Auszug wurde mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen und über MgSO, getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein rötliches Öl, das sich beim Stehen'zu einem gelben Feststoff verfestigte ( Animpfen mit einem Kristall des Trionmethylesters unterstützt die Verfestigung) .

Wahlweise kann das Dion mikrobiologisch hergestellt werden ( US-PS 293 457) indem man ein in 2-Stellung substituiertes Cyclopentan-1,3,4-trion oder in 2-Stellung substituiertes 3-Alkoxy-2-cyclopenten-1,4-dion der fermentativen enzymatischen ¥irkung eines Mikroorganismus der Klasse Ascomycetes unterwirft oder über eine Auftrennung mit Brucin wie im folgenden angegeben ist:

409824/1075 -·

O₂CH₂CH₃

(brucin: -10,11

-DIMETOXYSTRYCHNIN ')

CH

HCl

BRUCIN 'HYDROCHLORID

4098 24-7 107 5

1Λ-4-3 0OS

6 g (0,022 Mol") 2-(6'Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-cyclopenti?-n-1,3-dion wurden mit 8,7 g (0,022 Mol) Brucin gemischt. Zu diesem Gemisch wurden 35 cnr' Aceton gegeben und die entstehende Lösung 15 min unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, 3 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann über Nacht im Kühlschrank (4,5 bis 10 C). Das Produkt, ein Brucin-hydroxydiohsalz, schied sich in Form feiner Kristalle ab. Die Kristalle wurden auf einem Büchner-Filter abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und bis zu einer konstanten Rotation aus Äthylacetat und Skelly B ( fünfmal) umkristallisiert. Skelly B ist n-Hexan.

Die optische Rotaüon des Salzes in CHCl.* beträgt nach der zweiten Umkristallisation = - 28,30 dritten Umkristallisation = - 31,31 vierten Umkristallisation = - 33,92 (C 0,56) fünften Umkristallisation = - 33,92 (C 0,51)

2,2 g des aufgespaltenen Brucin-hydroxydionsalzes wurden in 30 cm^. Äthylacetat' gelöst. Zu dieser Lösung wurden 30 cm 0,25 η HCl zugegeben und das heterogene Gemisch 2 min stark gewegt. Beim Stehen bildeten sich zwei Schichten, die getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten der beiden Extraktionen wurden zusammengegeben und mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 780 mg 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-4(R)-hydroxy-cyclopentan-1,3-dion in Form eines weißen kristallinen Feststoffes.

Wie.oben gesagt, kann die Enolisierung des in 2-Stellung substituierten Dions zur Umwandlung in die- Enolester.. oder Enoläther-Konfiguration durch selektive O-Acylierung oder selektive 0-Alkylierung nach den folgenden allgemeinen Verfahren durchgeführt werden.
•■ , - 10 -

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Enolisierun.? durch selektive O-Acylierung;

Im allgemeinen kann diese Reaktion nach dem folgenden schema tischen \'^rerfahren .rchgeführt werden:

j R'-CO-XoderR·-SO₀-X

(CH CH ) 0-CO-R' ^{ό L}

wobei R und η die oben angegebene Bedeutung haben, R¹ eine unsubstituierte oder durch Halogenr, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl-,eine Benz;/!-, Biphenyl oder Naphthyl- . gruppe oder eine Alkenyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine P^ivalyl- oder Isobutylgruppe und X ein Jod-, Chlor- oder Brornatom oder die Gruppe -0-CO-R¹ oder R'sein kann, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat.

