DE2354085A1 - 11,12-secoprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 11,12-Secoprostaglandine.
Diese Verbindungen können durch die allgemeine Formel I dargestellt
werden -
H
I
I
ß-C-(CH2)4-A-R r . (I)
CH9-Z-C-C(R4) 9-(
in der R eine Carboxylgruppe (bzw. eine davon abgeleitete Gruppe)
oder eine Carboxysalzgruppe, welcne ein pharmakologisch· verträgliches
Kation beinhaltet,.darstellt. Solche Kationen sind beispielsweise
die Alkali-,, Erdalfcali- oder Ammoniumionen oder von primären und sekundären Aminen sowie quaternären Ammoniumhydroxiden abgeleitete
Kationen. Unter den Metallkationen bevorzugt man die ■Alkaliionen,
wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkali ionen,
wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie von weiteren Metallen, d.h.
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14 763 Y
Aluminium, Eisen .und Zink, abgeleitete Kationen. 2354085
Pharmakologisch verträgliche Kationen können sich, wie erwähnt,
auch von primären, sekundären oder tertiären Aminen sowie quaternären
AmmoniumhydroxiderL ableiten, z.B. von Methylamin, Dimethylamin,
Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin,
ot-Phenäthylamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin,
1,4-Dimethylpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin,. Triäthanolamin,
Tris-(hydroxymet3iyl)-aminoniethan, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin,
Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid
und BenzyltrimethylammoniTimhydroxid. ..
H kann auch einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel -COOY,
in der Y ein Alkylrest mit 1 bis. 10 Kohlenstoffatomen, eine 1-Succinimidoäthyl-,
1-(Pivaloyloxy)-äthyl-,oder 2-Acetamidoäthyigruppe oder ein Di—nieder—alkylamino—nieder-alkylrest ist, ferner eine.
Carbamoylgruppe (-CONH0), eine substituierte Carbamoylgruppe
ft 7 ' f\
T
(-CONE R), wobei R und R Jeweils ein Wasserstoff atom, ein Nieder—alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Di—nieder—
-alkylaminoalkylrest mit 4 tis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder eine
Carbazoylgruppe (-COITHNH2) darstellen.
A ist eine Äthylengruppe (-CH2CH2-), eine Trimethylengruppe
(-CH2CH2CH2-), eine oi-Methyläthylengruppe (-CH2-CH(CH3)-), eine
ß-Methyläthylengruppe (-GH(CH^)CH2-) , eine O^o(r-Dimethyläthylengruppe
(-CH2-C(CH-J2-), eine ß, ß-Dimethyläthylengruppe (-C(CH^)2CH2-)
oder eine Oxymethylengruppe (-0-CH2-). Es sei festgestellt, daß, .
wenn A aus einer 2 Kohlenstoff atome aufweisenden Brücke besteht, sich Ή" auf das dem Rest R benachbarte Kohlenstoffatom und "ß"
auf das andere Kohlenstoffatom beziehen.-
R ist eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Hydroxyacetyl-,
3-Hydroxypropionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2-
-Dihydroxyäthyl-, 1,3-Dihydroxypropyl- oder 1-Hydroxy-i-methyläthylgruppe.
Z ist eine Methylen-^, Äthylen-, !Primethylen-, Tetramethylen- oder.
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14 763 Y
Vinylengruppe (-CH=CH-) oder eine Äthinylengruppe (-C=C-).
2
R bedeute-t ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe.
R bedeute-t ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe.
R·3 ist ein-Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkanoylrest mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-i
Butyryl-, Isöbtttyryl-, Valeryl- oder Pivaloylgruppe.
Die Reste R bedeuten unabhängig voneinander jeweils ein Wasserst
off atom oder «ine Methylgruppe. .:
"R bedeutet ein Wasserstoff atom, einen gerad^ oder verzweigtkettigen
Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl*- oder tert.-Butylgruppe)
oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe.
5 2
Außerdem können, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R
eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste miteinander (bei Weglas sung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis
9gliedrigen carbocyclischen Rings «verknüpft sein.
5 2
Ferner kann, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R ein
Wasserstoff atom ist, Tr mit dem die Reste R und ORJ tragenden
Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis Sgliedrigen carbocyclischen
Rings verknüpft sein.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die
11,12-Secoprostaglandine der allgemeinen Formel
K-Ai-COQH
ffra \ r*_ftfT3^'^ <—(Γ·ΤΙ ι -JR- · (TTi
\\rtir\J •y~yi~~^J V·"· /<5 K^^-Q'O-
' \J"Lt
« OR3
in der A· eine Äthylen- oder, Oxymethylengruppe bedeutet, R eine
Acetyl-, Propionyl-, 1-Hydroxyäthyl-odef 1-Hydroxy-1-methyläthylgruppe
darstellt, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und R^ ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-'[
2 ■ l
atomen ist. Ferner kramen, wenn R eine Methylgruppe darstellt,
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9 ' 2 « ■
E und R miteinander unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen
Rings verknüpft sein; wenn R ein Wasserstoff atom
ο ■-"--- ο - ■ ■?
ist, kann außerdem B2 mit dem die Reste R und OR tragenden Kohlenstoff
atom unter Bildung eines 5- bis Sgliedrigen carbocyclischen
Rings verknüpft sein. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wegen ihrer Strukturverwandtschaft
zu den natürlich vorkommenden P-rostaglandinen als 11,12-Secoprostaglandine bezeichnet.
Die Prostaglandine stellen eine "biologisch "bedeutsame Klasse von
natürlich vorkommenden, höchfunktionalisierten C?Q-Fettsäuren dar,
welche in zahlreichen Arten von Warmblut er geweben leicht durch
Aufbaustoffwechsel (Anabolismus) aus drei wichtigen Fettsäuren,
d.h. 8,11,14-Eikosätriensäure, 5,8,11,14-Eikosatetraensäure und
5,8,11,14,17-Eikosapeiitaensäure, entstehen. Jedes bekannte Prostaglandin
leitet sich formal von der Stammverbindung mit der Bezeichnung "Prost ansäure" ("prostanoic acid") ab. Bei dieser Säure
handelt es sich um eine C20*"^-ettsäure, die eine kovalente Brückenbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 12 aufweist, so daß
sich ein trans,vicinal-substituiertes Cyclopentan bildet, in welchem
gemäß der nachstehenden Formel III die die Carboxylgruppe
tragende Seitenkette die Bezeichnung 'fc£" aufweist oder unterhalb
der Ringebene angeordnet ist und die andere Seitenkette die Bezeichnung
"ß" besitzt oder sich oberhalb der Ringebene befindet:
(III) ^ / vf>v s<G?^ ^"<bv /on
Die sechs bekannten primären Prostaglandine PGE1, PGE2, PGE^,
PGF2<j und PGF-^, die direkt aus dem Anabolismus der vorgenannten
wichtigen Fettsäuren aufgrund der Wirkung von Prostaglandin-Synthetase
hervorgehen, sowie die durch in-vivo-Dehydratisierung der.
PGE-Prqstaglandinei entstehenden drei Prostaglandine (d.h. PGA^,
PGA2 und EGA,) werden^aiif der Grundlage:der drei nachstehend ver-—
·; - 4 - ■ - . ."■■-■ - -
0 982 Q/1 2 1 1
H 763 Y
- anschaulichten unterschiedlichen Cyclopentan-Kernsubstitutionsschemata
in drei.Gruppen, nämlich die JPGE-, PGF- und PGA-Reihe,
unterteilt: " .
OH
Cf
O R
HO R
b -Kern
PGA-Kern
E3, F3, A3
Die tief gestellten arabischen Zahlen bezeichnen die Anzahl der
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in der betreffenden Verbindung, während, die bei der PGF-Reihe entsprechend verwendeten
griechischen Buchstaben die Stereochemie der C-9-Hydroxylgruppe
anzeigen. .
Obwohl die Prostaglandine in der Mitte der Dreißigerjähre als Ergebnis unabhängiger Forschungen durch Goldblatt /j. Chem. Soc. .
Chem. Ind. Lond., 521 1056 (193317 i» England und ,durch von Euler
Zlrch. Exp. Path. Pharmarfc., V75, 78 (193417 i» Schweden entdeckt
wurdens fanden diese komplizierten Naturprodukte Ip. der Fachwelt
bi s in di e frühen S echziger j ahre -nur geringe B eachtung. In d en letzteren Zeitraum fällt die Einführung der modernen technischen Hilfsmittel
(z.B. der Massenspektrometrie), mit deren Hilfe die erfolgleidie
Isolierungund Strakturaufklärung dieser Verbindungen durch Ber^trön et.äL.
. 409820/1211 '.
14 763 Y
emögiicht wurde/vgl. Angew» Chem. Int. Ausg., 4, 410 (1965) sowie
die dort im Hinblick auf diese Arbeit zitierten Literaturstellen/.
Während des letzten Jahrzehnts galten umfangreiche internationale
wissenschaftliche Bemühungen der Entwicklung von sowohl biochemischen als auch chemischen Prostaglandin-Herstellungsmethoden und
der darauffolgenden Untersuchung der biologischen Aktivitäten
dieser Verbindungen. Es wurde dabei aufgezeigt, daß Pro staglandine
weitgehend in niedrigen Konzentrationen in einer Vielzahl von Warmblütergeweben vorkommen, wo sie sowohl rasch dem Anabolismus
als auch dem Katabolismus (Abbaustoffwechsel) unterliegen, und daß
sie einen ausgedehnten Bereich von pharmakologischen Aktivitäten
aufweisen. Sie spielen. z.B., eine bedeutende Rolle (a) "bei funktioneller
Hyperämie, (b) bei der entzündlichen Reaktion, (c) im Zentralnervensystem,
(&) beim Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) bei der Regulierung von cyclischer AMP (Adenosinmonophos-
phorsäure). Weitere die Prostaglandine betreffende Einzelheiten finden sich in jüngeren Auf Sätzen, die deren Chemie /J. E. Pike,
Fortschr. Chem. Org. Naturst., 28, 313 (1970) und G. F. Bundy, A.
Rep. in Med. Chenu, J, 157 (197217, Biochemie /J.W. Hinman, A. Rev.
Biochem., 4Λ, 161 (1972}/, Pharmakologie /J.R. Weeks, A.Rev.Pharm.,
22» 317 (I972I7» physiologische Bedeutung /E.W. Horton, Physiol.
Rev., _49, 122 (196917 unä. allgemeine klinische Anwendung /j.W. Hinman,
Postgrad. Med. J., 46, 562 (197Oj/ betreffen.
Die potentielle Anwendung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen
als medizinisch wertvolle Therapeutika für verschiedene,Erkrankungen
von Warmblütern ist offenkundig. Der Einsatz wird jedoch durch drei schwerwiegende Hauptnachteile beeinträchtigt, und
zwart
(a) die Prostaglandine werden bekanntlich in verschiedenen Warmblütergeweben
rasch in vivo zu einer Vielzahl von Stoffwechselprodukt
en umgewandelt* welche die gewünschten ursprünglichen biologischen
Aktivitäten nicht aufweisen;
(b) die natürlichen Prostaglandine besitzen an sich keine biologische Spezifität, welche für einen erfolgreichen Arzneistoff notwendig
ist; und
(c) obwohl derzeit sowohl nach; chemischen als auch^a1Ch, bj.ochemi-
403820/1211 . '
14 763 Y
sehen Verfahren begrenzte Mengen an Pro staglandinen . erzeugt' werden,
sind deren Herstellungskosten extrem hoch;, sie sind daher nur in
stark begrenztem Umfang verfügbar. ; - ·
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen zu schaffendweiche
mit den natürlichen Pro st agländinen: strukturverwandt sind,
andererseits j edoch die nachstehenden herausragenden Vorteile aufweisen;. ■ . ' -. '.."=- .; ■ ■ ·\ V · ■■-,"--■■- ' · ."■:.-',
(a) Einfachheit der Synthese, welche niedrige HersteHuiigskösten r
bedingt; ? : ....... - . ..--:... ; - : _:■ ; ,
s(b) Spqzifität der biologischen Wirksamkeit., welche entweder dieselbe
oder die entgegengesetzte ^Zielrichtung wie jene von Prostaglandin auf weis en· kann; und ■ -■'.. ■_ .- _■.-■- ■■■-(c)
erhöhte Stoff Wechselbeständigkeit · (metabolische Stabilität)... Die Kombination: dieser Vorteile trägt dazu bei, daß wirksame, oral
und parenteral aktive therapeutische Mittel für die Behandlung
einer'Vielzahl von menschlichen und tierischen Erkrankungen geschaffen: werden.. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Mittel erstrecken
sich auf das Nieren-r Kardiovaskulär-, Gastrointestinal-,
Atmungs- und Fortpflanzungssystem sowie auf die Kontrolle des I*ipidstoffwechseis,
von entzündlichen Erscheinungen, der Blutgerinnung, von Hauterkrankungen, der Wächstumshormonausschüttung, von
bestimmten Krebstypen und speziellen Autoimmunkrankheiten.
Die .Prostaglandin-Agonisten eignen sich klinisch spezieil als Mittel
zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise der renalen
Vasodilatation), Antihypertonika, Mittel zur Geschwürbekämpfung,
Mittel zur Fruchtbarkeit sr egelung, Antithrombotika., Antasthmatika,
Antilipolytikat Mittel gegen Geschwulstneubildung (N.eoplasma)
sowie Mittel zur Behandlung von bestimmten Häuterkrankungen, von .Zwergwuchs und Auto;immunkrankheiten. .-... ·
Die Pro staglandin-Antagonisten eignen sich als entzündungshemmende
Mittel, Antidiarrhoika, Äntipyretika, Mittel zur Frühgeburtsverhütung
und Kopfwehmitt;el"i . .
Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine besondere Eignung zur
• ' -·.'- 7 -■■■■.- . -
UO9820/ 12 1 1 .·■"■." . .
Verbesserung der Nierenfunktion, als Antihypertonika, zur Behandlung
von Zweigivuchs und zur Verhütung von Thrombenbildung. Es sei
betont, daß nicht alle diese Verbindungen in jeder Beziehung brauchbar sind; jede einzelne Verbindung wurde jedoch anhand zahlreicher
Versuche geprüft und zeigte auf mindestens einem Aktivität sgebiet Wirksamkeit»
'-5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder lokal oder in das
Körperinnere, d.h. intravenös, subcutan, intramuskulär, oral, rectal,
durch. Aero sol-Ih.erapie oder in Form von für langzeitige Wirkung
vorgesehenen sterilen Implataten verabreicht werden. Man kann die Verbindungen zu diesem Zweck in eine Vielzahl von Arzneipräparaten
und nicht—toxischen Trägern einarbeiten.
Die Arzneimittel können als sterile injizierbare Suspensionen oder
Lösungen oder als feste, oral verabfolgbare, pharmakologisch verträgliche
Tabletten oder Kapseln vorliegen« Die Präparate können auch für die sublinguale Verabfolgung oder für den Einsatz als Suppositorien
zubereitet werden. Im Hinblick auf die Einfachheit und Wirtschaftlichkeit der Verabfolgung sowie auf die Gleichmäßigkeit
der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die Arzneimittel in Form von Einheitsdosen bereitzustellen. Unter "Einheitsdosen" sind
hier physikalisch gesonderte Einheiten zu verstehen, welche als einheitliche Verabfolgungsformen für den Menschen und Tiere geeignetsind.
Jede Einheit enthält dabei eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, welche so bemessen wird, daß sie den gewünschten biologischen
Effekt in Verbindung mit der erforderlichen pharmazeutischen Methode hervorruft.
Ein steriles Injektionspräparat kann beispielsweise in Form einer wässrigen oder öligen Suspension oder lösung vorliegen.
Das sterile Injektionspräparat kann eine wässrige oder ölige Suspension
oder Iiösung sein. Suspensionen können in bekannter Weise
tinter Verwendung von geeigneten Dxspergier- und Netzmitteln sowie
Suspendiermitteln hergestellt werden, lösungen werden analog aus
der Salzform der Verbindung erzeugt. Für diie Versuchstiere bevor-
■ - 8 -■- 'r--- -■■ - '.
