DE2354085A1 - 11,12-secoprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

11,12-secoprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2354085A1 DE19732354085 DE2354085A DE2354085A1 DE 2354085 A1 DE2354085 A1 DE 2354085A1 DE 19732354085 DE19732354085 DE 19732354085 DE 2354085 A DE2354085 A DE 2354085A DE 2354085 A1 DE2354085 A1 DE 2354085A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 11,12-Secoprostaglandine. Diese Verbindungen können durch die allgemeine Formel I dargestellt werden -
H
I
ß-C-(CH2)4-A-R r . (I) CH9-Z-C-C(R4) 9-(
in der R eine Carboxylgruppe (bzw. eine davon abgeleitete Gruppe) oder eine Carboxysalzgruppe, welcne ein pharmakologisch· verträgliches Kation beinhaltet,.darstellt. Solche Kationen sind beispielsweise die Alkali-,, Erdalfcali- oder Ammoniumionen oder von primären und sekundären Aminen sowie quaternären Ammoniumhydroxiden abgeleitete Kationen. Unter den Metallkationen bevorzugt man die ■Alkaliionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkali ionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie von weiteren Metallen, d.h.
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14 763 Y
Aluminium, Eisen .und Zink, abgeleitete Kationen. 2354085
Pharmakologisch verträgliche Kationen können sich, wie erwähnt, auch von primären, sekundären oder tertiären Aminen sowie quaternären AmmoniumhydroxiderL ableiten, z.B. von Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin, ot-Phenäthylamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin,. Triäthanolamin, Tris-(hydroxymet3iyl)-aminoniethan, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid und BenzyltrimethylammoniTimhydroxid. ..
H kann auch einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel -COOY, in der Y ein Alkylrest mit 1 bis. 10 Kohlenstoffatomen, eine 1-Succinimidoäthyl-, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl-,oder 2-Acetamidoäthyigruppe oder ein Di—nieder—alkylamino—nieder-alkylrest ist, ferner eine. Carbamoylgruppe (-CONH0), eine substituierte Carbamoylgruppe
ft 7 ' f\ T
(-CONE R), wobei R und R Jeweils ein Wasserstoff atom, ein Nieder—alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Di—nieder— -alkylaminoalkylrest mit 4 tis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder eine Carbazoylgruppe (-COITHNH2) darstellen.
A ist eine Äthylengruppe (-CH2CH2-), eine Trimethylengruppe (-CH2CH2CH2-), eine oi-Methyläthylengruppe (-CH2-CH(CH3)-), eine ß-Methyläthylengruppe (-GH(CH^)CH2-) , eine O^o(r-Dimethyläthylengruppe (-CH2-C(CH-J2-), eine ß, ß-Dimethyläthylengruppe (-C(CH^)2CH2-) oder eine Oxymethylengruppe (-0-CH2-). Es sei festgestellt, daß, . wenn A aus einer 2 Kohlenstoff atome aufweisenden Brücke besteht, sich Ή" auf das dem Rest R benachbarte Kohlenstoffatom und "ß" auf das andere Kohlenstoffatom beziehen.-
R ist eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2- -Dihydroxyäthyl-, 1,3-Dihydroxypropyl- oder 1-Hydroxy-i-methyläthylgruppe.
Z ist eine Methylen-^, Äthylen-, !Primethylen-, Tetramethylen- oder.
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14 763 Y
Vinylengruppe (-CH=CH-) oder eine Äthinylengruppe (-C=C-).
2
R bedeute-t ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe.
R·3 ist ein-Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-i Butyryl-, Isöbtttyryl-, Valeryl- oder Pivaloylgruppe.
Die Reste R bedeuten unabhängig voneinander jeweils ein Wasserst off atom oder «ine Methylgruppe. .:
"R bedeutet ein Wasserstoff atom, einen gerad^ oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl*- oder tert.-Butylgruppe) oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe.
5 2
Außerdem können, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste miteinander (bei Weglas sung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings «verknüpft sein.
5 2
Ferner kann, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R ein Wasserstoff atom ist, Tr mit dem die Reste R und ORJ tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis Sgliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die 11,12-Secoprostaglandine der allgemeinen Formel
K-Ai-COQH
ffra \ r*_ftfT3^'^ <—(Γ·ΤΙ ι -JR- · (TTi
\\rtir\J •y~yi~~^J V·"· /<5 K^^-Q'O- ' \J"Lt
« OR3
in der A· eine Äthylen- oder, Oxymethylengruppe bedeutet, R eine
Acetyl-, Propionyl-, 1-Hydroxyäthyl-odef 1-Hydroxy-1-methyläthylgruppe darstellt, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R^ ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-'[
2 ■ l
atomen ist. Ferner kramen, wenn R eine Methylgruppe darstellt,
409820/121 1
9 ' 2 « ■
E und R miteinander unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein; wenn R ein Wasserstoff atom
ο ■-"--- ο - ■ ■?
ist, kann außerdem B2 mit dem die Reste R und OR tragenden Kohlenstoff atom unter Bildung eines 5- bis Sgliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wegen ihrer Strukturverwandtschaft zu den natürlich vorkommenden P-rostaglandinen als 11,12-Secoprostaglandine bezeichnet.
Die Prostaglandine stellen eine "biologisch "bedeutsame Klasse von natürlich vorkommenden, höchfunktionalisierten C?Q-Fettsäuren dar, welche in zahlreichen Arten von Warmblut er geweben leicht durch Aufbaustoffwechsel (Anabolismus) aus drei wichtigen Fettsäuren, d.h. 8,11,14-Eikosätriensäure, 5,8,11,14-Eikosatetraensäure und 5,8,11,14,17-Eikosapeiitaensäure, entstehen. Jedes bekannte Prostaglandin leitet sich formal von der Stammverbindung mit der Bezeichnung "Prost ansäure" ("prostanoic acid") ab. Bei dieser Säure handelt es sich um eine C20*"^-ettsäure, die eine kovalente Brückenbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 12 aufweist, so daß sich ein trans,vicinal-substituiertes Cyclopentan bildet, in welchem gemäß der nachstehenden Formel III die die Carboxylgruppe tragende Seitenkette die Bezeichnung 'fc£" aufweist oder unterhalb der Ringebene angeordnet ist und die andere Seitenkette die Bezeichnung "ß" besitzt oder sich oberhalb der Ringebene befindet:
(III) ^ / vf>v s<G?^ ^"<bv /on
Die sechs bekannten primären Prostaglandine PGE1, PGE2, PGE^, PGF2<j und PGF-^, die direkt aus dem Anabolismus der vorgenannten wichtigen Fettsäuren aufgrund der Wirkung von Prostaglandin-Synthetase hervorgehen, sowie die durch in-vivo-Dehydratisierung der. PGE-Prqstaglandinei entstehenden drei Prostaglandine (d.h. PGA^, PGA2 und EGA,) werden^aiif der Grundlage:der drei nachstehend ver-— ·; - 4 - ■ - . ."■■-■ - -
0 982 Q/1 2 1 1
H 763 Y
- anschaulichten unterschiedlichen Cyclopentan-Kernsubstitutionsschemata in drei.Gruppen, nämlich die JPGE-, PGF- und PGA-Reihe, unterteilt: " .
OH
Cf
O R
HO R
b -Kern
PGA-Kern
E3, F3, A3
Die tief gestellten arabischen Zahlen bezeichnen die Anzahl der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in der betreffenden Verbindung, während, die bei der PGF-Reihe entsprechend verwendeten griechischen Buchstaben die Stereochemie der C-9-Hydroxylgruppe anzeigen. .
Obwohl die Prostaglandine in der Mitte der Dreißigerjähre als Ergebnis unabhängiger Forschungen durch Goldblatt /j. Chem. Soc. . Chem. Ind. Lond., 521 1056 (193317 i» England und ,durch von Euler Zlrch. Exp. Path. Pharmarfc., V75, 78 (193417 i» Schweden entdeckt wurdens fanden diese komplizierten Naturprodukte Ip. der Fachwelt bi s in di e frühen S echziger j ahre -nur geringe B eachtung. In d en letzteren Zeitraum fällt die Einführung der modernen technischen Hilfsmittel (z.B. der Massenspektrometrie), mit deren Hilfe die erfolgleidie Isolierungund Strakturaufklärung dieser Verbindungen durch Ber^trön et.äL.
. 409820/1211 '.
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emögiicht wurde/vgl. Angew» Chem. Int. Ausg., 4, 410 (1965) sowie die dort im Hinblick auf diese Arbeit zitierten Literaturstellen/. Während des letzten Jahrzehnts galten umfangreiche internationale wissenschaftliche Bemühungen der Entwicklung von sowohl biochemischen als auch chemischen Prostaglandin-Herstellungsmethoden und der darauffolgenden Untersuchung der biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen. Es wurde dabei aufgezeigt, daß Pro staglandine weitgehend in niedrigen Konzentrationen in einer Vielzahl von Warmblütergeweben vorkommen, wo sie sowohl rasch dem Anabolismus als auch dem Katabolismus (Abbaustoffwechsel) unterliegen, und daß sie einen ausgedehnten Bereich von pharmakologischen Aktivitäten aufweisen. Sie spielen. z.B., eine bedeutende Rolle (a) "bei funktioneller Hyperämie, (b) bei der entzündlichen Reaktion, (c) im Zentralnervensystem, (&) beim Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) bei der Regulierung von cyclischer AMP (Adenosinmonophos- phorsäure). Weitere die Prostaglandine betreffende Einzelheiten finden sich in jüngeren Auf Sätzen, die deren Chemie /J. E. Pike, Fortschr. Chem. Org. Naturst., 28, 313 (1970) und G. F. Bundy, A. Rep. in Med. Chenu, J, 157 (197217, Biochemie /J.W. Hinman, A. Rev. Biochem., 4Λ, 161 (1972}/, Pharmakologie /J.R. Weeks, A.Rev.Pharm., 22» 317 (I972I7» physiologische Bedeutung /E.W. Horton, Physiol. Rev., _49, 122 (196917 unä. allgemeine klinische Anwendung /j.W. Hinman, Postgrad. Med. J., 46, 562 (197Oj/ betreffen.
Die potentielle Anwendung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen als medizinisch wertvolle Therapeutika für verschiedene,Erkrankungen von Warmblütern ist offenkundig. Der Einsatz wird jedoch durch drei schwerwiegende Hauptnachteile beeinträchtigt, und zwart
(a) die Prostaglandine werden bekanntlich in verschiedenen Warmblütergeweben rasch in vivo zu einer Vielzahl von Stoffwechselprodukt en umgewandelt* welche die gewünschten ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht aufweisen;
(b) die natürlichen Prostaglandine besitzen an sich keine biologische Spezifität, welche für einen erfolgreichen Arzneistoff notwendig ist; und
(c) obwohl derzeit sowohl nach; chemischen als auch^a1Ch, bj.ochemi-
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AL. xJ? \J/ "*» "SJi 1U? \Jf
sehen Verfahren begrenzte Mengen an Pro staglandinen . erzeugt' werden, sind deren Herstellungskosten extrem hoch;, sie sind daher nur in stark begrenztem Umfang verfügbar. ; - ·
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen zu schaffendweiche mit den natürlichen Pro st agländinen: strukturverwandt sind, andererseits j edoch die nachstehenden herausragenden Vorteile aufweisen;. ■ . ' -. '.."=- .; ■ ■ ·\ V · ■■-,"--■■- ' · ."■:.-',
(a) Einfachheit der Synthese, welche niedrige HersteHuiigskösten r bedingt; ? : ....... - . ..--:... ; - : _:■ ; , s(b) Spqzifität der biologischen Wirksamkeit., welche entweder dieselbe oder die entgegengesetzte ^Zielrichtung wie jene von Prostaglandin auf weis en· kann; und ■ -■'.. ■_ .- _■.-■- ■■■-(c) erhöhte Stoff Wechselbeständigkeit · (metabolische Stabilität)... Die Kombination: dieser Vorteile trägt dazu bei, daß wirksame, oral und parenteral aktive therapeutische Mittel für die Behandlung einer'Vielzahl von menschlichen und tierischen Erkrankungen geschaffen: werden.. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Mittel erstrecken sich auf das Nieren-r Kardiovaskulär-, Gastrointestinal-, Atmungs- und Fortpflanzungssystem sowie auf die Kontrolle des I*ipidstoffwechseis, von entzündlichen Erscheinungen, der Blutgerinnung, von Hauterkrankungen, der Wächstumshormonausschüttung, von bestimmten Krebstypen und speziellen Autoimmunkrankheiten.
Die .Prostaglandin-Agonisten eignen sich klinisch spezieil als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise der renalen Vasodilatation), Antihypertonika, Mittel zur Geschwürbekämpfung, Mittel zur Fruchtbarkeit sr egelung, Antithrombotika., Antasthmatika, Antilipolytikat Mittel gegen Geschwulstneubildung (N.eoplasma) sowie Mittel zur Behandlung von bestimmten Häuterkrankungen, von .Zwergwuchs und Auto;immunkrankheiten. .-... ·
Die Pro staglandin-Antagonisten eignen sich als entzündungshemmende Mittel, Antidiarrhoika, Äntipyretika, Mittel zur Frühgeburtsverhütung und Kopfwehmitt;el"i . .
Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine besondere Eignung zur • ' -·.'- 7 -■■■■.- . -
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Verbesserung der Nierenfunktion, als Antihypertonika, zur Behandlung von Zweigivuchs und zur Verhütung von Thrombenbildung. Es sei betont, daß nicht alle diese Verbindungen in jeder Beziehung brauchbar sind; jede einzelne Verbindung wurde jedoch anhand zahlreicher Versuche geprüft und zeigte auf mindestens einem Aktivität sgebiet Wirksamkeit»
'-5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder lokal oder in das Körperinnere, d.h. intravenös, subcutan, intramuskulär, oral, rectal, durch. Aero sol-Ih.erapie oder in Form von für langzeitige Wirkung vorgesehenen sterilen Implataten verabreicht werden. Man kann die Verbindungen zu diesem Zweck in eine Vielzahl von Arzneipräparaten und nicht—toxischen Trägern einarbeiten.
Die Arzneimittel können als sterile injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder als feste, oral verabfolgbare, pharmakologisch verträgliche Tabletten oder Kapseln vorliegen« Die Präparate können auch für die sublinguale Verabfolgung oder für den Einsatz als Suppositorien zubereitet werden. Im Hinblick auf die Einfachheit und Wirtschaftlichkeit der Verabfolgung sowie auf die Gleichmäßigkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die Arzneimittel in Form von Einheitsdosen bereitzustellen. Unter "Einheitsdosen" sind hier physikalisch gesonderte Einheiten zu verstehen, welche als einheitliche Verabfolgungsformen für den Menschen und Tiere geeignetsind. Jede Einheit enthält dabei eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, welche so bemessen wird, daß sie den gewünschten biologischen Effekt in Verbindung mit der erforderlichen pharmazeutischen Methode hervorruft.
Ein steriles Injektionspräparat kann beispielsweise in Form einer wässrigen oder öligen Suspension oder lösung vorliegen.
Das sterile Injektionspräparat kann eine wässrige oder ölige Suspension oder Iiösung sein. Suspensionen können in bekannter Weise tinter Verwendung von geeigneten Dxspergier- und Netzmitteln sowie Suspendiermitteln hergestellt werden, lösungen werden analog aus der Salzform der Verbindung erzeugt. Für diie Versuchstiere bevor-
■ - 8 -■- 'r--- -■■ - '.
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zugt man inkomplettes Freundadjuvans oder sterile Kochsalzlösung (9 #) als Träger. In der Humanmedizin kann'für die parenterale Anwendung, z.B. durch intramskuläre oder intravenöse Verabfolgung oder durch regionale Perfusion, als Verdünnungsmittel ein ,steriles wässriges Medium dienen, welches ein Konservierungsmittel ι wie Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester), Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropylester), Phenol oder Ghlorbutanol, enthält. Das wässrige Medium kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise in einem Isotonie erzeugenden Anteil, sowie ein Suspendiermittel, z.B. Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, acetyliertes Monoglycerid (handelsüblich als Myvacet der Distillation Products Industry, einer Abteilung der Eastman Kodak Company), Monomethylglycerid, Dimethylglycerid oder Polysorbitan mit mäßig hohem Molekulargewicht (handelsüblich unter den Bezeichnungen "Tween" oder "Span" von Atlas Powder. Company, Wilmington, Delaware), enthalten. Beispiele für weitere Substanzen, die zur Herstellung von die jeweilige Verbindung enthaltenden ehemo therapeutischen Mitteln; eingesetzt werden, sind Glutathion, 1,2-Propandiol, Glycerin und Glucose. Der ρ«—Wert des Präparats wird ferner mit Hilfe einer wässrigen Lösung, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Tris-Puffer), eingestellt.
Man kann auch ölige pharmazeutische Träger einsetzen, da diese die Verbindung lösen und hohe Dosen.ermöglichen. Es entspricht der üblichen Praxis, zahlreiche ölige Träger für pharmazeutische Zwecke zu verwenden, beispielsweise Mineralöl, Schweinefett, Baumwollsaatöl, Erdnußöl und Sesamöl.
Die flüssigen Präparate werden vorzugsweise mit Konzentrationen im Bereich^ von 2 bis 50 mg/ml hergestelltJ dies gilt für wässrige Präparate gleich wie für Ölpräparate. Niedrigere Konzentrationen erfordern unnötige Flüssigkeitsqualitäten, während höhere Konzentrationen als 50 mg/ml nur schwierig beibehalten werden können und besser vermieden werden.
Man kann auch für Versuchstiere oder menschliche Patienten geeig^ nete orale Verabfolgungsformen des Arzneistoffs zubereiten, vorausgesetztj daß diese Präparate in Kapseln eingebracht werden, aus
■■.-■·■"■, > 9 - ' -.. '. ; ■ ■■--■..' . 409820/1211
denen sie im Magen-Darm-Trakt freigesetzt werden. Der Arzneistoff unterliegt in der sauren Umgebung des Magens der enzymatischen Aufspaltung. Dieselben Dosen können für Injektionspräparate angewendet werden; dabei kann man jedoch noch höhere Anteile verwenden, um den biologischen Abbau beim Transport zu kompensieren. Man kann im allgemeinen eine feste Einh.eitsd.osis herstellen, die 0,5 bis 25 mg Wirkstoff enthält.
Unabhängig von der Verabfolgungsmethode verwendet man Dosen im Bereich von etwa 0,1 bis 2Q mg/kg Körpergewicht, die 1 bis 4mal täglich verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Häufigkeit und Art der Verabfolgung ab.
Wegen ihrer niedrigen Kosten und leichten Verfügbarkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in der Veterinärmedizin erfolgversprechend; ihre Einsatzfähigkeit ist auf diesem Gebiet vergleichbar mit jener in der Humanmedizin. . : -
Bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde es als zweckmäßig befunden, als Ausgangsmaterialien solche Verbindungen zu verwenden, welche leicht in beliebigen gewünschten Mengen im Handel erhältlich, sind.
Es existieren mehrere miteinander in Beziehung stehende Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I anwendbar sind. Alle diese Verfahren können als Vorsynthese jedes der drei Hauptanteile des Moleküls (d.h. der Kette -(CH2)^A-R, der
Kette -CH0-Z-^-(R4) O-(CHO)O-R5 und des Restes R , welche Bestand-2 \ λ
R^ οπό
teile sämtlich an das asymmetrische Kohlenstoffatom -C- gebunden
sind) und deren anschließende TJmsetzung(en) zum gewünschten Endprodukt dargestellt werden. Obwohl sich nicht alle Verbindungen nach jedem einzelnen Verfahren herstellen lassen, besteht eine weitgehende Übereinstimmung, so daß sahireiche Verbindungen nach
- tO -
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einer, zwei oder ö^eifeiroj^enamim Methoden herstellbar sind. Es existie ren bestimmte abhandelte Methoden;· jede Variante der Haupt verfahren wird im Hinblick auf die jeweils erzeugte (n) spezielle (n) Verbindung(en) erläutert.
Aceto essigsäureverfahren "
Ein Hauptverfahren, nach welchem die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, ist das "Aeeto essigesterverf äfaren1'.
Nach dem vorgenannten Verfahren werden -die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, bei denen E. eine Aeetylgruppe oder (bei Anwendung fakultativer Verfahrensvarianten) eine 1-Hydroxyäthyl- oder 1-Hydroxy-i-methyläthylgruppe bedeutet und S, A, Z, R ,
•54 5
haben.
•54 5 ·
R , R und R die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung
Als Ausgangsverbindung verwendet man einen Nieder-alkylester von Aceto essigsäure mit der allgemeinen Formel IV
CH3-C-CH2-GOOR · (IY)
in der R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine tert.-Butylgruppe, bedeutet* Wenn man jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel VII B oder VII C, wie nachstehend näher erläutert, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I einsetzt, bei denen Z eine Vinylen- oder Äthinylengruppe darstellt, muß R eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.
Die Ausgangsverbindung IV wird mit einem Äquivalent einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamid, umgesetzt. Das dadurch erzeugte Enolat-Anion ♦ wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
11 (V)
in der X ein Halogen-,.vorzugsweise Brom-r--oder Chloratom, bedeutet, A die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung hat und R ein Nieder-allcyirest mit 1 %is ^Kohlenstoffatoitten (vorzugsweise eine Äthyigruppe) ist, alkyliert. Die umsetzung des aus der Ver-
'-."■■-■ 1.1 -
820/12
bindung IV erhaltenen Anions mit der Verbindung V wird in einem inerten Lösungsmittel· oder Lösungsmittelsystem, wie Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol (1 : 1) oder Diäthylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 12O0C durchgeführt. Die Reaktionskomponenten werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt. Die Reaktion ist nach 2 bis 4 Stunden beendet. Nach, der Umsetzung der Verbindung XV mit der Verbindung V isoliert man die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI
Π in ? :
CH3-C-CH-COORIU (VI)
(ch2)4acoor11 ; ,
Man kann die Verbindung VI mit der aquimolaren Menge einer Base, wie Natriufflhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamld, behandeln und. anschließend mit einer .beliebigen, der nachstehenden Verbindungen mit den allgemeinen Formeln VII A, VII B, VII C oder VII D alkylieren
X-CH2-Z ·-CH-C (R4) 2(CH2) gR5 (VII A)
OCOCH3
Br-CH2-CH=CH-CH-C(R4)2(CH2)2R12 (VlI B)
OCOGH3.
Br-CH0-C=C-C-C(R4),(CH5)^R12 (VII C)
2'\ ■
E OCOCH3
X-CH2-Z*-C=CH(CH2)2R12 (VIID)
wobei X ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom,bedeutet, Z» eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, R und R die für die allgemeine Formel I angegebene
1P
Bedeutung haben und R ein Wasserstoff atom, ein gerad- oder verzweigtkettiger Nieder-alkylrest.mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist. Bei den Zwischenverbindungen VII C können, wenn R12 ein Nieder-alkylrest ist und R eine Me-
fchylgruppe darstellt, diese beiden Reste miteinander unter Bildung sines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein. .
12
Ebenfalls bei der Verbindung VII C kann., wenn R. ein Nieder-alkyl-
2 12 2
rest ist und R ein Wasserstoff atom darstellt, R mit dem den Rest R .tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis Sgliedrigen carbocyclischen Rings verbunden sein.
Unabhängig davon, welches der vier Reaktionsmittel VII man verwendet, setzt man die Reaktionskomponenten in etwa äquimolaren Mengen ein. Ein Lösungsmittel wird mitverwendet, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol (1 : 1) oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur beträgt 60 bis 120°C. Die Umsetzung ist nach 12 bis 72 Stunden beendet.
Die verschiedenen erhaltenen Zwischenprodukte, d.h. die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln VIII A, VIII B, VIII C und VIII D
O COOR10
CH3C-C-(CH2)4-A-C00R11 (VIIIA)
GH2-Zf-CH-<3(R4)2(CH2)2R5 OCOGH3
■■■-..■ O COOR10 "
CH3C^e-(CH2)4-A-COOR11 (VIII B)
CH2CH=CH-CH-C (R4) 2(CH2) 2R12 OCOCH3
O COOR10
CH^C-C-(CH9)V-A-COOR11 (VIII C)
"1^G-G-CfR j \CH ) R
rf\ 2 22
R- OCOCH3
O COQR10
^A-COQR11 , (VIIIi)) () 12
CH2-Z*-C=CH-(CH2) 2R
- 13 -
4Η
werden dann in der nachstehend beschriebenen Weise zum Endprodukt der allgemeinen Formel I weiter umgesetzt.
Die Verbindung VIII A, bei welcher R eine tert.-Butylgruppe ist, wird beispielsweise in Lösung (man verwendet vorzugsweise höhersiedende, inerte Lösungsmittel, d.h. Toluol oder die Xylole) mit. Spurenanteilen einer Säure erhitztyum eine Eliminierung und Decarboxylierung zu erreichen. Diese Arbeitsweise liefert die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IX
CH3-C-CH-(CH2) .-A-COOR (IX)
CH2-Z«-GH-C (R4) 2(CH2) 2R5
vvV/vil "\
welche man durch milde alkalische Hydrolyse (vorzugsweise mittels· einer verdünnten Lösung von NaOH in wässrigem Methanol oder Äthanol) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.
Ferner kann die Verbindung VIII A, bei welcher R ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest (z.B. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe) ist, der alkalischen Hydrolyse unterworfen werden, damit eine Aufspaltung der Esterbindungen und eine Decarboxylierung erfolgt, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel X) führt
CH3C-CH-(CH2) 4-A-COOH (X)
CH2-Z'-CH-C (R4) 2(CH2)2R5
OH
Die Verbindung VIII B (bei welcher R ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest, d.h. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, sein muß) wird alkalischen Hydrolysebedingungen unterworfen; die dadurch bewirkte Hydrolyse, und Decarboxylierung führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XI)
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{J j
3-C-CH-(CH2) 4-Α-σ00Η (XI)
""■ : " ' >:. CH2CH=CH-CH-C (H4) 2 (OH2 )2R12
■ ' "■■ '■ ÖH ." ; '■■■■■ . ■ '■■· " '■"■
Die Verbindung VIII C (bei welcher .E ein primärer oder sekundärer Ni ed er-alkylre st, d.U. eine Methyl-, Itiiyl- oder Butylgrupjpe sein mß)' wird älkaiiscHen Hydrolysebedingungen unterworfen; die dadurch, bewirkte Hydrolyse" und Decarboxylierung führt' zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XII): · ' : ' ':' ' - -
CH3C-CH-(CH2) 4-:Ä-C00H / (XII)
CH0C=C-C-C (R4)' (CH0) OR12
. ■ · R- OH
Durch kätälytisehe Hydrierung der Verbindungen XII stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I ('d.h.'mit der allgemeinen' Formel XIII) her: -■--·■- -- ..·■.--..-■■-...:. :
CH^J-CH-(CHpy.-k-COOE · v ' (xiii)
■■""■"■- ■■ : '■■ ■■■/■■■■■ R^X0H " ■' ""V-' i; ■' ■■"■■" -' ;'.' "■■■■
ImFaIIe der Verbindung;-VTII D, wenn R eine tert.-Butyigruppe ist, erhitzt man diese Verbindung"in'einem inerteri Iiösungsmittel mit einer Säurespur; die dadurch bewirkte Eliminierung und Decarboxylierung führt zur Verbindung der allgemeinen Formel XTV:
CH^C-CH-(CH0) A-A-COOR11 (XTV)
-> I ■ £. H ^0-
CH2-Z^-C=CH-(CH,
Die Verbindung "XIV wird nach dem Oxymerküriel^gs-Demerkurierungs- -Verfahren hydratisiert. Dabei benandelt "man die Verbindung XTV während einer längeren Zeitsp.sinne mit Quecksilber(II)-acetat in wässrigem Tetrahydrofuran, um die Oxymerkurierungzu erreichen; ' anschließend führt man die Demerkurierung durch Behandlung des
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Λ.-
Reaktionsgemisches mit Natriumborhydrid durch. Als Verfahrensprodukt erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel XV:
CH^-C-CH-(CH2) 4-A-COOR11 (XV)
N0H
Die milde alkalische Hydrolyse (NaOH in wässrigem Methanol oder Äthanol) der Esterfunktion der Verbindung XV liefert Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeienn Formel XVI )s
CH3J-CH-CCH2^-COOH
J j ^ τ- -J2
OH
Im Falle der Verbindung VIII D, sofern H ein primärer oder sekundärer Alkylrest ist, unterwirft man diese Verbindung der alkalischen Hydrolyse, um die Esterbindungen aufzuspalten und eine Decarboxylierung zu erreichen; dabei erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel XVIIs
1?