Bei dem oben angegebenen 0-Acylierungsverfahren ist es bevorzugt nur ein Äquivalent des Acylierungsmittels zu verwenden, da die Anwendung von überschüssigen Acylierungsmittel auch die Acylierung der Hydroxylgruppe erleichtert. Auch ist die Form der acylierenden Gruppe wichtig für die Bildung des gewünschten Enolesters, wobei eine stärker raumfüllende Gruppe bevorzugt zur Bildung der gewünschten Enolformen, d.h. O-Acylierung an dem C-1 Atom führt. Zum Beispiel werden unter Verwendung von Acetylchlorid als Acylierungamittel und 2(6'-Carbometho;;:yhexyl)-4(R)-hydroxy-2-cyclopentan-1,3-dion als Substrat, die beiden Enolacjrlate

- 11 -

^- ^ - 4 09824/1075

0-CO-CH₃

^- COOCH -: Und i^V<^CH2^ 6"^COOCH3

CH₃-CO-O" Ό CH₃₇CO-Ci 0-CO-CH₃

A B ■ . .

in einem Verhältnis von 70 bis 75 % A zu 30 bis 25 So B gebildet. Wenn jedoch ein stärker R.aum beanspruchendes Acylierungsmittel wie Pivaloylchlorid angewandt wird, ist das Verhältnis des gewünschten C-1 Bnolpivaloylats zu dem C-3 Enolpivaloylat ungefähr 90 zu 10. ' .

Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die C-1 Sulfonate leicht mit Alkoholen in die C-1 Enolätherderivate übergeführt werden können.

Snolisierung durch selektive 0-Alkylierung;

Die 0-Alkylierung für die Reaktion kann nach dein folgenden Reaktionsschema durchgeführt werden:

R"X

v/obei R und η die oben angegebene Bedeutung haben, R¹ eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1. bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Dipheny!methyl- oder Estergruppe der Formel ^ .

-CH₂-CO-R¹" ^oaei> -CH(R'")-CO-OR¹ ^ft

- 12 ■ 409824/10 7. S ORIGINAL IHSPSCTED

en

ist, wobei R¹" ein/lvolilem-rasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Chlor-, Brom-, Jod-, rulfat-, Isocyanat- oder alkylsubstituierter oder unsubstituierter Arylsulfonatrest ist. l'Ienn die Reaktion unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wurde, war keine Racemisierung bemerkbar.

¥ie in Beziehung auf die O-Acylierung oben angegeben, beeinflußt der relative Raumbedarf des Alkylierungsmittels das Verhältnis der gebildeten Enoläther, d.h. das Verhältnis der C-1 Enoläther zu den C-3 Enoläthern. Zum Beispiel v/erden bei Ver-Wendung von Isopropyljodid als Alkylierungsmittel und 2(6'-Carbomethoxyhexyl)-4(R)-hydroxy-2-cyclopentan-1,3-dion als Substrat die beiden Enoläther

0 ■

CH₇) -COOCH, A-(CH₂)6"COOCH₃ :

_und "~\

in einem Verhältnis A zu B von 6 zu 4 gebildet, während .jedoch

starker bei Verwendung von Isoanryljodid, einer/raumerfordernden Gruppe als Alkylierungsmittel das Verhältnis des gev/ünschten C-I Enoläther s zu dem C-3 Inoläther ungefähr 7 zu 3 betrug.

Die folgende Tabelle zeigt das relative Verhältnis der erhaltenen Enoläther mit dem angegebenen Alkylierungsmittel:

Tabelle:

BAD ORKaIMAt

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2350781

_x Mittel
R' J '

" HO

(_sek .Butyl Öodid )

j
(i.s op ropy I" j ο did )

40%

60%

40%

(Isobutyl-jodid )

70%

30%

(.Isoamyl godid

70%

30%

Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß anstelle der O-Acylierung oder 0-Alkylierung die oben beschrieben ist, die selektive Bildung von Enaminen oder Silanen für die erfindungs gemäßen Zwecke ebenfalls geeignet ist« Zum Beispiel können anstelle der oben erwähnten Acylierungs- oder Alkylierungsmittel Pyrrolidin oder Morpholin oder die üblichen Silierungs mittel bei dein Enolisierungsverfahren angewandt werden.