4 0 9 8 2 0/1211
zugt man inkomplettes Freundadjuvans oder sterile Kochsalzlösung
(9 #) als Träger. In der Humanmedizin kann'für die parenterale Anwendung,
z.B. durch intramskuläre oder intravenöse Verabfolgung
oder durch regionale Perfusion, als Verdünnungsmittel ein ,steriles
wässriges Medium dienen, welches ein Konservierungsmittel ι wie
Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester), Propylparaben
(p-Hydroxybenzoesäurepropylester), Phenol oder Ghlorbutanol, enthält. Das wässrige Medium kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise
in einem Isotonie erzeugenden Anteil, sowie ein Suspendiermittel, z.B. Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, acetyliertes
Monoglycerid (handelsüblich als Myvacet der Distillation
Products Industry, einer Abteilung der Eastman Kodak Company), Monomethylglycerid, Dimethylglycerid oder Polysorbitan mit mäßig
hohem Molekulargewicht (handelsüblich unter den Bezeichnungen "Tween" oder "Span" von Atlas Powder. Company, Wilmington, Delaware),
enthalten. Beispiele für weitere Substanzen, die zur Herstellung
von die jeweilige Verbindung enthaltenden ehemo therapeutischen Mitteln; eingesetzt werden, sind Glutathion, 1,2-Propandiol,
Glycerin und Glucose. Der ρ«—Wert des Präparats wird ferner mit
Hilfe einer wässrigen Lösung, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
(Tris-Puffer), eingestellt.
Man kann auch ölige pharmazeutische Träger einsetzen, da diese die
Verbindung lösen und hohe Dosen.ermöglichen. Es entspricht der üblichen
Praxis, zahlreiche ölige Träger für pharmazeutische Zwecke zu verwenden, beispielsweise Mineralöl, Schweinefett, Baumwollsaatöl,
Erdnußöl und Sesamöl.
Die flüssigen Präparate werden vorzugsweise mit Konzentrationen im
Bereich^ von 2 bis 50 mg/ml hergestelltJ dies gilt für wässrige Präparate gleich wie für Ölpräparate. Niedrigere Konzentrationen erfordern
unnötige Flüssigkeitsqualitäten, während höhere Konzentrationen als 50 mg/ml nur schwierig beibehalten werden können und
besser vermieden werden.
Man kann auch für Versuchstiere oder menschliche Patienten geeig^
nete orale Verabfolgungsformen des Arzneistoffs zubereiten, vorausgesetztj
daß diese Präparate in Kapseln eingebracht werden, aus
■■.-■·■"■, >
9 - ' -.. '. ; ■ ■■--■..'
. 409820/1211
denen sie im Magen-Darm-Trakt freigesetzt werden. Der Arzneistoff
unterliegt in der sauren Umgebung des Magens der enzymatischen
Aufspaltung. Dieselben Dosen können für Injektionspräparate angewendet werden; dabei kann man jedoch noch höhere Anteile verwenden,
um den biologischen Abbau beim Transport zu kompensieren. Man kann im allgemeinen eine feste Einh.eitsd.osis herstellen, die
0,5 bis 25 mg Wirkstoff enthält.
Unabhängig von der Verabfolgungsmethode verwendet man Dosen im Bereich von etwa 0,1 bis 2Q mg/kg Körpergewicht, die 1 bis 4mal
täglich verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Häufigkeit und
Art der Verabfolgung ab.
Wegen ihrer niedrigen Kosten und leichten Verfügbarkeit sind die
erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in der Veterinärmedizin
erfolgversprechend; ihre Einsatzfähigkeit ist auf diesem Gebiet
vergleichbar mit jener in der Humanmedizin. . : -
Bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
es als zweckmäßig befunden, als Ausgangsmaterialien solche Verbindungen
zu verwenden, welche leicht in beliebigen gewünschten Mengen im Handel erhältlich, sind.
Es existieren mehrere miteinander in Beziehung stehende Verfahren,
die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I anwendbar
sind. Alle diese Verfahren können als Vorsynthese jedes
der drei Hauptanteile des Moleküls (d.h. der Kette -(CH2)^A-R, der
Kette -CH0-Z-^-(R4) O-(CHO)O-R5 und des Restes R , welche Bestand-2
\ λ
R^ οπό
teile sämtlich an das asymmetrische Kohlenstoffatom -C- gebunden
sind) und deren anschließende TJmsetzung(en) zum gewünschten Endprodukt
dargestellt werden. Obwohl sich nicht alle Verbindungen nach jedem einzelnen Verfahren herstellen lassen, besteht eine
weitgehende Übereinstimmung, so daß sahireiche Verbindungen nach
- tO -
. 40382071211
einer, zwei oder ö^eifeiroj^enamim Methoden herstellbar sind. Es existie
ren bestimmte abhandelte Methoden;· jede Variante der Haupt verfahren
wird im Hinblick auf die jeweils erzeugte (n) spezielle (n) Verbindung(en)
erläutert.
Aceto essigsäureverfahren "
Ein Hauptverfahren, nach welchem die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, ist das "Aeeto essigesterverf äfaren1'.
Nach dem vorgenannten Verfahren werden -die Verbindungen der allgemeinen
Formel I hergestellt, bei denen E. eine Aeetylgruppe oder
(bei Anwendung fakultativer Verfahrensvarianten) eine 1-Hydroxyäthyl-
oder 1-Hydroxy-i-methyläthylgruppe bedeutet und S, A, Z, R ,
•54 5
haben.
•54 5 ·
R , R und R die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung
Als Ausgangsverbindung verwendet man einen Nieder-alkylester von
Aceto essigsäure mit der allgemeinen Formel IV
CH3-C-CH2-GOOR · (IY)
in der R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine tert.-Butylgruppe, bedeutet* Wenn man jedoch die
Verbindungen der allgemeinen Formel VII B oder VII C, wie nachstehend näher erläutert, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I einsetzt, bei denen Z eine Vinylen- oder Äthinylengruppe
darstellt, muß R eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.
Die Ausgangsverbindung IV wird mit einem Äquivalent einer Base,
wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamid, umgesetzt. Das
dadurch erzeugte Enolat-Anion ♦ wird mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel V
11 (V)
in der X ein Halogen-,.vorzugsweise Brom-r--oder Chloratom, bedeutet,
A die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung hat und R
ein Nieder-allcyirest mit 1 %is ^Kohlenstoffatoitten (vorzugsweise
eine Äthyigruppe) ist, alkyliert. Die umsetzung des aus der Ver-
'-."■■-■ 1.1 -
820/12
bindung IV erhaltenen Anions mit der Verbindung V wird in einem
inerten Lösungsmittel· oder Lösungsmittelsystem, wie Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol (1 : 1) oder Diäthylenglykoldimethyläther,
bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 12O0C
durchgeführt. Die Reaktionskomponenten werden in etwa äquimolaren
Anteilen eingesetzt. Die Reaktion ist nach 2 bis 4 Stunden beendet.
Nach, der Umsetzung der Verbindung XV mit der Verbindung V
isoliert man die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI
Π in ? :
CH3-C-CH-COORIU (VI)
(ch2)4acoor11 ; ,
Man kann die Verbindung VI mit der aquimolaren Menge einer Base,
wie Natriufflhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamld, behandeln und.
anschließend mit einer .beliebigen, der nachstehenden Verbindungen
mit den allgemeinen Formeln VII A, VII B, VII C oder VII D alkylieren
X-CH2-Z ·-CH-C (R4) 2(CH2) gR5 (VII A)
OCOCH3
Br-CH2-CH=CH-CH-C(R4)2(CH2)2R12 (VlI B)
OCOGH3.
Br-CH0-C=C-C-C(R4),(CH5)^R12 (VII C)
2'\
■
E OCOCH3
X-CH2-Z*-C=CH(CH2)2R12 (VIID)
wobei X ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom,bedeutet,
Z» eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe
darstellt, R und R die für die allgemeine Formel I angegebene
1P
Bedeutung haben und R ein Wasserstoff atom, ein gerad- oder verzweigtkettiger
Nieder-alkylrest.mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist. Bei den Zwischenverbindungen
VII C können, wenn R12 ein Nieder-alkylrest ist und R eine Me-
fchylgruppe darstellt, diese beiden Reste miteinander unter Bildung
sines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein. .
12
Ebenfalls bei der Verbindung VII C kann., wenn R. ein Nieder-alkyl-
2 12 2
rest ist und R ein Wasserstoff atom darstellt, R mit dem den Rest R
.tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis Sgliedrigen
carbocyclischen Rings verbunden sein.
Unabhängig davon, welches der vier Reaktionsmittel VII man verwendet,
setzt man die Reaktionskomponenten in etwa äquimolaren Mengen ein. Ein Lösungsmittel wird mitverwendet, beispielsweise Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Benzol (1 : 1) oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur beträgt 60 bis 120°C. Die Umsetzung
ist nach 12 bis 72 Stunden beendet.
Die verschiedenen erhaltenen Zwischenprodukte, d.h. die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln VIII A, VIII B, VIII C und VIII D
O COOR10
CH3C-C-(CH2)4-A-C00R11 (VIIIA)
GH2-Zf-CH-<3(R4)2(CH2)2R5
OCOGH3
■■■-..■ O COOR10 "
CH3C^e-(CH2)4-A-COOR11 (VIII B)
CH2CH=CH-CH-C (R4) 2(CH2) 2R12
OCOCH3
O COOR10
CH^C-C-(CH9)V-A-COOR11 (VIII C)
"1^G-G-CfR j \CH ) R
rf\ 2 22
R- OCOCH3
O COQR10
^A-COQR11 , (VIIIi))
() 12
CH2-Z*-C=CH-(CH2) 2R
- 13 -
4Η
werden dann in der nachstehend beschriebenen Weise zum Endprodukt
der allgemeinen Formel I weiter umgesetzt.
Die Verbindung VIII A, bei welcher R eine tert.-Butylgruppe ist,
wird beispielsweise in Lösung (man verwendet vorzugsweise höhersiedende,
inerte Lösungsmittel, d.h. Toluol oder die Xylole) mit.
Spurenanteilen einer Säure erhitztyum eine Eliminierung und Decarboxylierung
zu erreichen. Diese Arbeitsweise liefert die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IX
CH3-C-CH-(CH2) .-A-COOR (IX)
CH2-Z«-GH-C (R4) 2(CH2) 2R5
vvV/vil "\
welche man durch milde alkalische Hydrolyse (vorzugsweise mittels·
einer verdünnten Lösung von NaOH in wässrigem Methanol oder Äthanol) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.
Ferner kann die Verbindung VIII A, bei welcher R ein primärer
oder sekundärer Nieder-alkylrest (z.B. eine Methyl-, Äthyl- oder
Butylgruppe) ist, der alkalischen Hydrolyse unterworfen werden, damit eine Aufspaltung der Esterbindungen und eine Decarboxylierung
erfolgt, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel X) führt
CH3C-CH-(CH2) 4-A-COOH (X)
CH2-Z'-CH-C (R4) 2(CH2)2R5
OH
Die Verbindung VIII B (bei welcher R ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest, d.h. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, sein muß) wird alkalischen Hydrolysebedingungen unterworfen;
die dadurch bewirkte Hydrolyse, und Decarboxylierung führt zu Verbindungen
der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XI)
- 14 -
09820/1211
{J j
3-C-CH-(CH2) 4-Α-σ00Η (XI)
""■ : " ' >:. CH2CH=CH-CH-C (H4) 2 (OH2 )2R12
■ ' "■■ '■ ÖH ." ; '■■■■■ . ■ '■■· " '■"■
Die Verbindung VIII C (bei welcher .E ein primärer oder sekundärer
Ni ed er-alkylre st, d.U. eine Methyl-, Itiiyl- oder Butylgrupjpe
sein mß)' wird älkaiiscHen Hydrolysebedingungen unterworfen; die
dadurch, bewirkte Hydrolyse" und Decarboxylierung führt' zu Verbindungen
der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XII): · ' : ' ':' ' - -
CH3C-CH-(CH2) 4-:Ä-C00H / (XII)
CH0C=C-C-C (R4)' (CH0) OR12
. ■ · R- OH
Durch kätälytisehe Hydrierung der Verbindungen XII stellt man
Verbindungen der allgemeinen Formel I ('d.h.'mit der allgemeinen'
Formel XIII) her: -■--·■- -- ..·■.--..-■■-...:. :
CH^J-CH-(CHpy.-k-COOE · v ' (xiii)
■■""■"■- ■■ : '■■ ■■■/■■■■■ R^X0H " ■' ""V-' i; ■' ■■"■■" -' ;'.' "■■■■
ImFaIIe der Verbindung;-VTII D, wenn R eine tert.-Butyigruppe
ist, erhitzt man diese Verbindung"in'einem inerteri Iiösungsmittel
mit einer Säurespur; die dadurch bewirkte Eliminierung und Decarboxylierung
führt zur Verbindung der allgemeinen Formel XTV:
CH^C-CH-(CH0) A-A-COOR11 (XTV)
-> I ■ £. H ^0-
CH2-Z^-C=CH-(CH,
Die Verbindung "XIV wird nach dem Oxymerküriel^gs-Demerkurierungs-
-Verfahren hydratisiert. Dabei benandelt "man die Verbindung XTV
während einer längeren Zeitsp.sinne mit Quecksilber(II)-acetat in
wässrigem Tetrahydrofuran, um die Oxymerkurierungzu erreichen; '
anschließend führt man die Demerkurierung durch Behandlung des
- 15 -
Λ.-
Reaktionsgemisches mit Natriumborhydrid durch. Als Verfahrensprodukt
erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel XV:
CH^-C-CH-(CH2) 4-A-COOR11 (XV)
N0H
Die milde alkalische Hydrolyse (NaOH in wässrigem Methanol oder
Äthanol) der Esterfunktion der Verbindung XV liefert Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeienn Formel XVI )s
J j ^ τ- -J2
OH
Im Falle der Verbindung VIII D, sofern H ein primärer oder sekundärer Alkylrest ist, unterwirft man diese Verbindung der alkalischen
Hydrolyse, um die Esterbindungen aufzuspalten und eine Decarboxylierung
zu erreichen; dabei erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel XVIIs
1?
CH,-e-CH-(CHo K-A-COOH ,■ (XVII)
CH2-Z · -C=CH-(CH2) B "
CH,
Die Verbindung XVII wird nach dem vorstehend beschriebenen Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Verfahren
hydratisiert, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen
Formel XVI) erhält.
Es sei festgestellt, daß die genaue Reihenfolge der Umsetzung der
Verbindung IV mit der Verbindung V bzw. einer beliebigen der Verbindungen VII nicht ausschlaggebend ist; als erste Eeaktionskomponente
kann entweder die Verbindung V oder eine Verbindung VII dienen. Im Anschluß daran setzt man die andere der Reaktionskomponenten
mit dem gewonnenen Zwischenprodukt um. Die vorstehend be-
- 16 -
409820/121 1
■■■■■■-.; v>
■ ;-,
schriebene Reaktions-Reihenfolge stellt jedoch die "bevorzugte Methode
dar. .
Eine weitere Hauptmethode zur Herst ellung erfindungsgemäßer Verbindungen
ist das Malonesterverfahren. Man wendet dieses Verfahren zur Herstellung einer Untergruppe (allgemeine Formel XVIII) von
Verbindungen der allgemeinen Formel I an >
R1^-CH-(CH2J4-A-E . (XVIII)
CH2-Z ■· -C-C(E4) 2(CH2 5
R^QR3
wobei E -*' eine Propionyl-, Formyl—, Hydröxyaeetyl— oder Hydroxymethylgruppe
oder - wenn man anschließend weitere Umsetzungen vornimmt
- eine 1 -Hydroxyäthyl·^· oder 1,2-Dihydroxyäthylgruppe darstellt
und E, Ä?
Bedeutung haben
Bedeutung haben
stellt und E, Αγ Z*, E , E f R sowie E die vorstehend angegebene
Im vorgenannten Verfahren wird als Ausgangsverbindung Di—tert.—butylmalonat
eingesetzt.
Der vorgenannte Ester wird zuerst mit der Verbindung V und danach
mit einer der Verbindungen VII A oder VII 13 alkyliert. Die eingesetzten
basischen Eeagentien sowie die für die Allcylierungen angewendeten
Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie bei den für das Acetoessigesterverfahren beschriebenen Alkylierungen.