CH,-e-CH-(CHo K-A-COOH ,■ (XVII)
CH2-Z · -C=CH-(CH2) B " CH,
Die Verbindung XVII wird nach dem vorstehend beschriebenen Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Verfahren hydratisiert, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XVI) erhält.
Es sei festgestellt, daß die genaue Reihenfolge der Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V bzw. einer beliebigen der Verbindungen VII nicht ausschlaggebend ist; als erste Eeaktionskomponente kann entweder die Verbindung V oder eine Verbindung VII dienen. Im Anschluß daran setzt man die andere der Reaktionskomponenten mit dem gewonnenen Zwischenprodukt um. Die vorstehend be-
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■■■■■■-.; v> ■ ;-,
schriebene Reaktions-Reihenfolge stellt jedoch die "bevorzugte Methode dar. .
Malone st erverfahren
Eine weitere Hauptmethode zur Herst ellung erfindungsgemäßer Verbindungen ist das Malonesterverfahren. Man wendet dieses Verfahren zur Herstellung einer Untergruppe (allgemeine Formel XVIII) von Verbindungen der allgemeinen Formel I an >
R1^-CH-(CH2J4-A-E . (XVIII)
CH2-Z ■· -C-C(E4) 2(CH2 5 R^QR3
wobei E -*' eine Propionyl-, Formyl—, Hydröxyaeetyl— oder Hydroxymethylgruppe oder - wenn man anschließend weitere Umsetzungen vornimmt - eine 1 -Hydroxyäthyl·^· oder 1,2-Dihydroxyäthylgruppe darstellt und E, Ä?
Bedeutung haben
stellt und E, Αγ Z*, E , E f R sowie E die vorstehend angegebene
Im vorgenannten Verfahren wird als Ausgangsverbindung Di—tert.—butylmalonat eingesetzt.
Der vorgenannte Ester wird zuerst mit der Verbindung V und danach mit einer der Verbindungen VII A oder VII 13 alkyliert. Die eingesetzten basischen Eeagentien sowie die für die Allcylierungen angewendeten Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie bei den für das Acetoessigesterverfahren beschriebenen Alkylierungen. Als Produkt erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIX und XX:
(XIX)
(CHO1COOC /CH9) --A-COQR1 0 J ^C ^ 4
-Zl -CH-C(R OCOCH3
)4
CH2-Z«-C=CH-(CH2) 2R12. CH3
- 17 4,0 9820/121 1
Jede der vorgenannten Verbindungen wird in einem inerten Lösungsmittel mit Säuresparen erhitzt, um eine Isobuteneliminierung und Decarboxylierung zu erreichen. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI bzw. XXII.
HOOC-CH-(CH2) 4-Α-σΟΟΗ11 (XXI)
CH2-Z · -CH-C (R4) 2(CH2) gR5 OCOCH3
HOOC-CH-(CH2) 4-A-COOR11 (XXII)
i2-z·-C=CH-(CH2^ "12
ΛΤΤ
Jede der vorgenannten Verbindungen wird ihrerseits 2 bis 6 Stunden, mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol oder Toluol) auf 60 bis 1200C erhitzt; dabei erhält man die Säurechlorid-Zwisehenprodukte der allgemeinen Formel XXIII und
Cl-C-CH-(CH2) 4-A-COOR11 (XXIII)
CH0-Z · -CH-C (R4) 0(CH0) «R5 2 ι 2 d. £
OCOCH3
Cl-C-CH-(CH9) .-A-COOR11 (XXIV)
CH2-Z · -C=CH-(CH2) gR ^ CH3
Die Zwischenverbindungen XXIII und XXIV spielen insoweit eine Sebüisselrolle, daß man durch ^setzung bestimmter Reagentien mit der funktioneilen Chlorcarbonylgruppe verschiedene Reste R einführen kannj
(1) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R 3 eine Propionylgruppe darstellt, werden die Zwischenverbindungen XXIII und XXIV mit Diäthyleadmium umgesetzt;
(2) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R eine Hydroxymethylgruppe ist, reduziert man die Chlorcarbonylfunktion in einem
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geeigneten nieht-protonenaktiven Lösungsmittel s wie Diäthylenglykoldimethyiäther, mit 'HatriumbOrhydrid;
(3) zur Herstellung von Verbindungen, "bei denen R ^ eine iOrmylgruppe darstellt, reduziert man die Chlorearbonyifunktion mit M-thiuÄ-tri-t ert ·-Imto^aluminiumhydrid;
(4) zur Hörstellung von Verbindungen, bei denen R ^ eine Hydroxyacetylgruppe ist, wird die Zwischenverbindung XXIII oder XXIV mit Diazomethan in Äther zum Diazomethylketon tungesetzt, welches durch saure Hydrolyse (vorzugsweise 2 η H2SO. in Dioxan) die hydroxyäcetylsubstituierte Verbindung ergibt. ·
Wenn man ein beliebiges der vorgenannten Derivate aus der Verbindung XXIV herstellt, ist eine Hydratisierungsstufe erforderlich, in welcher die Elemente des Wassers an die Doppelbindung angelagert werden. Dies wird nach dem vorstehend beschriebenen öxymercu— rieru^s-OemercTirierungs-Verfahren erreichte
Eine Endstufe im Eahmen der herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die alkalisehe Hydrolyse (vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydroxid in Methanol und Sthanol)» bei der die schützenden Esterfunktionen verseift und Verbindungen der allgemeinen SOrmel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XXV) erhalten werden:
. H13-CH-(CH2) 4-A-COOH .
CH2-Z* ^J-C (R4) 2(CH2) 2H5 ΈΓ ΌΗ
Vom therapeutischen Standpunkt ist es häufig zweckmäßig, erfin— dufigsgemäße Verbindungen (allgemeine Formel I) herzustellen, bei
denen das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches die Reste R und
trägt * ausschließlich in der R- oder S-Konfiguration vorliegt. Das entsprechende Zentrum der natürlichen Prostaglandine befindet sich in der S-Konfiguration; die Inversion dieses Zentrums fuhrt gewöhnlich, zu einer Verringerung der biologischen Aktivität, obwohl sich manchmal eine beträchtliche Steigerung der biologischen Spezifität ergibt.
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Innerhalb der erfindungsgemäßen Reihe von 11, 12-Secoprostaglandinen können Verbindungen mit der ausschließlichen R- oder S-Konfiguration an diesem Zentrum dadurch hergestellt werden, daß man im Acetoessigester- oder lilalone st erverfahren optisch aktive Zwischenverbindungen VII A oder VII B einsetzt, d.h. entsprechende Verbindungen, die in ihre isomere R- und S-Form aufgetrennt wurden.
Als besonders zweckmäßig wurde es befunden, ein optisch aktives Reaktionsmittel VII E zu verwenden
JC(R4)2(CH2)2R12 (VII E)
OCOCH3
2 12
wobei R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und das mit einem Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom ausschließlich entweder in der R- oder in der S-Konfiguration vorliegt.
Bei Verwendung der Verbindung VII E im Ac eto essigest erverfahren erhält man Zwischenverbindungen VIII E
0 COOR10
1 (VIII E)
*' CH2ChM-C (R4) 2(CH2)2R12 ΈΓ OCOCH3
wobei R ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest, d.h. eine Äthyl- oder Methylgruppe, sein muß.
Die alkalische Hydrolyse der Zwischenverbindungen VIII E und Decarboxylierung liefert Produkte der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Pormel XII A)
CH1C-CH-(CH9) .-A-COOH (XII A)
CH C=C-C GfR4V fCH KR12 R2 OH
- 20 -
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fn der das den Rest R und die OH^Gruppe tragende .kohlenstoff atom ausschließlich in der R- oder S-K'onfiguration vorliegt.
Durch, katalytisch^ Hydrierung der Verbindungen XII A erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XIII A
»■■■■■ ' ■
CH3C-CH-(CH2) ^A-COOH \ (XIIIA)
. (CH2) 3jp-C (R4) 2(CH2)2R12
ΈΓ OH ,
in der das den Rest R und die OH-Gruppe tragende Kohlenstoffatom ebenfalls ausschließlich entweder in der R- oder der S-Konfiguration vorliegt.
Die Wittig-Methode '-...-
Ein drittes Hauptverfahren zur Herstellung erfdndungsgemäßer Verbindungen ist die "Wittig-Methode", da eine Schlüsselstufe innerhalb dieser Methode in der Kondensation eines Triphenylphosphorans mit einem Keton steht. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,' bei denen Z
■ 2 ~\
eine Athylengruppe bedeutet, R und Έ. jeweils ein Wasserstoff-
14-5
atom darstellen und R, A, R , R und R- die für. die Formel I angebene Bedeutung haben, außer wenn R eine Hydroxy acetyl- oder 1,2-Dihydroxyäthylgruppe ist.
Die Ausgangsverbindungen für das vorgenannte Verfahren sind Säurehalogenide der allgemeinen Formel XXVI
() 11 (XXVI)
in der R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet und X ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom, darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI werden mit den Anionen umgesetzt, die sich von einem Nieder-alkylester von Aceto—
- 21 .-■
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essigsäure mit der allgemeinen Formel IV A ableiten
CH3-C-CH2-COOR11 (IV A)
in der R einen Nieder-alkylrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet; die vorgenannten Anionen werden aus den Verbindungen IV A durch. Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamid, erzeugt. Dieses Verfahren wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, innerhalb von 2 bis 24 Stunden bei. einer Temperatur von 0 bis 25°C durchgeführt und liefert Substitutionsprodukte der allgemeinen Formel XXVII
p. Y
CH1C-CH (XXVII)
GOOR
Durch Umsetzung der Verbindungen XXVII mit einem Alkalialkoxid, vorzugsweise Natriummethylat, in einem alkoholischen Medium (vorzugsweise Methanol) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 C während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden erhält man einen ß-Ketoester der allgemeinen Formel XXVIII
C-(CH2) .A-COOR11 (XXVIII)
I- 2 11
COOR
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII werden mit einem Äquivalent einer starken Base, wie Ifatriumhydrid, Natriumamid oder Natriummethylat, in ihre Anionen umgewandelt und in einem inerten lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder B enzol/Dime thy !formamid (1 : 1), während 48 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 1200C in Gegenwart ·eines Katalysators, vorzugsweise Natriumiodid, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX umgesetzt
X-Z"-CH-C(R4)2(CH2)2-R5 (XXIX)
- 22 "-409820/ 1211
wobei X ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom, bedeutet und ZM eine Äthylengruppe darstellt.
Das vorgenannte Verfahren liefert Verbindungen der allgemeinen Formel XXX .
C-(CH2) ^-COOR11 (XXX)
CH.
E11OOC NvZ
Durch Behandlung der Verbindungen XXX mit verdünnten wässrigen Alkalien bei einer Temperatur von 0 bis 400C während 12 bis 74 Stunden, anschließende Ansäuerung und darauffolgende Decarboxylierung erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI
C-(CH2)4-A-COOH ■ (XXXI)
2)4
2(CH2) 2-R
Die letzteren Verbindungen werden mit Hilfe einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dime thylsulfoxid) in ihre Natriumsalze umgewandelt und innerhalb von 24 bis 120 Stunden bei 25 bis 1400C mit dem Triphenylphdsphoran (Wittig-Reagens) umgesetzt, welches durch Umsetzung eines beliebigen der Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel XXXII mit einer geeigneten starken Base, wie Natriumhydrid, erhalten wird:
266 3 (XXXII)
Bei den Verbindungen XXXEI ist R eine Methyl-, Äthyl-, Benzyloxyäthyl- oder Methoxygruppe, während X ein Halogen-, vorzugsweise Brom- oder Jodion, darstellt. Die Wittig-Kondensation liefert Alkene der allgemeinen Formel XXXIII
4098 20/1 2 11
H14HC^
σΗ2-ζ«-σΗ-σ(Η^)2(σΗ2)2-Η
VC-(CH2).A-COOH (XXXIII)
Die letzteren Verbindungen, außer wenn R eine Methoxygruppe ist, werden bei 0 bis 5°C mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylendichlorid zu Oxiranen der allgemeinen Formel XXXIV umgesetzt:
1°
Jf \
R14 N C-(CH2) ^A-COOH - (XXXIV)
• CH2-Z"-CH-C(R4)2(CH2)2-R5
Diese Verbindungen liefern durch Umsetzung mit Bortrifluoridätherat in einem inerten !lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder ähnliche Substanzen, bei 0 bis 50C Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XXXV «
B14-C-CH-(CH2)4-A-C00H (XXXV)
CH2-ZM-CH-C (R4) 5
in der R 4 eine Methyl-, Äthyl- oder Benzyloxyäthylgruppe ist.
Nach. Abspaltung der blockierenden Benzylgruppe durch katalytisch^ Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff über Palladium-Aktivkohle erhält man jene Endprodukte der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Carboxylgruppe, R eine Acetyl-, Propionyl- oder 3-Hydroxypropionylgruppe, Z eine Athylengruppe und R und RJ jeweils ein Was s er stoff atom bedeuten und A, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Weitere Endprodukte der allgemeinen Formel I, bei denen R eine 1,3-Dihydroxypropylgruppe ist und R, A, Z, R , R , R und R-7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhält man durch selektive Ketonreduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, bei denen R eine 3-Benzoyloxypropionylgruppe ist, und anschließende Debenzylierung der erhaltenen Carbinoldiäther.
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- . - ■ ls" ·..■■■.■ ν
Endprodukte der allgemeinen Formal I, bei denen E eine Acryloylgruppe ist und Ry A, Z9 R p R-V R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden dadurch erhalten, daß man diejenigen von den entsprechenden Verbindungen, bei denen R eine 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutetj milden sauren Bedingungen (vorzugsweise unter Anwendung von Kieselsäure) unterwirft«
Die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII, bei denen R eine Methoxygruppe ist, unter sauren Bedingungen und anschließende katalytische Debenzylierung liefert Endprodukte der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Formylgruppe darstellt und Ry Aj Z8 R , Ef R^ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben»
Herstellung von Derivaten der nach den Hauptverfahren erzeugten Produkte
Die direkt erhaltenen Produkte des Acetoessigester-, Malonester- und Wittigverfahrens, welche vorstehend beschrieben sind, können nach den verschiedensten Methoden in Derivate übergeführt werden? man erhält auf diese Weise weitere Produkte der allgemeinen Formel I0 ■- ,
1) Die grundlegenden Verfahren liefern Verbindungen, bei denen R eine Carboxylgruppe ist. Zur Herstellung der Carboxylatsalze (Carboxysälze) löst man die Säuren in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Äthylenglykoldimethylather, und behandelt die Lösung mit dem zur Bildung des Metallsalzes geeigneten Alkalioder Erdalkalihydroxid oder· -aikoxid oder zur Herstellung des Aminsalzes mit einer äquivalenten Menge Ammoniak, eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids* In jedem Falle scheidet sich das Salz entweder aus der Lösung ab und kann abfiltriert werden oder man kann das Salz, wenn es löslich ist, durch Eindampfen des Lösungsmittels gewinnen. Wässrige Lösungen der Carbonsäuresalze können durch Behandlung einer wässrigen Suspension der Carbonsäure mit der äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxids oder -oxids, Alkalihydroxids j -carbonats oder -bicarbonats, von Ammoniak, eines Amins oder quaternären Aimnoniumhydroxids hergestellt
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BAD ORIGINAL ,
werden.
Zar Herstellung von Carboxyestern (d.h.. Verbindungen, bei denen E ein Älkoxycarbonylrest ist) behandelt man die Säuren in Äther mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans. Methylester werden beispielsweise durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan hergestellt. Um Verbindungen zu erzeugen, bei denen R eine Carbamoylgruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe oder eine Carbazoylgruppe ist, wandelt man die Säure zuerst in einen aktiven Woodward-Ester um. Die betreffende Säure kann z.B. mit N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat in Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, zu einem aktiven Ester umgesetzt
O
ii
werden., bei welchem R -C-O-C (CHOrsCH-CQ-NH-Bu-tert. ist. Aktive Ester dieses Typs können mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Carbamoylgruppe ist, mit primä- ren oder sekundären Aminen oder Di-nieder-alkylaminoalkylaminen zu Verbindungen, bei denen R eine substituierte Garbamoylgruppe (d.h.. -C(MR R) darstellt, und mit Hydrazin zu Verbindungen, bei denen. E eine Carbazoylgruppe ist, umgesetzt werden.
2) Sie grundlegenden Verfahren liefern Produkte, bei denen R-5 ein Wasserstoff atom ist. Im Falle von Verbindungen, die keine zusätzliehe Hydroxylgruppe enthalten und bei denen R ein Wasserstoffatom ist, liefert die Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäurearihydrid, Valeriansäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und ähnlichen Substanzen ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 60 C Verbindungen, bei denen R eine Formyl-, Acetyl—, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- bzw. Pivaloylgruppe und dgl. darstellt.
3) Es sei festgestellt, daß bei den Carbonsäureprodukten der grundlegenden Verfahren R ein Acylrest ist, d.h., R enthält eine Keton- oder Aldehydcarbonylgruppe. Diese Gruppe kann mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid zu einer alkoholischen funktionellen Gruppe reduziert werden. Auf diese Weise werden bezüglich des Restes R die nachstehenden Umwandlungen bewirkt: die Acetylgruppe wird zu einer 1-Hydroxyäthylgruppe, die Hydroxyacetylgruppe zu
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einer !,^-BinydroTcyatliyigrappe, die Formylgruppe zu einerHydroxymethylgruppe und die 3-Hydroxypropionylgruppe zu einer 1,3-Dihydroxypropylgruppe* Diese Reduktion kann mit Vorteil dadurch vorgenommen werden, daß man die die Aeylgrappe enthaltende Verbindung in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat löst und einen 20- bis iOOprozentigen Oberschuß von Natrium- oder Kaliumborhydrid zugibt* Man läßt die Reaktion während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 600C ablaufen.
4) Eine verwandte brauchbare Methode zur Derivatherstellung besteht darin, daß man die Produkte der grundlegenden Verfahren mit einem hohen Überschuß eines Grignard-Reagens, wie Methylmagnesium— bromid, umsetzt* Die Carboxylgruppe von E wird dadurch in eine alkoholische funktioneile Gruppe übergeführt. Bei Verwendung von Methylmagnesiumbromid finden bezüglich des Restes E beispielsweise die nachfolgenden Umwandlungen statt: die Acetylgruppe wird ' zu einer 1-Hydroxy-i-methyläthylgruppe, die Propionylgruppe zu einer 1 -Hydroxy—1 -methylpropylgruppe und die 3?ormylgruppe zu einer 1-Hydroxyäthylgruppe.
Außerdem können Produkte der grundlegenden Verfahren, bei denen
1 2
B eine Pormyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist und S ein Wasserstoff atom darstellt, mit einem Oxidationsmittel, wie Chromtrioxid, umgesetzt werden; dadurch wird die sekundäre alkoholische funktioneile Gruppe (-C(E )(0H)-) in eine funktionelle Ketoncarbonylgruppe umgewandelt. Das erhaltene Düceton wird mit einem hohen Überschuß eines Grignard-Eeagens, wie Methylmagnesiumbromid, zur umsetzung gebracht. Die Grignard—Verbindung reagiert an beiden Ketoncarbonylgruppen. Wenn man beispielsweise Methylmagnesium-
2 bromid einsetzt, wird eine Methylgruppe E eingeführt und der Rest R f wenn dieser eine Acetylgruppe ist, wird in eine 1—Hydroxy—1-methyXäthylgruppe umgewandelt.
Herstellung von Reaktionskomponenten
1)Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VII A
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) 2-(CH2)2-R5 (VII A) OCOCH.
4 5
in der X, Z1, R rind R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden nach zwei ähnlichen Verfahren hergestellt:
a) Wenn Z* eine Methylengruppe ist, setzt man eine Grignard-Verbindung mit der allgemeinen Formel R -(CHg)2-C(R )2~MgBr(oder J) in Äther oder Tetrahydrofuran mit 3-Chlor- oder 3-Brompropionaldehyd um; nach der Hydrolyse erhält man die Alkohole der allgemeinen Formel X-CH2CH2CH(OH)-C(R4) 2-(CH2)2-R5. Durch Behandlung der Alkohole mit Acetylchlorid oder vorzugsweise Essigsäureanhydrid mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel sowie bei 25 bis 100 C erhält man die Reaktionskomponenten VII A, bei denen Z' eine Methylengruppe ist.
b) Wenn Z* eine Äthylen-, Trimethylen— oder Tetramethylengruppe darstellt, setzt man eine Grignard—Verbindung der allgemeinen Formel B5-(CH2)2-C(R4)2-MgBr(oder J) in Äther oder Tetrahydrofuran mit einem Bitril der allgemeinen Formel X-CH2-Z*-CN um. Das sich, sofort bildende Imin wird in einer wässrigen Säurelösung zu Ketonen der allgemeinen Formel X-CH2-Z1 -C(=0)-C(R4)2-(CH2)2~R5 hydrolysiert. Die Ketone werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthylenglykoldimethyläther, zu den Alkoholen der allgemeinen Formel X-CH2-Z'-CH(OH)-C(R4)2-(CH2)2-R5 reduziert. Durch Acetylierung dieser Alkohole, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, wie vorstehend beschrieben, erhält man die Reaktionskomponenten VII A, bei denen Z* eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist.
Eine Abwandlung dieses Verfahrens, die insbesondere dann brauchbar ist, wenn beide Reste R Methylgruppen sind, besteht in der Umsetzung von Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel R -(CH2J2-C(CHO2-MgCl mit Säurechloriden der allgemeinen Formel X-CH0-Z'-C(=0)-Cl. Die erhaltenen Ketone der allgemeinen Formel Χ-σΗ2-Ζ·-σ(=0)-0(0Η,)2-(σΗ2)2-Ε werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid zu den Alkoholen X-CH2-Zf-CH(OH)-C(CH3)2-(CH2)2-R5 reduziert und mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei man die Re-
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aktionskomponenten VII A erhält, bei denen Ζ· eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt.
2) Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel YII B
Br-CH2-CH=CH-CH-C (E4) 2-( CH2) 2-R12 (VIIB) OCOCH3
in der R4 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden wie folgt hergestellt: . .
12
Eine Grignard-Verbindüng der allgemeinen Formel R -(CH2)2~
-C(R J2MgBr(oder J bzw. Cl) wird mit Crotonaldehyd umgesetzt,
wobei man nach Hydrolyse die Alkohole der allgemeinen Formel
CH3CH=CH-TCH(OH)-C(R4)2(CH2)2-R12 erhält. Diese Alkohole werden
acetyliert, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid innerhalb von 2
bis 12 Stunden"ibei 30 bis 1000C ohne Lösungsmittel; dabei erhält
man die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel CH3CH=CH-
4. 12
-CH(OCOCHn)-O(R^) 2-(CH2)2-R . Diese Zwischenverbindungen setzt
man während 2 1/2 bis 5 Stunden bei 50 bis 70°G in Chloroform mit N-Bromsuccinimid um; die dabei erfolgende Allylbromierung liefert die Reäktionskomponenten der allgemeinen Formel VII B..
3) Die Reäktionskomponenten der allgemeinen Formel VII C
BrCH2CsC-P-C(R4) 2-(CH2)2-R12 (VII C) R2 OCOCH3 '
in der R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
werden wie folgt hergestellt:
Als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren dienen Aldehyde
ο
(wenn R ein Wasserstoff atom ist) oder Ketone mit der allgemeinen
Formel R2-C(=0)-C(R4)2-(CH2)2-R12. Spezielle Beispiele für solche Aldehyde und Ketone sind Hexanal, 2-Methylhexanal, 2-Heptanon und
1P 2 2
(sofern R entweder mit R , wenn R eine Methylgruppe ist, oder
ο 2 '
mit dem R tragenden Kohlenstoffatom, wenn R ein Wasserstoff atom ist, wie vorstehend dargelegt wurde) Cyclohexanon oder Cyclooctanon. Die genannten Aldehyde oder Ketone werden mit Iiithiumacetylid
- 29 - ;:■■■■
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oder Äthinylmagnesiumbromid zu Alkoholen der allgemeinen Formel HCsC-C(R2)(OH)-C(R4)27(CH2)2-R12 umgesetzt. Diese Alkohole werden acetyliert, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung. Die erhaltenen Acetate werden mit Formaldehyd (vorzugsweise in Form von Paraformaldehyd eingeführt) und Dimethylamin oder Diethylamin erhitzt, wobei man Amine mit der allgemeinen Formel (CH3)2N- oder (C2H5)2NCH2CSC-C(R2)(OCOCH3)-C(R4)2-(CH2)2-R12 erhält. Die Amine werden mit Bromcyan, vorzugsweise in Ätherlösung bei 25 bis 350C während 8 bis 24 Stunden, zu den Reaktionskomponenten VTI C umgesetzt.
Die optisch aktiven ReaktionsKÖmponenten mit der allgemeinen Formel VTI E ■ ■.'..
BrCH2C=C-^-C(R4) 2-(CH2)2-R12 (VII E) R2 OCOCH3
2 4 12
in welcher R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und das mit einem Sternchen versehene Kohlenstoffatom auschließlich entweder in der R- oder S-Konfiguration vorliegt, werden exakt nach den unmittelbar zuvor beschriebenen Methoden hergestellt. Es ist jedoch in diesen Fällen erforderlieh., die Alkohole der allgemeinen Formel HC=C-C(R4) (OH)-C(R4) 2-(CH2)2-R12 in ihre R- und S- -Enantiomere aufzuspalten und anschließend diese R- und S-Enantiomere getrennt durch die restlichen Verfahrens stufen zu führen. Nach einer besonders zweckmäßigen beispielhaften Methode wird der durch Reaktion von Lithiumacetylid und Hexanal erhaltene Alkohol, d.h. 1-Oetin-3-ol (HCsC-CHOH-C5H11) nach, herkömmlichen Verfahren in seine Enantiomere aufgespalten und diese Enantiomere werden in das R- bzw. S-Enantiomere der Verbindung der allgemeinen Formel VII E (d.h. BrGH2C=C-CH(OCOCH3)-C5H11) umgewandelt. Beim Einsatz dieser optisch, aktiven Reaktionskomponenten im Aceto essigest erverfahren erhält man optisch aktive Produkte der allgemeinen Formel I, d.h. mit der nachstehenden allgemeinen Formel
R1-CH-(CH2)^A-COOH
CH2CsC-CH-C5H11
OH
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in der das der Auf spaltung unterworfene asymmetrische Kohlenstoff atom mit einem Sternchen gekennzeichnet ist« Durch Hydrierung dieser Verbindungen erhalt man weitere optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel 1, d.h. mit der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH2) 3511 OH
4) Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VII D
SJH2-Z* -C=Km-(CH2) 2-*12 (VIID)
CH3
12
in der X, Z1 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
werden wie folgt hergestelltt
- 12
Eine Grignärd-Verbindüng der allgemeinen Formel R (CH2)^HpMgBr oder R (CH2) pCHoMgJmrd mit Halogenketonen der allgemeinen Formel XCH2-Z*-C(=O)CH, tüngesetzt, wobei man nach Hydrolyse die tertiären Alkohole der allgemeinen Formel X-CH9Z·-C(OH) (CH7)-
-CH2(CH2)pJR erhält. Diese Alkohole können durch Behandlung mit verschiedenen sauren Heagentien und durch Hitzeanwendung zu den Reaktionskomponenten YII C dehydratisiert werden. Eine bevorzugte Dehydratisierungsmethode besteht darin, daß man die Alkohole mit Essigsäureanhydrid acetyliert und die gebildeten Ester sodann in einem inerten Lösungssittel (z.B. Benzol oder Toluol)- auf 80 bis HO0C in Gegenwart von Spurenmengen einer Säure (wie Schwefeloder p-Toluolsulfonsäure) erhitzt, um eine Abspaltung von Essigsäure zu erreichen.