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- ¹A,-ORIGINAL INSPECTED

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Die Reduktion des in C-1-Stellung substituierten Enolesters oder Enol-*'=thers kann leicht rait Ne.triujfldihyäro-bis (2--metho:'yäthoxy)aluminat (genannt das Red-Al Mittel) durchgeführt werden (Pappo et al., Tetrahedron Letters, Nr. 26, S. 2627 (1972), Pergamon Press). Andere Reduktionsmittel wie 2.3. Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Lithiuraaluminiuinhydrid sind ebenfalls zur Reduktion der Carbonylfunktion des in C-1-Stellung substituierten Enolesters oder -äthers nach dem erfindungsgeniäßen Verfahren geeignet, um die gewünschten in 2-Stellung substituierten 4(R)-H.ydroxy-2-cyclopenten-1-on Produkte herzustellen.

ι »

Die Erfindung wird: durch die v/eiteren nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 2 Herstellung; von Di-enol-benzoaten

O₁-CO-φ

<J>-CO-O^V

CO₂CH₃

II

IHa

<J>-CO-O^xN b-CO-φ

O₂CH₃

IHb

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- 15 -

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- 15 -

Zu einer Lösung von 120 mg (0,467 mi-lol) 2(β^τ-θ8Γϋοπιβΐ1ιοχ7ΐΐθ;:γ1) -4(R)-hydroxy-cyclopentan-1,3-dion (II), 0,4 cm (-^3 mMol) Triäthylamin (Et^N) (destilliert über CaIl₂) in 10 cnr⁵ Tetrahydrofuran (THF), die auf -15°C gekühlt war, wurden 0,5 cnr⁵ (4,34 mMol) Benzotrichlorid innerhalb von 5 min unter Rühren zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h bei.-15 bis +5⁰C gerührt worden war, wurde Wasser zugegeben und das Gemisch dreimal mit Diäthylätlier extrahiert. Die Äthersch'ichten wurden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, gesättigter NaHCOf und NaCl-Lösung gewaschen. Die Ätherschicht wurde dann über Na₂SO^. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Protonenmagnetische-Resonanz (PFIR) zeigte, daß das getrocknete Produkt 90 % d'es gewünschten C-1-Diberizoats (lila) enthielt, das leicht durch Säulenchromatographie unter.Anwendung einer Säule (21 χ 2,5 cm) mit Kieselsäure-Celit (85 : 15) mit einem Benzol-

thylacetat-Gradienten wie in Beispiel 4 angegeben, getrennt werden konnte.

Beisniel 3

Herstellung des Acetvlenoläthers

' HO 0

OAc

! AcO

AcO

CO₂CH₃

CH₃COCl /THF

CO₂CH₃

COoCH.

II

IHc

IHd

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- 16 -

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Zu 118 mg (0,46 mHol) II, 0,4 cnr(3 mMol) Et^N (frisch über CaH₂ destilliert) in 10 er TIIF wurden 0,3 cnr Acetylchlorid innerhalb von 3 rain unter Rühren bei -5°C zugetropft. Man ließ die-Reaktion 4 Ii (günstigerv/eise) fortschreiten und anschließend wurden 2 cm^ Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min bei O⁰C gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Gemisch, gegeben. Das Gemisch wurde zweiaal mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherschicht nacheinander mit verdünnter HCl, Wasser und NaHCO- (gesättigte Lösung) gewaschen. Die Atherschicht wurde über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 140 mg eines orange-farbeneh Öls erhielt. Das Protonenmagnetische Resonanzspektrum zeigte, daß das Öl 70 bis 75 % des gewünschten Dnoläthers (IIIc) enthielt. Eine Trennung von IHc und IHd kann leicht durchgeführt werden durch Chromatographie mit Hilfe des in Beispiel 2 beschriebenen Systems.