Als Produkt erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formeln
XIX und XX:
(XIX)
(CHO1COOC /CH9) --A-COQR1
0 J ^C ^ 4
-Zl -CH-C(R
OCOCH3
)4
CH2-Z«-C=CH-(CH2) 2R12.
CH3
- 17 4,0 9820/121 1
Jede der vorgenannten Verbindungen wird in einem inerten Lösungsmittel
mit Säuresparen erhitzt, um eine Isobuteneliminierung und Decarboxylierung zu erreichen. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen
Formel XXI bzw. XXII.
HOOC-CH-(CH2) 4-Α-σΟΟΗ11 (XXI)
CH2-Z · -CH-C (R4) 2(CH2) gR5
OCOCH3
HOOC-CH-(CH2) 4-A-COOR11 (XXII)
i2-z·-C=CH-(CH2^ "12
ΛΤΤ
Jede der vorgenannten Verbindungen wird ihrerseits 2 bis 6 Stunden,
mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol oder Toluol) auf 60 bis 1200C erhitzt; dabei erhält man die
Säurechlorid-Zwisehenprodukte der allgemeinen Formel XXIII und
Cl-C-CH-(CH2) 4-A-COOR11 (XXIII)
CH0-Z · -CH-C (R4) 0(CH0) «R5
2 ι 2 d. £
OCOCH3
Cl-C-CH-(CH9) .-A-COOR11 (XXIV)
CH2-Z · -C=CH-(CH2) gR ^
CH3
Die Zwischenverbindungen XXIII und XXIV spielen insoweit eine Sebüisselrolle, daß man durch ^setzung bestimmter Reagentien
mit der funktioneilen Chlorcarbonylgruppe verschiedene Reste R einführen kannj
(1) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R 3 eine Propionylgruppe
darstellt, werden die Zwischenverbindungen XXIII und XXIV mit Diäthyleadmium umgesetzt;
(2) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R eine Hydroxymethylgruppe
ist, reduziert man die Chlorcarbonylfunktion in einem
409820/1211
geeigneten nieht-protonenaktiven Lösungsmittel s wie Diäthylenglykoldimethyiäther,
mit 'HatriumbOrhydrid;
(3) zur Herstellung von Verbindungen, "bei denen R ^ eine iOrmylgruppe
darstellt, reduziert man die Chlorearbonyifunktion mit M-thiuÄ-tri-t
ert ·-Imto^aluminiumhydrid;
(4) zur Hörstellung von Verbindungen, bei denen R ^ eine Hydroxyacetylgruppe
ist, wird die Zwischenverbindung XXIII oder XXIV mit Diazomethan in Äther zum Diazomethylketon tungesetzt, welches durch
saure Hydrolyse (vorzugsweise 2 η H2SO. in Dioxan) die hydroxyäcetylsubstituierte
Verbindung ergibt. ·
Wenn man ein beliebiges der vorgenannten Derivate aus der Verbindung
XXIV herstellt, ist eine Hydratisierungsstufe erforderlich,
in welcher die Elemente des Wassers an die Doppelbindung angelagert werden. Dies wird nach dem vorstehend beschriebenen öxymercu—
rieru^s-OemercTirierungs-Verfahren erreichte
Eine Endstufe im Eahmen der herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist die alkalisehe Hydrolyse (vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydroxid in Methanol und Sthanol)» bei der die
schützenden Esterfunktionen verseift und Verbindungen der allgemeinen SOrmel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XXV) erhalten
werden:
. H13-CH-(CH2) 4-A-COOH .
CH2-Z* ^J-C (R4) 2(CH2) 2H5
ΈΓ ΌΗ
Vom therapeutischen Standpunkt ist es häufig zweckmäßig, erfin—
dufigsgemäße Verbindungen (allgemeine Formel I) herzustellen, bei
denen das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches die Reste R und
trägt * ausschließlich in der R- oder S-Konfiguration vorliegt.
Das entsprechende Zentrum der natürlichen Prostaglandine befindet sich in der S-Konfiguration; die Inversion dieses Zentrums
fuhrt gewöhnlich, zu einer Verringerung der biologischen Aktivität,
obwohl sich manchmal eine beträchtliche Steigerung der biologischen Spezifität ergibt.
. . 409820/1211
14 763 Y _
Innerhalb der erfindungsgemäßen Reihe von 11, 12-Secoprostaglandinen
können Verbindungen mit der ausschließlichen R- oder S-Konfiguration
an diesem Zentrum dadurch hergestellt werden, daß man im Acetoessigester- oder lilalone st erverfahren optisch aktive Zwischenverbindungen
VII A oder VII B einsetzt, d.h. entsprechende Verbindungen, die in ihre isomere R- und S-Form aufgetrennt wurden.
Als besonders zweckmäßig wurde es befunden, ein optisch aktives Reaktionsmittel VII E zu verwenden
JC(R4)2(CH2)2R12 (VII E)
OCOCH3
2 12
wobei R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und das mit einem Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom ausschließlich entweder in der R- oder in der S-Konfiguration vorliegt.
wobei R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und das mit einem Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom ausschließlich entweder in der R- oder in der S-Konfiguration vorliegt.
Bei Verwendung der Verbindung VII E im Ac eto essigest erverfahren
erhält man Zwischenverbindungen VIII E
0 COOR10
1 (VIII E)
*' CH2ChM-C (R4) 2(CH2)2R12 ΈΓ OCOCH3
wobei R ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest, d.h. eine Äthyl- oder Methylgruppe, sein muß.
Die alkalische Hydrolyse der Zwischenverbindungen VIII E und Decarboxylierung
liefert Produkte der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Pormel XII A)
CH1C-CH-(CH9) .-A-COOH (XII A)
CH C=C-C GfR4V fCH KR12
R2 OH
- 20 -
409 8 20/1211
14 763 T
fn der das den Rest R und die OH^Gruppe tragende .kohlenstoff atom
ausschließlich in der R- oder S-K'onfiguration vorliegt.
Durch, katalytisch^ Hydrierung der Verbindungen XII A erhält man
Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XIII A
»■■■■■ ' ■
CH3C-CH-(CH2) ^A-COOH \ (XIIIA)
. (CH2) 3jp-C (R4) 2(CH2)2R12
ΈΓ OH ,
in der das den Rest R und die OH-Gruppe tragende Kohlenstoffatom
ebenfalls ausschließlich entweder in der R- oder der S-Konfiguration
vorliegt.
Die Wittig-Methode '-...-
Ein drittes Hauptverfahren zur Herstellung erfdndungsgemäßer Verbindungen
ist die "Wittig-Methode", da eine Schlüsselstufe innerhalb dieser Methode in der Kondensation eines Triphenylphosphorans
mit einem Keton steht. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I,' bei denen Z
■ 2 ~\
eine Athylengruppe bedeutet, R und Έ. jeweils ein Wasserstoff-
14-5
atom darstellen und R, A, R , R und R- die für. die Formel I angebene
Bedeutung haben, außer wenn R eine Hydroxy acetyl- oder
1,2-Dihydroxyäthylgruppe ist.
Die Ausgangsverbindungen für das vorgenannte Verfahren sind Säurehalogenide
der allgemeinen Formel XXVI
() 11 (XXVI)
in der R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet und X ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom, darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI werden mit den Anionen
umgesetzt, die sich von einem Nieder-alkylester von Aceto—
- 21 .-■
409820/121 1
essigsäure mit der allgemeinen Formel IV A ableiten
in der R einen Nieder-alkylrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet; die vorgenannten Anionen werden aus den Verbindungen IV A durch. Behandlung
mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder
Natriumamid, erzeugt. Dieses Verfahren wird in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise Benzol oder Toluol, innerhalb von 2 bis 24 Stunden bei. einer Temperatur von 0 bis 25°C durchgeführt und
liefert Substitutionsprodukte der allgemeinen Formel XXVII
p. Y
CH1C-CH (XXVII)
GOOR
Durch Umsetzung der Verbindungen XXVII mit einem Alkalialkoxid, vorzugsweise Natriummethylat, in einem alkoholischen Medium (vorzugsweise
Methanol) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 C während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden erhält man einen ß-Ketoester
der allgemeinen Formel XXVIII
C-(CH2) .A-COOR11 (XXVIII)
I- 2 11
COOR
COOR
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII werden mit einem Äquivalent einer starken Base, wie Ifatriumhydrid, Natriumamid oder
Natriummethylat, in ihre Anionen umgewandelt und in einem inerten lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder B enzol/Dime thy !formamid
(1 : 1), während 48 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 1200C in Gegenwart ·eines Katalysators, vorzugsweise Natriumiodid,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX umgesetzt
X-Z"-CH-C(R4)2(CH2)2-R5 (XXIX)
- 22 "-409820/ 1211
wobei X ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom, bedeutet
und ZM eine Äthylengruppe darstellt.
Das vorgenannte Verfahren liefert Verbindungen der allgemeinen Formel XXX .
C-(CH2) ^-COOR11 (XXX)
CH.
E11OOC NvZ
E11OOC NvZ
Durch Behandlung der Verbindungen XXX mit verdünnten wässrigen
Alkalien bei einer Temperatur von 0 bis 400C während 12 bis
74 Stunden, anschließende Ansäuerung und darauffolgende Decarboxylierung
erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI
C-(CH2)4-A-COOH ■ (XXXI)
2)4
2(CH2) 2-R
Die letzteren Verbindungen werden mit Hilfe einer geeigneten Base,
vorzugsweise Natriumhydrid oder Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel
(vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dime thylsulfoxid) in ihre Natriumsalze umgewandelt und innerhalb von
24 bis 120 Stunden bei 25 bis 1400C mit dem Triphenylphdsphoran
(Wittig-Reagens) umgesetzt, welches durch Umsetzung eines beliebigen
der Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel XXXII mit einer geeigneten starken Base, wie Natriumhydrid, erhalten wird:
266 3 (XXXII)
Bei den Verbindungen XXXEI ist R eine Methyl-, Äthyl-, Benzyloxyäthyl-
oder Methoxygruppe, während X ein Halogen-, vorzugsweise
Brom- oder Jodion, darstellt. Die Wittig-Kondensation liefert Alkene der allgemeinen Formel XXXIII
4098 20/1 2 11
H14HC^
σΗ2-ζ«-σΗ-σ(Η^)2(σΗ2)2-Η
VC-(CH2).A-COOH (XXXIII)
Die letzteren Verbindungen, außer wenn R eine Methoxygruppe
ist, werden bei 0 bis 5°C mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylendichlorid
zu Oxiranen der allgemeinen Formel XXXIV umgesetzt:
1°
Jf \
R14 N C-(CH2) ^A-COOH - (XXXIV)
R14 N C-(CH2) ^A-COOH - (XXXIV)
• CH2-Z"-CH-C(R4)2(CH2)2-R5
Diese Verbindungen liefern durch Umsetzung mit Bortrifluoridätherat
in einem inerten !lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder ähnliche
Substanzen, bei 0 bis 50C Zwischenverbindungen der allgemeinen
Formel XXXV «
B14-C-CH-(CH2)4-A-C00H (XXXV)
CH2-ZM-CH-C (R4) 5
in der R 4 eine Methyl-, Äthyl- oder Benzyloxyäthylgruppe ist.
Nach. Abspaltung der blockierenden Benzylgruppe durch katalytisch^
Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff über Palladium-Aktivkohle erhält man jene Endprodukte der allgemeinen Formel I, bei denen
R eine Carboxylgruppe, R eine Acetyl-, Propionyl- oder 3-Hydroxypropionylgruppe,
Z eine Athylengruppe und R und RJ jeweils ein
Was s er stoff atom bedeuten und A, R und R die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
Weitere Endprodukte der allgemeinen Formel I, bei denen R eine
1,3-Dihydroxypropylgruppe ist und R, A, Z, R , R , R und R-7 die
vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhält man durch selektive Ketonreduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, bei
denen R eine 3-Benzoyloxypropionylgruppe ist, und anschließende
Debenzylierung der erhaltenen Carbinoldiäther.
- 24 -
409820/12
- . - ■ ls" ·..■■■.■ ν
Endprodukte der allgemeinen Formal I, bei denen E eine Acryloylgruppe
ist und Ry A, Z9 R p R-V R und R die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, werden dadurch erhalten, daß man diejenigen von den
entsprechenden Verbindungen, bei denen R eine 3-Hydroxypropionylgruppe
bedeutetj milden sauren Bedingungen (vorzugsweise unter Anwendung
von Kieselsäure) unterwirft«
Die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII,
bei denen R eine Methoxygruppe ist, unter sauren Bedingungen
und anschließende katalytische Debenzylierung liefert Endprodukte der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Formylgruppe darstellt
und Ry Aj Z8 R , Ef R^ und R die vorstehend angegebene Bedeutung
haben»
Herstellung von Derivaten der nach den Hauptverfahren erzeugten
Produkte
Die direkt erhaltenen Produkte des Acetoessigester-, Malonester-
und Wittigverfahrens, welche vorstehend beschrieben sind, können
nach den verschiedensten Methoden in Derivate übergeführt werden? man erhält auf diese Weise weitere Produkte der allgemeinen Formel
I0 ■- ,
1) Die grundlegenden Verfahren liefern Verbindungen, bei denen R eine Carboxylgruppe ist. Zur Herstellung der Carboxylatsalze
(Carboxysälze) löst man die Säuren in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Äthylenglykoldimethylather, und behandelt
die Lösung mit dem zur Bildung des Metallsalzes geeigneten Alkalioder
Erdalkalihydroxid oder· -aikoxid oder zur Herstellung des Aminsalzes
mit einer äquivalenten Menge Ammoniak, eines Amins oder
quaternären Ammoniumhydroxids* In jedem Falle scheidet sich das
Salz entweder aus der Lösung ab und kann abfiltriert werden oder
man kann das Salz, wenn es löslich ist, durch Eindampfen des Lösungsmittels
gewinnen. Wässrige Lösungen der Carbonsäuresalze können durch Behandlung einer wässrigen Suspension der Carbonsäure
mit der äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxids oder
-oxids, Alkalihydroxids j -carbonats oder -bicarbonats, von Ammoniak,
eines Amins oder quaternären Aimnoniumhydroxids hergestellt
• · U 0 9 b ',. υ / Ί 2 1 1
BAD ORIGINAL ,
werden.
Zar Herstellung von Carboxyestern (d.h.. Verbindungen, bei denen
E ein Älkoxycarbonylrest ist) behandelt man die Säuren in Äther
mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans. Methylester
werden beispielsweise durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan hergestellt. Um Verbindungen zu erzeugen, bei denen R eine
Carbamoylgruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe oder eine
Carbazoylgruppe ist, wandelt man die Säure zuerst in einen aktiven
Woodward-Ester um. Die betreffende Säure kann z.B. mit N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat
in Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, zu einem aktiven Ester umgesetzt
O
ii
werden., bei welchem R -C-O-C (CHOrsCH-CQ-NH-Bu-tert. ist. Aktive Ester dieses Typs können mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Carbamoylgruppe ist, mit primä- ren oder sekundären Aminen oder Di-nieder-alkylaminoalkylaminen zu Verbindungen, bei denen R eine substituierte Garbamoylgruppe (d.h.. -C(MR R) darstellt, und mit Hydrazin zu Verbindungen, bei denen. E eine Carbazoylgruppe ist, umgesetzt werden.
ii
werden., bei welchem R -C-O-C (CHOrsCH-CQ-NH-Bu-tert. ist. Aktive Ester dieses Typs können mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Carbamoylgruppe ist, mit primä- ren oder sekundären Aminen oder Di-nieder-alkylaminoalkylaminen zu Verbindungen, bei denen R eine substituierte Garbamoylgruppe (d.h.. -C(MR R) darstellt, und mit Hydrazin zu Verbindungen, bei denen. E eine Carbazoylgruppe ist, umgesetzt werden.