5) Die Herstellung von Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel V
X(CH2)4ACOOR11 t (V)
ist in wissenschaftlichen Publikationen und in der Patentliteratur für jene Fälle beschrieben, bei denen A eine Äthylen-, Trimethylen-, oL-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, d /^-Dimethyläthylen-
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oder ß,ß^ime1hylättylengruppe ist. Zur Herstellung der betreff enden · Reaktionskomponenten,. bei denen A eine Oxyme-thylengruppe darstellt, wird ein Glykolsäureester HOCHpCOOR mit einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem nicht—protonenaktiven Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Äthylenglykoldimethyläther) umgesetzt und das erhaltene Anion wird mit einem 1,4-Dihalogenbutan, vorzugsweise 1,4-Dibrombutan, zur Umsetzung gebracht. Der Glykolsäureester und die Base werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt; man verwendet mit Vorteil einen 1,5- bis 2molaren Überschuß des Dihalogenbutans.
6) Die Reäktionskomponenten der allgemeinen Formel XXVI
O
X-U-(CH2) .A-COOR11 - - - (XXVI)
in der R ,A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, können zweckmäßig aus den Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel V (vgl· den vorangehenden Abschnitt 5) hergestellt werden. Zunächst wird die Verbindung V in die" 2-substiiruierten Dithiane der nachstehenden allgemeinen Formel
unter Anwendung von 2-Lithiodithian in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -78 bis -20°C innerhalb von 2 bis 24- Stunden übergeführt. Durch oxidative Spaltung der letzteren Verbindungen in einein inerten wässrigen Medium erhält man Haibsäuren der allgemeinen Formel HOOC-(CH2) .-A-COOR11, welche man mit Hilfe von geeigneten, ohne Lösungsmittel anwendbaren säurehalogenidbildenden Mitteln, vorzugsweise Oxalyl- oder Thionylchlorid ,"während 1 bis 15 Stunden, bei 20 bis TOO0C in Reäktionskomponenten der allgemeinen Formel XXVI überführt.
7) Die Reaktionskomponenten der "allgemeinen Formel XXIX
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(XXIX)
Δ. 5
in der ByR-V, Z* und X die vorstehend (in dem die Wit tig-Method e erläuternden Abschnitt) angegebene Bedeutung haben, werden leicht durch die nachstehenden Umwandlungen hergestellt. Durch Kondensation der Grignardverbindungen, der allgemeinen Formel BrMg-C(B4) 2- -(GH2) 2-E mit^,-Chlorpropionaldehyd erhält man Alkohole der nachstehenden allgemeinen JOrmel
welche man. ohne !Lösungsmittel innerhalb von 2 bis 12 Stunden bei -10 bis 2Ö°e mit s-Trioxan und wasserfreiem Chlorwasserstoff gas zu Ghlormethyläthern der nachstehenden allgemeinen Formel umsetzen 3caon: ■ ; ..".-■ :
Die letzteren irerMndungen liefern durch Austauschrealction mit PhenylmagiissiÄunbroinid in einem inerten lösungsmittel^ vorzugsweise Benzol^ Äther iöder Tetrahydrofmian, bei einer temperatur von 0 bis 4O0G innerhalb von ;2 bis 24 Stunden die .Beaktionskom-XXIX.
8) Die 3%öSphQniräsisälJ&e €er· ajLlgemeineö. Formel, XXXII
A(!%^1 ^ ■'.'... {XXXII)
können hergestellt werden, indem man Halogeiiide der allgemeinen Formel E -ηΟΗ^-Χ1, wobei E 4 und X. die in dem die Wittig-Methode erläuternden Abschnitt angegebene Bedeutung haben, in Abwesenheit ©ines iösungsmittels innerhalb von IH bis WUQ Stunden bei einer Temperatur von SD bis ItO0C Mit fr,ip1ienylplip3siphin zur tlm-
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bringt. Έ'&αη E eine ^^enzylox^thylgropipe ist^ kaam
man das eatispreckenSe Halogenid der nachstehenden allgemeinen !Formel
- J3 - ■ ■ .
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dadurch !!erstellen, daß man 3—BrompropanoX in den entsprechenden Chloimethyläther umwandelt und diesen anschließend mit Phenylmagnesiumbraeid umsetzt j diese Methoden siiid im vorangehenden Abschnitt 7 beschrieben.
Vorstehend (in den das Malonsäureverfahren und die Herstellung der Zwiscbenverbindungen (4) betreffenden Abschnitten) sind Methoden aar· Herstellung optischer Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben, bei denen eine der Komponenten des Moleküls vor ihrer Einordnung in das Gesamtmolekül einer Antipodenauf spaltung unterworfen wurde. Han kann auch nach anderen Methoden arbeiten; beispielsweise können Gemische von Racematen auf der Grundläge der unterschiedlichen phyöüoocheirdschen Eigenschaften der Komponenten unter Anwendung der Chromatographie und/oder fraktionierenden. Kristallisation aufgetrennt werden. Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte der Erfindung können nach einer beliebigen der zahlreichen in der chemischen Literatur beschriebenen Antipodenauf Spaltungsmethoden in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden« . -
Jene Verbindungen, welche Carbonsäuren darstellen, können durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, wie öf-oder -f-J-cHüffethyl— benzylämin, {-t}-oäer H-o£-{l-Naphthyl)-äthylamin, Brucin, Cinchonin, Cinchonidin oder Chinin, in die diastömeren Salze -umgewandelt werden. Biese SaXze können durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden.
Man kann die erfindungsgemäßen Carbonsäuren auch mit Hilfe eines optisch aktiven Alkohols,, wie Estradiol-3-acetat oder d- oder !-Menthol, in Ester überführen und die diastereomeren Ester durchKrI-staHisation oder chromatographische Trennung in die optischen Antipoden, aufspalten.
Racemisch« Carbonsäuren können auch durch Papierehromatographie mit umgekehrten Phasen und AdsorptionschromatograpMe unter Yer-
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Wendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Erfindüngsgemäße Verbindungen, welche freie Hydroxylgruppen enthalten, können mit Säurechloriden oder Säureanhydriden verestert werden, die sich von optisch aktiven Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für diese Säuren sind (+)-10-Camphersulfonsäure, (+)-oc- -Bromcampher-TI-sulfonsäure und d- oder 1-6,6 · -Dinitro diphensäure. Die erhaltenen Ester können durch Kri stalii sat ion in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von reinen optischen, Isomeren besteht darin, daß man das racemische Gemisch mit bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen, nach herkömmlichen methoden inkubiert. und das gebildete Produkt durch eine enzymati sehe Umwandlung gewinnt. . -._.-·-■
Die vorstehend beschriebenen Methoden liefern insbesondere dann gute Ergebnisse, wenn sie auf eine Verbindung angewendet werden, welche hinsichtlich ernes Asymmetriezentrums nach den beschriebenen Arbeitsweisen zuvor einer Antipodenaufspaltung unterworfen wurde.
Be i s ρ ie I 1
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydro:xyheptädekansäure
Stufe A: Herstellung von Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl—9-oxodekanoat Eine Suspension von 57prozentigem Katriumhydrid in Mineralöl (37,05 g Nettogewicht; 0,88 Mol), in einem Lösungsmittelgemisch aus 400 ml Benzol und 400 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 126,56 g (0,8 Mol) tert.-Butylacetoacetat versetzt. Bas Rühren wird dann weitere 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend tropft man innerhalb von 30 Minuten 208,5 g (0,88 Mol) Äthyl-7-bromheptanoat zu und erhitzt die Mischung 2 1/2 Stunden auf 1000C.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1600 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht extrahiert man mit Äther. Die vereinigten organischen lösungen werden
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mit gesättigter Natriumehloridlosung gewasclien und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das als Rückstand verbleibende Öl; dabei erhält man 158,6 g (63 <f) eines gelben Öls vom ICp. 175 bis 177°C/O,5 mm.
Stufe B; Herstellung von 1-0hlor-4-nonanon .
Das aus einem Gemisch von 226,59 g (1,5 Mol) Amylbromid und 36,48 g (1,5 Mol) Magnesium hergestellte Grignard-Reagens in 1 Liter Äther wird tropfenweise während 1 Stunde mit 155,34 g (1,5 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Man fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Mischung von fein zerkleinertem Eis (1000 g) und 750 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht erhitzt man 1 Stunde am Dampfbad, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Imin hydrolysiert und das Keton in Form eines Öls abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Öl mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende Öl. Dabei erhält man 69 g (26 fo) eines farblosen Öls vom Kp. 115 bis 117°C/14 mm; Protonenrespnanz (pmr) (CDCl3) S 0,90 (3H, t), 3,56 (2H, t,
Stufe B(2); Herstellung von 1-Chlor-4-nonanol
Eine Suspension von· 6,62 g (0,175 Mol) Natriumborhydrid und 1,3. g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 61,4 g (0,349 Mol) 1-Chlor-4-nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45 bis 500C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung fort.
Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Anschließend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und das erhaltene Öl mit Äther extrahieri;. Die vereinigten Extrakte . werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
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Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1-Chlor—4-nonanol in Form eines hellgelben Ölrückstands (58,85 g); IR (rein) 3400 cm~1..." -
Stufe B(3): Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan ■ Man erhitzt eine Mischung von 111,99 g (0,627 Mol) i-Chlor-4-nona-
■ >
nol und 128 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden am
Dampfbad. . * , .
Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 88,6 g (64 £} eines farblosen Öls vom Ep. 130 bis 133°C/ 14 mm; pmr ,(CDCl3) & 0,89 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 3,53 (2H, t CH2Cl), 4,89 (1H, m).
• C H .
C11H21ClO2; ber.: 59,85 9,59
gef.: 59,87 9,67
Stufe B(4) s Herstellung von Xthyl-S-acetyl-S-tert .-butoxycarbonyl-
-12-acetoxyheptadekanoat
Man versetzt eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (3,03 g Netto^svicht, 0,072 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Benzol und 40 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 20,41 g (0,065 Mol) Äthyl-8-tert.- -butoxycarbonyX-9-oxodekanoat. Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort. Anschließend werden 15,8 g (0,072 Mol) 1-^ChIor-4-acetoxynonan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach fügt man 50 mg Kaliumjodid hinzu und erhitzt die Mischung 66 Stunden auf 100 C.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 160 .ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Sther und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem TTatriumsulf at. dampft man die lösungsmittel im Vakuum ab. Es verbleibt ein ölartiger Rückstand von · Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-i 2-aceto.xyhfiptadekanoat. Die Ausbeute beträgt 32,04 gjpmr (CDCl3) ^0,90; <3H, t), 1,45 (9H, s)s 2s02 .(3H, s CH.COO), 2,12 (3H, s CH,CO), 4,13 (2H, q) .
- 37 -
-'·'-.■ 409820/1211
Stufe C; Herstellung von Äthyl-S-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat Man erhitzt eine Mischung von 32,04 g (0,0643 Mol) Äthyl-8-acetyl^-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadekanoat, 1,1 g ρ-ΐο- * luolsulfonsäure-monohydrat und 110 ml Toluol 18 Ms 22 Stunden unter Rückfluß· Das entwickelte CO2 wird durch Einleiten des Gases in wässriges Ba(OH)« angezeigt. " "■ "
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit jeweils 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 26,69 g (theoretischer Wert 25,63 g) eines öligen Rückstands. Das Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man 9,6 g (38 #) Äthyl-S-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat; pmr (CDCl3) So,90 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO) , 2,12 (3H, s CH3CO), 4,13 (2H, q), 4,84 (1H? m HCOCOGH3).
CH
C23H42O5; ber.: 69,31 10,62
. ' gef.: 69,47 10,83
Stufe D; Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure Eine Lösung von 12,21 g (0,0306 Mol) Äthyl-8-aeetyl-12-acetoxyheptadekanoat wird in eine Lösung von 3,67 g (0,0918 Mol) Natriumhydroxid in 17 ml Wasser und 153 ml Methanol eingetragen. Die dabei erhaltene Lösung wird 72 Stunden bei 25°C stehen gelassen. Danach dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dann mit Äther und säuert die wässrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongo rot papier an. Das Produkt, welches sich in Form einer viskosen Flüssigkeit abscheidet, wird mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 9,65 g (95 $) S-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure. in Form einer viskosen gelben Flüssigkeit, Diese wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2 $ Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. -Man. erhält 6,9 g (69 $) reine 8-Aee-
- ■ ' ■ Vl
"tyl— 12~liydrpxyheptadekansäuxe in Torrn einer farblosen ^Flüssigkeit; pmr (CI)Ol3) ί 0,88 (3H,t), 2,12 (3H, s CH3CO), 3,64 (IH, m HCOH), 6,65 .(2H, s OH und CQGB).
4; ber.: 69,47 11,05 gef.: 69,55 11,22
"■'■■-"·-.-- B e i s ρ ie 1 2 ._ - _
Herstellung von S-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure Stufe A t ■ 1 -Nonen-4-ol ; . .-■"·-■
60,6 g (2,5 Mol) Magnesium werden durch Verrühren in 500 ml Äther suspendiert. Man kühlt die Mischung im Eisbad und läßt dabei innerhalb von 2 1/2 Stunden 91,8 g (1,2 Mol) Allylchlorid zutropfen. Anschließend wird die Allylmagnesiuinchloridsuspension während 1 Stunde tropfenweise mit 100 g (1 Mol) Hexanal versetzt. Man rührt das Reaktionsgemiseh dann weitere 1 1/2 Stunden ohne Kühlung.
Das Gemisch wird sodann auf mit konzentrierter Salzsäure angesäuertes Eis gegossen. Die Äther schicht wird abgetrennt, mit Wasser ge- -waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers erhaltene Hohprodukt wird destilliert. Dabei erhält man 102,3 g (72 fo) eines farblosen Öls vom Kp. 88 bis 9O°C/15 mm.
Stufe B; 4-Acetoxy—1 -nonen
Man erhitzt eine Mischung von 87,5 g (0,616 Mol) 1-Nonen-4-ol und 125,8 g (1,23 Mol) Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden auf 1000C. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergibt 93,2 g (82 ?S) 4-Ad%toxy-r -1-nonen, in Porm eines farblosen Öls. vom Kp. 89 Ms 9! C/I4 mm.
Stufe C;, 1 —Brom-4—äc et ο xynonan
Έΐηε !lösung von 18,4 g (0,1 Mol) 4-Acetoxy-i-nonen und 200 mg Benzoylperoxid in 125 ml Hexan wird gerührt und im Eisbad, gekühlt. Man leitet Bromwasserstoff gas so lange in die Lösung ein, bis 9 g (0,11 Mol) HBr absorbiert süid. Diese Bromwasserstoff auf nähme erfolgt innerhalb von 50 Minuten. Man läßt die lösung dann 1 1/2 den ohne Kühlung stehen, wäscht sie dann_mit verdünnter liatriumbicarbonatlösung.und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
'■-■ : -39-r~\y . : ■
4098 20/ 12Ί1 \ ,
Ho
Das nach dem Abdampf en des Hexans als Rückstand verbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhält.man 13,8 g (52 $>) 1-Brom-4*-acetoxynonan in Form eines farblosen Öls vom ICp. 98 bis 1OO°C/O,3 mm; pmr (CDCl3) S 0,87 (JH, t), 2,02 (3H, s-, CH3COO), 3,42 (2H, t, BrCH2), 4,91 (1H, m,
Stafe D; Herstellung von Äthyl-8~acetyl*-8--tert.-butoxycarbonyl-
—12-!acetoxyheptadekänoat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe B(4) hergestellt, wobei man jedoch anstelle von l-Chlor-4-aceto35ynonan die äquimolare Menge l-Brom^-acetoxynonan einsetzt.
Stufe E; Herstellung von Äthyl—8-acetyl—12-acetoxyheptadekanoat Die Herstellung erfolgt in der in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Weise.
Stufe i*t Herstellung von B-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure Die Herstellung erfolgt in der in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Weise.
Beispiel 3
Herstellung von 8-Acetyl-13-hydroxyheptadekansäure ' Stufe A: Herstellung von i-Chlor-5-nonanon Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagent i en hergestellt:
1-Brombutan 51,66 g (0,377 Mol)
Magnesium 9,17 g (0,377 Mol)
Äther · 380 ml
5-Ohlorvaleronitril 44,19 g (0,377 Mol)
Das T-ChIor-5-nonanon wird in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 16,65 g (25 $>) erhalten; TZp. 125 bis 127°C/13 mm; pmr (CDCl3) £0,90 (3H, t), 3,53 (2H»t CH2Gl).
c ;? η ν ^- : ■ '■ ■■■'- ' ■"
C19H17ClO; ber.: 61,18 9,70 -;
gef.: 60,96 9,63 v
-.40 -
409820/12Vf
Stufe Α( 2) t Herstellung von i-Chlor-5-nonanol -Diese.Verbindung wird, im wesentlichen nach dem in Beispiel 1r Stufe B(2) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumborhydrid 5,17 g (0,136- Mol)
Natriumhydroxid 1,00 g
Äthanol . 240 ml ."._'■
iTChlor-5-nonanon 48,10 g (0,272 Mol)
Das 1-Chlor-5-nonanol wird als farbloser, öliger Rückstand in einer Ausbeute von 48,61 g erhalten; IR (rein) 3400 cm" ..
Stufe.. A( 3): Herstellung von 1^Chlor-5-acetoxynonan Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
1-Chlor-5-nonanol ' 48,61 g (0,272 Mol)
Essigsäureanhydrid 55,49 g (0,544 Mol)
Das i-Chlor-S-acetoxynonan wird in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 52 g (87 ^) erhalten; Kp. 1.30 bis 134°0/13 mm; pmr (CDCl3) & 0,90 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 3,53 (2H, t CH2Cl), 4,89 (1H, m). . ; '
C11H21ClO2; ber.: 59,85 9,59 .
gef.i 59,9& 9,95 .
Stufe A(4):-Herstellung von Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxyOarbonyl- -13-acetoxyheptadekanoat '
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (wobei man Jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur, Kalium j ο did zugibt und anschließend die Heizperiode bei 100°C, 67 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: . . Natriumhydrid (57 $> in Mineralöl) , 5,9 g Nettogewicht (0,14 Mol) Benzol - 65 ml ,
Dimethylformamid . 65 ml
'V- " -41— ■-'■ "' "- -
14 763 Y
lthyl-8-tert—butoxycarbonyl-9- . .
-oxodekanoat 39,93 g (0,127 Mol) :;:
i-Chlor-5-aeetoxynonan 30,9Og (0,140 Mol)
Kaliumiodid Spuren
ι ■ - - - -■
Das ithyl-8-acetyl-8-tert .-"btttoxycarl)onyl--13-acetQxyheptadekänoät verbleibt als öliger Rückstand (62,15 g); pmr (CDCl-,) Q 0,89 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,2Or(3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s-OHjGO), 4,13 (2H, q).
Stufe B; Herstellung von Athyl-S-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 48 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-e-acetyl-S-tert .-butoxycarbonyl-13-acetoxyheptadekanoat 62,15 g (0,125 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 2,20 g Toluol 220 ml
Das Ätiiyl^e-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat wird in Form eines öligen Rückstands (48,3 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchroinatographie an Eieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl3) ^ 0,90 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s CH3CO), 4,13 (2H, q).
Stufe C; Herstellung ύοώ. 8-Aoetyl--13~hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe J) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-S-acetyl-IS-acetoxyheptadekanoat 8,70 g (0,0219 Mol)
Natriumhydroxid 2,63 g (0,0657 Mol)
Wasser 12,5 ml
Methanol 112,5 ml
Man erhält die 8-Acetyl-13-hydroxyheptadekansäure in Form eines gelben Öls in einer Ausbeute von 5,12 g (71 %)l pmr (CDCl^i 0,90 (3H, t), 2,10 (3H, s CH3CO), 7*52 (2H, s OH, COOH).
_ 42 -
- 409820/12 11
CH
erv: 69,47 .11,05
gef.5 69,81 11,03
Beispiel
Herstellung von e-Acetyl-IA-hydroxyheptadekansäure; -"■■>■■". ■■ Stufe A( ΐ) t Herstellung von 1 -Brom-6~n0nanOn . ": Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 r r Stufe B(1) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nach— .'■' stehenden Heagentien hergestellt:
1 -iBrompropan . v 36^9.0 g (0,3 Mol} ■'-'_ ;-.;■'" i .,Magnesium : . - : 7,30 g CQ,3 Mol) ;-..·.> -Äther :, 300 ml - v-
6-Bromcapronitril . . 52,81 g (0,3 Mol) .
Man erhält das 1 -Brom-6-nonanon in Form eines hellgelben Öls· vom Kp. 133 bis"; 135^0/13 mm. Die Ausbeute beträgt 14?36 g {23 ^); pmr (CDCl3) Ä0,9& (3H, t>, 3,43 (2H, t CH2Br).
Stufe A( 2): Herstellung von 1 -Brom-6-nonano 1
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B-C 2) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Eeagentien hergestellt: " '
Natriumborhydrid 3,82 g (0,1OTMoI)
Natriumhydroxid 0,75 g
Äthanol 180 ml
1-Brom-6-^ioiianon · 44,74 g (0,202 Mol)
Man erhält das 1-Brom-6^nön:änoi in Form eines hellgelben öligen Rückstands (42,76 g); IR (rein) 3400 cm"1.
Stufe A( 3): Herstellung von 1-Brom-e-acetoxynonan ' .: Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen-Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: -
1^Brom-^6-^ionaiiol ^ ; 42,76 gto, 192 Mol) Essigsäureanhyarid' : . 39,17 g (0,384 Mol) ^
• - 43 - ■'■ '■ - ■
- ^09020/1211ΰ
Man erhält das 1 -Brom-6-acetoxynonan in Form ei/ies farblosen Öls vom Ep. 142 Ms 145°C/13 mm. Die Ausbeute beträgt 32,2 g (63 96); pmr (CDCl3) ί 0,90 (3H, t), 2,03 (3H, s, CH3COO), 3,45 (2H, t, CH2Br), 4,93 (1H, m).
Stufe A(4) s Herstellung von Äthyl-S-acetyl-S— tert.-butoxyoarbonyl-
-14-*acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren- (wobei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugibt und danach das Erhitzen auf 10O0C 21 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: -
Natriumhydrid (57 $> in Mineralöl) 5,10 g Nettogewicht (0,121MoI)
Benzol 55 ml
Dimethylformamid 55 ml
Äthyl-8—tert. -butoxycarbonyl-9-
-oxodekanoat 34,59 g (-0,110 Mol)
1-Brom-6-acetoxynonan 32,20 g (0,121 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält das Äthyl-S-aeetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-H-acetoxyheptadekanoat in Form eines öligen Rückstands (54,86 g); pmr (CDCl3) ίο,90 (3H, t), 2,01 (3H, s CH3COO), 2,0 (3H, s CH3CO), 4,10 (2H, q).
Stufe B; Herstellung von Athyl-S-acetyl-H-acetoxyheptadekanoat Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer -23 Stunden "beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8—acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-14-acetoxyheptadekanoat 54,86 g (0,110 Mol) .
p-Toluolsulfonsäure—monohydrat 1,95 g Toluol 195 ml
Das Äthyl-S-acetyl-H-acetoxyheptadekanoat wird in Form eines öligen Rückstands (43,84 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel· mit Chloroform als Elutions-
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4 0 9 8 2 0/1211
H 763 Y
mittel; pmr (CBCl3)SO,90 (3H, t) , 2,Ο3Λ(3Η, s CH3CUO)1 2,10 (3H, s CH-.CO), 4,12 (2H, q) .
Stufe C; Herstellung von 8-Acetyl-14-hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird iin wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: '
Äthyl-S-aeetyl-'H-acetoxyheptadekanoat 9,20 g (0,0231 Mol) Natriumhydroxid ·. 2,80 g (0,0700 Mol)
Wasser ' 15ml
Methanol ' 140 ml
Die S-Acetyl-i^-hydroxyheptadekansäure wird in Form eines gelben
Öls in einer Ausbeute von 6,1 g (80 $) erhalten; pmr (CDCl,) ö 0,90
(3H, t), 2,10 (3H, SCH3CO), 6,90 (2H, s OH, COOH).
CH
C19H36O4; ber.: 69,47 11,05 ^ gef.r 69,46 11,04
Beispiel 5
Herstellung von 8-Acetyl-ii-hydroxyheptadekansäure Stufe A(1); Herstellung von 1—Chlor-3-nonanol
Die aus einör Mischung von 73,9 g (0,46 Mol) 1-Bromhexan und 11,04g (0,46MoI)Mg in 450 ml Äther hergestellte Grignard-Verbindung wird tropfenweise während 1 Stunde mit einer Losung von 37,4 g (0,4 Mol) 3-Chlorpropanol in 200 ml Äther versetzt. Das Rühren und Kochen unter Rückfluß werdaieine weitere Stunde fortgesetzt.
Man gie'ßt das Reaktionsgemisch dann in eine Mischung von 600 g fein zerkleinertem Eis und 225 ml konzentrierter Salzsäure. Die Ätherschicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhält man 25 g (35 feines gelben Öls vom Kp. 123 bis 126°C/ 14 mm; pmr (CDCl3) ί 0,88 (3H, t), 2,07 (1Ή, s OH), 3,67 (2H, t CH2Cl). ■ ■.■■-:. . . .
409820/ 1211
Stufe Α(2); Herstellung von i-Chlor-3-acetoxynonan Diese Verbindung wird-im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
i-Chlor-3-nonanol 106,70 g (0,60 Mol)
Essigsäureanliydrid 122,40 g (1,20 Mol)
Das i-Chlor-3-acetoxynonan wird in Form eines farblosen Öls vom Ep. 133 bis 135°C/14 mm erhalten. Die Ausbeute beträgt 115,9 g (87 #)■? pmr (CDCl3)^ 0,88 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 3,53 (2H, t CH2Cl), 5,02 (1H,m>.
C H
C11H21ClO2; ber.: 59,85 9,59
gef.: 59,78 9,64
Stufe A(3): Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-
—11— acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im. wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (wobei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zusetzt und anschließend die Heizperiode bei 1000C 20- Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid 5,90 g Nettogewicht
(57 $> in Mineralöl) (0,140 Mol)
Benzol 65 ml
Dimethylformamid 65 ml
Äthyl-8—tert.-butoxyearbonyl— .