Beispiel 4 Herstellung des tert-Butyl-enolesters

CO₂CH₃

_t-Butyl-CO-Cl (CH₃CH₂)₃N

0-CO-tBu

t-Bu-CO-0

0-CO-tBu

CO₂CH₃

O₂CH₃

17 -

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- 17 -

Zu einer Lösung von 0,512 g (2-mMol) II und 1,74 cm⁹ (ca. 13 ml-iol) Et_xN (destilliert über CaII₀) in 40 cvP TKF, das auf -15°C abgekühlt worden war, wurden 1,1 cm (9,06 ral-Iol) Pivaloylehlorid innerhalb von 10 min unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde 3 h bei -15 bis 0 C gerührt.. Nach dein gleichen Aufarbeiten wie in Beispiel 2 wurde der getrocknete Rückstand (500 mg) in Benzol gelöst und über eine KieselBäure-Celit (85:15)Säule (21 χ 2,5 cm) chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradientensjrstem bestehend aus 300' cm Benzol in der Kischkammer und 300 cm 30 % Äthylacetat auf Benzol in dem Vorratsbehälter eluiert. Es wurden 7 cxsP Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 25 - 36 (251 mg) bestanden aus dem Diacylderivat (IUe). Das Protonenmagnetische Resonanzspektrum zeigt 2 tert= Butylgruppen bei /1,21 und 1,32, Ester-methoxygruppe bei /3,66 und ein Proton bei /5,25 (dd, J = 3,5, 7). Die Fraktionen 55 - 73 (264 mg) bestanden aus Ulf, dem gewünschten Produkt. Das PI-Pi. zeigte nur eine tert-Butylgruppe bei £ 1,30, Ester-OCI-I-- bei /5,67, ein Proton bei ca./83,4 (breites OH) und ein ein Proton bei /4,33 (dd, J = 3,5, 7), in Übereinstimmung mit Ulf. Es war keine Spur des isomeren Enolesterderivats festzustellen.

BeisOiel 5

Herstellung des Mono-enolbenzoat*-esters

O₂CH₃

φ-CO-Cl

O₂CH₃

II

IHg

- 18 -

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-is- 2350781

Zu einer gekühlten (-11 C) Lösung von 102,4 mg (0,4 lol-üol) des Hydroxydioninethylestors III und 0,112 cm^ (ca. 0,84 mMol) Tri-ltnylamin (über CcH₂ destilliert) in 8 cnr^; trocknem Tetrahydrofuran (unter N₀), v/urde η 0,046 cm (0,4 nü-Iol) Benzoylchlorid innerhalb von 5 min unter Rühren zugegeben. Die entstehende Lösung v/urde 35 min bei -10⁰C gerührt. Dann wurden

4 cm' Methanol zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur

7.

erwärmt und dann in 60 cnr Wasser gegossen. Diese Lösung wurde viermal mit je 50 cni^ Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Auszüge nacheinander mit 0,1 η HCl (10 cnr), Wasser (10 cr.r) gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 cm^) . /~die Hatriuabicarbonatv/aschlösung v/urde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Auszug v/urde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 30 mg des nicht umgesetzten Kydroxydionmethylesters57uiid mit gesättigter ITatriumchloridlösung(10 crn^) gewaschen und über HgSO^ getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl mit den folgenden Eigenschaften: PMR • 3,65 (S, 3H, OCIi₇);

5 4,48 (q, III, H-C-OH); 87,70 (m, 3H) undcTs',18 (m, 2H) aromatische Protonen, m/e bei 3oO-,Qt£J ^¹ -ι- 35° (G, 2,0 CITCl-,); ^ mar ^{241 1}^ (^ 20 100); (S) 270 nm (e 8 500) die das Produkt als HIg identifizierten.