2) Sie grundlegenden Verfahren liefern Produkte, bei denen R-5 ein
Wasserstoff atom ist. Im Falle von Verbindungen, die keine zusätzliehe
Hydroxylgruppe enthalten und bei denen R ein Wasserstoffatom
ist, liefert die Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäurearihydrid,
Valeriansäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und ähnlichen
Substanzen ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 60 C Verbindungen,
bei denen R eine Formyl-, Acetyl—, Propionyl-, Butyryl-,
Isobutyryl-, Valeryl- bzw. Pivaloylgruppe und dgl. darstellt.
3) Es sei festgestellt, daß bei den Carbonsäureprodukten der grundlegenden
Verfahren R ein Acylrest ist, d.h., R enthält eine Keton- oder Aldehydcarbonylgruppe. Diese Gruppe kann mit Hilfe von
Natrium- oder Kaliumborhydrid zu einer alkoholischen funktionellen
Gruppe reduziert werden. Auf diese Weise werden bezüglich des Restes
R die nachstehenden Umwandlungen bewirkt: die Acetylgruppe
wird zu einer 1-Hydroxyäthylgruppe, die Hydroxyacetylgruppe zu
-. 26 -
h 0 9 8 20 ι' 1 2 η
H 763 Y 23b4ü8i>
- ■'■■ : "■ '"V ■ %\
;
-
einer !,^-BinydroTcyatliyigrappe, die Formylgruppe zu einerHydroxymethylgruppe
und die 3-Hydroxypropionylgruppe zu einer 1,3-Dihydroxypropylgruppe*
Diese Reduktion kann mit Vorteil dadurch vorgenommen werden, daß man die die Aeylgrappe enthaltende Verbindung
in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat löst und einen 20- bis
iOOprozentigen Oberschuß von Natrium- oder Kaliumborhydrid zugibt*
Man läßt die Reaktion während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 600C ablaufen.
4) Eine verwandte brauchbare Methode zur Derivatherstellung besteht
darin, daß man die Produkte der grundlegenden Verfahren mit einem hohen Überschuß eines Grignard-Reagens, wie Methylmagnesium—
bromid, umsetzt* Die Carboxylgruppe von E wird dadurch in eine
alkoholische funktioneile Gruppe übergeführt. Bei Verwendung von Methylmagnesiumbromid finden bezüglich des Restes E beispielsweise
die nachfolgenden Umwandlungen statt: die Acetylgruppe wird '
zu einer 1-Hydroxy-i-methyläthylgruppe, die Propionylgruppe zu
einer 1 -Hydroxy—1 -methylpropylgruppe und die 3?ormylgruppe zu einer
1-Hydroxyäthylgruppe.
Außerdem können Produkte der grundlegenden Verfahren, bei denen
1 2
B eine Pormyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist und S ein Wasserstoff
atom darstellt, mit einem Oxidationsmittel, wie Chromtrioxid,
umgesetzt werden; dadurch wird die sekundäre alkoholische funktioneile Gruppe (-C(E )(0H)-) in eine funktionelle Ketoncarbonylgruppe
umgewandelt. Das erhaltene Düceton wird mit einem hohen
Überschuß eines Grignard-Eeagens, wie Methylmagnesiumbromid, zur umsetzung gebracht. Die Grignard—Verbindung reagiert an beiden
Ketoncarbonylgruppen. Wenn man beispielsweise Methylmagnesium-
2 bromid einsetzt, wird eine Methylgruppe E eingeführt und der
Rest R f wenn dieser eine Acetylgruppe ist, wird in eine 1—Hydroxy—1-methyXäthylgruppe
umgewandelt.
1)Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VII A
- 27 -
409 82 0/ 1211
14 763 Y
) 2-(CH2)2-R5 (VII A)
OCOCH.
4 5
in der X, Z1, R rind R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden nach zwei ähnlichen Verfahren hergestellt:
in der X, Z1, R rind R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden nach zwei ähnlichen Verfahren hergestellt:
a) Wenn Z* eine Methylengruppe ist, setzt man eine Grignard-Verbindung
mit der allgemeinen Formel R -(CHg)2-C(R )2~MgBr(oder J)
in Äther oder Tetrahydrofuran mit 3-Chlor- oder 3-Brompropionaldehyd
um; nach der Hydrolyse erhält man die Alkohole der allgemeinen Formel X-CH2CH2CH(OH)-C(R4) 2-(CH2)2-R5. Durch Behandlung der
Alkohole mit Acetylchlorid oder vorzugsweise Essigsäureanhydrid mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel sowie bei 25 bis 100 C
erhält man die Reaktionskomponenten VII A, bei denen Z' eine Methylengruppe
ist.
b) Wenn Z* eine Äthylen-, Trimethylen— oder Tetramethylengruppe
darstellt, setzt man eine Grignard—Verbindung der allgemeinen
Formel B5-(CH2)2-C(R4)2-MgBr(oder J) in Äther oder Tetrahydrofuran
mit einem Bitril der allgemeinen Formel X-CH2-Z*-CN um. Das
sich, sofort bildende Imin wird in einer wässrigen Säurelösung
zu Ketonen der allgemeinen Formel X-CH2-Z1 -C(=0)-C(R4)2-(CH2)2~R5
hydrolysiert. Die Ketone werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthylenglykoldimethyläther,
zu den Alkoholen der allgemeinen Formel X-CH2-Z'-CH(OH)-C(R4)2-(CH2)2-R5 reduziert. Durch Acetylierung
dieser Alkohole, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, wie vorstehend beschrieben, erhält man die Reaktionskomponenten VII A,
bei denen Z* eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe
ist.
Eine Abwandlung dieses Verfahrens, die insbesondere dann brauchbar
ist, wenn beide Reste R Methylgruppen sind, besteht in der
Umsetzung von Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel R -(CH2J2-C(CHO2-MgCl mit Säurechloriden der allgemeinen Formel
X-CH0-Z'-C(=0)-Cl. Die erhaltenen Ketone der allgemeinen Formel
Χ-σΗ2-Ζ·-σ(=0)-0(0Η,)2-(σΗ2)2-Ε werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid
zu den Alkoholen X-CH2-Zf-CH(OH)-C(CH3)2-(CH2)2-R5 reduziert
und mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei man die Re-
- 28 -
4 09 82 0/12 11
aktionskomponenten VII A erhält, bei denen Ζ· eine Äthylen-, Trimethylen-
oder Tetramethylengruppe darstellt.
2) Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel YII B
Br-CH2-CH=CH-CH-C (E4) 2-( CH2) 2-R12 (VIIB)
OCOCH3
in der R4 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden
wie folgt hergestellt: . .
12
Eine Grignard-Verbindüng der allgemeinen Formel R -(CH2)2~
Eine Grignard-Verbindüng der allgemeinen Formel R -(CH2)2~
-C(R J2MgBr(oder J bzw. Cl) wird mit Crotonaldehyd umgesetzt,
wobei man nach Hydrolyse die Alkohole der allgemeinen Formel
CH3CH=CH-TCH(OH)-C(R4)2(CH2)2-R12 erhält. Diese Alkohole werden
acetyliert, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid innerhalb von 2
bis 12 Stunden"ibei 30 bis 1000C ohne Lösungsmittel; dabei erhält
wobei man nach Hydrolyse die Alkohole der allgemeinen Formel
CH3CH=CH-TCH(OH)-C(R4)2(CH2)2-R12 erhält. Diese Alkohole werden
acetyliert, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid innerhalb von 2
bis 12 Stunden"ibei 30 bis 1000C ohne Lösungsmittel; dabei erhält
man die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel CH3CH=CH-
4. 12
-CH(OCOCHn)-O(R^) 2-(CH2)2-R . Diese Zwischenverbindungen setzt
man während 2 1/2 bis 5 Stunden bei 50 bis 70°G in Chloroform mit
N-Bromsuccinimid um; die dabei erfolgende Allylbromierung liefert
die Reäktionskomponenten der allgemeinen Formel VII B..
3) Die Reäktionskomponenten der allgemeinen Formel VII C
BrCH2CsC-P-C(R4) 2-(CH2)2-R12 (VII C)
R2 OCOCH3 '
in der R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
werden wie folgt hergestellt:
werden wie folgt hergestellt:
Als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren dienen Aldehyde
ο
(wenn R ein Wasserstoff atom ist) oder Ketone mit der allgemeinen
(wenn R ein Wasserstoff atom ist) oder Ketone mit der allgemeinen
Formel R2-C(=0)-C(R4)2-(CH2)2-R12. Spezielle Beispiele für solche
Aldehyde und Ketone sind Hexanal, 2-Methylhexanal, 2-Heptanon und
1P 2 2
(sofern R entweder mit R , wenn R eine Methylgruppe ist, oder
ο 2 '
mit dem R tragenden Kohlenstoffatom, wenn R ein Wasserstoff atom
ist, wie vorstehend dargelegt wurde) Cyclohexanon oder Cyclooctanon.
Die genannten Aldehyde oder Ketone werden mit Iiithiumacetylid
- 29 - ;:■■■■
■409S.20/121 1
oder Äthinylmagnesiumbromid zu Alkoholen der allgemeinen Formel
HCsC-C(R2)(OH)-C(R4)27(CH2)2-R12 umgesetzt. Diese Alkohole werden
acetyliert, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung.
Die erhaltenen Acetate werden mit Formaldehyd (vorzugsweise in Form von Paraformaldehyd eingeführt) und Dimethylamin oder Diethylamin
erhitzt, wobei man Amine mit der allgemeinen Formel (CH3)2N- oder (C2H5)2NCH2CSC-C(R2)(OCOCH3)-C(R4)2-(CH2)2-R12
erhält. Die Amine werden mit Bromcyan, vorzugsweise in Ätherlösung bei 25 bis 350C während 8 bis 24 Stunden, zu den Reaktionskomponenten
VTI C umgesetzt.
Die optisch aktiven ReaktionsKÖmponenten mit der allgemeinen Formel
VTI E ■ ■.'..
BrCH2C=C-^-C(R4) 2-(CH2)2-R12 (VII E)
R2 OCOCH3
2 4 12
in welcher R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben
und das mit einem Sternchen versehene Kohlenstoffatom auschließlich entweder in der R- oder S-Konfiguration vorliegt, werden exakt
nach den unmittelbar zuvor beschriebenen Methoden hergestellt. Es ist jedoch in diesen Fällen erforderlieh., die Alkohole der allgemeinen
Formel HC=C-C(R4) (OH)-C(R4) 2-(CH2)2-R12 in ihre R- und S-
-Enantiomere aufzuspalten und anschließend diese R- und S-Enantiomere
getrennt durch die restlichen Verfahrens stufen zu führen. Nach einer besonders zweckmäßigen beispielhaften Methode wird der
durch Reaktion von Lithiumacetylid und Hexanal erhaltene Alkohol,
d.h. 1-Oetin-3-ol (HCsC-CHOH-C5H11) nach, herkömmlichen Verfahren
in seine Enantiomere aufgespalten und diese Enantiomere werden in das R- bzw. S-Enantiomere der Verbindung der allgemeinen Formel
VII E (d.h. BrGH2C=C-CH(OCOCH3)-C5H11) umgewandelt. Beim Einsatz
dieser optisch, aktiven Reaktionskomponenten im Aceto essigest erverfahren
erhält man optisch aktive Produkte der allgemeinen Formel I, d.h. mit der nachstehenden allgemeinen Formel
R1-CH-(CH2)^A-COOH
CH2CsC-CH-C5H11
CH2CsC-CH-C5H11
OH
- 30 -
- 30 -
4098 2-0/1211
in der das der Auf spaltung unterworfene asymmetrische Kohlenstoff atom
mit einem Sternchen gekennzeichnet ist« Durch Hydrierung dieser
Verbindungen erhalt man weitere optisch aktive Verbindungen
der allgemeinen Formel 1, d.h. mit der nachstehenden allgemeinen
Formel
(CH2) 3511
OH
4) Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VII D
SJH2-Z* -C=Km-(CH2) 2-*12 (VIID)
CH3
12
in der X, Z1 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
werden wie folgt hergestelltt
- 12
Eine Grignärd-Verbindüng der allgemeinen Formel R (CH2)^HpMgBr
oder R (CH2) pCHoMgJmrd mit Halogenketonen der allgemeinen Formel
XCH2-Z*-C(=O)CH, tüngesetzt, wobei man nach Hydrolyse die tertiären
Alkohole der allgemeinen Formel X-CH9Z·-C(OH) (CH7)-
-CH2(CH2)pJR erhält. Diese Alkohole können durch Behandlung mit
verschiedenen sauren Heagentien und durch Hitzeanwendung zu den Reaktionskomponenten YII C dehydratisiert werden. Eine bevorzugte
Dehydratisierungsmethode besteht darin, daß man die Alkohole mit
Essigsäureanhydrid acetyliert und die gebildeten Ester sodann in einem inerten Lösungssittel (z.B. Benzol oder Toluol)- auf 80 bis
HO0C in Gegenwart von Spurenmengen einer Säure (wie Schwefeloder
p-Toluolsulfonsäure) erhitzt, um eine Abspaltung von Essigsäure
zu erreichen.
5) Die Herstellung von Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel
V
X(CH2)4ACOOR11 t (V)
ist in wissenschaftlichen Publikationen und in der Patentliteratur
für jene Fälle beschrieben, bei denen A eine Äthylen-, Trimethylen-,
oL-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, d /^-Dimethyläthylen-
- ■ - 31 -
4 09 8 2 0/1211
H 763 υ
oder ß,ß^ime1hylättylengruppe ist. Zur Herstellung der betreff enden ·
Reaktionskomponenten,. bei denen A eine Oxyme-thylengruppe darstellt,
wird ein Glykolsäureester HOCHpCOOR mit einer starken Base, vorzugsweise
Natriumhydrid, in einem nicht—protonenaktiven Lösungsmittel
(z.B. Dimethylformamid oder Äthylenglykoldimethyläther) umgesetzt und das erhaltene Anion wird mit einem 1,4-Dihalogenbutan,
vorzugsweise 1,4-Dibrombutan, zur Umsetzung gebracht. Der Glykolsäureester
und die Base werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt;
man verwendet mit Vorteil einen 1,5- bis 2molaren Überschuß
des Dihalogenbutans.
6) Die Reäktionskomponenten der allgemeinen Formel XXVI
O
X-U-(CH2) .A-COOR11 - - - (XXVI)
X-U-(CH2) .A-COOR11 - - - (XXVI)
in der R ,A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, können
zweckmäßig aus den Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel V (vgl· den vorangehenden Abschnitt 5) hergestellt werden. Zunächst
wird die Verbindung V in die" 2-substiiruierten Dithiane der
nachstehenden allgemeinen Formel
unter Anwendung von 2-Lithiodithian in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur
von -78 bis -20°C innerhalb von 2 bis 24- Stunden übergeführt. Durch oxidative Spaltung der letzteren Verbindungen in
einein inerten wässrigen Medium erhält man Haibsäuren der allgemeinen
Formel HOOC-(CH2) .-A-COOR11, welche man mit Hilfe von geeigneten,
ohne Lösungsmittel anwendbaren säurehalogenidbildenden
Mitteln, vorzugsweise Oxalyl- oder Thionylchlorid ,"während 1 bis
15 Stunden, bei 20 bis TOO0C in Reäktionskomponenten der allgemeinen
Formel XXVI überführt.
7) Die Reaktionskomponenten der "allgemeinen Formel XXIX
- 32 -
£098/0 / 1211
14 763 Y
(XXIX)
Δ. 5
in der ByR-V, Z* und X die vorstehend (in dem die Wit tig-Method e erläuternden Abschnitt) angegebene Bedeutung haben, werden leicht durch die nachstehenden Umwandlungen hergestellt. Durch Kondensation der Grignardverbindungen, der allgemeinen Formel BrMg-C(B4) 2- -(GH2) 2-E mit^,-Chlorpropionaldehyd erhält man Alkohole der nachstehenden allgemeinen JOrmel
in der ByR-V, Z* und X die vorstehend (in dem die Wit tig-Method e erläuternden Abschnitt) angegebene Bedeutung haben, werden leicht durch die nachstehenden Umwandlungen hergestellt. Durch Kondensation der Grignardverbindungen, der allgemeinen Formel BrMg-C(B4) 2- -(GH2) 2-E mit^,-Chlorpropionaldehyd erhält man Alkohole der nachstehenden allgemeinen JOrmel
welche man. ohne !Lösungsmittel innerhalb von 2 bis 12 Stunden bei
-10 bis 2Ö°e mit s-Trioxan und wasserfreiem Chlorwasserstoff gas
zu Ghlormethyläthern der nachstehenden allgemeinen Formel umsetzen
3caon: ■ ; ..".-■ :
Die letzteren irerMndungen liefern durch Austauschrealction mit
PhenylmagiissiÄunbroinid in einem inerten lösungsmittel^ vorzugsweise
Benzol^ Äther iöder Tetrahydrofmian, bei einer temperatur
von 0 bis 4O0G innerhalb von ;2 bis 24 Stunden die .Beaktionskom-XXIX.