-9-oxodekanoat 39,93 g (0,127 Mol)
i-Chlor-3-acetoxynonan 30,90 g (0,140 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält das Sthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-H—acetoxyheptadekanoat in Form eines öligen Rückstands (61,30 g); pmr (CDCL) ίο,88 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,15 (2H, q).
Stufe B: Herstellung von Äthyl-8-aeetyl—H-acetoxylieptadekajtoat Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
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403820/1211
Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer .65 Stunden "beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: .
Athyi-8-acetyl-8-tert.-hutoxycarbonyl-11-aeetoxyheptadekanoät 61,30 g (0,123 Mol) p-Toluo lsulfonsäure-monohydrat 2,20 g Toluol-° ;■ V 220 ml
Man erhält das Äthyl-e-acetyl-ii-acetoxyheptadekanöat in Form eines öligen Hackstands (48,6 g). Das Öl wird durch Säulrenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; 'pmr (CDCl3) £ 0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3CQO), 2,10 (3H, s CH3CO), 4,13 (2H, q).
Stufe C; Herstellung von 8-Acetyl-J 1 -hydroxyheptadekansäure Man trägt 6,5 g (0,016 Mol) Äthyl-S-acetyl-H-acetoxyheptadekanoat in eine Lösung von 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid in 9 ml Wasser und 81 ml Methanol ein. Die dabei-erhaltene Lösung wird 71 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend dampf t man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die verbleibende Lösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Man säuert die wässrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongörot an. Dabei scheidet sich das Produkt in Form eines.Öls ab. Dieses wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 4 # Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 1,3 g eines farblosen Öls, welches bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit 5 fi Methanol in Chloroform als Elutionsmittel einen einzelnen .Fleck (R^-0,05) ergibt. Das Kernresonänzspektrum zeigt an, daß die 8-Acetyl-11-hydroxyheptadekansäure im Gleichgewicht mit ihrem Hemiketal, d.h. 2-Methyl- -2-hydroxy-3-(6-carboxyhexyl)-6-hexyltetrahydropyran, steht j pmr (CDCl3Xi 0,88 (3H, t), 2,13 (weniger als 2H, 8,CH3CO), 3,6 (1H, m CH-O), 6,62 (2H, s, COOH, OH).
C H -
C19H36O4; ber.: 69,47 11,05
gef.t 69,5011,23 \ , . .'"
-■■'■ ■ ■■■ ... .-. - 47 - · ;- - v-
^098 20/ 12 11
Beispiel
-Herstellung von 8-Aeetvl-1-2-hydro:xy-(E) —10-heptadecensäure Stufe A: Herstellung -yon Biäthyl-2-acetylazelainat Biese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nächstehenden Beagemtien hergestellt:
Natriumhydrid (57 # in Mineralöl) 3,58 g Nettogewicht
(0,085 Mol)
Benzol 40 ml
Dimethylformamid . 40 ml
Athylacetoaeetat . 10,02 g (0,077 Mol)
Äthyl-7-bromheptanoat 20,16 g (0,085 lol)
lian erhält das Diäthyl—2-aeety3azelainat inEorm eines.hellgelben Ö'ls vom Ep. 155 Ms 157°C/0,05 mm. Die Ausbeute "beträgt 15,4 g (70 ^); pmr (CDGl3) h 2,20 (3H, s), 3,40 (1H, t), 4,15 (4H, m).
Stufe B(1): Herstellung von 1-Broffl-4-acetoxy-2-noiien Sine Mischung von 73,5 g {0,4 Mol) 4-Aceto2y—2-nonen, 80 g (0,45 Mol) li-Brombernsteiiisäureimid und 500 ml Tetraclilori-olilen- , stoff wird 3 Stunden unter Buekfluß gekocht. Danach Miilt man die Hischung ab. Das suspendierte Bernsteinsäureimid wird abfiltriert. Man wäsch.t die Tetrachlor3co3ilenstofilösung mit verdünnter Natrium-"bicarbonatlösung und Wasser und troeloiet sie über liatriumsulf at. Das nach dem Abdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs im Vakuum verbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhält man 62 g (59 f>) 1-Brom- -4-acetoxy-2-nonen in Form eines hellgelben Öls vom Ep. 110 bis 112°C/0,1 mm. '
Stufe B(2): Herstellung von Diäthyl-2-aeetyl-2-(4-acetoxy-2-nonen-—1 —yl) -^
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode bei 1QO0G 1 Stunde dauert) unter Verwendung der nachstehenden Seagentien iiergestelltJ , . -
Uatriumhydrid (57 f in Mineralöl) 2,49 g Nettogewicht
■--.'-■ - - - - - (0,0592 Mol)
Benzol ' 30 ml
- 48 -
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Dimethylformamid.. 30 ml , r ' -
Diäthyl-2-acetylazelainat 15,40 g (0,0538 Mol)
1-B:rom-4-acetoxy-2-nonen - 15,57 g (0,0592 Mol)
Man erhält das Diäthyl-2-aeetyl-2-(4-aeetoxy-2-nonen'-1--yl)-äcelainat in Form eines öligen Rückstands (25,21 g) j pmr (CDCl-,) S 2,02 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,16 (4H, m), 5,26 (1H, m), 5,50 (2H, m, CH=CH).
Stufe Ct Herstellung iron-8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-1Ö-heptadecensäure Eine Lösung von.22,9 g (0,49 Mol) Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2- -nonen-1-yl)-azelainat und 15,7 g (0,392 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser und I50 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach der Lösungsmitteiäbdärapfung bei vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Das Rohprodukt scheidet sich in Form eines Öls (18,9 g) ab· Man isoliert die S-Acetyl-^-hydroxy- -(E)-IÖ-heptadecensäure im Reinzustand durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit 4 S Methanol in Chloroform als EIutionsmittel. Man erhält dabei 3,5 g eines gelben Öls, das bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 1 i» Essigsäure in Äther) einen einzelnen Fleck (Rf 0,63) ergibt; pmr (CDCl3) h 0,88 (3H, t),. 2,10 (3H, Bt CH3C=O), 4,03 (IH, m HCO), 5,50 (2H, m, HC=CH), 6,58
(2H, s COOH, OH):. :
■ - _ G , H - . ■■ ■..:■ .
C19H34O4; ber.t 69,90 10,50
gef.t 70,17 10,70 ■
Beispiel? : ■ ' ;
Herstellung von 8-Propionyl—12-hVdroxyheptadekansäure.
Stufe A: Herstellung von'-'I)i-tert.-butyl—(6-äthoxyc'ärbonylhexyl·)'-;"''
-malonat
Diese Verbindung wird analog zu der in Beispiel 1; Stuf e A beschriebenen Methode (außer daß die Heizperiode bei 1000C~% 1/2 Stunden dauert) unter Verwendung der nachstehenden Reägentien" herge^ stellt: " : " . : ' .λ
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763 Y
Natriumhydrid (57 £ in Mineralöl) 6,84 g Nettogewicht
Benzol 95 ml
Dimethylformamid 95 ml
Di-tert .-botyl-( 6-ätlioxycarbonyl)-
-malonat 41,09 g (0,19 Mol)
Äthyl-7-bromheptanoat 49,80 g (0,21 Mol)
Man erhält das Di-tert.-butyl-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malOnat in Porm eines öligen Rückstands (70,78 g). -
Stufe B; Herstellung von Di—tert,—butyl-2-(4—acetoxynonyl)-^2-(6—
-ätboxyeärboBylhexyl) -malonat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode bei 1000C 42 Stunden dauert) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien bergest eilt ι
Natriumhydrid (57 ^ in Mineralöl) 8,84 g Nettogewicht
(0,21 Mol)
Benzol 95 ml
Dimethylformamid 95 ml
Di-t ert. -butyl-( 6-äthoxycarbonyl-
hexyl)-malonat 69,70 g (0,187 Mol)
i-Chlbr-4—acetoxynonan 46,35 g (0,21 Mol)
Man erhält das Di—tert.-butyl—2-(4-acetoxynonyl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat in Form eines öligen Rückstands (104,12 g); pmr (CDC^jio.SS (3H, t), 1,45 (18H, s), 2,00 (3H, s CH3COO), 4,12 (2H, q).- .
Stufe C; Herstellung von Äthyl-S-carboxy-^-acetoxyheptadekanoat Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C (außer daß die Rückflußdauer 9 1/2 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt; Di-t ert. -butyl-2-( 4-ac etoxynonyl) ^2-(6-äthoxycarbonyliiexyl)-malonat 104,12 g (0,187 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 3>3O g Toluol ' · 330 ml
■ - - 50 -
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Man erliäl-fc das Äthyl-8-carboxy-i 2-ace:fco:xyheptadekanoat in form eines öligen Rückstands (74,9 g) . Bas Öl wird durch Säulenehromatog-raphie an: Kieselgei mit 2 f° Methanol in Chloroform als EIutionsmittel gereinigt; pmrr (GDGl-,) Ö 0,88 (3H, t), 2,02 <3H» s; CHXOO), 4,12 (2H, q), 10,97 (1H, s COOH). : .^. -, .
C22H40O6J "beir,r ,65,97 10,07
gef.: 66,24- 10,29 u
Stufe 33i Herstellung "von Äthyl-Sr-ehlorcarbonyl-ig-acetosyliepta-
dekanoat " , . - " - ' . vvj< -s.--. :
Eine Lösung von 12 g (0,03 Mol) Ätnyl-8-carbo2y-12-aeetoxy]iepta-■dekanoat .und 7,2 g (0,-06 Mol) Thionylchlorid in 50-nöL Benzol wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht· .Die flüchtigen Anteile werden dann unter -Verwendung eines Eotationsverdampf ers im ¥akaum ■ abgetrennt. Das verbleiTaende Produkt, d.h.
-12-Taeetoxyheptadekanoat, ist eine viskose !Flüssigkeit (.12,5 g» 100 <fo); IR (rein) 1790 enT1 (Säureehlorid C=G), 1730 cm~1 (Ester C=O). Dieses, Material wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe E: Herstellung von jLthyl-8-propionyl-12-acetosyheptadekänoat Eine Lösung von Äthylmagnesiumbroinid in Äther (100 ml) wird in üblicher Weise aus 5,5 g (0,05 Mol) AthylTaromid und 1,2 g (0,05 Mol) Magnesium hergestellt. Man kühlt die Losung auf 5 C ab und versetzt sie mit 5,5 g (0,03 Mol) Cadmiumehlorid. Die Mischung wird 10 Minuten ohne Kühlung gerührt.und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß gekocht· Man läßt dann die Hauptmenge des Äthers aMestiliieren, fügt 100 ml Benzol hinzu und läßt erneut etwa die Hälfte des Lösungsmittels abdestillieren. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Benzol, erhitzt Ms zum Rückfluß und fügt innerhalb von 20 Minuten 12,5 g (0,03 Mol) Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-apetoxyheptadekanoat tropfenweise hinzu. ITaeh einer weiteren Rückflußperiode von 2 Stunden wird die Mischling abgekühlt und mit lOprozentiger Schwefelsäure versetzt. Die Benzölschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über IJatriumsulfat. getrocknet. Nach dent Abdampfen des Benzols bleibt eäai pliger, Rück-
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stand zurück·
Das Produkt, ein gelbliches Öl, wird nicht durch Destillation, sondern durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält dabei 6,2 g Äthyl-8-propionyl-12-acetoxyheptadekanoat, welches hei der Dünnschichtchromatographie (Xieselgel-Chloroform) einen einzelnen Fleck (Rf 0,23) ergibt? pmr (CDCl3) <S 2,04 (3H, s, CH3COO), 2,32 (5H, m), 4,15 (2H, q), 4,87 (1H, m, HCO).
CH
σ24Η44°5; her': 69»86 10»75
gef·: 69,57 10,83
Sture F; Herstellung von 8—Propionyl—12—hydroxylieptaaekansäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D "beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-propionyl-12-
-aeetoxyheptadekanoat 6,0 g (0,146 Mol)
Natriumhydroxid 1,0 g (0,025 Mol)
Wasser 10 ml
Methanol 70 ml
Die S-Propionyl-^-hydroxyheptadekansäure wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält dabei 2,4 g 8—Propionyl-12—hydroxyheptadekansäure in Form eines hellgelben Öls, welches bei der Dünnscliiclitchromatographie (Kieselgel/3 f° Methanol in Chloroform) einen einzelnen Fleck (Rf 0,18) ergibt; pmr (CDCl3) 62,35 (5H, m), 3,55 (1H, m, HCO), 6,70 (2H, s, COOH, OH).
CH
C20H38O4; ber.: 70,13 11,18
gef.: 70,34 11,69 ν
Beispiel 8
Herstellung von 8-(3-Hydroxypropionyl)-12-hydroxyheptadekansäure Stufe A; Herstellung von 33imethyl-3-oxosebacat Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl-..
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(25,8 g; 0,6 Mol) in 1,2 liter wasserfrsiea Ben2ol wird bei 60C tropfenweise mit 81 gt (0,7 Mol) Methylacetoacetat versetzt. Nach 1 1/2stündigem Stehen bei 250C versetzt man das Reaktionsgemisch mit 103,33 g (0,5 Mol) 7-Carbomethoxyheptanoylchlorid, welches man innerhalb von 30 Minuten zusetzt. Die erhaltene farblose Mischung wird über Nacht bei 250C. stehengelassen", auf O0C abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Nach der Schichtentrennung wird die wässrige Phase angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralreaktion der Waschflüssigkeiten gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im "Vakuum eingedampft. Dabei bleiben 154 g eines hellgelben Öls zurück.
Das hellgelbe Öl wird dann in eine Xösung von 29,72 g (0,55 Mol) Natriummethylat in 500 ml Methanol eingetragen. Man läßt den Ansatz 48 Stunden bei 25 C stehen. Nach dem Einengen des Reaktions-, gemisches im Vakuum verteilt man die Rückstandsmasse zwischen Äther und Wasser. Die wässrige Phase wird anschließend mit lOprozentiger Schwefelsäure angesäuert. Der organische Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralreaktion der Waschflüssigkeiten gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Die Fraktion mit einem Ep. von 137 bis 155°C/0,2 bis 0,3 mm wird neuerlich destilliert, wobei man die gewünschte Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit (64,5 g? 53 ^) vom Kp. 150 bis 153°C/0,2 bis 0,3 mm erhält. ■
■ G B .. ■■ '/' .. . ■ .
C12H20O5; ber.: 59,00 8,25
gef.t 58,98 /8,42.
Stufe B(I) r 1-Chlor-3-octanol
Das aus einer Mischung von 66,5 g (0,44 Mol) 1-Brompentan und 10,7 g (0,44 Mol) Magnesium in 450 ml Äther hergestellte G-rignard-—Reagens wird innerhalb einer Stunde tropfenweise unter Rühren mit 4,1 g (0,44 Mol) Chlorpropanal in 200 ml Äther versetzt. Man fährt mit dem Rühren iind Kochen unter Rückfluß eine weitere Stunde fort» ... ..., \ ■
Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in eine Mi^- . ■-■■■■ ;- - 53- ' ■'-."■ ""V"
schung von 600 g fein zerkleinertem Eis und 22p al kenzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Äthersehicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet · Das lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 36 g (50 #) einer farblosen Flüssigkeit vom Ep. 113 bis 114°C/i4 mm Hg; pmr (CDGl3) <io,88 (3H, t), 1,8? (2H, q), 2,18 (H, s), 3,67 (2H, t) und 3,76 (H, s).
Cl
CgH16ClO; ber.s 21,66
gef.: 21,15
Stufe B(2) t 3-CIilorfflethoxy-i -cKLoroctan
Man leitet einen langsamen Chlorwasserstoffgasstrom in ein Gemisch von 35,5 g (0,218 Mol) i-Chlor-3-octanol und 6,55 g (0,073 Mol) s-Trioxan, das sich in einem auf O0C abgekühlten und vor dem Zutritt atmosphärischer Feuchtigkeit geschützten Erlenmeyerkoiben befindet, ein. Dieser Vorgang nimmt etwa 3 1/2 Stunden in Anspruch. Man "behandelt das gebildete Zwei—Phasen-Gemisch. 64 Stunden bei 25 C mit wasserfreiem Calciumchlorid, wodurch die oben befindliche wässrige Phase entfernt wird. Die festen Anteile werden abfiltriert. Durch Destillation des Filtrats erhält man 3-Chlormethoxy-i-chloroctan in Form einer farblosen Flüssigkeit (28,2 g; 61 $>) vom Ep. 128 bis 13O°C/15 mm; pmr (CDCl3) ά 0,88 (3H, t), 1,98 (2H, q), 3,61 (2H, t), 3,92 (H, m) und 5,51 (2H, s).
C H Cl
C9H18Cl2O; ber.: 50,72 8,51 33,26 gef.V 50,27 8,58 33,48
Stufe B(3); Herstellung von B-Benzyloxy-i-chloroctan Das aus 46,5 g (0,296 Mol) Brombenzol und 7,2 g (0,296 Mol) Magnesium in 150 ml Äther hergestellte Grignard-Eeagens wird tropfenweise unter Rühren mit 63,0 g (0,296 Mol) 3-Chlormethoxy-i-chloroctan in 100 ml Äther versetzt. Die dabei entstehende Lösung wird 16 Stunden bei 25°C gerührt, anschließend 1 I/4 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf O0C abgekühlt und vorsichtig unter kräftigem Rühren mit 200 ml Eiswasser versetzt. Nach der Pliasenauftrennung
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extrahiert man die wässrige Schicht mit 200 ml Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, anschließend mit 5prozentiger vässriger KaliumcarbonatlSsung und schließlich mit gesättigter wässriger Ifatriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft- Das dabei zurückbleibende Rohprodukt wird im Vakuum destilliert, wobei man reines 3-Benzyloxy-i-chlorQctan (61,4 g; 81 £ Ausbeute) vom Kp. 1270C bei 0,2 mm Hg erhält J pmr (CDCl3) <$0,88 (3H, t), 1,92 (2H, q), 3,61 (2H, t| H, b), 4,50 . (2H, s) und 7,29 (5H, s) .
CH ■
CjcHg.,ClOy ber.: 70,71 9,10
gef.s 70,91 9,25
Stufe B(4); Herstellung von Methyl—B-oxo-g-methoxycarbonyl-i 2-
—benzvlo^heptadekanoal;
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4)'beschriebenen Verfahren (außer daßUatriumjodid als Alkylierungskatalysator verwendet wird Tand die Reaktionsdauer sich auf 44 bis 45 Stunden erstreckt) unter Anwendung der nachstehenden Heagentien hergestellt* .
Dimethyl-3-oxpsebaeat 24,43 g (0,1 Mol)
Hatriunifaydrid {57 $> in Mineralöl) 4,2 g (0,1 Mol)
3-Benzyloxy-i-chloroctan '28,03 g (0,11 Mol)
Uatriuittjodid 0,2 g (1,33 mMol)
N ,N-Dixaethylf ormamid 50 ml
Benzol . 50 ml
Man erhält die'Titelverbindung in IPorm eines hellgelben Öls (46 gj 100 $>)5 pmr (GDCl3) cSo,88 (3H5 t), 3,55 <8H, 25 und m), 4,50 (2H, s) und 7,29 (3H, s) .
Stufe C; Herstellung von 8-0xO-12--benzylo3cyheptadekansäure Eine Dispersion von 46 g (0,1 Mol) liethyl-8--oxo~9-cartiomethoxy- -12-benzylo^rheptadekanoat und 1259 g (0,23 Mol) Kaliumhydroxid in .150 ml Wasser wird 41 Stunden bei 50C gehalten. Man versetzt
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die erhaltene Mischung innerhalb von 1 Stunde bei O0C mix 200 ml 2 η Salzsäure. Die Mischung wird dann 1 Woche bei 5°C aufbewahrt, anschließend mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 300 ml Äther extrahiert. .
Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei verbleibt ein halbfester Rückstand, den man in 50 ml Chloroform suspendiert. Die unlöslichen festen Anteile werden isoliert, zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform gewaschen und 2 Stunden bei 650C getrocknet. Dabei erhält man 2,5 g 3-Oxosebacinsäure vom Fp. 110 bis 1110O.
Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte organische Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man ein gelbes Öl (42 g), welches man mit einer Lösung von 16,8 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid in 300 ml Methanol versetzt. Man rührt die erhaltene Lösung 17 Stunden bei 25°C und filtriert Spurenmengen von unlöslichen Substanzen ab. Das FiItrat wird im Vakuum zu einem gelben Rückstand eingedampft, den man in 200 ml Wasser suspendiert. Die Suspension, wird auf O0C abgekühlt, kräftig gerührt und innerhalb von 10 Min. tropfenweise mit 30 ml kon2entrierter Salzsäure versetzt; dadurch wird eine milde Decarboxylierung in Gang gete-acht. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt sie mit 600 ml Wässer und extrahiert dreimal mit jeweils 200 ml Äther. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung •gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu.einem hellgelben Öl eingedampft. Dieses wird auf eine Kieselgelsäule (500 g) mit Chloroform aufgegeben. Die Elution mit Chloroform (2,175 liter) ergibt ein unreines Material; durch fortgesetzte Elution mit dem gleichen Eluens (3,1 Liter) erhält man die iUitelverbindung in Form eines farblosen Öls (12,3 g» 32 $); pmr (CDCl-J io,88 (3H, t), 4,50 (2H, s), 7,29 (5H, s) Säure 7,98 (H, b.s.).
C H
4; ber.: 73,80 9,80
gef.: 73,13 10,00
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0.9 8 20 /12 1 1
Stufe DC 1) ; Herstellung von 3-Chlormethoxy-i-brompropan In eine in einem auf Q°C abgekühlten Erlenmeyerkolben vorgelegte Mischung von 83,4 g (0,6 Mol) 3-Brom-i-propanol und 18 g (0,2 Mol) s-Trioxan wird während 3 1/2 Stunden ein langsamer Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Die entstehende Zweiphasenmischung wird 64 Stunden bei 25°C über-Calciumchlorid getrocknet (wobei die obere, wässrige Phase durch das Trockenmittel beseitigt wird), filtriert und destilliert. Man erhält dabei 55,2 g (50 #) der Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 78 bis 8O°C/15 mm; pmr (CDCl3)($2,15 (2H, p), 3,49 (2H,.t), 3,82 (2H, t) und 5,49 (2H, s). ;
C H -- / _ C4HgBrClOj ber.: 25,63 4,30
; gef.: 25,85 4,36 .
Stufe D(2): Herstellung von 3-Benzyloxy-1 -brompropan Das aus 46,3 g (0,294 Mol) Brombenzol und 7,15 g.(0,294 Mol) Magnesium in 150 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise innerhalb 1 Stunde bei O0C mit einer Lösung von 55 g (0,294 Mol) 3-Chlormethoxy-1-brompropan in 50 ml Äther versetzt. Man rührt die erhaltene !Lösung 16 Stunden bei 250C, kocht sie dann 15 Minuten unter ßückfluß, kühlt sie auf 0°<J ab und versetzt sie vorsichtig unter kräftigem Eühren mit 200 ml Eiswasser. Nach der Phasentrennung extrahiert man die wässrige Schicht mit 200 ml Äther. Der vereinigte organische Extrakt wird mit Wasser, 5prozentiger Kaliumcarbonatlösung, nochmals Wasser und schließlich gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über Natriumsulfat. getrocknet und hierauf im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein hellgelbes Öl (64,4 g; 96 #), welches nach Destillation die Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit (Ausbeute 92 #) vom Kp. 140 bis 141°C/14 mm.liefert; pmr (CDCl3) ^2,12 (2H, p), 3,51 (2H, t), 3,60 (2H, t), 4,50 (2H, t) und 7,31 (5H, s),
Br ■■■",·;. . -■' "
C10H13BrO; ber.: .34,88 ν , ·
gef.: 35,26
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4 α&8207 121 1
Stufe D(3)g Herstellung γοη ^-Benzyloxypropyltriphenylphosphonium-
bromid
Eine Lösung von 41 g (0,18 Mol) 3-Benzyloxy-1-brompropan und 52,4 g (0,2 Mol) Triphenylphosphin in 500ml Beo2nL wird 92 Std.unter Rühren und Rückfluß gekocht. Kaeh dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum löst man das als Hackstand verbleibende gummiartige Produkt in . 50 ml Acetonitril. Dabei erMlt man eine hellgelbe Lösung, die man mit Äthylacetat (400 ml) bis zur beginnenden Trübung verdünnt und sodann 48 Stunden bei 25°C rührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden isoliert; die Ausbeute beträgt 48 g (53 $>). Durch Umkristallisation aus Äthylaeetat/Aeetonitril (4 : 1) erhält man farblose Nadeln vomFp. 151 bis 1520Cj pmr (.CI)Cl3) S 2,0 (2H, m), 3,78 (4H, m), 4,49 (2H, s), 7,29 (5H> s) und 7,70 (15H, m).
CH
C25H28BrOPj ber.t 68,44 5,74
gef.i 68t28 5,83
Stufe D(4); Herstellung von 8—(3-Benzyloxypropylidenyl)-12-
-benzyloxyhepta&ekansäure
Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (1,68 g; 40 nMol) und 3-Benzyloxypropyltriphenylphosphoniumbromid (9,83 g, 20 mMol) in 60 ml Hezamethylphosphorsäuretriamid wird 30 Minuten bei 25°C gerührt. Die erhaltene gelbe Suspension wird kräftig gerührt und vorsichtig innerhalb von 40 Minuten bei 25°C mit einer Lösung von 7,81 g (20 mMol) 8-0xo-12-benzyloxyheptadekansäure in 40 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt. Man hält die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei dieser Temperatur, erwärmt sie dann auf 1000C und halt sie 64 Stunden bei 100 C. Nach dem Abkühlen auf O0C läßt man das Reaktionsgemisch sich zwischen Eiswasser (2 iiter) mit einem Gehalt von 6 ml konzentrierter Salzsäure und Äther (3 x 400 ml) verteilen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und anschließend gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wird der Extrakt im Vakuum eingedampft. Dabei verbleibt ein flüssiger Rückstand (13,8 g), den man auf eine Kieselgelsäule (25O g, 0,05 bis 0,2nffiih, Produkt von E.Merck) mit Chloroform aufgibt. Bach Elution mit Chloroform (1825 nil) erhält man
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l-;(i3-Benzylö^ypropyliaenyl) -12-benzyloxyheptadekansäure in Form einer-farblos en Flüssigkeit (2,5 g; 23 # Ausbeute); pmr (CDCl3) h 0*88 {3H, t), 3,47 (2H/t: H bs.),. 4,50 (2H, s), 5,15 (H, t>unä 7f29 (5H, s).
Stufe E: Herstellung von 8-(4-Benzyloxy-1-nonyl)-8.9-oxido-i1 -
:: —benzyloxyundekansäure " .
Eine Lösung von 0,98 g (4,84 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 12 Methylendichiorid'wird innerhalb von 5 Minuten in'eine Lösung von 2,3 g ( 4,4 äMoI) 8-( 3-Benzyloxypropylidenyl)-12-benzyloxyheptade— ^ansäure in.- 8 ml Methylendichlorid eingetragen. Nach 4stündigem Rühren bei 15^C wird die erhaltene Suspension auf -150C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 40 ml Methylendichlorid verdünnt, mit lOprozentiger wässriger Natriumsulfatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich 15 Stunden bei 25°C über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet . Dann, wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zurück bleibt die 8-(4-Beiizyloxy-1-nonyl).-8,9-oxido-H- -benzyloxyundekansäure als farblose Flüssigkeit (quantitative Ausbeute); pmr (CDCl3) ί 2,86 (H, t). "
Stufe F; Herstellung von 8-( 3-Benzyloxypropionyl) -12-benzyloxy-
heptadekansäure
5,6 ml (44 mMol) Bortrifluoridätherat worden in eine Lösung von 2,37 g (4,4 mMol) 8-(4-Benzyloxy-1-nonyl)-8,9-oJcido-11-benzyloxyheptadekansäure in 40 ml Äther bei O0C eingetragen. Nach 45minütigem Rühren bei 00C läßt man die erhaltene Lösung sich zwischen Äther (160 ml) und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 χ 40 ml) verteilen. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man die 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadekansäure (2,37 gi lOOprö.zentige Ausbeute); pmr (CDCl3) 52,67 (2Hy t, J=6 ops.) und 3,73 (2H, t, J=6 cps.).