Beispiel 6

Herstellung des IsoT3ror>ylr-C.nol-ä the rs

BAD ORiGfNAL

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CO₂CH₃

II

O₂CH₃

IIIh

Z.U 514 mg (2,0 raMol) des Hydro^rdionesters II wurden 546 mg ( 4 roliol) K₉CO-;. -und 5 cm"' (8,5 g, 50 mMol) Isopropyljodid in 25 cur* trocknem Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 24 Ii unter Rückfluß (Np Atmosphäre) erhitzt. Nach dem Abkühlen,wurde das Reaktionsgeraisch mit Diäthyläther verdünnt und. die Ätherschicht nacheinander mit Wasser, NaHCO-,, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittelschicht wurde dann über Na„S0; getroclcnet .und zur Trockne, eingedampft, wobei man 560 mg eines öligen Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde in Isopropyläther gelöst,· wobei man 316 mg (55 %) eines Produktes mit den folgenden Eigenschaften erhielt: Fp 60-62⁰C;

alc max

^~;-^C- 259 nm (ε 20 600); PMR (CHClJ 1,35 (d, 6, HC^^on3);

CH,

i3,65 (s, 3, COOCII₃); <Γ 4,32 (q, 1, CHOH);/4,67

^CH

(s, 1, CH-r^CH3 ); m/e 298; fa] ^⁴ + 35,1 (C, 1,02 HeOH);

-^CH3 ■ "

das als IHh identifiziert

- 20 -

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235H781

- 20 -

Beispiel 7

Herstellung des Isoamvl-enol-äthers

CO₉CH

II

O₂CH₃

Uli

Zu 121 mg II, 287 mg K₀CO- in 15 cnr trocknem Aceton wurden-2 cnr Isoamyljodid gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß gesiedet hatte, wurde es wie in Beispiel 5 aufgearbeitet. Der Rückstand wog 165 mg. Das PI-IR-Spektrum zeigte Isopropyl-Dublett (<f 0,95 J =6 KZ), Komplexbereich ((f 1,1 - 3,1), Methoxyl (£3,65), Multiplett (~%<Γ4,0 - 4,5, ca. 3H von Methoxyl), und ein breites Dublett (<T5,0, J = 6) ( 30 ?5 von 111, von Methoxyl), ca. 4H insgesamt von -£"4,0 bis £5,10 - was einem Gehalt von -OK, -OCH₂ -CH₂CHMe₂ und OH-CH angibt. So wurde bestimmt, dai3 das Produkt ungefähr 70 % des gewünschten C-1-Enoläthers Uli enthielt, der leicht von dem C-3-Äther durch Säulenchromatographie wie in Beispiel 4 beschrieben, abgetrennt werden konnte.

ORiGiNAL JNSPECTED

409824/107 5

1A-43 993

2 3 5 y 7 81

- 21 -

Bei'sr>iel 8

Reduktion des Mono-enolbenzoatesters rait "Red-Al"

l-CO-φ

CO₂CH₃

IHg

1) Red-Al

2) HAc/H₂O

O₂CH₃

IV

Zu einer gekühlten (-78⁰C) Lösung von 50 mg (0,147 mMol) des. Mono-enolbenzoats (HIg) in 10 cm^ trocknern Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre wurden 4 χ je 0,38 cm-⁵ "Red-Al"-Lösung (1,5' m in Toluol) innerhalb von 15 min gegeben. Die entstehende Lösung wurde weitere 30 min bei -78°C gerührt. 2 cm Eisessig wurden zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde in 40 cm^ Wasser gegossen und mit 4 χ 30 cur* Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde

-z

mit jeweils 10 cm^ gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSOi getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl. Das Öl wurde in 10 cm^ Essigsäure-Wasser (75 ϊ 25) gelöst. Die entstehende Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Essigsäure und das Wasser wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Das entstehende 01 wurde in 10 cm"' Äthylacetat gelöst und mit gesättigter I'Tatriumbicarbonatlüsung und gesättigter Natriumchloridlöcun.^ gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Beim Eindampfen- d-es Löauntfs-