8) Die 3%öSphQniräsisälJ&e €er· ajLlgemeineö. Formel, XXXII
A(!%^1 ^ ■'.'... {XXXII)
können hergestellt werden, indem man Halogeiiide der allgemeinen
Formel E -ηΟΗ^-Χ1, wobei E 4 und X. die in dem die Wittig-Methode
erläuternden Abschnitt angegebene Bedeutung haben, in Abwesenheit
©ines iösungsmittels innerhalb von IH bis WUQ Stunden bei
einer Temperatur von SD bis ItO0C Mit fr,ip1ienylplip3siphin zur tlm-
' HÜ ' '
HÜ"
bringt. Έ'&αη E eine ^^enzylox^thylgropipe ist^ kaam
bringt. Έ'&αη E eine ^^enzylox^thylgropipe ist^ kaam
man das eatispreckenSe Halogenid der nachstehenden allgemeinen
!Formel
- J3 - ■ ■ .
14 763 Y
dadurch !!erstellen, daß man 3—BrompropanoX in den entsprechenden
Chloimethyläther umwandelt und diesen anschließend mit Phenylmagnesiumbraeid
umsetzt j diese Methoden siiid im vorangehenden Abschnitt
7 beschrieben.
Vorstehend (in den das Malonsäureverfahren und die Herstellung
der Zwiscbenverbindungen (4) betreffenden Abschnitten) sind Methoden
aar· Herstellung optischer Antipoden der erfindungsgemäßen
Verbindungen beschrieben, bei denen eine der Komponenten des Moleküls
vor ihrer Einordnung in das Gesamtmolekül einer Antipodenauf spaltung unterworfen wurde. Han kann auch nach anderen Methoden arbeiten; beispielsweise können Gemische von Racematen auf der
Grundläge der unterschiedlichen phyöüoocheirdschen Eigenschaften der
Komponenten unter Anwendung der Chromatographie und/oder fraktionierenden.
Kristallisation aufgetrennt werden. Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte der Erfindung können nach einer beliebigen der
zahlreichen in der chemischen Literatur beschriebenen Antipodenauf Spaltungsmethoden in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt
werden« . -
Jene Verbindungen, welche Carbonsäuren darstellen, können durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, wie öf-oder -f-J-cHüffethyl—
benzylämin, {-t}-oäer H-o£-{l-Naphthyl)-äthylamin, Brucin, Cinchonin,
Cinchonidin oder Chinin, in die diastömeren Salze -umgewandelt werden.
Biese SaXze können durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt
werden.
Man kann die erfindungsgemäßen Carbonsäuren auch mit Hilfe eines
optisch aktiven Alkohols,, wie Estradiol-3-acetat oder d- oder
!-Menthol, in Ester überführen und die diastereomeren Ester durchKrI-staHisation
oder chromatographische Trennung in die optischen Antipoden, aufspalten.
Racemisch« Carbonsäuren können auch durch Papierehromatographie
mit umgekehrten Phasen und AdsorptionschromatograpMe unter Yer-
- 34 -
409&20/Ί2Τ1
Wendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Erfindüngsgemäße Verbindungen, welche freie Hydroxylgruppen enthalten,
können mit Säurechloriden oder Säureanhydriden verestert werden, die sich von optisch aktiven Säuren ableiten. Spezielle
Beispiele für diese Säuren sind (+)-10-Camphersulfonsäure, (+)-oc-
-Bromcampher-TI-sulfonsäure und d- oder 1-6,6 · -Dinitro diphensäure.
Die erhaltenen Ester können durch Kri stalii sat ion in die optischen
Antipoden aufgespalten werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von reinen optischen, Isomeren
besteht darin, daß man das racemische Gemisch mit bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen, nach herkömmlichen methoden inkubiert.
und das gebildete Produkt durch eine enzymati sehe Umwandlung gewinnt.
. -._.-·-■
Die vorstehend beschriebenen Methoden liefern insbesondere dann gute Ergebnisse, wenn sie auf eine Verbindung angewendet werden,
welche hinsichtlich ernes Asymmetriezentrums nach den beschriebenen Arbeitsweisen
zuvor einer Antipodenaufspaltung unterworfen wurde.
Be i s ρ ie I 1
Stufe A: Herstellung von Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl—9-oxodekanoat
Eine Suspension von 57prozentigem Katriumhydrid in Mineralöl
(37,05 g Nettogewicht; 0,88 Mol), in einem Lösungsmittelgemisch aus
400 ml Benzol und 400 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten
tropfenweise mit 126,56 g (0,8 Mol) tert.-Butylacetoacetat versetzt. Bas Rühren wird dann weitere 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend
tropft man innerhalb von 30 Minuten 208,5 g (0,88 Mol) Äthyl-7-bromheptanoat zu und erhitzt die Mischung 2 1/2 Stunden auf
1000C.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1600 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht extrahiert man mit Äther. Die vereinigten organischen lösungen werden
&09820/ 1211
mit gesättigter Natriumehloridlosung gewasclien und anschließend
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel
im Vakuum ab und destilliert das als Rückstand verbleibende Öl; dabei erhält man 158,6 g (63 <f) eines gelben Öls vom ICp. 175
bis 177°C/O,5 mm.
Stufe B; Herstellung von 1-0hlor-4-nonanon .
Das aus einem Gemisch von 226,59 g (1,5 Mol) Amylbromid und 36,48 g
(1,5 Mol) Magnesium hergestellte Grignard-Reagens in 1 Liter Äther
wird tropfenweise während 1 Stunde mit 155,34 g (1,5 Mol) 4-Chlorbutyronitril
versetzt. Man fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Mischung von fein zerkleinertem
Eis (1000 g) und 750 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen.
Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht erhitzt man 1 Stunde am Dampfbad, wobei das
als Zwischenprodukt gebildete Imin hydrolysiert und das Keton in
Form eines Öls abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Öl mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter
Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat,
dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende Öl. Dabei erhält man 69 g (26 fo) eines farblosen
Öls vom Kp. 115 bis 117°C/14 mm; Protonenrespnanz (pmr)
(CDCl3) S 0,90 (3H, t), 3,56 (2H, t,
Eine Suspension von· 6,62 g (0,175 Mol) Natriumborhydrid und 1,3. g
Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 61,4 g (0,349 Mol) 1-Chlor-4-nonanon versetzt. Die
Temperatur wird dabei bei 45 bis 500C gehalten. Man setzt das Rühren
eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung fort.
Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot
angesäuert. Anschließend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt
und das erhaltene Öl mit Äther extrahieri;. Die vereinigten Extrakte
. werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
■■-'36 - .'. ''.■■■■-■
409 820/ 1211
14763Y 235408?
Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1-Chlor—4-nonanol in Form eines
hellgelben Ölrückstands (58,85 g); IR (rein) 3400 cm~1..." -
Stufe B(3): Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan ■
Man erhitzt eine Mischung von 111,99 g (0,627 Mol) i-Chlor-4-nona-
■ >
nol und 128 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden am
Dampfbad. . * , .
Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält
man 88,6 g (64 £} eines farblosen Öls vom Ep. 130 bis 133°C/
14 mm; pmr ,(CDCl3) & 0,89 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 3,53 (2H, t
CH2Cl), 4,89 (1H, m).
• C H .
C11H21ClO2; ber.: 59,85 9,59
gef.: 59,87 9,67
gef.: 59,87 9,67
-12-acetoxyheptadekanoat
Man versetzt eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl
(3,03 g Netto^svicht, 0,072 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch
aus 40 ml Benzol und 40 ml Dimethylformamid tropfenweise
innerhalb von 30 Minuten mit 20,41 g (0,065 Mol) Äthyl-8-tert.-
-butoxycarbonyX-9-oxodekanoat. Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten
fort. Anschließend werden 15,8 g (0,072 Mol) 1-^ChIor-4-acetoxynonan
innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach fügt man 50 mg
Kaliumjodid hinzu und erhitzt die Mischung 66 Stunden auf 100 C.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 160 .ml Wasser versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Sther und wäscht die vereinigten organischen
Extrakte mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem TTatriumsulf at. dampft man die lösungsmittel
im Vakuum ab. Es verbleibt ein ölartiger Rückstand von · Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-i 2-aceto.xyhfiptadekanoat.
Die Ausbeute beträgt 32,04 gjpmr (CDCl3) ^0,90; <3H, t), 1,45 (9H,
s)s 2s02 .(3H, s CH.COO), 2,12 (3H, s CH,CO), 4,13 (2H, q) .
- 37 -
-'·'-.■ 409820/1211
Stufe C; Herstellung von Äthyl-S-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat
Man erhitzt eine Mischung von 32,04 g (0,0643 Mol) Äthyl-8-acetyl^-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadekanoat,
1,1 g ρ-ΐο- * luolsulfonsäure-monohydrat und 110 ml Toluol 18 Ms 22 Stunden
unter Rückfluß· Das entwickelte CO2 wird durch Einleiten des Gases
in wässriges Ba(OH)« angezeigt. " "■ "
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und zweimal mit jeweils 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 26,69 g (theoretischer Wert 25,63 g) eines
öligen Rückstands. Das Öl wird durch Säulenchromatographie an
Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man 9,6 g (38 #) Äthyl-S-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat;
pmr (CDCl3) So,90 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO) , 2,12 (3H, s CH3CO),
4,13 (2H, q), 4,84 (1H? m HCOCOGH3).
CH
C23H42O5; ber.: 69,31 10,62
. ' gef.: 69,47 10,83
. ' gef.: 69,47 10,83
Stufe D; Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure
Eine Lösung von 12,21 g (0,0306 Mol) Äthyl-8-aeetyl-12-acetoxyheptadekanoat
wird in eine Lösung von 3,67 g (0,0918 Mol) Natriumhydroxid in 17 ml Wasser und 153 ml Methanol eingetragen. Die dabei
erhaltene Lösung wird 72 Stunden bei 25°C stehen gelassen.
Danach dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die
zurückbleibende Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert
dann mit Äther und säuert die wässrige Schicht mit konzentrierter
Salzsäure gegen Kongo rot papier an. Das Produkt, welches
sich in Form einer viskosen Flüssigkeit abscheidet, wird mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei
erhält man 9,65 g (95 $) S-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure.
in Form einer viskosen gelben Flüssigkeit, Diese wird durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit 2 $ Methanol in Chloroform
als Elutionsmittel gereinigt. -Man. erhält 6,9 g (69 $) reine 8-Aee-
- ■ ' ■ Vl
"tyl— 12~liydrpxyheptadekansäuxe in Torrn einer farblosen ^Flüssigkeit;
pmr (CI)Ol3) ί 0,88 (3H,t), 2,12 (3H, s CH3CO), 3,64 (IH, m HCOH),
6,65 .(2H, s OH und CQGB).
4; ber.: 69,47 11,05
gef.: 69,55 11,22
"■'■■-"·-.-- B e i s ρ ie 1 2 ._ - _
Herstellung von S-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure
Stufe A t ■ 1 -Nonen-4-ol ; . .-■"·-■
60,6 g (2,5 Mol) Magnesium werden durch Verrühren in 500 ml Äther
suspendiert. Man kühlt die Mischung im Eisbad und läßt dabei innerhalb
von 2 1/2 Stunden 91,8 g (1,2 Mol) Allylchlorid zutropfen.
Anschließend wird die Allylmagnesiuinchloridsuspension während 1 Stunde tropfenweise mit 100 g (1 Mol) Hexanal versetzt. Man rührt
das Reaktionsgemiseh dann weitere 1 1/2 Stunden ohne Kühlung.
Das Gemisch wird sodann auf mit konzentrierter Salzsäure angesäuertes
Eis gegossen. Die Äther schicht wird abgetrennt, mit Wasser ge-
-waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen
des Äthers erhaltene Hohprodukt wird destilliert. Dabei erhält man
102,3 g (72 fo) eines farblosen Öls vom Kp. 88 bis 9O°C/15 mm.
Man erhitzt eine Mischung von 87,5 g (0,616 Mol) 1-Nonen-4-ol und
125,8 g (1,23 Mol) Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden auf 1000C. Die
Destillation des Reaktionsgemisches ergibt 93,2 g (82 ?S) 4-Ad%toxy-r
-1-nonen, in Porm eines farblosen Öls. vom Kp. 89 Ms 9! C/I4 mm.
Stufe C;, 1 —Brom-4—äc et ο xynonan
Έΐηε !lösung von 18,4 g (0,1 Mol) 4-Acetoxy-i-nonen und 200 mg Benzoylperoxid
in 125 ml Hexan wird gerührt und im Eisbad, gekühlt.
Man leitet Bromwasserstoff gas so lange in die Lösung ein, bis 9 g
(0,11 Mol) HBr absorbiert süid. Diese Bromwasserstoff auf nähme erfolgt innerhalb von 50 Minuten. Man läßt die lösung dann 1 1/2
den ohne Kühlung stehen, wäscht sie dann_mit verdünnter liatriumbicarbonatlösung.und
Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
'■-■ : -39-r~\y . :
■
4098 20/ 12Ί1 \ ,
Ho
Das nach dem Abdampf en des Hexans als Rückstand verbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhält.man 13,8 g (52 $>) 1-Brom-4*-acetoxynonan
in Form eines farblosen Öls vom ICp. 98 bis 1OO°C/O,3 mm;
pmr (CDCl3) S 0,87 (JH, t), 2,02 (3H, s-, CH3COO), 3,42 (2H, t, BrCH2),
4,91 (1H, m,
—12-!acetoxyheptadekänoat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe B(4) hergestellt,
wobei man jedoch anstelle von l-Chlor-4-aceto35ynonan die äquimolare
Menge l-Brom^-acetoxynonan einsetzt.
Stufe E; Herstellung von Äthyl—8-acetyl—12-acetoxyheptadekanoat
Die Herstellung erfolgt in der in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen
Weise.
Stufe i*t Herstellung von B-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure
Die Herstellung erfolgt in der in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Weise.
Herstellung von 8-Acetyl-13-hydroxyheptadekansäure '
Stufe A: Herstellung von i-Chlor-5-nonanon
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagent i en hergestellt:
1-Brombutan 51,66 g (0,377 Mol)
Magnesium 9,17 g (0,377 Mol)
Äther · 380 ml
5-Ohlorvaleronitril 44,19 g (0,377 Mol)
Das T-ChIor-5-nonanon wird in Form eines farblosen Öls in einer
Ausbeute von 16,65 g (25 $>) erhalten; TZp. 125 bis 127°C/13 mm; pmr
(CDCl3) £0,90 (3H, t), 3,53 (2H»t CH2Gl).
c ;? η ν ^- : ■ '■ ■■■'- ' ■"
C19H17ClO; ber.: 61,18 9,70 -;
gef.: 60,96 9,63 v
-.40 -
409820/12Vf
Stufe Α( 2) t Herstellung von i-Chlor-5-nonanol
-Diese.Verbindung wird, im wesentlichen nach dem in Beispiel 1r
Stufe B(2) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
Natriumborhydrid 5,17 g (0,136- Mol)
Natriumhydroxid 1,00 g
Äthanol . 240 ml ."._'■
iTChlor-5-nonanon 48,10 g (0,272 Mol)
Das 1-Chlor-5-nonanol wird als farbloser, öliger Rückstand in
einer Ausbeute von 48,61 g erhalten; IR (rein) 3400 cm" ..