Stufe G; Herstellung von 8-(3-Hyaroxypropionyl)-12r-hydroxyhepta>-dekansäure. 1/3 Chloröformat Eine mit Hilfe eines Magnetrührefs gerührte Lösung von 2,37 g
- 59 --
40 98207 1211
(4,4 nfflfol) 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadekansäure in 50 mL Äthanol wird 1 Stünde bei 23°C und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,3 g lOprozentiger Palladium-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Die Wasserstoff auf nähme beträgt 2,4 ml (100 fo der Theorie)· Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man das 8-( 3-HyäR>xypropionyl)—12—hydroxyheptadekansäure. 1/3 Chloröformat in Form einer viskosen, farblosen Flüssigkeit (1,55 g5 97 # Ausbeute); pmr (CDCl3) ÄO,88 (3H, t), 2,03J(H, m), 2,32 (2H, t), 2,68 (2H, t, J=5,5 cps.), 3,65 (H, b.s.), 3,86 (2H, t, J=5,5 cps.), 5,50 (3H, austauschbar, s) und 7,32 (1/3H, s).
C H
J ber.: 61,29 9,70 gef.: 61,21 9,48 61,02 9,69
Beispiel 9
Herstellung von 8-(1^Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansäure Natrramborhydrid (57 & in Mineralöl) (0,76 g; 0,02 Mol) wird in einer Lösung von 7,2 g (0,022 Mol) e-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure (Beispiel 1) und 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid in 80 ml Wasser gelöst. Die dabei erhaltene Lösung läßt man 23 Stunden "bei Raumtemperatur stehen. Danach säuert man sie mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und' trocknet danach über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 6t5 g (90 ?S) 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansäure in Form eines gelben Öls.
Das Produkt wird Chromatograph!shh an einer Säule gereinigt, die 120 g Kieselgel enthält, das mit Chloroform präpariert wurde. Die Säule wird mit 2 $ Methanol in Chloroform und abschließend mit 4 f> Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft; man erhält eine Fraktion mit einem R^-Wert von O1I? an Kieselgel-Dünnschichtplatten mit Hilfe eines Elutionsmit- . tels aus ChlorOforn/Methanol/Essigsäure (97 .: 2 : 1) (Joddampfentwicklung). Das gereinigte^ Prodiikt;,.. ei^.nahezu farbloses Öl, ,machti;
- - 6Ov..- ίΐ ■-
U Ο9-82Ο·/1:2Θ1 Cl i
4,1 g (57 ■ -£) aus.
: 69,04 11,59
gef.: 68,74 12,03
pmr (CDCl3) ί 0,88 (3H, t), 1,13 (3H,d, CH3CHOH), 2,30 (2H, t, CH2COOH), 3,70 (2H, m, HCOH), 5,56 (3H, s, OH und COOH).
Bei sp i e 1 10
Herstellung von e-Hydroxymethyl-12-hydroxyheptadekansäure ; Stufe A: Ä thyl-e-hydroxymethyl—12—ac et oxyhep t ad ekano at 14 g (0,0335 Mol) Äthyl-Ö-clilorcarbonyl-i^-acetoxyheptadekanoat (Beispiel 7, Stufe D.) werden auf einmal in eine lösung von 2,7 g (0,07 Mol) Natriumborhydrid in 75 ml wasserfrei em Diäthylenglykoldiäthylätner eingetragen. Es erfolgt eine exotherme Reaktion unter Aufschäumen, wobei die Temperatur auf 550C ansteigt. Nach 2 Stunden kühlt man das Reaktionsgemisch mit Hilf e- eines Eisbades ab und tropft lOprozentige Salzsäure hinzu, bis die Mischung gegenüber Kongorot sauer reagiert. Anschließend fügt man 250 ml Wasser hinzu. Man extrahiert das ölartige Produkt in Äther und. wäscht den Extrakt mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers verbleiben 12,2 g 8-Hydroxymethyl-i2-acetoxyheptadekanoat in Form eines gelben Öls. Dieses wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt*
Stufe B; 8-Hydroxymethyl-12-hydroxyheptadekansäure Man, löst 12,2 g (0,0316 Mol) Äthyl-8-rhydroxymethyl-12-acetoxyheptadekanoat in einer Lösung von 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 100 ml Methanol. Die erhaltene Lösung wird 64 Stunden bei 250C stehengelassen. Anschließend: dampft man das Methanol bei vermindertem Druck ab, verdünnt die zurückbleibende. Lösung mit. 150 mL Wasser und extrahiert mit Äther. Die'wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Die sich, abscheidende-ölartige Säure wird in Äther auf genommen »Man wäscht mit Wasser und trocknet'über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben -6,6 g.S-Hydroxymethyl-^- -fcydxoxyheptadelcansäure,^ -
Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(110 g) gereinigt, wobei man die Elution zuerst mit 2 # Methanol in Chloroform und anschließend mit 4 # Methanol in Chloroform vor-
nimmt. Man erhält dabei 3,7 g S-Hydroxymethyl-^-hydroxyheptadekansäure in Form eines farblosen Öls, welches bei der Kieselgel- -Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Chloroform/Metha-^ nol/Essigsäure (96 r 3 ; 1) einen einzelnen Fleck (Rf 0,14) zeigt; pmr (CDCl3) £o,9O (3Hf t), 2,32 (2H, t, CHgCOOH), 3,55.(3H, m, · CHOH und CH2OH), 5,1 (3H, m, OH und COOH).
-CH
C18H36O4; her.: 68,31 11,47
gef.: 68,72 11,53
Beispiel 11
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-16-methylheptadekansäure Stufe A: Herstellung von T-ChIor-8-methyl-4-nonanon
Das aus einer Mischung von 200 g (1,21 Mol) und 29,43 g Cl ,21 Mol) in 800 ml Äther hergestellte Grrignard-Reagens wird tropfenweise während 1 Stunde mil; 125,3 g (1,21 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt.
Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 800 g fein zerkleinertem Eis und 600 ml konzentrierter Salzsäure ein. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die
wässrige Schicht wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt, um das als
Zwischenprodukt gebildete Imin zu hydrolysieren und die Abscheidung des Ketone in Form eines Öls zu bewirken. Nach dem Abkühlen extrahiert man das öl mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Ifatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert; dabei erhält man 23,3 g (10 fi) eines farblosen Öls vom Ep. 121 bis 122°C/15 mm; pmr (CDCi3) &0,8 9 (6H, d), 3,57 (2H, t CH2Cl).
CH
; ber.: 62f98 10,04
gef.: 62r86 10,20
" - 62 -
409820/72
Stufe B; Herstellung von 1-Chlor-8^meth.yl-4-nonanol Eine Suspension- von 2,31 g (0,061 Mol) NatriTimborhydrid und 0,5 g Natriumhydroxid in 110 ml Äthanol wird innerhalb einer Stunde tropfenweise mit. 23 g (0,121 Mol)' 1-Ch.lor-8-inet]iyl-4-nonanon versetzt,-:-iro"bei man die Temperatur bei 45 Ms 500C hält. Der Ansatz wird dann eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung gerührt.
Mari säuert das Beaktionsgemiseh mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Anschließend wird, das Äthanol bei vermindertem Druck abgedampft. Man behandelt den Bückstand mit Wasser (70 ml) . und extrahiert das gebildete Öl mit Äther. Die vereinigten Extrakte' ;werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines hellgelben ölartigen Bückstands (Ausbeute 22,73 g)i IB (rein) 3400 ri '" :
Stufe Ct Herstellung von T-ChIor^-aeetoxy-Q-methylnonan Eine Mischung von 22,73 g (0,118 Mol) 1-Chlor-8-methyl-4-nonanol und 24,07 g (0,236 Mol) Essigsäureanhydrid wird 11/2 Stunden am Dampfbad erhitzt. "·-."'.
Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgetrennt und das als fiückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 14,58 g (58 #} eines farblosen Öls vom Ip. 1'3'8 his 139°C/15 mm; pmr (CDCl,) ^0,85 (6H, d), 2,02 (33, s CH3COO), 3,53 (2H, t CHgGl), 4,92 (1H, m). !.' ■ '
Stufe Di Herstellung von Äthyl-S-acetyl-S^tert.-butoxycarbonyl—
~12-acetoxy-1 β-methylheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (äußer daß unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugesetzt wird "und- die Heizperiode bei TOO0C 69 Stunden fortgesetzt wird) unter Verwendung der nachstehenden Beagentien hergestellt:
- - 63 - ..- ;.-. ": ■■■·.;■"-.'■ 409820/1211
Hatriumhydrid (57 # in Mineralöl) 2,56 g Nettogewicht
(0,0607 Mol)
Benzol . 30 ml
Dimethylformamid 30 ml
Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl-
-9-oxodekanoat 17,36 g (0,0552 Mol)
(Beispiel 1, Stufe A)
1^Jilor-4-acetoxy-8-methylnonan 14,21 g (0,0607 Mol) Kaliumiodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 28,3 g);-pmr (CDCl3) <$ 0,87 (6H, d), 1,45 (9H, s), 2,01 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s CH3CO), 4,15 (2H, q).
Stufe Et Herstellung von Äthyl-S-acetyl-^-acetoxy-^-methyl-
hept ad ekano at
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 19 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxy-16-methylheptadekanoat 28,30 g (0,0552 Mol)
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 1,00 g Toluol . 100 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 22,78 g) erhalten. Das Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl3) S 0,83 (6H, d), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s, CH3CO), 4,07 (2H, q).
CH
0«.H*A0|-; "ber.i 69,86 10,75
gef.: 70,00 10,97
Stufe i*s Herstellung von 8-Acetyl—^-hydroxy-ia-methylhepta-
dekansäure .
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D foeschriebenen Verfahren (außer daß die Reaktionslösung
- 64 - ■
409820/12 11
16 1/2 Stunden bei 600C stehengelassen wird) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-acetyl-1 2-acetoxy-
-16-methylheptadekanoat 11,2g (0,0272 Mol)
Natriumhydroxid ' 3,2 g (0,080 Mol)
Wasser '20 ml
Methanol ' 150 ml
Die Titelverbindurtg wird in Form eines ölartigezi Rückstands (Ausbeute 8,4 g) erhalten. Das Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2 $ Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl3) 00,88 (6H, d), 2,12 (3H1 s CH3CO), 3,62 (1H, m HCOH), 7,55 (ZH, s OH, COOH).
.C " H ■■'■■■
C20H38O4; bär.: 70,13 11,18 .
gef.: 70,01 11,08
B e i s ρ i e 1 12 . ·
Herstellung von 8-Acetyl-i2-hydroxynonadekansäure Stufe A: Herstellung von 1-Chl'or-4-undekanon Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe' B(1) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
1-Bromheptan 214,94 g (1,2 Mol)
Magnesium . 29,18 g (1,2 Mol)
Äther 800 ml .
4-Chlorbutyronitril " 124,27 g (1,2 Mol)
Die Titelverbindung wird in Form eines farblosen. Öls (Ausbeute 60,4 g; 15 fo) vom Kp. 135 bis 140°C/15 mm erhalten; pmr (CDCl3) <5o,93, (3H, t), 3,57 (2H, t CH2Cl). . .
Stufe B: Herstellung von i-Chlor-4-undekanol Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(2) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumborhydrid . 5$56 g (0^147 Mol)
Natriumhydroxid 1,12 g
4098 20/ 12 11
ithanol 265 ml
!-Chlor—4-^undekanon 60,00 g (0,294 MoI)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines gelben ölartigen Eückstands (Ausbeute 60,02 g) . -
Stufe C; Herstellung von i-Chlor-4-acetoxyundekan Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: .
i-Chlor-4-undekanol 60,02 g (0,29 Mol)
Essigsäureanhydrid 59,16 g (0,58 Mol)
Man erhält die Titel verbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 44,6 g; 62 jC) vom Kp. 155 bis 158°C/15 mm; pmr (GDCl3) io,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 3,53 (2H, t CH2Cl), 4,92 (1H, m).
C H
C13H25ClO2; ber.: 62,76 10,13
gef.: 63,03 10,40 '
Stufe D; Herstellung von Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonvl-
—12—acetoxynonadekano at
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man eine Spur Kaliumjodid unmittelbar vor dem Erhitzen zugibt und dann die Heizperiode bei 1000C 69 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid (57 $ in Mineralöl) 3,47 g Nettogewicht
(0,0825 Mol)
Benzol 38 ml
Dimethylformamid 38 ml
ithyl-8-tert.-butoxycarbonyl-
-9-oxodekanoat 23,58 g (0,075 Mol)
Beispiel 1, Stufe A)
1-Chlor-4-acetoxyundekan 20,53 S (0,0825 Mol)
Kaliumiodid " Spuren
- 66 - .
409820/121 1
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 39,52 g); pmr (CDCl3) 6 0,88 (3H, ir), 1,45 (9H, s), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,11 (3H, s CH3CO), 4,13 (2H, q).
Stufe E; Herstellung von Äthyl-8-acetyl-12-acetoxynonadekanoat Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 22 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: ...-..- ;
Äthyl-S-acetyl-S-ter^.-butoxycarfeonyl- -,
-12-aeetoxynonadekanoat 39,52 g (0,075 Mol)
p-Toluolsulf onsäure-monohydrat 1, 35 g
Toluol 135 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines Olartigen Rückstands (Ausbeute 30,1 g) erhalten* Das Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl3) ίο, 88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H1 s CH3CO), 4,13 (2H, q).
CH
C25H46O5; ber.: 70,38 10,87
gef.: 70,17 11,04
Stufe Fs Herstellung von 8-Acetyl—12-hydroxynonadekansäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung 16 Stunden bei 600C stehen läßt) unter Verwendung.der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-5-aeetyl-12-aeetoxynonade]canoat 1'4,.0O g (0,0329 Mol) Natriumhydroxid · 3,95 g (0,0987 Mol)
Wasser 1895 ml
Methanol ' 166S5 ml
Die Titelrerbindung wird in Form eises ölartigen Rückstands (Ausbeute 10957 g) erhalten« Das öl. «ird dureli Säuienciiromatographie an Kieselgel mit 2 *ß> Methanol" in CMloroform als Elutionsmittel gereinigti pmr (CDCl3) SOJ90 (3H5 *),'2,1-1 (3H9 s CH3GO)9 7,13 ( s OH5.
3820/1211
14 763 Y ^jj^uoj »λ
CH
C21H40O4; ber.: 70,74 11,31
gef.: 71,01 11,34 .
Beispiel 13
Herstellung von 2-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure Stufe A: fj-Acetoxypentylchlorid
102 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid werden tropfenweise unter Rühren in 90 g (0,74 Mol) Pentamethylenchlorhydrin eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt und danach über Nacht'bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend destilliert man das Reaktionsgemisch; dabei erhält man 83,6 g (69 $) 5-Acetoxypentylchlorid vom Kp. 101 bis 104°C/20 mm.
Stufe B; Diäthyl-(5-acetoxypentyl)-methylmalonat Man wäscht Natriumhydrid (4,8 g; 0,2 Mol) in Form einer 50prozentigen Mineralölsuspension unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas mit Petroläther, um das Mineralöl zu entfernen. Man suspendiert das NaH in wasserfreiem Benzol (150 ml) und kühlt die Suspension mit Hilfe eines Eisbades. Dann versetzt man die Natriumhydridsuspension tropfenweise mit einer Lösung von 34,8 g (0,2 Mol) Diäthylmethylmalonat in 150 ml siebgetrocknetem Dimethylformamid. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Anschließend fügt man 0,4 g Kaliumiodid und 32,9 g (0,2 Mol) 5-Acetoxypentylchlorid hinzu und erhitzt die Mischung am Ölbad 24 Stunden auf 125°C. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und mit 200 ml Äther verdünnt. Man filtriert das Natriumchlorid ab und wäscht das Piltrat mit Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Magensiumsulfat. Durch Eindampfen erhält man 39 »6 g (66 #) eines ölartigen Produkts.
Stufe C; 7-Brom-2-methylheptansäure
Eine Mischung voji 68 g (0,23 Mol) rohem Diäthyl-(5-acetoxypentyl)- -methylmalonat und 100 ml 48prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend konzentriert man die Mischung durch Destillation so lange, bis die Innentemperatur auf 12O0C ansteigt; es werden 96 ml Destillat (2 Schich-
- 68 -
4 0 9 8 2 0/1211
ten) aufgefangen. Die als Rückstand verTjleilDGr.de Flüssigkeit wird abgekühlt und in Äther gelöst. Die Lösung wird mit Natriumchl'oridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 54 g der rohen 7-Brom-2-methylheptansäure in Form einer dunklen, viskosen Flüssigkeit.
Stufe D: Methyl-7-brom-2-methylheptanoat ' Eine Lösung von 54 g (0,24 Mol) roher 7-Brom—2—methylheptansäure und zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml wasserfreiem Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann dampft man die Losung im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das Gemisch wird dann mittels gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und das Produkt in Äther aufge^- nommen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Dabei erhält man 11,8 g (1.6 fo) Methyl^-brom^-methylheptanoat vom Kp. 67 bis 70°C/0,05 mm; pmr (CDCl3) ($1,13 (3H, d 2-CH3), 2,42 (1H, m . CHCOOCH3), 3,38 (2H, t CH2Br), 3,65 (3H, s CH3O).
Stufe E: Herstellung von-Methyl^-methyl-S-tert.-butoxycarbonyl-
-9-oxo dekano at - .
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren (außer daß man die Heizperiode bei 1000C 5 3/4 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: ·
Natriumhydrid (57 $>, in Mineralöl) 3,75 g Nettogewicht
..,..."■■... (0,089 Mol)
Benzol 40 ml
■ Dimethylformamid" 40 ml
tert.-Butylacetoacetat 12,81 g (0,081 Mol)
Methyl^-brom^-methylheptanoat 21,01 g (0,089 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 13,35 gj 52 %) vom Kp-. 168 bis 17P0C/0,05 mmj pmr (CDCl3) <Ji,13 (3H, d 2-CH3), 1,45 (9H,s), 2,20 (3H, s CH3CO), 3,27 (1H, t), 3,67 (3H, s CH3O).
"■ ■ 409820/1211
Stufe Pt Herstellung von Methyl-2-methyl-8-aceb^l-8-1;ert ,-butoxy-
carbonyl-12-acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (äußer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und die Heizperiode bei 10O0C 65 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid (57 fi in Mineralöl) 1,90 g Nettogewicht
(0,0453 Mol)
Benzol 25 ml
Dimethylformamid 25 ml
Methyl-2-methyl-8-tert. —butoxy-
carbonyl-9-oxodekanoat 12,95 g (0,0412 Mol)
i-Chlor-4-acetoxynonan 10,00 g (0,0453 Mol)
(Beispiel 1, Stufe B(3)
Kaliumiodid Spuren
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 20,55 g) erhalten; pmr (CDCl.) <£ 1,13 (3H, d 2-CH3), 1,45 (9H, s), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, S CH3CO), 3,67 (3H, s CH3O).
Stufe G; Herstellung von Methyl^-methyl-S-acetyl-^-acetoxy-
heptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 22 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt;
Methyl-2-methyl-8-acetyl-8-tert,- ·
-butoxycarbonyl-12-acetoxyhepta- ·
dekanoat 20,55 g (0,0412 Mol)
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat , 700 mg Toluol 70 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 16,42 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittelj pmr (CDCl3) h 1,13 (3H, d 2-CH3), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s CH3CO), 3,67 (3H, s CH3O), 4,82 (1H, m HCOCOCH3).
- 70 -
. 4 0 9 8 2 0/121 1
14 763 Y
- C H ■
C23H42°55^er#: 69»31 10,62
gef.: 69*32 10,53 -
Stufe H; Herstellung von 2-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptade:kansäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung 70 Stunden bei 250C stehen läßt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Methyl-a-methyl-S-acetyl^i2-
-acetoxyheptadekanoat 11,0 g (0,0277 Mol)
Natriumhydroxid 3,4 g (0,085 Mol)
Wasser 35 ml
Methanol 200 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines olartigen Rückstands (Ausbeute 7,5 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchroma- -fcographie an Kieselgel mit 2 $ Methanol in Chloroform als Elutionsmittelj pmr (CDCl3) ίθ,88 (3H, t), 1,17 (3H, d 2-CH3), 2,12 (3H, s CH3CO), 3,60 (IH, m HCOH), 6,77 (2H,s OH, COOH).
CH' ■.■■--C20H38O4J ber*: 70,13 11,18
gef.: 70,17 11,06
Beispiel 14
Herstellung von 8-(1,3-Dihydruxypropyl)-12-hydroxyheptadekansäure Stufe A; Herstellung von 8-(3-Ben2yloxy-1-hydroxy-1-propyl)-1 2- —benzyloxyheptadekansaure
Eine klare, gelbe Lösung von 2,55 g (4,73 mMol) 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadekansäure (Beispiel 8, Stufe P) und 0,3 g (502 mMol) Eäliumhydroxid in 20 ml 90prozentigem wässrigem Methanol wird mit 0,26 g (4,73 mMol) Käliumborhydrid versetzt. Es bildet sich eine klare, hellgelbe Lösung, welche man 24 Stunden unter Stickstoff bei 25°C rührt.
Die Reaktionslösung wird sodann 2 Stunden unter.Rückfluß gekocht und hierauf im Vakuum bei 4O0G eingedampft. Es verbleibt ein hellgelbes Öl, das man mit 100 ml Wasser versetzt. Die dabei erhaltene trübe Lösung wird auf 5°C abgekühlt, vorsichtig (überschüssiges
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Hydrid.ist vorhanden) mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) angesäuert, 15 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt und mit 200 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 400C eingedampft. Man erhält 2,35 g (92,3 $>) eines öligen Rohprodukts; pmr (CDCl3)ί 0,88 C3H, t), 2,28 (2H, t), 3,28 bis 3,92 (4H, m), 4,50, 4,63 (4H, 2s), 5,13 (2H, bs) und 7,32 (1OH, s).
Eine Probe des Öls (2,25 g) wird auf eine Kieselgelsäule (30 g, 0,05 bis 0,2 mm, E.Merck, Darmstadt) mit Chloroform gegeben. Nichtpolare Verunreinigungen (Spurenanteile) werden mit Chloroform (85 ml) eluiert. Durch fortegesetzte Elution mit demselben Eluens (20 ml) erhält man das öl A (0,5 g). Die weitere Elution mit demselben Elutionsmittel (125 ml) und anschließend mit Chloroform/Me-· thanol (95 : 5» 25 ml) liefert das Öl B (0,8 g). Durch, noclimalige Elution mi-fc dem letzteren Mittel (125 ml) wird das Öl C (1,04 g) erhalten. Die Protonenresonanz (CDCl,) und die dünnschichtchromatographische Untersuchung der Öle A, B und C zeigen an, daß diese Öle im wesentlichen reine 8-(3-Benzyloxy-1-hydroxy-1-propyl)-12- -benzyloxyheptadekansäure darstellen, die nur geringe Mengen von Verunreinigungen enthält; das Material eignet sich für den Einsatz in der nächsten Stufe.
Stufe B: Herstellung von 8-(1,3-Dihydroxypropyl)-12-hydroxyhepta-
dekansäure,
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 8, Stufe G beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
8-( 3-Benzyloxy-1 -hydro xy-1 -propyl) -
-12-benzyloxyheptadekansäure
(die in Stufe A beschriebenen Öle A,
B und C) 2,2 g (4,1 mMol)
lOprozentige Palladium-Aktivkohle 230 mg Wasserstoffaufnähme - 210,3 ml
Äthanol . 34 ml
Das bei der Reduktion erhaltene rohe Gemisch (1,55 g) wird auf
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eine Kieselgelsäule (30 g, 0,05 Ms 0,2 mmj E.Merck, Darmstadt) mit Chloroform gegeben. Die Verunreinigungen werden mit 260 ml Chloroform und anschließend mit I45 ml Chloroform/Methanol (98 : 2) sowie 60 ml Chloroform/Methanol (95 ! 5) eluiert. Durch fortgesetzte Elutiön mit dem letzteren Elutionsmittel (225 ml) erhält man das Öl A (0,5 g), welches eine Mischung von 8-(3-Me1hoxy- -1-hydrox3r-1-propyl)-12-hydroxyheptadekansäure und 8,12-Dihydroxyheptadekansäure darstellt. . .
Durch Elution mit 125 ml Chlorofonn/Methanol (95 ϊ 5) und anschließend mit 700 ml Chloroform/Methanol (9 : 1) erhält man die rohe Titelverbindung in Form des viskosen Öls B (0,21 g). .Das Öl B wird durch Aufbringung auf eine präparative Dünnschichtplatte (Kieselgel GP, 2000 Mikron, Analtech) mit Chloroform gereinigt. Die Platte wird mit Chlorofprm/Methanol/Essigsäure (8 : 1 : 1) eluiert und luft getrocknet. Die getrennten Komponenten werden mit einer UV-Lampe (u.v.s.-H, Mineral light) sichtbar gemacht. Eine Zone mit einem R.,-Wert von 0,47 bis 0,57 wird abgetrennt und mit unter Rückfluß kochendem Chloroform/Methanol (9 : 1; 3 χ 100 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird im Vakuum bei 40 bis 600C eingedampft. Dabei erhält man die reine Titelverbindung in Form eines viskosen, hellgelben Öls (80 mg); pmr (CDClO <§ 0,90 (3H, t), 1,37 (27H, e), 2,31 (2H, bs), 3,80 (4H, bs) und 5,63 (4H, austauschbar, bs).
C H '
C20H40O5J ber.: 66,62 11,19
gef.: 66,58 11,29
Beispiel 15
Herstellung von 9-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure Stufe At Herstellung von Äthyl-9-tert.-butoxycarbonyl-IO-
-oxoundekanoät .
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 10O0C 10 Stunden fortsetzt) unter Verwendung, der nachstehenden Reagentien hergestellt:
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409820/ 121 t
Vf.
Natriumhydrid (57 # in Mineralöl) 17f85 g Nettogewicht
(0,424 Mol)
Benzol 193 ml
Dimethylformamid 193 ml tert.-Butylacetoacetat 60,19 g (0,385 Mol)
Äthyl-8-bromoctanoat - - 106,30 g (0,424 Mol) Kaliumiodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 126,45 g); pmr (C
3,33 (1H, t), 4,15 (2H, q).
(Ausbeu-fce 126,45 g); pmr (CIlCl3) 6 1,47 (9H, s) , 2,22 (3H, s CH3CO),
Herstellung von 1-Chlor-3-acetoxyoctan Stufe 1; Herstellung von i-Chlor-3-octanol Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 5, Stufe A( 1) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
1-Brompentan- . 113,71 g (0,753 Mol)
Magnesium . ' 18,31 g (0,753 Mol)
Äther . 1100 ml (gesamt)
3-Chlorpropanol 69,70 g (0,753 Mol)
Die Titelverbindung wird in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 48 g; 39 fo) vom Kp. 110 bis 113°C/14 mm erhalten.