4 0 9 8 2 4/1075 _ßAD OWOiNAL -2 ?,

1A-43 990

mittels erhielt man ein gelbes öl (ca. 25 - 30 mg). Beim Umkrist;·.!linieren aus ü/thylacetat-Ckolly B erhielt man 20 mg IV, das durch die folgenden Charakteristik^ identifiziert vmrde: Fp 60 - 61⁰C; /J₃C/ ^ = + 17,82° (C, 0,49 HeOH); PIIR (CDCl _) <f 3,65 (_s, 3, COOCH-), <f 4,93 (m, 1, H-C-OH), ξ 7,23 (m, 1, Vinyl ^H)' ^λίηρ,χ^{11 222} mn" (ε 8 400) CD 231 nm θ -9,9° χ 10^-:; (MeOIi).

Beispiel 9 Reduktion des IsoOropyl-enol-äthers mit Reyfl-Al

CO₂CH₃

1) Red-Al

2) H0Ac/H₂0

UIh

CO₂CH₃

IV

Zu 123 mg (0,412 mMol) Isopropyl-enol-äther (IHh) in 10 cm"' THF, das unter IT_? bei -78 C gerührt viurde, wurden 4 χ je 1,1 cm-" einer Lösung von Red-Al in Benzol (1,5 m) innerhalb von 7 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei -78⁰C gerührt und 2 cia-⁵ Essigsäure anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und zu^ Trockne eingedampft. 10 cm-³ 75 ^jiger Essigsäure-Lösung wurden zugegeben und 24 h gerührt. Die Essigsäure und das Wasser wurden unter Druclc abgedampft. Das entstehende öl wurde in 25 cm^ Äthylacetat gelöst und mit gesättigter HallCO^-und NaCl-Lösung gewaschen und dann über HgSO^ getrocknet. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat-Skelly B erhielt man 60 -mg IV, das

40982 4/1075
BAD ORIGINAL

I A-43. 998

- 23 - 235R781

durch die folgenden Eigenschaften identifiziert wurde:

Pp 60 - 61⁰C; /W/ ^⁴ + 17,0?° (C, 0,49 KcOl); UV^?_-222 nxa

(f8 400); CD 231 nm G = -9,9° x 10"^ (MeOIi).

Die Umwandlung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nämlich der in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-1-one in Prostaglandine oder prostaglandin-artige Verbindungen kann nach dem Verfahren von Charles J. SIh et al. in J. Amer. Chem. Soc. 94: 3643 (May 17, 1972) durchgeführt werden. So kann, wenn einmal die oben angegebene stereospezifi.oche Verbindung erhalten worden ist, die Umwandlung in Prostaglandine oder prostaglandin-artige Verbindungen leicht unter Erhaltung der gewünschten Stereospezifität durchgeführt werden.

Neben der Eignung als Zwischenprodukt für die S3/rithese von Prostaglandine:-! hat es sich gezeigt, daß 1-Isopropoxy-2-(6' -carbomethoxyhexyl)-4(R)-hydroxy-1~cyclopenten-3-ori (der Isoprop3rl-enol-a.th.er) mikrobiologische Aktivität besitzt, wie aus dem folgenden Beispiel hervorgeht.

•Beispiel 10

23 mg . 1-Isopropox3r"2-(6'-carbomethoxyhe^yl)~4(R)-hydroxy-1-cyclopenten-3-on wurden in 1 cnr Methylalkohol gelöst. 0,1 cnr der entstehenden Lösung wurde auf eine Filterpapierscheibe (12,7 mMol) aufgebracht und die Scheibe getrocknet. Jede der getrockneten Scheiben wurde dann in eine Petri-Schale, enthaltend 10 cnr' antibiotisches Medium II (Difco) gegeben, zu dem 0,03 enr* einer Impf substanz des zu untersuchenden Organis-, mus gegeben worden waren. Die Petri-Schalen wurden 48 h bei 25⁰C incubiert und die Hemrnzone gemessen, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt:

- 24 -

BAD ORiGINAL

409824/107 5

1A-45 99S

Untersuchter Or^anismu?