Stufe.. A( 3): Herstellung von 1^Chlor-5-acetoxynonan
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
1-Chlor-5-nonanol ' 48,61 g (0,272 Mol)
Essigsäureanhydrid 55,49 g (0,544 Mol)
Das i-Chlor-S-acetoxynonan wird in Form eines farblosen Öls in
einer Ausbeute von 52 g (87 ^) erhalten; Kp. 1.30 bis 134°0/13 mm;
pmr (CDCl3) & 0,90 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 3,53 (2H, t CH2Cl),
4,89 (1H, m). . ; '
C11H21ClO2; ber.: 59,85 9,59 .
gef.i 59,9& 9,95 .
Stufe A(4):-Herstellung von Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxyOarbonyl- -13-acetoxyheptadekanoat '
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (wobei man Jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur, Kalium j ο did zugibt und anschließend die
Heizperiode bei 100°C, 67 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der
nachstehenden Reagentien hergestellt: . . Natriumhydrid
(57 $> in Mineralöl) , 5,9 g Nettogewicht (0,14 Mol)
Benzol - 65 ml ,
Dimethylformamid . 65 ml
'V- " -41— ■-'■ "' "- -
14 763 Y
lthyl-8-tert—butoxycarbonyl-9- . .
-oxodekanoat 39,93 g (0,127 Mol) :;:
i-Chlor-5-aeetoxynonan 30,9Og (0,140 Mol)
Kaliumiodid Spuren
ι ■ - - - -■
Das ithyl-8-acetyl-8-tert .-"btttoxycarl)onyl--13-acetQxyheptadekänoät
verbleibt als öliger Rückstand (62,15 g); pmr (CDCl-,) Q 0,89
(3H, t), 1,45 (9H, s), 2,2Or(3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s-OHjGO),
4,13 (2H, q).
Stufe B; Herstellung von Athyl-S-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 48 Stunden
beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-e-acetyl-S-tert .-butoxycarbonyl-13-acetoxyheptadekanoat
62,15 g (0,125 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 2,20 g
Toluol 220 ml
Das Ätiiyl^e-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat wird in Form eines
öligen Rückstands (48,3 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchroinatographie an Eieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel;
pmr (CDCl3) ^ 0,90 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,10
(3H, s CH3CO), 4,13 (2H, q).
Stufe C; Herstellung ύοώ. 8-Aoetyl--13~hydroxyheptadekansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe
J) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
Äthyl-S-acetyl-IS-acetoxyheptadekanoat 8,70 g (0,0219 Mol)
Natriumhydroxid 2,63 g (0,0657 Mol)
Wasser 12,5 ml
Methanol 112,5 ml
Man erhält die 8-Acetyl-13-hydroxyheptadekansäure in Form eines
gelben Öls in einer Ausbeute von 5,12 g (71 %)l pmr (CDCl^i 0,90
(3H, t), 2,10 (3H, s CH3CO), 7*52 (2H, s OH, COOH).
_ 42 -
- 409820/12 11
CH
erv: 69,47 .11,05
gef.5 69,81 11,03
gef.5 69,81 11,03
Herstellung von e-Acetyl-IA-hydroxyheptadekansäure; -"■■>■■". ■■
Stufe A( ΐ) t Herstellung von 1 -Brom-6~n0nanOn . ":
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 r r
Stufe B(1) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nach— .'■'
stehenden Heagentien hergestellt:
1 -iBrompropan . v 36^9.0 g (0,3 Mol} ■'-'_ ;-.;■'"
i .,Magnesium : . - : 7,30 g CQ,3 Mol) ;-..·.>
-Äther :, 300 ml - v-
6-Bromcapronitril . . 52,81 g (0,3 Mol) .
Man erhält das 1 -Brom-6-nonanon in Form eines hellgelben Öls· vom
Kp. 133 bis"; 135^0/13 mm. Die Ausbeute beträgt 14?36 g {23 ^); pmr
(CDCl3) Ä0,9& (3H, t>, 3,43 (2H, t CH2Br).
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe
B-C 2) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Eeagentien hergestellt: " '
Natriumborhydrid 3,82 g (0,1OTMoI)
Natriumhydroxid 0,75 g
Äthanol 180 ml
1-Brom-6-^ioiianon · 44,74 g (0,202 Mol)
Man erhält das 1-Brom-6^nön:änoi in Form eines hellgelben öligen
Rückstands (42,76 g); IR (rein) 3400 cm"1.
Stufe A( 3): Herstellung von 1-Brom-e-acetoxynonan ' .:
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe
B(3) beschriebenen-Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt: -
1^Brom-^6-^ionaiiol ^ ; 42,76 gto, 192 Mol)
Essigsäureanhyarid' : . 39,17 g (0,384 Mol) ^
• - 43 - ■'■ '■ - ■
- ^09020/1211ΰ
Man erhält das 1 -Brom-6-acetoxynonan in Form ei/ies farblosen Öls
vom Ep. 142 Ms 145°C/13 mm. Die Ausbeute beträgt 32,2 g (63 96);
pmr (CDCl3) ί 0,90 (3H, t), 2,03 (3H, s, CH3COO), 3,45 (2H, t,
CH2Br), 4,93 (1H, m).
-14-*acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe
B(4) beschriebenen Verfahren- (wobei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugibt und danach das Erhitzen
auf 10O0C 21 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt: -
Natriumhydrid (57 $> in Mineralöl) 5,10 g Nettogewicht (0,121MoI)
Benzol 55 ml
Dimethylformamid 55 ml
Äthyl-8—tert. -butoxycarbonyl-9-
-oxodekanoat 34,59 g (-0,110 Mol)
1-Brom-6-acetoxynonan 32,20 g (0,121 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält das Äthyl-S-aeetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-H-acetoxyheptadekanoat
in Form eines öligen Rückstands (54,86 g); pmr (CDCl3) ίο,90 (3H, t), 2,01 (3H, s CH3COO), 2,0 (3H, s CH3CO),
4,10 (2H, q).
Stufe B; Herstellung von Athyl-S-acetyl-H-acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer -23
Stunden "beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8—acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-14-acetoxyheptadekanoat
54,86 g (0,110 Mol) .
p-Toluolsulfonsäure—monohydrat 1,95 g
Toluol 195 ml
Das Äthyl-S-acetyl-H-acetoxyheptadekanoat wird in Form eines
öligen Rückstands (43,84 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel· mit Chloroform als Elutions-
- 44 -
4 0 9 8 2 0/1211
H 763 Y
mittel; pmr (CBCl3)SO,90 (3H, t) , 2,Ο3Λ(3Η, s CH3CUO)1 2,10
(3H, s CH-.CO), 4,12 (2H, q) .
Stufe C; Herstellung von 8-Acetyl-14-hydroxyheptadekansäure
Diese Verbindung wird iin wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe D beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt: '
Äthyl-S-aeetyl-'H-acetoxyheptadekanoat 9,20 g (0,0231 Mol)
Natriumhydroxid ·. 2,80 g (0,0700 Mol)
Wasser ' 15ml
Methanol ' 140 ml
Die S-Acetyl-i^-hydroxyheptadekansäure wird in Form eines gelben
Öls in einer Ausbeute von 6,1 g (80 $) erhalten; pmr (CDCl,) ö 0,90
(3H, t), 2,10 (3H, SCH3CO), 6,90 (2H, s OH, COOH).
CH
C19H36O4; ber.: 69,47 11,05 ^
gef.r 69,46 11,04
Beispiel 5
Die aus einör Mischung von 73,9 g (0,46 Mol) 1-Bromhexan und 11,04g
(0,46MoI)Mg in 450 ml Äther hergestellte Grignard-Verbindung wird
tropfenweise während 1 Stunde mit einer Losung von 37,4 g (0,4 Mol)
3-Chlorpropanol in 200 ml Äther versetzt. Das Rühren und Kochen
unter Rückfluß werdaieine weitere Stunde fortgesetzt.
Man gie'ßt das Reaktionsgemisch dann in eine Mischung von 600 g
fein zerkleinertem Eis und 225 ml konzentrierter Salzsäure. Die Ätherschicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende Öl wird destilliert. Dabei
erhält man 25 g (35 feines gelben Öls vom Kp. 123 bis 126°C/
14 mm; pmr (CDCl3) ί 0,88 (3H, t), 2,07 (1Ή, s OH), 3,67 (2H, t
CH2Cl). ■ ■.■■-:. . . .
409820/ 1211
Stufe Α(2); Herstellung von i-Chlor-3-acetoxynonan
Diese Verbindung wird-im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
i-Chlor-3-nonanol 106,70 g (0,60 Mol)
Essigsäureanliydrid 122,40 g (1,20 Mol)
Das i-Chlor-3-acetoxynonan wird in Form eines farblosen Öls vom
Ep. 133 bis 135°C/14 mm erhalten. Die Ausbeute beträgt 115,9 g
(87 #)■? pmr (CDCl3)^ 0,88 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 3,53
(2H, t CH2Cl), 5,02 (1H,m>.
C H
C11H21ClO2; ber.: 59,85 9,59
gef.: 59,78 9,64
gef.: 59,78 9,64
—11— acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im. wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (wobei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zusetzt und anschließend
die Heizperiode bei 1000C 20- Stunden fortsetzt) unter Verwendung
der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid 5,90 g Nettogewicht
(57 $> in Mineralöl) (0,140 Mol)
Benzol 65 ml
Dimethylformamid 65 ml
Äthyl-8—tert.-butoxyearbonyl— .
-9-oxodekanoat 39,93 g (0,127 Mol)
i-Chlor-3-acetoxynonan 30,90 g (0,140 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält das Sthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-H—acetoxyheptadekanoat
in Form eines öligen Rückstands (61,30 g); pmr (CDCL)
ίο,88 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,15
(2H, q).
Stufe B: Herstellung von Äthyl-8-aeetyl—H-acetoxylieptadekajtoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
- 46 -
403820/1211
Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer
.65 Stunden "beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien
hergestellt: .
Athyi-8-acetyl-8-tert.-hutoxycarbonyl-11-aeetoxyheptadekanoät
61,30 g (0,123 Mol) p-Toluo lsulfonsäure-monohydrat 2,20 g
Toluol-° ;■ V 220 ml
Man erhält das Äthyl-e-acetyl-ii-acetoxyheptadekanöat in Form
eines öligen Hackstands (48,6 g). Das Öl wird durch Säulrenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt;
'pmr (CDCl3) £ 0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3CQO), 2,10 (3H, s CH3CO),
4,13 (2H, q).
Stufe C; Herstellung von 8-Acetyl-J 1 -hydroxyheptadekansäure
Man trägt 6,5 g (0,016 Mol) Äthyl-S-acetyl-H-acetoxyheptadekanoat
in eine Lösung von 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid in 9 ml Wasser
und 81 ml Methanol ein. Die dabei-erhaltene Lösung wird 71 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend dampf t man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab.
Die verbleibende Lösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt und mit
Äther extrahiert. Man säuert die wässrige Schicht mit konzentrierter
Salzsäure gegen Kongörot an. Dabei scheidet sich das Produkt
in Form eines.Öls ab. Dieses wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 4 # Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt.
Man erhält 1,3 g eines farblosen Öls, welches bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit 5 fi Methanol in Chloroform als Elutionsmittel einen einzelnen .Fleck (R^-0,05) ergibt.
Das Kernresonänzspektrum zeigt an, daß die 8-Acetyl-11-hydroxyheptadekansäure
im Gleichgewicht mit ihrem Hemiketal, d.h. 2-Methyl- -2-hydroxy-3-(6-carboxyhexyl)-6-hexyltetrahydropyran, steht j pmr
(CDCl3Xi 0,88 (3H, t), 2,13 (weniger als 2H, 8,CH3CO), 3,6 (1H,
m CH-O), 6,62 (2H, s, COOH, OH).
C H -
C19H36O4; ber.: 69,47 11,05
gef.t 69,5011,23 \ , . .'"
-■■'■ ■ ■■■ ... .-. - 47 - · ;- - v-
^098 20/ 12 11
-Herstellung von 8-Aeetvl-1-2-hydro:xy-(E) —10-heptadecensäure
Stufe A: Herstellung -yon Biäthyl-2-acetylazelainat
Biese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe A beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nächstehenden
Beagemtien hergestellt:
Natriumhydrid (57 # in Mineralöl) 3,58 g Nettogewicht
(0,085 Mol)
Benzol 40 ml
Dimethylformamid . 40 ml
Athylacetoaeetat . 10,02 g (0,077 Mol)
Äthyl-7-bromheptanoat 20,16 g (0,085 lol)
lian erhält das Diäthyl—2-aeety3azelainat inEorm eines.hellgelben Ö'ls
vom Ep. 155 Ms 157°C/0,05 mm. Die Ausbeute "beträgt 15,4 g (70 ^);
pmr (CDGl3) h 2,20 (3H, s), 3,40 (1H, t), 4,15 (4H, m).
Stufe B(1): Herstellung von 1-Broffl-4-acetoxy-2-noiien
Sine Mischung von 73,5 g {0,4 Mol) 4-Aceto2y—2-nonen, 80 g
(0,45 Mol) li-Brombernsteiiisäureimid und 500 ml Tetraclilori-olilen- ,
stoff wird 3 Stunden unter Buekfluß gekocht. Danach Miilt man die
Hischung ab. Das suspendierte Bernsteinsäureimid wird abfiltriert.
Man wäsch.t die Tetrachlor3co3ilenstofilösung mit verdünnter Natrium-"bicarbonatlösung
und Wasser und troeloiet sie über liatriumsulf at.
Das nach dem Abdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs im Vakuum verbleibende
Öl wird destilliert. Dabei erhält man 62 g (59 f>) 1-Brom-
-4-acetoxy-2-nonen in Form eines hellgelben Öls vom Ep. 110 bis
112°C/0,1 mm. '
Stufe B(2): Herstellung von Diäthyl-2-aeetyl-2-(4-acetoxy-2-nonen-—1 —yl) -^
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode bei
1QO0G 1 Stunde dauert) unter Verwendung der nachstehenden Seagentien
iiergestelltJ , . -
Uatriumhydrid (57 f in Mineralöl) 2,49 g Nettogewicht
■--.'-■ - - - - - (0,0592 Mol)
Benzol ' 30 ml
- 48 -
409820/1211
Dimethylformamid.. 30 ml , r ' -
Diäthyl-2-acetylazelainat 15,40 g (0,0538 Mol)
1-B:rom-4-acetoxy-2-nonen - 15,57 g (0,0592 Mol)
Man erhält das Diäthyl-2-aeetyl-2-(4-aeetoxy-2-nonen'-1--yl)-äcelainat
in Form eines öligen Rückstands (25,21 g) j pmr (CDCl-,) S 2,02
(3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,16 (4H, m), 5,26 (1H, m),
5,50 (2H, m, CH=CH).
Stufe Ct Herstellung iron-8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-1Ö-heptadecensäure
Eine Lösung von.22,9 g (0,49 Mol) Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2-
-nonen-1-yl)-azelainat und 15,7 g (0,392 Mol) Natriumhydroxid in
150 ml Wasser und I50 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Der nach der Lösungsmitteiäbdärapfung bei vermindertem Druck
verbleibende Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure
gegen Kongorot angesäuert. Das Rohprodukt scheidet sich in
Form eines Öls (18,9 g) ab· Man isoliert die S-Acetyl-^-hydroxy-
-(E)-IÖ-heptadecensäure im Reinzustand durch Chromatographie des
Rohprodukts an Kieselgel mit 4 S Methanol in Chloroform als EIutionsmittel.
Man erhält dabei 3,5 g eines gelben Öls, das bei der
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 1 i» Essigsäure in Äther)
einen einzelnen Fleck (Rf 0,63) ergibt; pmr (CDCl3) h 0,88 (3H, t),.
2,10 (3H, Bt CH3C=O), 4,03 (IH, m HCO), 5,50 (2H, m, HC=CH), 6,58
(2H, s COOH, OH):. :
■ - _ G , H - . ■■ ■..:■ .
C19H34O4; ber.t 69,90 10,50
gef.t 70,17 10,70 ■
Beispiel? : ■ ' ;
Herstellung von 8-Propionyl—12-hVdroxyheptadekansäure.