Stufe B(2): Herstellung von 1-Chlor-3-acetoxyoctan Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Seagentien hergestellt:
i-Chlor-3-oetanol ·■ 48,00 g (0,29 Mol)
Essigsäureanhydrid 59»16 g (0,58 Mol)
Man erhält die !Eitelverbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 47 g; 78 <fi) vom Kp. 118-bis 12O°C/14 mm; pmr (CDCl3) 6 0,90 (3H, t), 2,05 (3H, s CH3COO), 3,59 (2H, t CH2Cl), 5,07 (1H, m).
H
9,26
9,45
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C _<
ber.: 58, 10
gef.: 58, 68
' ■■ >S~.. ■
Stufe B(3): Herstellung von Äthyl-g-acetyl-g-tert.-butoxycarbo-
nyl-r-12^-ac et oxyheptadekano at
Biese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man,eine Spur Kaliumiodid unmittelbar vor'dem Erhitzen zugibt und anschließend die Heizperiode bei 10O0C 67 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Eeagentien hergestellt:
Natriumhydrid (57 ^ in Mineralöl) 9,60 g Nettogewicht
. (0,228 Mol)
Benzol 100 ml
Dimethylformamid 100 ml
lthyl-9-tert.—butoxycarbonyl-
-10-oxoundekanoat 67,99 g (0,207 Mol)
i-Chlor-3-acetoxyoctan 47»00 g (0,228 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 97,1 g) erhalten; pmr (GDCl3) ί 0,88 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H? s CH3CO), 4,15 (2H, q).
Stufe C; Herstellung von Äthyl-g-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 44 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt s
Äthyl—9-ac etyl—9-tert. -butoxy—
carbonyl-12-acetoxyheptadekanoat 97,10 g (0,195 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 3,40 g . Toluol , 340 ml
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 77,44 vg). Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmitteli pmr (CDCl-J o0,88 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,16 (2H, q).
Stufe · D; Herstellung von 9-Acetyl-i 2-hydroxyheptadekansäure Man löst 13,5 g (0,034 Mol) Äthyl-g-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat in einer Lösung von 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Wasser
■ - 75 -■
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I Δ Ό -ι* U OD
H 763 Y
und 180 ml Methanol. Die dabei erhaltene lösung wird 20 Stunden auf 600C erhitzt. Anschließend dampft man das Methanol bei vermindertem Druck ab. Die verbleibende.Lösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt verwirft man. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 9,5 g eines viskosen, hellgelben Öls.
Dieses Produkt wird chromatographisch an einer Säule mit einem Gehalt von 250 g Kieselgel, das mit Chloroform präpariert wurde, gereinigt .■ Das Produkt wird mit 2 fo Methanol in Chloroform eluiert. Dabei erhält man 4 g reine 9-Acetyl-12-hydroxylieptadekansäure, welche an Kieselgel-Dünnschichtplatten mit Chloroform/Methanol/Essigsäure (98 : 1 : 1) als Elutionsmittel einen einzelnen Fleck (Rf 0,30) zeigt. Das Kernresonanzspektrum ergibt, daß diese Verbindung im Gleichgewicht mit ihrem cyclischen Hemiketal vorliegt.
CH
C19H36O4; ber.: 69,47 11,05
gef.: 69,93 11,26
Beispiel 16
Herstellung von 3-Methyl-8-acetyl—12-hydroxyheptadekansäure Indem man das in Beispiel 1, Stufe A eingesetzte Äthyl-2-bromheptanoat durch die äquimolare Menge von Methyl-3-methyl-7-jodheptanoat ersetzt und anschließend die Synthese in der in Beispiel 1, Stufen A, B(4), C und D beschriebenen Weise durchführt, erhält man nacheinander Methyl-3-methyl-S-tert.-butoxycarbonyl-—9-oxodekanoat, Methyl-3-methyl-β— acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl- -12-acetoxyheptadekanoat, Methyl-3-methyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadekanoat und 3-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure.
Beispiel 17
Herstellung von 2,2-Dimethyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure Indem man das in Beispiel 1, Stufe A eingesetzte" Äthyl-7-bromheptanoat durch die äquimolare Menge von Methyl-2,2-dimethyl-7-
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■ ■ .' .'· :. : Λ* ; '■■■■'■
-jodheptanoat ersetzt und anschließend die Synthese in der in Beispiel 1, Stufen A, B(4), C und D beschriebenen Weise durchführt, erhält man nacheinander Methyl-2,2-dimethyl-8-tert.-butoxycarbonyl-9-oxodekanoat, Hethyl-2, ^-dimethyl-S-acetyl-S-t ert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadekanoat, Methyl-2,^-dimethyl-S-acetyl- -12-acetoxyheptadekanoat und 2J2-Dimethyl-8-acetyl-T2-hydroxyheptadekansäure« ' . . ■
B e is pie! 18
Herstellung von 3«3-Dimethyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure Indem man das in Beispiel 1, Stufe A eingesetzte Äthyl-7-bromheptanoat durch die äquimolare Menge Methyl-3,3-dimethyl-7-jodheptanoat ersetzt und anschließend die Synthese in der in Beispiel 1, Stufen A, B(4), C und B beschriebenen Weise durchführt, erhält man nacheinander Methyl-3,3-dimethyl-8-tert.-butoxycarbonyl-9-oxodekanoat, Methyl-3,S-dimethyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadekanoat, Methyl-3,3-dimethyl-8-acetyl- -12-acetoxyheptadekanoat und 3^3-DiIaethyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure ν
B e i s ρ i e 1 19 ■-..-.'
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B(1) die äquivalente Menge 1-Brom-4,4-dimethylpentan anstelle des Amylbromids einsetzt. Man erhält somit nacheinander Äthyl-8-tert .-butoxycarbonyl—9-oxodekanoat (Stufe A), 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanon (Stufe B(I)), 1-Ohior-8,8-dimethyl-4-nonanol (Stufe B(2>), 1-Chlor-8,8-dimethyl- -4-acetoxynonan (Stufe B(3))> Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycärbonyl-12-acetoxy-16,16-dimethylheptadekanoat (Stufe B(4)), Äthyl-8- -acetyl-i^-acetoxy-iejiö-dimethylheptadekanoat (Stufe C) und 8-Acetyl—12-hydroxy—16,16-dimethylheptadekansäure.
Beispiel 20 -
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-i7 r 17,17-trifluorheptadekanoat Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B(I) die äquivalente Menge
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'409S 2 0/1211
1,1,1-!Drifluor—5—brompentan anstelle des Amylbromids einsetzt. Man erhält dabei nacheinander Äthyl-S-tert.-Tautoxyeaxbonyl-g-* -oxodekanoat (Stufe A), 1^hlor-9,9»9-trifluor-4-nonanon (Stufe B(I)), 1-Cnlor-9,9,9-trifluor-4-nonanol (Stufe B(2)), 1-Chlor- -9,9,9-trifluor-4~acetoxynonan (Stufe B(3)), Äthyl-8-acetyl-8- -tert .-butoxycarbonyl-12-acetoxy-17,17,17-trif luorhep tad ekano at (Stufe B(4)), Äthyl-e-acetyl-ia-acetoxy-i7,17,17-trifluorheptadekanoat (Stufe C) und 8-Acetyl-12-hydroxy-17,17-17-trifluorheptadekansäure (Stufe D).
Beispiel 21
Herstellung von S-Acetyl-^-hydroxy-io-heptadecensäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B(1) die äquivalente Menge 5-Brom—1—penten anstelle des Amylbromids einsetzt. Man erhält dabei nacheinander Äthyl-S-tert.-butoxycarbonyl-g-oxodekanoat (Stufe A), 1-ΟϋΙοΓ-δ-ηοηβη^-οη (Stufe B(I)), 1-Chlor-8-nonen-4-ol (Stufe B(2)), i-Chlor^-acetoxy-e-nonen (Stufe B(3)), Äthyl-8-—acetyl—8—tert.—butoxycarbonyl—12—aeetoxy—16—heptadecenoat (Stufe B(4)), Äthyl-ß-acetyl-^-acetoxy-iö-neptadecenoat (Stufe C) und 8-Acetyl—12—hydroxy—16-heptadecensäure.
Beispiel 22 8-Ac etyl-12-acetoxyheptadekansäure
Eine Mischung von 8,2 g (0,025 Mol) 8-Acetyl-i2-hydroxy]ieptadekansäure und 6,1 g (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden auf 600C erhitzt. Anschließend kühlt man die Mischung ab und löst sie in 80 ml Äthyläther auf. Die Lösung wird mit einer eiskalten Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser extrahiert. Man trennt die alkalische lösung ab und säuert sie mit konzentrierter Salzsäure .an. Die sich abscheidende ölartige Säure wird in Äther aufgenqmmen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird eingedampft, wobei 9 g des ölartigen Eonprodukts zurückbleiben.
Dieses Produkt wird chromatographisch an einer Säule mit einem Gehalt von 15Og Kieselgel und mit 1 jS Methanol in Chloroform als
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Elutions-Lösungsmittel gereinigt· Man erhält 4,3 g 8-Acetyl-12- -acetoxyheptadekansäure in Form eines farblosen, viskosen.Öls; pmr (CDCl3) 60,88(3H, t), 2,04 (3H, s, CH3COO), 2,10 (3H, s, CH3CO), 4,90 (IH, m, HCO), 10,7 (1H, s, COOH).
Wenn man anstelle des in Beispiel 22 eingesetzten Essigsäureanhydrids die äquivalente Menge Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, I so ljutt er säureanhydrid, Valeriansäureanhydrid bzw. Pivalinsäureanhydrid verwendet und die Umsetzung ansonsten gemäß Beispiel 22 durchführt, erhält man S-Acetyl-^-propionyloxyheptadekansäure, S-Aeetyl-^-butyryloxyheptadekansäure, 8-Acetyl-i2- -isobutyryloxyheptadekansäure, S-Acetyl-^-valeryloxyheptadekansäure "bzw. 8-Acetyl-12-pivaloyloxyheptadekansäure.
Beispiel 23 8-Ac e tyl-12-f ormyloxyheptadekansäure
Eine Mischung von 8,2 g (0,025 Mol) 8-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure und 10 ml 97prozentiger Ameisensäure wird 24 Stunden auf 6O0C erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und in 100 ml Äther, aufgelöst. Die lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampf en des Äthers hinterbleibt als Produkt 8-Acetyl-12-f ormyloxyheptadekansäure in Form, eines schwach gelblichen, viskosen Öls.
Beispiel 24
Herstellung von (^-Acetyl-g-hydroxyt'etradecyloxy) -essigsäure Stufe A: Äthyl-4-brombutoxyacetat
9 g (0,375 Mol) ITatriumhydrid werden in 1,2-Dimethoxyäthansuspendiert. Die Mischung wird unter Rühren und Eisbadkühlung tropfenweise während 1 Stunde mit 39 g (0,375 Mol) Äthylglykolat versetzt. Die dabei erhaltene dickflüssige Suspension versetzt man auf einmal mit 108 g (0,5 Mol) 1,4-pibrombutan. Man erwärmt die Mischung gelinde, wobei eine starke exotherme. Reaktion einsetzt. Dann erhitzt man das Gemisch 3 Stunden am Dampf bad und gießt es hierauf in kaltes Wasser ein. Die schwere Ölschicht wird in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
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SO
Der Äther wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert· Dabei erhält man 21,3 g (24 ^) Äthyl-4-brombutoxyacetat in Form eines farblosen Öls vom Kp. 99 bis 103°C/0,2 mm.
Stufe B; Herstellung von Äthyl-(5-tert.-butoxycarbonyl-6-oxo heptyloxy)-acetat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stuf a A beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 100 C 4 S~fcunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid (57 $ in Mineralöl) 3175 g Nettogewicht
(0,088.7 Mol)
Benzol 40 ml ■
Dimethylformamid 40 ml
tert.-Butylacetoacetat . 12,75 g (0,0806 Mol)
Ä"thyl-(4-brombutoxy)-acetat 21,20 g (0,0887 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 15,35 g» 60 #) vom Ep. 166 bis 168°C/0,3 mm; pmr (CDCIo) <5i ,48 (9H, s), 2,23 (3H, s CH3CO), 4,07 (2H, s OCH2CO), 4,25 (2H, q).
Stufe Ct Herstellung von Athyl-(5-acetyl-5-tert.-butoxycarbonyl-
-9-acetoxytetradecyloxy)-acetat '
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 1000C 69 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt?
Natriumhydrid (57 $> in Mineralöl) 2,23 g Nettogewicht
(0,0530 Mol)
Dimethylformamid 25 ml
Benzol 25 ml
Äthyl-(5-tert.-butoxycarbonyl-
-6-oxoheptyloxy)'-acetat 15,24 g (0,0482 Mol)
i-Chlor-4-acetoxynonan 11,70 g (0,0530 Mol)
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Kaliumiodid .Spuren
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 24,13 g) erhalten; pmr (CDCl3)ί 0,88 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,00 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,05 (2H, s OCH2CO), 4,23 (2H, q). .
Stufe Dt Herstellung von Äthyl-(5-acetyl--9-acetoxytetradeeyloxy)-
: -acetat ; ·
Diese Verbindung wird, im wesentlichen nach, dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 46 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-(5-acetyl-5-tert.-butoxycarbonyl-g-acetoxytetradecyloxyi-acetat 24,13 g (0,0482 Mol) p-Toluolsulfonsäure^monohydrat 0,85 g Toluol 85 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 17,15 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl3) 60,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,11 (3H, s CH3CO), 4,05 (2H, s OCH2CO), 4,23 (2H, q).
Stufe B; Herstellung von .(5-Acetyl^9-hydroxytetradecyloxy) -
r-essigsaurie '
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung I7 1/2 Stunden bei 60 bis 650C stehen läßt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Athyl^(S-acetyl-^-acetoxytetra-
decylöxy)-äcetät 13,30 g (0,0332 Mol)
Natriumhydroxid ' 3,98 g (0,0996 MoI)'
Wasser 19 ml
!ethanol ' ; " -171 ml ' .
Die Titelverbindung wird in form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 6,66 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromato-
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. 409.-820/1.2 11
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graphie an Kieselgel mit 2 # Methanol in Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl3) Jo,9O (3H, t), 2,13 (3H, s CH3Co), 4,08 (2H, s OCH2CO), 7,27 (2H, s OH, COOH).
. C H
C18H34O5; ber.: 65,42 10,37
gef.s 65,52 10,55
Beispiel 25
Methyl-S-acetyl-^-hydroxyheptadekanoat ■
Eine Lösung von etwa 2,5 g (0,06 Mol) Diazomethan in 100 ml Äther wird mit einer Lösung von 9,9 g (0,03 Mol) S-Acetyl-^-hydrqxyheptadekansäure in 50 ml Ätlier vermischt. Man läßt die erhaltene Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend zerstört man das überschüssige Diazomethan mittels Essigsäure und wäscht die Lösung mit verdünnter NatriumbicarbonatlÖsung und Wasser. Dann wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile bei vermindertem Druck erhält man Methyl-8-acetyl-—12-hydroxyheptadekanoat in Form eines farblosen, viskosen Öls.
Beispiel 26 Decyl-8-acetyl-i2-hydroxyheptadekanoat
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 25, wobei man jedoch eine ätherische Lösung'von 1-Diazodekan anstelle der Ätherlösung von Diazomethan verwendet, erhält man Decyl—8—acetyl—12—hydroxy— heptadekanoat in Form eines farblosen, viskosen Öls.
Beispiel 27
Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-acetyl-12-hydroxyheptadekanamid,0,1 ChIo ro format
Eine Lösung von 3,29 g (10 mMol) 8-Acetyl-12-hydroxylieptadekansäure (Beispiel 1, Stufe D), 1,74 ml (12,5 mMol) Triäthylamin und 18 ml (1 Mol) destilliertem Wasser in 100 ml Acetonitril wird mit 3 g (12,5 mMol) N-tert.-Butyl-S-methylisoxazolium-perchlorat behandelt. Die erhaltene Lösung vdrd im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) ,4 Stunden bei 20 bis 23°C eingedampft. Dabei erhält man einen klebrigen Rückstand, den man 15 Minuten bei 0 bis 5°C mit 150 ml Wasser anreibt. Nach dem Dekantieren der wässrigen Phase löst man den öligen Rück-
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stand in 200 ml Benzo3/Äther (1 : 1). Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum "bei 35 "bis 40 C eingedampft. Dabei erhält man den gewünschten "aktiven Ester", d .h. N-tert. -Butyl-3-(8-acetyl-12-hydroxyheptadekanoyloxy) -crotonamid in Form eines hellgelben Öls.
Eine Lösung von 0.,88 g (10 mMol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 ml Acetonitril wird in eine Losung des "aktiven Esters" in Acetonitril (25 ml) eingetragen. Dabei erhält man eine klare Lösung, die man. 17 Stunden bei 25°C rührt. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum bei 40 bis 500C verbleibt als Rückstand ein Öl, das man sich zwischen Äther (200 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) verteilen läßt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumehloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 bis 50°C eingedampft.. Dabei erhält man ein braungelbes Öl (Rohprodukt).
Man läßt das Öl sici. zwischen 5prozentiger Salzsäure (1-.0Q ml) und Äther (2 χ 100 ml) verteilen. Die wässrige Säurephase wird langsam mit Natriumbicarbonat (16,8 g; 0,2 Mol) und anschließend mit 40prozentiger wässriger Natronlauge (10 ml) alkalisch gemacht. Man erhält ein heterogenes Gemisch, das man mit Äther (200, 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 bis 5O0C eingedampft. Es verbleibt die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (2,8 g; 76 ?£); pmr (CDCl3) ίο,88 (3H,t), 2,10 (3H, s), 2,22 (6H, s), 3,38 (5H, m), 4,09 (H, s) und 7,11 (H, tot). ~
C23H46N2O3.O,1 CHCl3; ber.: 67,57 11,32 6,84
gef.: 67,63 11,38 6,66
Be i s ρ i e 1 28
Herstellung' von 8-Acetyl-i 2-hydroxyheptadekansäure-hydrazicL Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1.9 beschriebenen Verfahren, wobei man. jedoch anstelle eines aliphatischen Amins Hydrazin einsetzt und die Säure-Hydrazin-Verknüpfung
Ä098.20/12T1
bei -15 0 vornimmt, unter Verwendung der nachstehexiden Reagentien hergestellt:
S-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure
(Beispiel 1, Stufe D) 3,29 g (0,01 Mol)
Triethylamin 1,74 ml (0,0125 Mol)
destilliertes Wasser " ' 18 ml (1,0 Mol)
N-t ert. -Butyl-5 -methyliso xazo lium-
-perchlorat 3,00 g (0,0125 Mol)
Acetonitril I50 ml
Hydrazinhydrat 0,50 g (0,01 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
Beispiel 29
Herstellung von 8-Glykoioyl-12-hydroxyheptadekansäure Stufe A: Herstellung von Äthyl-S-diazoacetyl-^-acetoxy-
heptadekano at ' ><s
Man stellt Diazomethan (6 g; 0,143 Mol) her, indem man eine Lösung von 43 g Diazald (N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid) in 400 ml Äther innerhalb von 45 Minuten unter Rühren in eine warme '65prozentige lösung von 12 g (0,214 Mol) Kaliumhydroxid in 90 ml Carbitol/ Wasser (T : 2) eintropft (Carbitol = Lösungsmittel auf der Basis von Diäthylenglykolmonoalkyläthera). Das erhaltene gelbe, ätherische Diazomethandestillat wird auf O0C abgekühlt und mit einer Lösung von 8,1 g (0,02 Mol) Äthyl-S-chlorcarbonyl-^-acetoxyheptadekanoat (Beispiel 7, Stufe D) in 40 ml Äther, die man innerhalb von 15 Minuten einträgt, behandelt.
Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei O0C- gehalten und anschließend allmählich innerhalb von 22 Stunden bei 200C eindampfen ge-' lassen, wonach das Gesamtvolumen 50 ml beträgt. Danach versetzt man die Reaktionslösung mit weiterem Äther (200 ml) und läßt das Lösungsmittel neuerlich innerhalb von 15 Minuten bei 20 C abdampfen. Man erhält die Titelverbindung in Form eines tief gelben Öls (8,4 g; 100 ^);V!!?in 2100, 1730 und 1645 cm"1.
Stufe B;" Herstellung von Äthyl-8-glykoIoyl-12-acetoxyheptadekanoat Eine klare, gelbe Lösung von 8,4 g (0,02 Mol) Äthyl-8-diazoacetyl- -12-acetoxyheptadekanoat in 50 ml Dioxan wird bei 2O0C kräftig ge-
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4 0 9 8 2 0/1211
rührt und anschließend mit 30 ml 2 η Schwefelsäure, die man inner-. halb von 5 Minuten zutropft, behandelt. Die erhaltene trübe Lösung wird auf 650C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann kühlt man die Reaktionslösung auf 200C ab, verdünnt sie mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1 Liter und extrahiert fünfmal mit jeweils 200 ml Äther. Der organische Extrakt wird zweimal mit jeweils 200 ml Wasser, 200 ml 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung, nochmals 200 ml Wasser und zweimal 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des FiItrats (im Vakuum bei 40 bis 650C) erhält man die Titelverbindung in Form eines tiefgelben Öls (7,9 gi 96 <fi); pmr (CDCl3)6 0,86 (3H, t), 1,28 (27H, e), 2,0 (3H, s), 2,25 (3H, t), 3,36 (H, b), 4,10 (2H, q.), 4,21 (2H, s) und 4,84 (H, b).
Stufe C; Herstellung von 8-Glykoloyl-12—hydroxyheptadekansäure Eine klare, gelbe Lösung von 7,9 g (0,02 Mol) Äthyl-8-glykoloyl- -12-hydroxyheptadekanoat und 2,24 g (0*04 Mol)EaÜLinihydroxid in 50 ml 90^dgem wässrigem Methanol wird 20 Stunden unter Stickstoff bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum bei 40 C eingedampft. Das als Bückstand verbleibende rote Öl löst man in 200 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann zweimal mit jeweils 200 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit jeweils 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 bis 500C eingedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines leicht verunreinigten, tiefgelben Öls (6,3 g» 92$).
Beispiel 30
Herstellung von 8-(112—Dihydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansaure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
S-Glykoloyl-^-hydroxyheptadekansäure
(Beispiel 29, Stufe C) t ' 3,83 g (0,011 Mol)
Natriumborhydrid 0,38 g (0,01 Mol)
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962
Natriumhydroxid . 0,6 g (0,015 Mol)
Wasser ; 40 ml
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
Beispiel 31
Herstellung von 8-Formyl-12—hydroxylieptadekansäure Stufe A; Herstellung von S-Formyl-^-benzyloxyheptadekansäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 8, Stufe D(4) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
8-0x0-12-benzylo xyheptadekansäure
(Beispiel 8, Stufe C) 7,81 g (0,02 Mol)
Methoxymethyltriphenyl-
phosphoniumbromid 7,62 g (0,02 Mol)
Natriumhydrid (57 # in Mineralöl) 1,68 g (0,04 Mol) HMPT (Hexamethylpho sphorsäuretriamid) 100 ml konzentrierte Salzsäure 6 ml
Wasser 2 Liter
Man erhält die Titelverbindung in Form eines klären, farblosen Öls,
Stufe B; Herstellung von 8-Formyl-12-hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 8, Stufe G beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: ' 8-Formyl-12-benzyloxyheptadekansäure 4,04 g (0,01 Mol)
Wasserstoff gas 243 πα (0,01 Mol)
lOprozentige Palladium-Aktivkohle 0,4 g
Äthanol 100 ml
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
Beispiel 32
Herstellung von 8-Acryloyl-1 2-hydroxyheptadekansäure Man gibt eine Lösung von 3,58 g (0,01 Mol) 8-(3-Hydroxypropionyl)- -12-hydroxyheptadekansäure. 1/3 Ohio ro format (Beispiel 8, Stufe G)
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in 5 ml Chloroform auf eine Kieselgelsäule (100 g; E.Merck, Darm-.Stadt; 0,05 Ms 0,2 mm). Man läßt die Säule 24 Stunden bei 25°C stehen und eluiert dann mit ChIo ro form/Methanol (98 : 2). Dabei wird die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls herausgewaschen. "
Beispiel 33
Herstellung von 8-Acetyl-t2-hydroxy-12-methylheptadekansäure Stufe A: Äthyl-S-acetyl-S-tert .-butoxycarbonyl-12-methyl-11- -heptadecenoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch die nachstehenden Eeagentien verwendet:1 Natriumhydrid (57 £ in Mineralöl) 12,0g (0,285 Mol)
Benzol . 130 ml
Dimethylformamid 130 ml
Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl—9— . ' . ' -oxodekanoat 81,4 g (0,259 Mol)
1-Chlor-4-methyl-3-nonen 62,4 g (0,285 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines orangeroten ölartigen Rückstands (Ausbeute 124,4 g); pmr (CDCl^) it, 45 (9H, s), 2,12 (3H, s), 4,12 (2H, 9), 5,15 (1H, m HC=).
Stufe B; Äthyl-8-acetyl-12-methyl-11-heptadecenoat Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, , Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 21 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-ac etyl-8-tert .-butoxy-
carbonyl-i2-methyl-11-heptadecenoat 117,2 g (0,259 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 4,5 g Toluol " , ." ■ 450 ml
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 94,8 g). Man reinigt das Produkt. durch Säulenchromatographie an Eieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel. Das gereinigte Produkt zeigt einen einzelnen Fleck (Rf 0,73) an mit 1 ^
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' . A098 20A1211
Methanol in Chloroform entwickelten Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten; pmr·(CDCl3)6 2,12 (3H, s), 4,12 (2H, q), 5,12 (1H, m, HC=).
Stufe C; A* thyl-8-acetyl-i2-hydroxy-12-methylheptadekanoat Man löst 3,8 g(0,0i2 MoI) QuecksilberdlJ-aeetat in 12 ml Wasser und fügt 20 ml Tetrahydrofuran hinzu, wobei man eine Suspension eines gelben Feststoffs erhält. Anschließend werden 4,2 g (0,012 Mol) Äthyl-S-aeetyl-^-methyl-ii-heptadecenoat in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben« Man rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 6 Stunden ist der gelbe, suspendierte Feststoff verschwunden und es bildet sich eine trübe Itösung. Diese wird mit 3 πι Natronlauge (12 ml) und anschließend mit einer 0,5 m Lösung von Natriumborhydrid in 3 m Natronlauge (12 ml) versetzt. Man dekantiert die Flüssigkeiten vom ausgeschiedenen Quecksilber. Die organische Schicht wird in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 4,4 g Äthyl-8-acetyl-i 2-hydroxy-12-methylheptadekanoat in Form eines gelblichen Öls, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird; pmr (CDCl3)O 0,88 (3H, t), 1,13 (3H, s, CH3COH), 1,25 (3H, t, CJi3CH2OCO-), 2,12 (3H, s, CH3CO), 4,12 (2H, oj.
Stufe D: 8-Acetyl—12-hydroxy—12-methylheptadekansäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt ϊ
Äthyl-8-aeetyl-12-hydroxy-i 2-
-methylheptadekanoat ' 4,2 g (0,011 Mol)
Natriumhydroxid ■ 1,0 g (0,025 Mol)
Wasser 10 ml
Methanol . 50 ml
Man erhält die Tit el verbindung in Form eines farblosen, viskosen Öls (Ausbeute 3,5 g). Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel bei Elution mit Chloroform; pmr (CDCl3) O 0,88 (3H, t),if1,13 (3H, s CH3COH), 2,12 (3H, s, CH3CO), 7,25 (2H, s
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OH und COOH).