B. cereas

B. subtilis spores Staphylococcus aureus Sarcina lutia

Durclunesser der Zone

19,5 mm 16,5 nun 21,0 mm 15,0 mm

Patentansprüche:

A 0 9 8 2 k I 1 0 7 5

Claims

Pate nt.finsprüche

1·. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-1-onen, dadurch ge kennzeichnet , daß man

a. eine Verbindung der Formel

111

. - COOR

in d.er R einen Kohlemvasserstoffrest mit ungefähr Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet,asymmetrisch reduziert,

b. das entstehende in 2-Stellung substituierte 4(ll)~H.yäro:-:ycyclopentan-1,3-dion der Eiiolisierung untervrirft durch selektive Ö-Acylierung mit Verbindungen der Formel

R'-CO-X

oder R'-SO₂-X

v/ob ei X

·, 0-CO-R' oder -OSO₂R' und R' eine un-

= J, Cl,

substituierte oder halogen-, alkyl- oder alkoxy-substituierte. Phenyl-, · .. Benzyl-, Biphenyl- oder MaphthyIgruppe oder eine Pivaloyl-, Isobutyl-, Alkanyl- oder Alkenylgruppe mit ca. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder durch selektive O-Alkylierun,^ unter milden alkalischen Bedingungen mit Verbindungen der Formel

R "X

wobei It" eine gesättigte oder ungesättigte Alkyigruppe mit ca» 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Benzyl-,'Diphenylmethyl- oder Estergruppe der Formel

409824/1075

IO.Q

1A-43 92ο

CII₂-UUOR' ' · oder iV ' ·-CTI-COOR¹ ' '

in der R" ' ein Kohlenwasserstoffrest mit ungefähr 1 bis 6 Kohlenstoffatoneii ist_f und X ein Chlor-, Brom-, Jodatom- oder eine alkyl-substituierte oder unsubfitituierte Arylsulfonat-, ^sulfat-' oder iso.cyanatgruppe bedeutet

^c»den vorzugsweise in C-1-Stellung acylierten Jünolester bzw. in C-1-Stellung alkyl±e:rten Snoläther von dem in G-3-Stellung substituierten Ester oder Äther 'abtrennt

d. den abgetrennten C-1-Ester oder Äther reduziert und

e. das gewünschte in 2-Steilung substituierte 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-1-on aus dem Reaktionsgemische gev/innt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dai3 man ein Trion verwendet, bei dera der ,'saostituent in 2-Stellung eine e'-Ccirbomethorcyhezylsruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion des Trions durch katalytisclie Hydrierung in Gegenwart eines Komplexes von Rhodium mit einem chiralen Fhosphinliganctea durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch .1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die Enolisierung des Snolesters durch Umsetzung des Dions mit Pivaloylchlorid»! soanyljodid oder I sopropyljodid durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Snolisierung zu dem Ilono-enolbenzoat-ester durch 'umsetzung des Dions mit einem Moläquivalent Benzoylchlorid durchführt.

- 3

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6. Verfahren nach Anspruch 1 oder ?., dadurch °; e k e η η zeicihnet, daß man die .IDnolisierung zu dem Dienolbenzoatester durch Umsetzung des Dions mit 2 Iloläquivalent Benzoylcl:.lorid durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man die Enolisierung zu den Enolester durch Umsetzung des Dions mit Acetylchlorid durchführt.
8." Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e "k e η η zeichnet, daß man die Reduktion des Enolesters oder Enoläthers durch Umsetzung des Esters oder Äthers mit Natriumdilrydro-bis - ^-methoxyäthoxjO.aluminat durchführt.

BAD

k 0 9 8 2 A / 1 0 7 5 .