Stufe A: Herstellung von'-'I)i-tert.-butyl—(6-äthoxyc'ärbonylhexyl·)'-;"''
-malonat
Diese Verbindung wird analog zu der in Beispiel 1; Stuf e A beschriebenen
Methode (außer daß die Heizperiode bei 1000C~% 1/2 Stunden
dauert) unter Verwendung der nachstehenden Reägentien" herge^
stellt: " : " . : ' .λ
409820/1211
763 Y
Natriumhydrid (57 £ in Mineralöl) 6,84 g Nettogewicht
Benzol 95 ml
Dimethylformamid 95 ml
Di-tert .-botyl-( 6-ätlioxycarbonyl)-
-malonat 41,09 g (0,19 Mol)
Äthyl-7-bromheptanoat 49,80 g (0,21 Mol)
Man erhält das Di-tert.-butyl-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malOnat in
Porm eines öligen Rückstands (70,78 g). -
-ätboxyeärboBylhexyl) -malonat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode bei 1000C 42 Stunden dauert) unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien bergest eilt ι
Natriumhydrid (57 ^ in Mineralöl) 8,84 g Nettogewicht
(0,21 Mol)
Benzol 95 ml
Dimethylformamid 95 ml
Di-t ert. -butyl-( 6-äthoxycarbonyl-
hexyl)-malonat 69,70 g (0,187 Mol)
i-Chlbr-4—acetoxynonan 46,35 g (0,21 Mol)
Man erhält das Di—tert.-butyl—2-(4-acetoxynonyl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat
in Form eines öligen Rückstands (104,12 g); pmr (CDC^jio.SS (3H, t), 1,45 (18H, s), 2,00 (3H, s CH3COO),
4,12 (2H, q).- .
Stufe C; Herstellung von Äthyl-S-carboxy-^-acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C (außer daß die Rückflußdauer 9 1/2 Stunden beträgt) unter
Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt; Di-t ert. -butyl-2-( 4-ac etoxynonyl) ^2-(6-äthoxycarbonyliiexyl)-malonat
104,12 g (0,187 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 3>3O g
Toluol ' · 330 ml
■ - - 50 -
40982 0/1211
Man erliäl-fc das Äthyl-8-carboxy-i 2-ace:fco:xyheptadekanoat in form
eines öligen Rückstands (74,9 g) . Bas Öl wird durch Säulenehromatog-raphie
an: Kieselgei mit 2 f° Methanol in Chloroform als EIutionsmittel
gereinigt; pmrr (GDGl-,) Ö 0,88 (3H, t), 2,02 <3H» s;
CHXOO), 4,12 (2H, q), 10,97 (1H, s COOH). : .^. -, .
C22H40O6J "beir,r ,65,97 10,07
gef.: 66,24- 10,29 u
dekanoat " , . - " - ' . vvj<
-s.--. :
Eine Lösung von 12 g (0,03 Mol) Ätnyl-8-carbo2y-12-aeetoxy]iepta-■dekanoat
.und 7,2 g (0,-06 Mol) Thionylchlorid in 50-nöL Benzol wird
2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht· .Die flüchtigen Anteile werden
dann unter -Verwendung eines Eotationsverdampf ers im ¥akaum ■
abgetrennt. Das verbleiTaende Produkt, d.h.
-12-Taeetoxyheptadekanoat, ist eine viskose !Flüssigkeit (.12,5 g»
100 <fo); IR (rein) 1790 enT1 (Säureehlorid C=G), 1730 cm~1 (Ester
C=O). Dieses, Material wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe E: Herstellung von jLthyl-8-propionyl-12-acetosyheptadekänoat
Eine Lösung von Äthylmagnesiumbroinid in Äther (100 ml) wird in
üblicher Weise aus 5,5 g (0,05 Mol) AthylTaromid und 1,2 g (0,05
Mol) Magnesium hergestellt. Man kühlt die Losung auf 5 C ab und versetzt sie mit 5,5 g (0,03 Mol) Cadmiumehlorid. Die Mischung
wird 10 Minuten ohne Kühlung gerührt.und anschließend 30 Minuten
unter Rückfluß gekocht· Man läßt dann die Hauptmenge des Äthers
aMestiliieren, fügt 100 ml Benzol hinzu und läßt erneut etwa die
Hälfte des Lösungsmittels abdestillieren. Anschließend verdünnt
man das Gemisch mit 50 ml Benzol, erhitzt Ms zum Rückfluß und
fügt innerhalb von 20 Minuten 12,5 g (0,03 Mol) Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-apetoxyheptadekanoat
tropfenweise hinzu. ITaeh einer weiteren Rückflußperiode von 2 Stunden wird die Mischling abgekühlt
und mit lOprozentiger Schwefelsäure versetzt. Die Benzölschicht
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über IJatriumsulfat. getrocknet.
Nach dent Abdampfen des Benzols bleibt eäai pliger, Rück-
4 0 9 8 2 0/1211
stand zurück·
Das Produkt, ein gelbliches Öl, wird nicht durch Destillation,
sondern durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält dabei 6,2 g Äthyl-8-propionyl-12-acetoxyheptadekanoat,
welches hei der Dünnschichtchromatographie (Xieselgel-Chloroform) einen einzelnen Fleck (Rf 0,23)
ergibt? pmr (CDCl3) <S 2,04 (3H, s, CH3COO), 2,32 (5H, m), 4,15
(2H, q), 4,87 (1H, m, HCO).
CH
σ24Η44°5; her': 69»86 10»75
gef·: 69,57 10,83
gef·: 69,57 10,83
Sture F; Herstellung von 8—Propionyl—12—hydroxylieptaaekansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe D "beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-propionyl-12-
-aeetoxyheptadekanoat 6,0 g (0,146 Mol)
Natriumhydroxid 1,0 g (0,025 Mol)
Wasser 10 ml
Methanol 70 ml
Die S-Propionyl-^-hydroxyheptadekansäure wird durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält dabei 2,4 g 8—Propionyl-12—hydroxyheptadekansäure
in Form eines hellgelben Öls, welches bei der Dünnscliiclitchromatographie
(Kieselgel/3 f° Methanol in Chloroform) einen einzelnen Fleck (Rf 0,18) ergibt; pmr (CDCl3) 62,35 (5H, m), 3,55
(1H, m, HCO), 6,70 (2H, s, COOH, OH).
CH
C20H38O4; ber.: 70,13 11,18
gef.: 70,34 11,69 ν
gef.: 70,34 11,69 ν
Beispiel 8
Herstellung von 8-(3-Hydroxypropionyl)-12-hydroxyheptadekansäure
Stufe A; Herstellung von 33imethyl-3-oxosebacat Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl-..
- 52 -
409820/1211-
(25,8 g; 0,6 Mol) in 1,2 liter wasserfrsiea Ben2ol wird bei 60C
tropfenweise mit 81 gt (0,7 Mol) Methylacetoacetat versetzt. Nach
1 1/2stündigem Stehen bei 250C versetzt man das Reaktionsgemisch
mit 103,33 g (0,5 Mol) 7-Carbomethoxyheptanoylchlorid, welches man
innerhalb von 30 Minuten zusetzt. Die erhaltene farblose Mischung
wird über Nacht bei 250C. stehengelassen", auf O0C abgekühlt und mit
Wasser verdünnt. Nach der Schichtentrennung wird die wässrige Phase
angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralreaktion der Waschflüssigkeiten gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im "Vakuum
eingedampft. Dabei bleiben 154 g eines hellgelben Öls zurück.
Das hellgelbe Öl wird dann in eine Xösung von 29,72 g (0,55 Mol)
Natriummethylat in 500 ml Methanol eingetragen. Man läßt den Ansatz 48 Stunden bei 25 C stehen. Nach dem Einengen des Reaktions-,
gemisches im Vakuum verteilt man die Rückstandsmasse zwischen
Äther und Wasser. Die wässrige Phase wird anschließend mit lOprozentiger
Schwefelsäure angesäuert. Der organische Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralreaktion der Waschflüssigkeiten gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Die Fraktion mit einem Ep. von 137 bis 155°C/0,2 bis 0,3 mm wird neuerlich destilliert,
wobei man die gewünschte Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit (64,5 g? 53 ^) vom Kp. 150 bis 153°C/0,2 bis 0,3 mm
erhält. ■
■ G B .. ■■ '/' .. . ■ .
C12H20O5; ber.: 59,00 8,25
gef.t 58,98 /8,42.
Das aus einer Mischung von 66,5 g (0,44 Mol) 1-Brompentan und
10,7 g (0,44 Mol) Magnesium in 450 ml Äther hergestellte G-rignard-—Reagens
wird innerhalb einer Stunde tropfenweise unter Rühren mit 4,1 g (0,44 Mol) Chlorpropanal in 200 ml Äther versetzt. Man
fährt mit dem Rühren iind Kochen unter Rückfluß eine weitere Stunde
fort» ... ..., \ ■
Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in eine Mi^-
. ■-■■■■ ;- - 53- ' ■'-."■ ""V"
schung von 600 g fein zerkleinertem Eis und 22p al kenzentrierter
Salzsäure eingegossen. Die Äthersehicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet ·
Das lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 36 g (50 #) einer
farblosen Flüssigkeit vom Ep. 113 bis 114°C/i4 mm Hg; pmr (CDGl3)
<io,88 (3H, t), 1,8? (2H, q), 2,18 (H, s), 3,67 (2H, t) und 3,76
(H, s).
Cl
CgH16ClO; ber.s 21,66
gef.: 21,15
gef.: 21,15
Man leitet einen langsamen Chlorwasserstoffgasstrom in ein Gemisch
von 35,5 g (0,218 Mol) i-Chlor-3-octanol und 6,55 g (0,073 Mol)
s-Trioxan, das sich in einem auf O0C abgekühlten und vor dem Zutritt
atmosphärischer Feuchtigkeit geschützten Erlenmeyerkoiben
befindet, ein. Dieser Vorgang nimmt etwa 3 1/2 Stunden in Anspruch.
Man "behandelt das gebildete Zwei—Phasen-Gemisch. 64 Stunden bei 25 C
mit wasserfreiem Calciumchlorid, wodurch die oben befindliche wässrige Phase entfernt wird. Die festen Anteile werden abfiltriert.
Durch Destillation des Filtrats erhält man 3-Chlormethoxy-i-chloroctan
in Form einer farblosen Flüssigkeit (28,2 g; 61 $>) vom Ep.
128 bis 13O°C/15 mm; pmr (CDCl3) ά 0,88 (3H, t), 1,98 (2H, q), 3,61
(2H, t), 3,92 (H, m) und 5,51 (2H, s).
C H Cl
C9H18Cl2O; ber.: 50,72 8,51 33,26
gef.V 50,27 8,58 33,48
Stufe B(3); Herstellung von B-Benzyloxy-i-chloroctan
Das aus 46,5 g (0,296 Mol) Brombenzol und 7,2 g (0,296 Mol) Magnesium in 150 ml Äther hergestellte Grignard-Eeagens wird tropfenweise
unter Rühren mit 63,0 g (0,296 Mol) 3-Chlormethoxy-i-chloroctan
in 100 ml Äther versetzt. Die dabei entstehende Lösung wird 16 Stunden bei 25°C gerührt, anschließend 1 I/4 Stunden unter
Rückfluß gekocht, auf O0C abgekühlt und vorsichtig unter kräftigem
Rühren mit 200 ml Eiswasser versetzt. Nach der Pliasenauftrennung
- 54 - ■
403820/1211
extrahiert man die wässrige Schicht mit 200 ml Äther. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser, anschließend mit 5prozentiger vässriger KaliumcarbonatlSsung und schließlich mit gesättigter
wässriger Ifatriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft- Das dabei zurückbleibende Rohprodukt wird im
Vakuum destilliert, wobei man reines 3-Benzyloxy-i-chlorQctan
(61,4 g; 81 £ Ausbeute) vom Kp. 1270C bei 0,2 mm Hg erhält J pmr
(CDCl3) <$0,88 (3H, t), 1,92 (2H, q), 3,61 (2H, t| H, b), 4,50
. (2H, s) und 7,29 (5H, s) .
CH ■
CjcHg.,ClOy ber.: 70,71 9,10
gef.s 70,91 9,25
gef.s 70,91 9,25
—benzvlo^heptadekanoal;
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4)'beschriebenen Verfahren (außer daßUatriumjodid als
Alkylierungskatalysator verwendet wird Tand die Reaktionsdauer sich auf 44 bis 45 Stunden erstreckt) unter Anwendung der nachstehenden
Heagentien hergestellt* .
Dimethyl-3-oxpsebaeat 24,43 g (0,1 Mol)
Hatriunifaydrid {57 $>
in Mineralöl) 4,2 g (0,1 Mol)
3-Benzyloxy-i-chloroctan '28,03 g (0,11 Mol)
Uatriuittjodid 0,2 g (1,33 mMol)
N ,N-Dixaethylf ormamid 50 ml
Benzol . 50 ml
Man erhält die'Titelverbindung in IPorm eines hellgelben Öls
(46 gj 100 $>)5 pmr (GDCl3) cSo,88 (3H5 t), 3,55 <8H, 25 und m),
4,50 (2H, s) und 7,29 (3H, s) .
Stufe C; Herstellung von 8-0xO-12--benzylo3cyheptadekansäure
Eine Dispersion von 46 g (0,1 Mol) liethyl-8--oxo~9-cartiomethoxy-
-12-benzylo^rheptadekanoat und 1259 g (0,23 Mol) Kaliumhydroxid
in .150 ml Wasser wird 41 Stunden bei 50C gehalten. Man versetzt
- 55 -
Λ0982Ο/1211
die erhaltene Mischung innerhalb von 1 Stunde bei O0C mix 200 ml
2 η Salzsäure. Die Mischung wird dann 1 Woche bei 5°C aufbewahrt,
anschließend mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 300 ml Äther extrahiert. .
Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Dabei verbleibt ein halbfester Rückstand, den man in 50 ml Chloroform
suspendiert. Die unlöslichen festen Anteile werden isoliert,
zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform gewaschen und 2 Stunden bei
650C getrocknet. Dabei erhält man 2,5 g 3-Oxosebacinsäure vom Fp.
110 bis 1110O.
Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte organische Filtrat wird
im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man ein gelbes Öl (42 g), welches
man mit einer Lösung von 16,8 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid in
300 ml Methanol versetzt. Man rührt die erhaltene Lösung 17 Stunden
bei 25°C und filtriert Spurenmengen von unlöslichen Substanzen
ab. Das FiItrat wird im Vakuum zu einem gelben Rückstand eingedampft,
den man in 200 ml Wasser suspendiert. Die Suspension, wird auf O0C abgekühlt, kräftig
gerührt und innerhalb von 10 Min. tropfenweise mit 30 ml kon2entrierter Salzsäure
versetzt; dadurch wird eine milde Decarboxylierung in Gang gete-acht.
Man rührt die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt sie
mit 600 ml Wässer und extrahiert dreimal mit jeweils 200 ml Äther.
Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung •gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu.einem
hellgelben Öl eingedampft. Dieses wird auf eine Kieselgelsäule (500 g) mit Chloroform aufgegeben. Die Elution mit Chloroform
(2,175 liter) ergibt ein unreines Material; durch fortgesetzte Elution mit dem gleichen Eluens (3,1 Liter) erhält man die iUitelverbindung
in Form eines farblosen Öls (12,3 g» 32 $); pmr (CDCl-J
io,88 (3H, t), 4,50 (2H, s), 7,29 (5H, s) Säure 7,98 (H, b.s.).
C H
4; ber.: 73,80 9,80
4; ber.: 73,80 9,80
gef.: 73,13 10,00
- 56 -
0.9 8 20 /12 1 1
Stufe DC 1) ; Herstellung von 3-Chlormethoxy-i-brompropan
In eine in einem auf Q°C abgekühlten Erlenmeyerkolben vorgelegte
Mischung von 83,4 g (0,6 Mol) 3-Brom-i-propanol und 18 g (0,2 Mol)
s-Trioxan wird während 3 1/2 Stunden ein langsamer Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Die entstehende Zweiphasenmischung
wird 64 Stunden bei 25°C über-Calciumchlorid getrocknet (wobei die obere, wässrige Phase durch das Trockenmittel
beseitigt wird), filtriert und destilliert. Man erhält dabei 55,2 g
(50 #) der Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit vom
Kp. 78 bis 8O°C/15 mm; pmr (CDCl3)($2,15 (2H, p), 3,49 (2H,.t),
3,82 (2H, t) und 5,49 (2H, s). ;
C H -- / _
C4HgBrClOj ber.: 25,63 4,30
; gef.: 25,85 4,36 .