Beispiel 34
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-1 3 ,13-dimethylheptadekansäure Stufe A(1); Herstellung von 1~Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon 400 ml einer ätherischen lösung von 1,1-Dimethylpentylmagnesiumehlorid, hergestellt aus 24,3 g (.1 Mol) Magnesium und 134,5 g (1 Mol) i-Chlor-iji-dimethylpentan nach dem Verfahren von whitmore und Badertscher /J. Am. Chem. Soc, 5_5, 1559 (193317, werden tropfenweise unter Rühren innerhalb von 6 Stunden in 4-Chlorbutyryl-Chlorid (197 g; 1,4 Mol) in Äther (400 ml) eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 12 Stunden und gießt es dann in eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure ein. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der anfallende Rückstand im Vakuum (Saugpumpe) durch-eine Vigreaux-Kolonne destilliert. Dabei erhält man das Produkt in Form eines farblosen Öls.
Stufe A(2): Herstellung von 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol . Wach dem für 1 -^Chlor-4-nonanol (Beispiel 1, Stufe B(2)) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nönanon anstelle des 1-Chlor-4-nonanons einsetzt und das Rühren und Erhitzen auf 500C 6 Stunden fortsetzt, erhält man 1-Chlor-5,5-dimethyl-4- -nonanol. ·
Stufe A(3): Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan · Nach dem für i-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel 1, Stufe B(3)) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch 1-Chlor—5,5-dimethyl—4- -nonanol anstelle des i-Chlor-4-nonanbls einsetzt und das Erhitzen am Dampfbad 4 Stunden fortsetzt,-erhält man 1-Ghlor-4-acetoxy-5,5- -dimethylnonan.
Stufe A(4); Herstellung von Äthyl-B-acetyl-S-tert.^-butoxycarbonyl-
-12-acetoxy-ri 3,13-dimethylheptadeka3ioat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe B(4) hergestellt, außer daß man 1 -ChlOr-4-aeetoxy-5,5-dimethylrionan anstelle des 1 -ChIor-4-acetoxynonans einsetzt. Man erhält das Produkt in Form
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eines aLartigen Rückstands, den man ohne Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe B; Herstellung von Äthyl-8-acetyl-12-aeetoxy-13,13-dimethyl-
neptadekanoat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe C hergestellt, außer daß man Ätnyl-S-acetyl-S-tert .-butoxycarbonyl-12-acetoxy-13,13-dimethyllieptadekanoat anstelle von Äthyl-8-acetyl-S—tert.-butoxycarlxjnyl-12-acetoxyheptadekanoat einsetzt. Das Produkt, ein viskoses, gelbliches Öl, wird chromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt.
Stufe C; Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13,13-dimethyl-
heptadekansäure
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe D hergestellt, außer daß man Äthyl-8-acetyl-12-aeetoxy-13»13-dimethylheptadekanoat anstelle von Äthyl-8-aeetyl—12-acetoxyheptadekanoat einsetzt. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel mit 2 # Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt und fällt als farbloses, viskoses Öl an.
Beispiel 35
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-10-h.eptadecinsäure Stufe A(I): Herstellung von 3-Acetoxy-1-octin 100 g (0,794 Mol) i-Octin-3-ol werden in 79 g (1 Mol) Pyridin gelöst. Die Lösung wird während 1 Stunde tropfenweise unter Rühren mit 81,6 g (0,8 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 450C an. Man erhitzt die Lösung 1 Stunde auf 55 C, kühlt sie dann ab und gießt sie in 200 ml eiskalte 5prozentige Salzsäure ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet dann über liatritunsulfat. Das naciL dem Abdampfen des Äthers als Rückstand erhaltene Öl wird destilliert. Dabei erhält man 106,4 g (80 <fi) 3-Acetoxy-1-octin vom Kp. 91 bis 92°C/15 mm.
Stufe A(2)r Herstellung von 1-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonyn Ein Gemisch, von 58,5 g (0,35 Mol) 3-Acetoxy-1-oetin, 28,5 g
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-.U
(0,39 Mol) Diäthylamin, 13,8 g (0,46 Mol) Paraformaldehyd und 60 ml p-Dioxan werden.unter Verwendung eines Rückflußkühlers 17 Stunden am Dampfbad erhitzt.- Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt. Man extrahiert die lösung dann mit 300 ml 5prozentiger Salzsäure und macht den sauren wässrigen Extrakt mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch. Das freigesetzte Amin wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösiing und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand erhaltene Öl wird destilliert. Dabei erhält man 73,1 g (89 #) i-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin vom Kp· 103 Ms 1O9°C/O>3 mm.
C15H27NO2? ber.i 71,10 10,74 5,33 - ; '
gef*: 70,73 ti,03 5,55
Stufe A( 3): Herstellung von i-BromM-acetoxy-a-nonin Eine lösung von 50,6 g (0,2 Mol) i-Diäthyiamino^-acetoxy^-nonin und 21,2 g (0,2 Mol) Bromcyan in 250 ml Äther wird 18 Stunden bei 25 bis 27 G stehen gelassen. Man wäscht die Ätherlösung mit 5prozentiger Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand anfallende Öl wird destilliert. Nach einem Vorlauf von Diäthylcyanamid werden 34*1 g(65 #) 1-Brom-4-aeetoxy-2Haonin vom Kp. 97 bis 105QG/0,2 mm aufgefangen.
C11H17BrO2S ber.r 50,59 6,56
gef.: 50,54 6,49
Stufe A( 4) s Herstellung von Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2-
-nonin-1 -yl) -azelainät
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe Bi4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode bei TOO0C ί Stunde beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: \
Natriumhydrid ( 57 $> in Mineralöl) 3,4 g. (0,14 Mol)
Benzol ; 65 ml
Dimethylformamid 65 ml
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Diäthyl-2-acetylazelainat
(Beispiel 6t Stufe A) 36,7 g (0,128
i-Brom-^acetoxy-a-nönin 36,7 g (0,14 Mol)
Das Produkt fällt als ölartiger Rückstand (Ausbeute 59,5 g) an. Man setzt das Produkt ohne Reinigung in der nächsten Stufe ein.
Stufe Bt Herst ellung: von 8-Acetyl—12-hydroxy—1 Ö-heptadecinsäure Eine Lösung von 59,7 g (0,128 Mol) Diäthyl-2-a.cetyl-2-(4-aeetoxy- -2-nonin-1-yl)-azelainat und 30 g (0,75 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und 800 ml Methanol wird 16 Stunden auf 600O erhitzt. Anschließend wird die Hauptmenge des Methanols bei vermindert em. Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Losung wird mit Salzsäure geg.en Kongorot ange säuert und das ölartige Produkt in Äther aufgenommen. Dann wird über Natriumsulfat, getrocknet. Nach dem Abdampf en des Äthers verbleiben 41,1 g Rohprodukt in Form eines rötlichen, viskosen Öls. Das Produkt
wird durch Chromatographie an 650 g Kieselgel mit 2 fi Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 15 g reine. 8-Acetyl—12-hydroxy—10-heptadecinsäure in Form eines gelben, viskosen Öls; pmr (CDCl3)(J 0,90 (3H, t)r 2,20 (3H, s CH3CO), 4,37 (1H, t HCO).
C H
C19H32O4; ber.: 70,33 9,94
gef.: . 70,38 9,94
Bei s ρ i e 1 36
Herstellung von 8-Acet'yl-12(S)-hydroxyheptadekansäure Stufe A(1)t Herstellung von 3(S)-Acetoxy— 1-octin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel .35» Stufe A(I-) hergestellt, außer daß man (S)-1-Octin-3-ol, /6^6-6Y4° (^ 3,3, CHCl3), anstelle von racemischem i-Octin-3-ol verwendet; 3(S)-Acetoxy-1-octin:
@jf-l<? (C 3,0, CHCl3). , ■'
Stufe A(2)r Herstellung von t-Diäthylamino-4(S)-acetoxy-2-nonin Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 35, Stufe A(2) hergestellt, außer daß man 3(S)-Ac^toxy-1-octiii anstelle von racemischem
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3-Acetoxy-i-octin einsetzt; T-Diäthylamno-4(S)-acetoxy-2-nonin: ^6° (C 3,3, CHCa3). ..""■
Stufe A(3)s Herstellung von 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nOnin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 35, Stufe A(3) hergestellt, außer daß man 1-Diäthylaminq-4(S)-aeetoxy-2-nonin anstelle von racemi schein 1 -Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin einset zt; T-Brom-4(S)-
-acetoxy-2-nonin: ^7|6-83° (G 3,7, CHCl3).
Stufe A(4)r Herstellung:von Biäthyl-2-acetyl-2-/4(S)-acetoxy-2-
-nonin-1 -yl7-az elainat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 35, Stufe A(4) hergestellt, außer daß man 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin anstelle von racemischem 1-Brom-4-aeetoxy-2-nonin einsetzt. Das Produkt, fällt in Form eines ölartigen Hückstands an; ^5£^δ-48,9Ο (C 3,9, CHCl3).
Stufe B; Herstel$ung von 8-Acetyl-12(S)—hydroxy-10-heptadeeinsäure Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 35, Stufe B hergestellt, außer daß man Diäthyl-2-acetyl-2-/4(S)-acetoxy-2-nonin-1 -yl7-azelainat anstelle von Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2-nonin-1-yl)-azelainat einsetzt. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel mit 2 fo Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man-erhält ein farbloses, viskoses Öl; ^^6-1,94° (C 3,5, CHCl3).
C H
C19H32O4; ber.: 70,33 9,94
gef.: 70,44 10,07
Stufe C; Herstellung von 8-Acetyl-12(S)^hydröxyheptadekansäure 18 g (0,056 Mol) 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-heptadecinsäure und ein 5prozentiger Platin-Aktivkohlekatalysator (2,5 g) werden in .ein Gemisch, von 50 ml Äthyläcetat und 100 ml Cyclohexan eingetragen und sodann in einer Parr-Vorrichtung bei einem Anfangs- -Wasserstoff druck von etwa 3,15 kp/cm (45 ρ si) hydriert. Die Aufnahme der erforderlichen 2 Mol Wasserstoff erfolgt innerhalb von 10 Minuten. Der Katalysator wird dann abfiltriert. Nach der Lösungsmittelabdampfung verbleibt das Produkt als hellgelbes Öl (15 g). Man reinigt das Öl durch Chromatographie an 200 g Kiesel-
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gel. Dabei erhält man 10,8 g 8-Acetyl-12(S)-hydroxyheptadekansäure in Form eines nahezu farblosen, viskosen Öls; @j\ +1,0° (C 3,9, CHCl3).
C19H36O4; ber.: 69,47 11,05
gef.: 69,65 11,44
Beispiel 37
Herstellung von 8-Acetyl—12(R)-hydroxyheptadekansäure Exakt nach den in Beispiel 35 beschriebenen Methoden, wobei man jedoch von (R)-1-0ctin-3-ol anstatt von racemischem i-Octin-3-ol ausgeht, erhält man nacheinander: Stufe A(1): 3(R)-Acetoxy-1-octin, £U-q +70° (C 3,1, CHCl3); Stufe A(2): 1-Diäthylamino-4(R)-acetoxy- -2-nonin, 2&^6+74o (C 3,2, CHCl3); Stufe A(3): 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin, £jj^ +75° (C 3,2, CHCl3); Stufe A(4): Diäthyl-2-acetyl-2-^4(R)-acetoxy-2-nonin-1-yl7-azelainat, ££7^ +46° (C 3,7, CHCl3); Stufe B: 8-Acetyl-12(R)-hydroxy-10-heptadecinsäure, BJ^ +2,18° (C 3,8, CHCl3);
C H
C19H32O4; ber.: 70,33 9,94
gef.: 70,58 9,92
Stufe C; 8-Acetyl-12(R)-hydroxyheptadekansäure, ^07^ 0,79° (C 3,8,
CHCl3); ber.: C 47 1 1 H
gef.: 69, 19 1 1 ,05
c19H36°4i 69, ,34
Beispiel 38
Herstellung von 8-( 1-ffydroxy-i -methyläthyl)-12-hydroxy-12- -methylhep t ad ekansäure
Stufe A: Herstellung von 8-Acetyl—12-oxoh.eptadekansäufe Eine Lösung von 9,85 g (0,03 Mol) 8-Acetyl-12-hydroxyhept ad ekansäure in 29 ml Aceton wird auf 5 bis 10°C abgekühlt und sodann tropfenweise innerhalb von 2 I/4 Stunden mit einer Lösung versetzt, die aus einer Mischung von 2,57 g (0,0257 Mol) Chromtrioxid, 7,5 ml Wasser und 2,1 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt wurde. Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort.
- 94 -
40S820/1211
1*763Y 2354 m 5
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat jait 240'ml Wasser verdünnt. Das erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines hellgelben ölartigen Rückstands (Aus- . beute 9,1 g; 93 #); pmr-(CDCl3)O0,88 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,38 (TH, m), 1i,18 (1H, s COOH).
C H
C19H34O4; ber.t 69,90 10>5ö
69,5Qr 10,59
Stufe B: Herstellung von 8-(t-Hydroxy-1-methyläthyl)-12-hydroxy^-
^12-me thylhept adekansäure . :
3,4 g (0,14 Mol) Magnesium werden in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. In die Mischung leitet man Methylbromidgas ein, bis das gesamte Magnesium verbraucht ist und sich eine klare Losung von Methyl— magnesiumbromid bildet. Diese Lösung wird unter Rühren und Wasserbädkühlung (Wasserbadtemperatur 25°C) innerhalb von.40 Minuten tropfenweise mit 9,3 g (0,028 Mol) 8-Acetyl-T2-oxoheptadekansäure in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Während dieser Zeitspanne scheidet sich ein weißer Feststoff ab und das Rühren des Gemisches wird schwierig. Die Mischung wird dann 45 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt, anschließend abgekühlt und. in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen. Das sich bildende ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampf en des Äthers erhält man 10 g eines gelben Öls. Das Produkt wird chromatographisch an 200 g Kieselgel mit 4 f» Methanol in Chloroform als Elutionsmittel isoliert. Das isolierte Produkt zeigt an der Kieselgel- -Iiünnschischtchromatographieplätte bei Verwendung von Chloroform/ Methanol/Essigsäure (97 : 2 : 1) einen einzelnen Fleck (Rf 0,15). Man erhält 4 g 8-(1-Hydroxy-t-methylathyl)-12-hydroxy-12-methylheptadekansäure, die ein sebr viskoses, gelbliches Öl darstellt; pmr (CDCl3) ί 0,90 (3H, t)> 1,17 (9H, s CH3COH) ,2,37 (2H, t, Ci2COO), 4,76 (3H, s OH und COOH). :
409820/1211
H 763 Y
C H-
C21H42O4; ber.: 70,34 11,81
gef.: 70,61 12,01
Beispiel 39
Herstellung von 8-Acetyl-11—(1-hydroxycyclohexyl)-1O-undecinsäure Stufe A(1)t Herstellung von i-Acetoxy-i-äthinylcyclohexan 100 g (0,8 Mol) i-Äthinyleyclohexan-i-ol werden tropfenweise unter Rühren in eine Mischung von 86,7 g (0,85 Mol) Essigsäureanhydrid und 0,25 ml Schwefelsäure eingetragen. Während der Zugabe wird die Temperatur des Eeaktionsgemisch.es mit Hilfe eines Eisbades bei 10 bis 12°C gehalten. Anschließend rührt man die Mischung 1 1/2 Stunden ohne Kühlung und gießt sie dann in 300 ml Eiswasser ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Die Destillation liefert 107 g (80 <?o) 1 —Acetoxy-1-äthinylcyclohexan vom Ep. 95 bis 97°C/15 mm. ; ; ;
Stufe A(2); Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-i-propi-.
nyl)-cyclohexan .
Ein Gemisch von 64 g (0,385 Mol) 1-Acetoxy-1-äthinylcyclohexan, 30,95 g (0,424 Mol) Diethylamin, 15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd, 1,5 g Kupfer(I)-chlorid und 60 ml Dioxan wird gut durchgerührt. Dabei setzt allmählich· eine exotherme Reaktion ein, die zur Verhütung des Überlaufens eine äußere Kühlung erforderlich machen kann. Nach dieser, beginnenden Reaktion erhitzt man die Mischung 1 1/2 Stunden am Dampfbad.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt und das Produkt in eiskalte 5prozentige Salzsäure extrahiert. Die kalte, wässrige, saure Lösung wird hierauf mit eiskalter lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Man extrahiert das ölartige Amin mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Anschließend trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 72,7 g (75 $>) eines hellgelben Öls vom Kp. 113 bis 115°C/O,15 mm?
- 96 - - ■
U09820/1211
pmr (CDCl3)^ 1,07 (6H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,60 (4H, q CH3CH2N), 3,52 (2H, S-CH2Ch).
Stufe A(3)s Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl) -
-cyclohexan . .
31,8 g (0,3 Mol) Bromcyan werden in eine Lösung von 61 g.(0,24 Mol) 1 -Acetoxy-1 -(3-diäthylamino-1 -propinyl) -cyclohexan eingetragen. Man läßt die erhaltene Lösung 18 Stunden bei 25 bis 27°C stehen. Anschließend wird die Ätherlösung mit 5prozentiger Salzsäure, 7/asser und Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand verbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhält man 34,8 g "(55 fo) 1—Acetoxy—1-(3-brom-1 -propinyl)-cyclohexan in Form eines schwachgelblichen Öls vom Kp. 114 bis 120°C/0,2 mm.
Stufe A(4): Herstellung von Diäthyl-2-ac etyl-2-/3-(1-ac etoxy-
cyclohexyl) -2-propin-i -y^-azelainat
Diese Verbindung wird im wes.entlich.en nach dem in Beispiel 35, Stufe A(4) beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß man 1-Acetc-xy-(3-brom-1 -propinyl) -cyclohexan anstelle von i-Brom-4- · -acetoxy-2-nonin einsetzt. Das Produkt fällt in Form eines orangefarbenen ölartigen Rückstands an, den man ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe Bt Herstellung von 8-Acetyl-11-(1-hydroxycyclohexyl)-10-
-undecinsäure -
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 35» Stufe B beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß man Diäthyl-2-acetyl-2- -/3-(1-acetoxycyclohexyl)-2-propin-1-yl7-azelainat anstelle von Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy—2-nonin-1-yl)-azelainat einsetzt. Das chromatographisch gereinigte Produkt stellt ein gelbliches, viskoses Öl dar;pmr (CDCl3)6 2,14 (3H, s CH3CO), 6,50 (2H, s OH und COOH). - ' ■ .
C H -..■■■■■.
C19H30O4-, ber.: 70,77 9,38
gef.: 70,75 9,78 -
- 97 ν Λ 098 2 0/1211
Beispiel· 40
Herstellung von 8-Acetyl-11-^(1-hydroxycyclohexyl)--undekansäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 36, Stufe C beschriebenen Hydrierverfähren hergestellt, außer daß man 8-Acetyl-11 -(1 -hydroxycyclohexyl)-10-undecinsäure (Beispiel 39) anstelle von 8-Acetyl-12(S)-hydroxy—10-heptadecinsäure einsetzt. Das Produkt fällt als gelbliches, viskoses Öl an; pmr (CDCl-.) i2,08 (3H, s CH3CO), ί 6,52 (2H, s OH und COOH) .
CH
G19H34O4; ber.: 69,90 10,50
gef.: 70,23 10,70
Beispiel· 41
Herstellung von 8-Acetyl-11 -(1 -hydroxycyclooctyl) -10-undecinsäure Nach den in Beispiel 39 beschriebenen Methoden, wobei man jedoch in Stufe A(1) von I-Äthinyleyclooctan— Ι-0Ι anstatt von 1-Äthinylcyclohexan-1-ol ausgeht, erhält man nacheinander: Stufe A(1): i-Acetoxy-i-äthinylcyclooctan; Stufe A(2): 1-Aeetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclooctan; Stufe A(3): 1-Aeetoxy-1-(3-brom-1- -propinyl)-eyclooctanj Stufe A(4): £iäthyl-2-acetyl-2-/3^(1- -acetoxycyclooctyl)-2-propin—1-yl/—azelainat; Stufe B: 8-Acetyl- -11 -(1 -hydroxycycloäthyl) -10-undecinsäure.
B e i s ρ ie l· 42. . ,
Herstellung von 8-Acetyl-n-(1^-hydroxycyclooetyl)-undekansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 36 f Stufe C beschriebenen Hydrierverfahren hergestellt, außer daß man 8-Äcetyl-11 -(1-hydroxycyclooctyl)-10-undecinsäure (Beispiel 41) anstelle von 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-heptadecinsäure einsetzt. Das Produkt fällt in Form eines farblosen, viskosen Öls an.
Beispiel 43
Herstellung von 8-( 1-Hydroocyäthyl) — 12-hydroxy-(E)-10-heptadecensäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß man 8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-10- -heptadecensäure anstelle von 8-Aeetyl-12-hydroxyheptadekansäure
' .- 98 409820/1211
14 763 Y
einsetzt. Das Produkt fällt in Form eines gelblichen, viskosen Öls an.
C19H36O4I ber.: 69,47 11,05
. . gef.: . 69,54 11,69
B e i s ρ i e 1 44 .
Herst ellung -von 8-( 1 -Hydroxyäthyl) -12-hydroxy-12-methylfaepta- - ' dekansäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß man 8-Acetyl-12-hydrojxy—12-methylheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl—12—hydroxyheptadekansäure einsetzt. Das Produkt fällt als farbloses, sehr viskoses Öl an; pmr (CDCl3) £.0,90 (3H, t), 2,35 (2H, t, CH2CGO), 3,82 (1H, m, HCO), 5,90^Χ;3Η, .S1, OH und COOH). '
-•■■.;.iÄ-"-' ■ Ο", - H '"■■"■ '
C20H40P4J ber.s 69,72 11,70 '
;.-. gef.: 69,42 12,02
Beispiel 45 Kap s elher st ellung
S-Acetyl-ii-Ci-hydroxycyelohexyll-undekansäure 50 g
Stearinsäure (U.S.P.* dreifach gepreßt) 125 g Pluronic F-68** _ 7,5 g
Maisstärke - , ■ ' 125g
* U.S.P. = Pharmakopöe der V.St.A. .
Pluronic: nicht-ionogene oberflächenaktive Stoffe aus Poly-* oxypropylenglykol mit der allgemeinen Formel HO(C2H4O)^(C3HgO)I3
(C2H4O)0H; Pluronic F-68: Mgw etwa 8000 -
Die Stearinsäure und das Pluronic F-68 werden in einem Gefäß vermengt und mit Hilfe eines Wasserbades bei 60 bis 650C geschmolzen. Dann hört man mit dem Erwärmen auf, dispergiert die e-Acetyl-^- -cyclohexyl-^-hydroxydekansäure in der Mischung und fügt die Maisstärke unter Rühren hinzu. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis sich die Mischung auf Saumtemperatur abgekühlt irat; Das Gemisch eyird dann durch Sieben in eine körnige Form gebrächt iihd~ in Nr.0
- 99 -
40 982 0/1211
H 763 T"
Hartgelatinekapseln eingegeben. Jede Kapsel weist einen fcesamt-. fest stoffgehalt von 307,5 mg auf und enthält 50 mg 8-Aeetyl-11-—{1 —hydroxy cyclohexyl) —undekansäur e.
Be i s ρ i e 1 46
Parenteral veraMOlgbares Präparat In JOrm einer Mehrfaehdosis— -Lösung für die intramuskuläre und intravenöse .Anwendung
e-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure " 1 g ·
Tris—( hydro xymethyl) —ansinome than
(Eeagensqualität ΪΗΑΜ) g..s.zur Einsi;ellung
der lösung auf einen Pg-Wert von 7,4
Natriumchlorid (IJ.S.P.) q.s.zur Erzielung
einer isotonischen Iiösung
MethylparaiDen (p-HydroxylDenzoe-
säuremethylester) 10 mg
Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäure-
propylester) 1 mg
destilliertes Wasser (pyrogenfrei) q..s. auf 10 ml
Die in etwa 6 ml Wasser suspendierte 8-Acetyl-12-hydroxyhieptadefcansäure wird unter Sühren mit 5?ris-{hydroxymethyl)-aminoiriethan Ms zur Erzielung eines p„—Wertes von 7,4 "behandelt* Bann werden das MetiiylparaiDen und Propylparaben unter* Hönren zugesetzt und eine zur Herstellung einer isotonischen Iiösung ausreichende liatriumehloridiEenge hinzugefügt« Haehdem man durch Wasserzugabe das Endvolumen auf 10 ml gelsraclit i.at, sterilisiert man die Losung durch liembranfiltration und gilbt sie unter aseptischen Bedingungen in ein Pläschehen. Die lösung enthält das ^ris-Chydroxymethyl} -amiiiometnansalz der Ö-Acetyl-^-hydroxylieptadekansäure {entsprechend 100 mg/ml freie Säure)-
3 e i s ν ie I .47 Herstellung von Suppositorien
8_(-3-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptade3cansäure 200 g
Imtyliertes Hydroxyanisol 82 mg
Ibutyliertes Hydroxy toluol . S2 mg
Athylendiamintetraessigsäure 163 mg
- 100 - '
A09820/1211
"14 763 Y iOA χ .. . '.■-
Glycerin (U.S.P.) ■ 128 g
Natriumchlorid, mikrofein 52,5 g
Polyäthylenglykol 6000 128 g
Polyäthylenglykol 4000 1269 g ^
Das Polyäthylenglykol 4000 land das Polyäthylenglykol 6000 werden in ein Gefäß gegeben, das sich in einem Wasserbad von solcher Temperatur befindet, daß der geschmolzene Gefäßinhalt bei '60 bis 650C gehalten wird. Die Schmelze wird unter Rühren mit. dem" butylierten Hydroxyanisol und dem butylierten Hydroxytoluol versetzt. Anschließend fügt man die Äthylendiamintetraessigsäure und das mikrofeine Natriumchlorid hinzu und dispergiert diese Komponenten in der Mischung* Dann wird die 8—(1-Hydroxyäthyl)—12-hydroxyheptadekansäure zugesetzt und in der Mischung dispergiert. Schließlich senkt man die Temperatur auf !
dispergiert dieses.
die Temperatur auf 55 bis 600C und fügt das Glycerin hinzu bzw
Unter Beibehaltung der Temperatur von 55 bis 60 Q und ununterbrochenem Mischen verteilt man die Schmelze in die kunststoffausgekleideten Vertiefungen einer herkömmlichen Suppösitorien-Kaltpreßvorrichtung. Die auf diese Weise erzeugten Suppösitorien weisen einen Gesamtinhalt von jeweils 1,7778 g auf; davon entfallen jeweils 200 mg auf die 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansäure.
- 101 -

Claims (1)

  1. 763 Y
    Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    2 4
    -Z^-C (E4) 2-(CH2) 2-R5
    R^OH
    in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, cL-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, d ,ot-Dimethyläthylen-, β,β-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet,
    Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylene oder Äthinylengruppe darstellt,
    die Reste R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und
    R ein Wasser stoff atom, einen gerad- oder yerzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt,
    wobei, wenn R^ einen Nieder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können
    5 2
    und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R em Wasserstoff atom ist, R^ mit dem die Reste R und ORJ tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5— bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann,
    dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen !Formel
    0
    CH3-C-CH2-COOR10
    in der R10 einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Äquivalent einer starken Base und anschlie-
    - 102 -
    409820/1211
    763 Y
    2354Ö&S
    Bend Ait einem der beiden 1erbindungotypen λ ödar B umsetzt und das Seaktiohsprodukt mit einem Äquivalent einer starken Base sowie hierauf mit dem anderen der. beiden yerbindungstypen A oder B umsetzt, wobei der Verbindungstyp A die nachstehende allgemeine Pormel aufweist
    in der X ein Halogenatom bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-j cJL-iSIethylen-, ßr-Methyleh'-, djct-Bimethylathylön-, ß,ß-I)imethyläthylen- oder Oiymethylengruppe darstellt und E einen Nieder-älkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der Yerbindungstyp B eine beliebige der nachstehenden irrer Verbindungsarten ist
    OCOCBU
    B-2 BrOH^eB=CH-CH-C (E4) 2-
    C (
    OCOCH3
    E^ OCOCH3
    B-4 X-CH^Z*-^=CH-(OH2) 2-E12
    t?obei X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, 2S eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder 3!etra-
    • " ■ .-■■.-■-- .a :*■■ ·■'.■■ ς. ■-■'■- ": ■".-■" ■---.... ■
    methylengruppe darstellt, E und Ev die vorstehend angegebene
    Bedeutung haben und E ein Wasserstoff atom, einen gerad- oder verzweigtkettigen feeder-alkylrest mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2—TMfluöräthylgruppe darstellt (wobei bei der Verbindungsart B-3» wenn E 2 einen liieder-alkylrest bedeutet und E eine Methylgruppe ist, diese beiden Eeste miteinanäer unter.BÜdnng eiries S"Ms 9glieärigen carbocyclischen Eing verknüpft sein können unä ferner ebenfalls im Palle der Verbindungsart B-3, wenn E - einen liieder-alkylrest bedeutet und E ein Wasserstoff atom ist, E^2Mt demE^i^aseDäenEohlenstofßdnm unter Bildung "■■"■ .' ': ' ' '".-' - 103 - .. ; : '''■'"'■ ' '". '
    H 763 Y
    eines 5- "bis Sgliedrigen carbocyclischen Rir.^ verknüpft sein kann), tind das dabei erzeugte Zwischenprodukt gewinnt, sowie danach
    a) im Falle des Umsetzungsprodukts von CH-JCC=O)CHp-COOR
    mit A und B-I das Produkt der Eliminierung, Decarboxylierung und alkalischen Hydrolyse unterwirft, wenn R eine tert.-Butylgruppe ist, oder das Produkt einer alkalischen Hydrolyse unterwirft und decarboxyliert, wenn R ein primärer oder sekundärer Alkylrest ist, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält
    0
    CH^-C-CH-(CH0).-A-COOH
    CH2-Z'^C-C(R4) 2-(CH2) 2-R3
    H OH
    wobei A, R , R und Z* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder
    b) im Falle des Reaktionsprodukts von A und B-2 dieses einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält 0
    CH3-C-CH-(CH2)4-A-COOH
    CH2CH=CH-C-C (R4) 2-r(CH2) 2-R12
    H OH
    wobei A, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder
    c) im Falle des Umsetzungsprodukts von A und B-3 dieses einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält 0
    CH^-C-CH-(CH0).-A-COOH 3 i ^ 4 . λ.
    £C(R)2
    R OH N
    wobei A, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welches Produkt durch katalytische Hydrierung das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel ergibt
    - 104 -
    ^09820/1211
    H 763 Y Q
    Il
    i.-A-COüH
    •R R" "OH :
    wobei A, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ■ "
    d) im Falle des Umsetzungsprodukts von A und B-4 dieses der Hydrolyse und Decarboxylierung sowie anschließend dem Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Prozeß unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält
    ' i„ -A-COOH
    OH.
    12
    wobei A, Z* und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    ,13.
    R13-CH-(CH2)4-A-COOH CH9-Z*-C-C(R4)P-
    OH
    in der R 3 eine Propionyl-, "Formyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, ei -Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, U ,ct-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z' eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist., die Reste R und R jeweils ein Wasserstoffatom, oder eine Methylgruppe bedeuten und R ein V/asserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der nachstehenden Verbindungen
    O
    (a) Cl-C-CH-(CH2)4-A-COOR11
    CH2-Z'-CH-C(R4)2-(CH2)2-R5 OCOCH3
    (b) Cl-C-CH-(CH2) A-l
    2-Z · -C=CH-(CH2) 3-R1'
    - 105 -
    H 763 Y
    ■j-j Z ο ο Α- υ d ο
    wobei R einen Hieder-alkylrest mit 1 Ids 5 Kohlenstoffatomen
    12
    bedeutet, S ein Wasserstoff atom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2—Trifluoräthylgruppe darstellt und Z1, R , R und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
    a) mit Diäthylcadmium, wenn der gewünschte Rest R eine Propionylgruppe ist,
    b) mit Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, wenn der gewünschte Rest R eine Hydroxymethylgruppe ist,
    c) mit Litliium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, wenn der gewünschte Rest R eine Formylgruppe ist, oder
    d) mit Diazomethan in Äther (unter anschließender saurer Hydrolyse), wenn der gewünschte Rest R eine Hydroxyacetylgruppe ist,
    umsetzt, wobei man bei Verwendung der Verbindung (b) das erhaltene Produkt .dem Oxymerlnirierungs-Demerkurierungs-Prozeß unterwirft,
    und abschließend die auf diese Weise hergestellten Verbindungen alkalischen Hydrolysebedingungen unterwirft und ansäuert, wobei man die gewünschten Produkte
    (c) R1^-CH-(CH2^-A-COOH
    CH2-Z»-C-C (R4) 2-(CH2)2-I
    oder
    (d) R13-CH-(CH2)4-
    CH2-Z ^-(CH2) 3-R12
    CH3 OH
    wobei A, R , Z*, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhält.
    3. Verfahren zur Herstellung der nachstellenden allgemeinen Pormel
    O
    R14-C-CH-(CH2)4-A-COOH
    (2)4 CHCHCH^C (R4) 2-(CH2) 2-R12
    H OH
    in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, ei-Methyläthylen-, ß-Me-
    - 106 -
    409320/12 11
    H 763 Y
    thylen—, G^ot-Dimethyläthylen-, ß9ß-I)imethyläth,7len- oder Oxy-
    12
    methylengruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom, einen Nieder- -alkylrest oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt, R eine Acetyl-,- Propionyl-, 3-Hydroxypropionyl- oder Acryloylgruppe ist und R ein Wassers to ff atom oder eine Methylgruppe "bedeutet, dadurch, gekennzeichnet, daß' man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ■-- ; ■■"■ OH ■
    15-C-C-
    R15-C-C-(CH2) 4-A-COOH
    )2-R12
    in'der R eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Benzyloxyäthylgruppe
    4 12
    "bedeutet und'A, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch katalytisch^ Hydrogenolyse zu Verbindungen umsetzt,
    •ny] ,H
    bei denen R eine Acetyl-, Propionyl- bzw. 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutet, und anschließend die Verbindung, bei der R eine 3-Hydroxypropionylgruppe ist, mit Kieselsäure zur Verbindung umsetzt, bei der R eine Acryloylgruppe ist.
    4» Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    O HC-CH-(CH2)4-A-COOH
    CH2-CH2-CH2-KJ-C (R4) 2-(CH2) 2-R12 H OH
    in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, oi-Methylen-, ß-Methylen-,
    -, ß, ß-Dirnethyläthylen- oder Oxymethylen-
    gruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine- Methylgruppe
    12
    darstellt und R ein Wasser stoff atom, ein Nieder-alkylrest oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    J-(CH2) 2~R
    mit einer Säure behandelt und anschließend eine kataly ti sehe
    - 107 -
    AO 9 8 2,0/ 1211 ' ■ ■
    H 763 Y
    Hydrogenolyse vornimmt.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    2-R-
    R17-<3-(CHo) .-A-COOH
    R2 OH
    17
    in der R eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl- oder 1,3-Mhydroxypropylgruppe bedeutet, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylen- oder Äthinylen-
    2
    gruppe darstellt, S ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe ist, A eine Äthylen-, Trimethylen-, (X-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen—, ei ,d-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxy-
    methylengruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine Methyl-
    5
    gruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest oder eine Vinyl— oder 2,2,2—Trifluoräthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R16-C-(CH2)4-A-COOH
    CH9-Z-C-C(R4) p-.(CHj?-R5
    2 \
    R OH
    in der R eine Formyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl- oder 3-Hydroxy-
    2 4- 5 propionylgruppe bedeutet und A, Z, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Natrium- oder Kaliumborhydrid reduziert.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    H
    E1-C-(CH2)4-A-COOH
    CH0-Z-C-C (R4) P-(CH0) 9-R5 H
    in der R1 eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Acryloylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, o£-Methyläthylen-, ß-Me-
    - 108 -
    A098 20/ 1 2 1 1
    thyläthylen-, oi^-Dimethyläthylen-, £,ß-Dimsthyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinyl en- oder Äthinylengruppe ist,
    4 5
    R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt und R ein Nieder-alkanoylrest ist,, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel . ■ -
    H
    R -C-(CH2)--A-COOH
    CH2-Z-C-C(R4) 2-( CH2) 2-R5 ■ , K XOH
    1 4 5
    in der A, R , Z, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel der nachstehenden allgemeinen Formel
    (R3-CO)2O . .
    umsetzt.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    . R1-CH-(CH2)4-A-CÖOH
    CH2-Z-C-C(R4)2-(CH2)2-R5
    CH3 OH .; >
    1 '4
    in der R eine 1 -Hydroxy-1 -methylgruppe bedeutet und A, Z, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH3-C-CH-(CH2)4-A-COOH
    CH0-Z-C-C(R4)0-(CHo)o-R"
    C. II C- C-C.
    Il
    in der A, Z, R4 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Überschuß von Methylmagnesiumjodid oder Methylmagnesiumbromid umsetzt. . ■ . ;
    - 109 -
    40 9 8-2 Q/ 1 2Λ Γ ■
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel ·"
    R1-CH-(CH2) ^A-COOH
    ^4) 2-(CH2) 2-R12
    H OH
    in der R eine Acetyl-, Formyl-, Propionyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, Ct-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, ot^ot-Dimethyläthylen-, β,β-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, R ein
    12
    Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom, einen Nleder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt, wobei hinsichtlich des asymmetrischen Kohlenstoff atoms /-C-, gekennzeichnet init
    H OH
    einem Sternchen/ bereits eine Antipodentrennung in entweder die R- oder die S-Eonf iguration vorgenommen wurde, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ) 2-R12
    H OCOCH3
    in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit den passenden Zwischenverbindungen zu einer der nachstehenden Verbindungsarten umsetzt:
    O COOR10
    (e) CH3-C-C-(CH2) 4-A-COOR11
    (4I() 2-R12
    (f) (CH3) 3-COOC^c^CCH2)4-A-COOR11
    (CH3) 3-COOCx ^CH2-C^-C-C(R4)2
    H OCOCH3
    wobei R und R jeweils einen ETieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und A, R4 und R 2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, anschließend
    - 110 -
    409820/1211
    a) die Verbindung (e) nacheinander einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung sowie ,katalytischen Hydrierung der Dreifachbindung unter Bildung des gewünschten Produkts, bei dem S eine Acetyigruppe ist, unterwirft, oder
    b) die Verbindung (f) nacheinander der katalytischen Hydrierung der Dreifachbindung, thermischen Eliminierung und Decarboxylierung in Gegenwart von Säure unterwirft und anschließend durch Umsetzung mit Thionylchlorid das Säurechlorid mit der nachstehenden allgemeinen. Formel herstellt
    ...... Cl-C-GH-(CH2) ^A-COOR11
    . . . - , CH2-CH2-CH2-C-C (R4) 2-(CH2) 2-R12
    ... · H OCOCH3
    hierauf das Säurechlorid einer der vier folgenden Behandlungsmethoden unterwirft: .. .
    1) mit Diäthylcadmium, wenn der gewünschte Rest R eine Propionylgruppe ist, ·
    2) mit liatriumborhydrid, wenn der gewünschte Rest R eine Hydroxymethylgruppe ist,
    3) mit Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, wenn der gewünschte Rest R eine Formylgruppe ist, oder
    4) mit Diazomethan in Äther (unter anschließender saurer
    ' Ί
    Hydrolyse), wenn der gewünschte Rest R eine Hydroxy acetyigruppe ist,
    und schließlich durch alkalische Hydrolyse das gewünschte Endprodukt herstellt.
    9. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    - 111 -
    0 9 8 2 0/1211
    H 763 Y Ul 00r/nOr
    Χ C-(CH2) 4-Α-Η
    CH2-Z-D-C (R4) 2-(CH2) 2-R5 IT OR3
    in der R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe,
    A eine Äthylen-, Trimethylen-, c(-Methyläthyl en-, ß-Methyläthylen-, O^cZ-Dimethyläthylen-, ß,ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe,
    R eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1,3-Dihydroxypropyl- oder 1 -Hydroxy-1 -methyläthylgruppe,
    Z eine Methylen-, Äthylen—, Trimethylen-, Tetramethylen-,
    Vinylen— oder Äthinylengruppe,
    R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe,
    R ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkanoylrest, die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    R ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtketti— genNiaier-alkylrest mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-
    . gruppe, oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe
    5
    bedeuten, wobei, wenn R einan Nieder-alkylrest darstellt und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoffatoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können,
    5
    und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und
    2 5 2 λ
    R ein Wasser stoff atom ist, R mit dem die Reste R und OR tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- "bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann.
    10. Verbindungen nach Anspruch 9, bei denen R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    -COO%e@
    in der Me ein von einem Metall oder einem Amin abgeleitetes
    - 112 -
    409820/1211
    pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet, oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe mit einer der nachstehenden Formeln ist '
    -COOY -CONH2
    -CONE6R7 -CONHNH2
    in. der Y einen Alkylrest-mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine l-Suecinimidoäthyl-, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl- oder 2-Acetamidoäthylgruppe oder einen Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest bedeutet und E sowie R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen'Nieder-älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Di-nieder-alkyl-aminoalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.
    11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Carboxylgruppe oder eine pharmakologisch verträgliche Carboxysalzgruppe ist.
    12. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel ^
    R1-C-(CH2)4-A-C00H
    CH2-Z-C^C(H4) 2-(CH2) 2-R5
    H OH - ■ . ■
    in der R 'eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Hydroxyacetyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxy-i-methyläthylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, oC-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, ei ,ot-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist, R ein Was s er s to ff atom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff atom, einen Nieder-alkylrest, eine Vinyl- oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt.
    13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,, daß A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet und R ein Was-
    T-11.3 40 9S 2 0/.1-2.1 1
    763 Y · H
    serstoffatom ist.
    14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetyl- oder Propionylgruppe bedeutet.
    15. Verbindungennach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z und A jeweils eine Äthylengruppe bedeuten und R eine Äthylgruppe ist.
    16. 8-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 15, in der R eine Acetylgruppe darstellt.
    17. 8-Acetyl-12-(R) -hydroxyh.eptadekansau.re, die Verbindung nach. Anspruch 15, in der R eine Acetylgruppe darstellt und das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfi-" guration vorliegt.
    18. 8-Acetyl-12-(S)-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch. 15, in der R eine Acetylgruppe darstellt und das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt.
    19. 8-Propionyl-12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 15/ in. der R eine Propionylgruppe darstellt.
    20. 8-Pormyl-12-hydro xyhept ad ekansäure, die Verbindung nach Anspruch 15, in der R eine Formylgruppe darstellt.
    21. 8-Acryloyl-12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 14, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, R eine Acryloylgruppe darstellt und R eine Äthylgruppe ist.
    22. 8-Acetyl-12-hydrOxy-17,17,17-trifluorheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 14, in der A und Z jeweils eine Äthylen-
    1 ' 5
    gruppe bedeuten, R eine Acetylgruppe darstellt und R eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist.
    - 114 -
    ^09820/(211
    763 Y · /if
    23. S-Acetyl-^-hydroxy-T6-hep-uadeeansäure, die Verbindung nach. Anspruch 14, In der A und Z jeweils eine Äthylengruppe be-
    1 "*
    deuten, E
    gruppe ist«
    deuten, E eine Acetylgruppe darstellt und E eine Vinyl- -
    24. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein geradkettlger Nieder-alkylrest mit 2 Ms 5 Kohlenstoffatomen Ist.
    25. S-Acetyl-i^-hydroxynonadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 24, In der A und Z Jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, E eine Acetylgruppe darstellt und E eine Butylgruppe ist.
    26. 8-Acetyl-12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure, die.Verbindung nach Anspruch 24, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, E ei]
    tert.—Butylgruppe ist.
    T 5
    gruppe bedeuten, E eine Acetylgruppe darstellt und R eine
    27· 8-Acetyl—12—hydroxy-13,13-dimethylheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 12,- in der R eine Acetylgruppe bedeutet, A und Z jeweils eine Äthylengruppe darstellen, R eine Methylgruppe ist und R eine Äthylgrüppe darstellt.
    28. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    2 4
    CH0-CH=CH-C-(CH9) ,-R5
    2 / \ £ .5
    H OH
    in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, o(-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, oi ,cC-Bimethyläthylen-, ß,ß-Dirnethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Acetyl- oder 1-Hydroxyäthylgrupp/e darstellt und R ein Y/asserstoffatom, einen NiecLex^-aXfcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen'oder eine 2,2,2- -Trifluoräthylgruppe ist.
    29. 8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-10-heptadecensäure, die Verbindung
    - 115 - ■ N
    409820/ 1211
    14 763 Y JjU
    nach. Anspruch 28, bei der R' eine Aoeoylgruppe bedeutet, A eine Äthylengruppe darstellt und R^ eine Äthylgruppe ist.
    30. S-O-HydroxyäthylJ-i^-hydroxy-iEj-IO-heptadecensäure, die Verbindung nach Anspruch 28 , in der R eine 1 -Hydroxyäthylgruppe bedeutet, A eine Äthylengruppe darstellt und R eine Äthylgruppe ist.
    31·. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    CH ,CO-CH- (CH0), -A-COOH
    CSC-J^-(CH2) 3-Rv H OH
    32. S-Acetyl-^-hydroxy-IO-heptinsäure, die Verbindung nach Anspruch 31» in d
    Äthylgruppe ist
    spruch 31» in der A eine Äthylengruppe bedeutet und R eine
    33· Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    T?1
    ÄXCH-CCH2)4-A-COOH
    t \
    "σίζ "oh
    in der R eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Hydroxyäthyl- oder Hydroxyacetylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, oi-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, Ol ,U-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Vinylengruppe ist und R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet.
    34. S-Acetyl-^-hydroxy-^-methylheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 33, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe
    - 116 -
    409820/12 11
    H 763 Y .
    bedeuten, R eine Acetylgruppe darstellt und 2"1 eine Äthylgruppe ist.
    35. 8-( 1 -Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-12-methylheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 33,. in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, R eine 1 -Hydro xyäthyl gruppe darstellt und R eine Äthylgruppe ist.
    36. 8-( 1 -Hydroxy-1 -methyläthyl) -12-hydroxy-12-methylheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 33, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, R eine 1 -Hydroxy-1 -methyläthylgruppe darstellt und B eine Äthylgruppe ist.
    37. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    τ?1
    ^() -A-<3OOH
    (2 4
    • I
    CH2
    HO
    ' in der R eine Porrnyl-, Acetyl-, Propionyl-, Hydroxyacetyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl- oder 1-Hydroxy-1-methyläthylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-,α-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, ö(,c(-Dimethyläthylen-, ß,ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe ist und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
    38. 8-Acetyl-11-(T-hydroxycyclohexyl)-undekansäure, die Verbindung nach Anspruch 37, in der A und Z jeweils eine A'thylengruppe bedeuten, R eine Acetylgruppe darstellt und η 3 ist.
    39« 8-Acetyl-11-(1-hydroxycyclohexyl)-10-undecinsäure, die Verbindung nach Anspruch 37, in der A eine Äthylengruppe bedeutet, Z eine Äthinylengruppe darstellt, R .eine Acetylgruppe· bedeutet und ή 3 ist.
    - 117 -
    409820/12
    763 Y
    40. 8-Acetyl-11-(1-hydroxycyclooc-i;yl)-urxd3kansäure, die Verbindung nach Anspruch 37, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, R eine Acetylgruppe darstellt und η 5 ist.
    41. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    R1-C-(CH2)4-A-COOH
    CH2CH2CH2-C-(CH0) ,-I *
    in der E' eine Acetyl-, Propiqnyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Acryloyl— oder Formylgruppe bedeutet, A eine Trimethylen-, ot-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, O( pt-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt und R ein Wasserstoff atom, ein Wieder—alky Irest oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist.
    42. 2-Methyl—8—acetyl— 12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung
    nach Anspruch 41, in der A eine (X-Methyläthylengruppe bedeu-
    1 5
    tet, R eine Acetylgruppe darstellt und R eine Athylgruppe ist.
    43. 3>3-Dimethyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 41, in der A eine β,β-Dimethyläthylengruppe bedeutet, R eine Acetylgruppe darstellt und R eine Xthylgruppe ist.
    44. (S-Acetyl-g-hydroxytetradecyloxy)-essigsäure, die Verbindung nach Anspruch 41, in der A eine Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Acetylgruppe darstellt und R eine Athylgruppe ist.
    45. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allge^A-COOH
    meinen Formel ..
    5
    2 ^
    CH0-Z-C-C (R4J 9-(CH9) 9-R5 ST OH
    - 118 -
    409820/12 11
    in der E eine Hydroxyalkyl-, T-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxy-1- -methyläthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl- oder i,3-Dihydroxypropylgruppe "bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, cl-Methyläthylen-, ß-ltethyläthylen-, d,ct-I>imethyläthylen·-, ß, ß-Dimethyläthylenöder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylene Vinylen- oder Ä[email protected] darstellt, die Reste R und R^ urabhängig voneinander jev\eils ein Wasserstoffatonroder eine Methylgruppe bedeuten und R ein Wasserstoff atom,' ein Nieder-alkylrest oder eine Vinyl- oder 2,2,2- -Trifluoräthylgruppe ist, .
    5 2
    wobei, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können
    5 2
    und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R ein
    ■ Wasserstoffetom ist, Rr mit dem R und die OH-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann.
    46. Verbindungen nach Anspruch 45, wobei A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuteng R eine Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt und R^ ein Nieder-alkylrest ist.
    47. 8-Hydroxymethyl-12—hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach
    1 2
    Anspruch 46, in der R eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, R ein Wasser stoff atom darstellt und R eine Äthylgruppe ist.
    48. 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansäure,. die Verbindung
    nach Anspruch 46, in der R eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet,
    ο 5 ··
    R ein Wasserstoff atom darstellt und R eine Athylgruppe ist.
    49. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel ■
    -R1
    ^ -A-COOH ■
    ^3(
    ΊΓ OR3
    in der R1 eine Pormyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Acryloylgrup
    4 0 9 8 2 0/1211
    H 763· Y O
    pe bedeutet, A eine Äthylen-, !Prime thylen-, el-Methyläthylen-, ß-Methyiäthylen-, d /l-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe ist, die Rests Er und R unabliängig "voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R^ einen Nieder-alkanoylrest darstellt und R ein .Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (entweder gerad- oder verzweigtkettig) oder eine Vinyl-r oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist,
    5 2
    wobei, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung Jeweils eines Wasserstoff atoms) tinter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können
    5 2
    und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R ein
    5 2 1
    Wasserstoff atom ist, R mit dem die Reste R und OR tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann.
    50. e-Acetyl-^-formyloxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 49» in der A und Z Jeweils eine Äthylengruppe bedeu-
    1 2
    ten, R eine Acetylgruppe darstellt, R ein Wasserstoff atom ist, R eine Formylgruppe darstellt und R eine Äthylgruppe ist.
    51. 8-Acetyl-12—acetoxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 49, in .der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeu-
    1-3 . ■ 2
    ten, R und RJ Jeweils eine Acetylgruppe darstellen, R ein Wasserstoff atom bedeutet und R eine Äthylgruppe ist.
    52. Verbindungen nach Anspruch 10 mit der nachstehenden allgemei nen Formel N
    pi
    1^) -A-C00Y
    (2 4
    CH0-Z-C-C(R4)9-CHp-R5 R OH
    in der A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Acetyl-, Propionyl-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthyl-
    -■ 120 -
    409820/12 1Ί
    14 763 Y !ΙΑ
    gruppe darstellt, R. ein Wasserstoff atom o-ler eine Methylgruppe ist, die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Was s er sto ff atom oder eine Methylgruppe bedeuten, R ein Was- · serstöffatom," einen gerade oder verzweigtkettigen Meder-alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoff atomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeu-
    5 2
    tet, wobei, wenn R^ einen Meder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoffatoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können
    5 2
    sowie ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R
    5 2 λ
    ein Wasserstoff atom ist,- R mit dem die Reste R und OR- tragenden Kohlenstoff atom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpf/t sein kann, und Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1 -Suecinimidöäthyl-, i-(Pivaloyläthyl)- oder 2-Acetamidoäthylgruppe oder einen Di— -nieder-alkylamino-nieder-alkylrest bedeutet. .
    53· Methyl-ö-acetyl-^-hydroxyheptadekanoat, die Verbindung nach Anspruch 52, in der R eine Acetylgruppe bedeutet, A und Z je-
    ■ 2 4
    weils eine Athylengruppe darstellen, R und R jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, R eine Äthylgruppe darstellt und Y eine Methylgruppe ist. ' ' t
    54. Verbindungen nach Anspruch 10 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    1^CH-(CH2) 4-A-C0NR6R7 CH9-Z-C-C(R4) p-GHp-R5 . R OH
    in der A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Acetyl-, Propionyl-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen- öder Vinylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen und R ein Wasserstoffatom, ν ■" '■,'.- 121 - - ■
    409820/ 1211-
    H 763 ?
    ein gerad- oder verzweigi^cettiger Rieder-alkyirest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, 'Äthyl—, Propyl-, Isopropyl—, Butyl- oder tert^-Butylgruppe, oder eine Yinyl- oder 2,2,2-!Erifluörät]iylgruppe ist,
    5 2
    wobei, wenn R einen IFieder-alkylrest bedeutet und R eine Metiiylgruppe ist» diese beiden· Reste aucli miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrxgen carbocyclischen Rings verknüpft sein lcamienL
    5 2
    und ferner, wenn R einen. Bieder—alkylrest bedeutet und S ein
    5 2 λ
    Wasserstoff atom ist, R init dem die Reste R und 0RJ tragenden. Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein, kann.·
    » N-/X2—Dimetnyiaraxna] —ät&yl/i-S—acetyl—12—hydroxyheptadekanajnid, die Verbindung nach Ansprach 54* in der R eine Acetylgruppe
    ■ ^ 2
    bedeutet, k. und Z Jeweils eine Athylengruppe darstellen, -R , R und R jeweils ein Wassers to ff atom bedeuten, R eine Äthyl-
    gruppe darstellt und R eine 2-CDimethylamino)-äthylgnippe ist.
    56. Arzneimittel, enthaltend, die Verbindung von Anspruch 9 in einem nicht—toxischen, pharmafcologisch verträglichen Träger·
    57. Arzneimittel nach Anspruch 56 in Form von oral verabfolgbaren Tabletten. -
    58. Arzneimittel nach Ansprach 56 in Form von oral verabfolgbaren Kapseln.
    59· Arzneimittel nach Anspruch 5& in parenteral verabfolgbarer Form.
    60. Arzneimittel nach Anspruch 56 in Form von Suppositorien.
    - Ϊ22 -
    409820/121 1
DE19732354085 1972-10-30 1973-10-29 11,12 -Secoprostaglandine, Arzneimittel, welche diese enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2354085C3 (de)

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