; gef.: 25,85 4,36 .
Stufe D(2): Herstellung von 3-Benzyloxy-1 -brompropan
Das aus 46,3 g (0,294 Mol) Brombenzol und 7,15 g.(0,294 Mol) Magnesium in 150 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise
innerhalb 1 Stunde bei O0C mit einer Lösung von 55 g
(0,294 Mol) 3-Chlormethoxy-1-brompropan in 50 ml Äther versetzt.
Man rührt die erhaltene !Lösung 16 Stunden bei 250C, kocht sie dann
15 Minuten unter ßückfluß, kühlt sie auf 0°<J ab und versetzt sie
vorsichtig unter kräftigem Eühren mit 200 ml Eiswasser. Nach der Phasentrennung extrahiert man die wässrige Schicht mit 200 ml
Äther. Der vereinigte organische Extrakt wird mit Wasser, 5prozentiger
Kaliumcarbonatlösung, nochmals Wasser und schließlich gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über Natriumsulfat.
getrocknet und hierauf im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein
hellgelbes Öl (64,4 g; 96 #), welches nach Destillation die Titelverbindung
in Form einer farblosen Flüssigkeit (Ausbeute 92 #) vom
Kp. 140 bis 141°C/14 mm.liefert; pmr (CDCl3) ^2,12 (2H, p), 3,51
(2H, t), 3,60 (2H, t), 4,50 (2H, t) und 7,31 (5H, s),
Br ■■■",·;. . -■' "
C10H13BrO; ber.: .34,88 ν , ·
gef.: 35,26
- 57 -
4 α&8207 121 1
bromid
Eine Lösung von 41 g (0,18 Mol) 3-Benzyloxy-1-brompropan und 52,4 g
(0,2 Mol) Triphenylphosphin in 500ml Beo2nL wird 92 Std.unter Rühren und
Rückfluß gekocht. Kaeh dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum
löst man das als Hackstand verbleibende gummiartige Produkt in
. 50 ml Acetonitril. Dabei erMlt man eine hellgelbe Lösung, die man
mit Äthylacetat (400 ml) bis zur beginnenden Trübung verdünnt und sodann 48 Stunden bei 25°C rührt. Die abgeschiedenen Kristalle
werden isoliert; die Ausbeute beträgt 48 g (53 $>). Durch Umkristallisation
aus Äthylaeetat/Aeetonitril (4 : 1) erhält man farblose Nadeln vomFp. 151 bis 1520Cj pmr (.CI)Cl3) S 2,0 (2H, m), 3,78
(4H, m), 4,49 (2H, s), 7,29 (5H> s) und 7,70 (15H, m).
CH
C25H28BrOPj ber.t 68,44 5,74
gef.i 68t28 5,83
gef.i 68t28 5,83
-benzyloxyhepta&ekansäure
Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl
(1,68 g; 40 nMol) und 3-Benzyloxypropyltriphenylphosphoniumbromid
(9,83 g, 20 mMol) in 60 ml Hezamethylphosphorsäuretriamid wird 30 Minuten bei 25°C gerührt. Die erhaltene gelbe Suspension wird
kräftig gerührt und vorsichtig innerhalb von 40 Minuten bei 25°C
mit einer Lösung von 7,81 g (20 mMol) 8-0xo-12-benzyloxyheptadekansäure
in 40 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt. Man hält die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei dieser Temperatur,
erwärmt sie dann auf 1000C und halt sie 64 Stunden bei 100 C.
Nach dem Abkühlen auf O0C läßt man das Reaktionsgemisch sich zwischen
Eiswasser (2 iiter) mit einem Gehalt von 6 ml konzentrierter Salzsäure und Äther (3 x 400 ml) verteilen. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mit Wasser und anschließend gesättigter
Natriumchloridlosung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wird der Extrakt im Vakuum eingedampft. Dabei verbleibt
ein flüssiger Rückstand (13,8 g), den man auf eine Kieselgelsäule
(25O g, 0,05 bis 0,2nffiih, Produkt von E.Merck) mit Chloroform
aufgibt. Bach Elution mit Chloroform (1825 nil) erhält man
- 58 -
409 8 20/1211
l-;(i3-Benzylö^ypropyliaenyl) -12-benzyloxyheptadekansäure in
Form einer-farblos en Flüssigkeit (2,5 g; 23 # Ausbeute); pmr
(CDCl3) h 0*88 {3H, t), 3,47 (2H/t: H bs.),. 4,50 (2H, s), 5,15
(H, t>unä 7f29 (5H, s).
:: —benzyloxyundekansäure " .
Eine Lösung von 0,98 g (4,84 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 12
Methylendichiorid'wird innerhalb von 5 Minuten in'eine Lösung von
2,3 g ( 4,4 äMoI) 8-( 3-Benzyloxypropylidenyl)-12-benzyloxyheptade—
^ansäure in.- 8 ml Methylendichlorid eingetragen. Nach 4stündigem
Rühren bei 15^C wird die erhaltene Suspension auf -150C abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird mit 40 ml Methylendichlorid verdünnt, mit lOprozentiger wässriger Natriumsulfatlösung, Wasser und
gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich
15 Stunden bei 25°C über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
. Dann, wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Zurück bleibt die 8-(4-Beiizyloxy-1-nonyl).-8,9-oxido-H-
-benzyloxyundekansäure als farblose Flüssigkeit (quantitative Ausbeute);
pmr (CDCl3) ί 2,86 (H, t). "
heptadekansäure
5,6 ml (44 mMol) Bortrifluoridätherat worden in eine Lösung von
2,37 g (4,4 mMol) 8-(4-Benzyloxy-1-nonyl)-8,9-oJcido-11-benzyloxyheptadekansäure
in 40 ml Äther bei O0C eingetragen. Nach 45minütigem
Rühren bei 00C läßt man die erhaltene Lösung sich zwischen
Äther (160 ml) und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung
(3 χ 40 ml) verteilen. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man die 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadekansäure
(2,37 gi lOOprö.zentige Ausbeute); pmr (CDCl3)
52,67 (2Hy t, J=6 ops.) und 3,73 (2H, t, J=6 cps.).
Stufe G; Herstellung von 8-(3-Hyaroxypropionyl)-12r-hydroxyhepta>-dekansäure. 1/3 Chloröformat
Eine mit Hilfe eines Magnetrührefs gerührte Lösung von 2,37 g
- 59 --
40 98207 1211
(4,4 nfflfol) 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadekansäure in
50 mL Äthanol wird 1 Stünde bei 23°C und Atmosphärendruck in Gegenwart
von 0,3 g lOprozentiger Palladium-Aktivkohle als Katalysator
hydriert. Die Wasserstoff auf nähme beträgt 2,4 ml (100 fo der Theorie)·
Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man das 8-( 3-HyäR>xypropionyl)—12—hydroxyheptadekansäure.
1/3 Chloröformat in Form einer
viskosen, farblosen Flüssigkeit (1,55 g5 97 # Ausbeute); pmr
(CDCl3) ÄO,88 (3H, t), 2,03J(H, m), 2,32 (2H, t), 2,68 (2H, t,
J=5,5 cps.), 3,65 (H, b.s.), 3,86 (2H, t, J=5,5 cps.), 5,50 (3H,
austauschbar, s) und 7,32 (1/3H, s).
C H
J ber.: 61,29 9,70 gef.: 61,21 9,48
61,02 9,69
Herstellung von 8-(1^Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansäure
Natrramborhydrid (57 & in Mineralöl) (0,76 g; 0,02 Mol) wird
in einer Lösung von 7,2 g (0,022 Mol) e-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure
(Beispiel 1) und 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid in 80 ml Wasser gelöst. Die dabei erhaltene Lösung läßt man 23 Stunden
"bei Raumtemperatur stehen. Danach säuert man sie mit konzentrierter
Salzsäure gegen Kongorot an. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und' trocknet danach
über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 6t5 g
(90 ?S) 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansäure in Form eines
gelben Öls.
Das Produkt wird Chromatograph!shh an einer Säule gereinigt, die
120 g Kieselgel enthält, das mit Chloroform präpariert wurde. Die Säule wird mit 2 $ Methanol in Chloroform und abschließend mit
4 f> Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen werden vereinigt
und eingedampft; man erhält eine Fraktion mit einem R^-Wert von
O1I? an Kieselgel-Dünnschichtplatten mit Hilfe eines Elutionsmit- .
tels aus ChlorOforn/Methanol/Essigsäure (97 .: 2 : 1) (Joddampfentwicklung).
Das gereinigte^ Prodiikt;,.. ei^.nahezu farbloses Öl, ,machti;
- - 6Ov..- ίΐ ■-
U Ο9-82Ο·/1:2Θ1 Cl i
4,1 g (57 ■ -£) aus.
: 69,04 11,59
gef.: 68,74 12,03
gef.: 68,74 12,03
pmr (CDCl3) ί 0,88 (3H, t), 1,13 (3H,d, CH3CHOH), 2,30 (2H, t, CH2COOH),
3,70 (2H, m, HCOH), 5,56 (3H, s, OH und COOH).
Bei sp i e 1 10
Herstellung von e-Hydroxymethyl-12-hydroxyheptadekansäure ;
Stufe A: Ä thyl-e-hydroxymethyl—12—ac et oxyhep t ad ekano at
14 g (0,0335 Mol) Äthyl-Ö-clilorcarbonyl-i^-acetoxyheptadekanoat
(Beispiel 7, Stufe D.) werden auf einmal in eine lösung von 2,7 g
(0,07 Mol) Natriumborhydrid in 75 ml wasserfrei em Diäthylenglykoldiäthylätner
eingetragen. Es erfolgt eine exotherme Reaktion unter Aufschäumen, wobei die Temperatur auf 550C ansteigt. Nach 2 Stunden
kühlt man das Reaktionsgemisch mit Hilf e- eines Eisbades ab
und tropft lOprozentige Salzsäure hinzu, bis die Mischung gegenüber
Kongorot sauer reagiert. Anschließend fügt man 250 ml Wasser hinzu. Man extrahiert das ölartige Produkt in Äther und. wäscht
den Extrakt mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen
des Äthers verbleiben 12,2 g 8-Hydroxymethyl-i2-acetoxyheptadekanoat
in Form eines gelben Öls. Dieses wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt*
Stufe B; 8-Hydroxymethyl-12-hydroxyheptadekansäure
Man, löst 12,2 g (0,0316 Mol) Äthyl-8-rhydroxymethyl-12-acetoxyheptadekanoat
in einer Lösung von 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 100 ml Methanol. Die erhaltene Lösung wird
64 Stunden bei 250C stehengelassen. Anschließend: dampft man das
Methanol bei vermindertem Druck ab, verdünnt die zurückbleibende.
Lösung mit. 150 mL Wasser und extrahiert mit Äther. Die'wässrige
Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert.
Die sich, abscheidende-ölartige Säure wird in Äther auf genommen »Man wäscht mit Wasser und trocknet'über Natriumsulfat. Nach
dem Abdampfen des Äthers verbleiben -6,6 g.S-Hydroxymethyl-^-
-fcydxoxyheptadelcansäure,^ -
Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(110 g) gereinigt, wobei man die Elution zuerst mit 2 # Methanol in Chloroform und anschließend mit 4 # Methanol in Chloroform vor-
(110 g) gereinigt, wobei man die Elution zuerst mit 2 # Methanol in Chloroform und anschließend mit 4 # Methanol in Chloroform vor-
nimmt. Man erhält dabei 3,7 g S-Hydroxymethyl-^-hydroxyheptadekansäure
in Form eines farblosen Öls, welches bei der Kieselgel-
-Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Chloroform/Metha-^
nol/Essigsäure (96 r 3 ; 1) einen einzelnen Fleck (Rf 0,14) zeigt;
pmr (CDCl3) £o,9O (3Hf t), 2,32 (2H, t, CHgCOOH), 3,55.(3H, m, ·
CHOH und CH2OH), 5,1 (3H, m, OH und COOH).
-CH
C18H36O4; her.: 68,31 11,47
gef.: 68,72 11,53
C18H36O4; her.: 68,31 11,47
gef.: 68,72 11,53
Beispiel 11
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-16-methylheptadekansäure
Stufe A: Herstellung von T-ChIor-8-methyl-4-nonanon
Das aus einer Mischung von 200 g (1,21 Mol) und 29,43 g Cl ,21 Mol) in 800 ml Äther hergestellte Grrignard-Reagens wird tropfenweise während 1 Stunde mil; 125,3 g (1,21 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt.
Das aus einer Mischung von 200 g (1,21 Mol) und 29,43 g Cl ,21 Mol) in 800 ml Äther hergestellte Grrignard-Reagens wird tropfenweise während 1 Stunde mil; 125,3 g (1,21 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt.
Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung von
800 g fein zerkleinertem Eis und 600 ml konzentrierter Salzsäure ein. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die
wässrige Schicht wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt, um das als
Zwischenprodukt gebildete Imin zu hydrolysieren und die Abscheidung des Ketone in Form eines Öls zu bewirken. Nach dem Abkühlen extrahiert man das öl mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Ifatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert; dabei erhält man 23,3 g (10 fi) eines farblosen Öls vom Ep. 121 bis 122°C/15 mm; pmr (CDCi3) &0,8 9 (6H, d), 3,57 (2H, t CH2Cl).
wässrige Schicht wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt, um das als
Zwischenprodukt gebildete Imin zu hydrolysieren und die Abscheidung des Ketone in Form eines Öls zu bewirken. Nach dem Abkühlen extrahiert man das öl mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Ifatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert; dabei erhält man 23,3 g (10 fi) eines farblosen Öls vom Ep. 121 bis 122°C/15 mm; pmr (CDCi3) &0,8 9 (6H, d), 3,57 (2H, t CH2Cl).
CH
; ber.: 62f98 10,04
gef.: 62r86 10,20
gef.: 62r86 10,20
" - 62 -
409820/72
Stufe B; Herstellung von 1-Chlor-8^meth.yl-4-nonanol
Eine Suspension- von 2,31 g (0,061 Mol) NatriTimborhydrid und 0,5 g
Natriumhydroxid in 110 ml Äthanol wird innerhalb einer Stunde
tropfenweise mit. 23 g (0,121 Mol)' 1-Ch.lor-8-inet]iyl-4-nonanon versetzt,-:-iro"bei
man die Temperatur bei 45 Ms 500C hält. Der Ansatz
wird dann eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung gerührt.
Mari säuert das Beaktionsgemiseh mit konzentrierter Salzsäure
gegen Kongorot an. Anschließend wird, das Äthanol bei vermindertem
Druck abgedampft. Man behandelt den Bückstand mit Wasser (70 ml) .
und extrahiert das gebildete Öl mit Äther. Die vereinigten Extrakte'
;werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form
eines hellgelben ölartigen Bückstands (Ausbeute 22,73 g)i IB (rein)
3400 ri '" :
Stufe Ct Herstellung von T-ChIor^-aeetoxy-Q-methylnonan
Eine Mischung von 22,73 g (0,118 Mol) 1-Chlor-8-methyl-4-nonanol
und 24,07 g (0,236 Mol) Essigsäureanhydrid wird 11/2 Stunden am
Dampfbad erhitzt. "·-."'.
Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgetrennt
und das als fiückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei
erhält man 14,58 g (58 #} eines farblosen Öls vom Ip. 1'3'8 his
139°C/15 mm; pmr (CDCl,) ^0,85 (6H, d), 2,02 (33, s CH3COO), 3,53
(2H, t CHgGl), 4,92 (1H, m). !.' ■ '
~12-acetoxy-1 β-methylheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (äußer daß unmittelbar vor
dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugesetzt wird "und- die Heizperiode
bei TOO0C 69 Stunden fortgesetzt wird) unter Verwendung
der nachstehenden Beagentien hergestellt:
- - 63 - ..- ;.-. ": ■■■·.;■"-.'■
409820/1211
Hatriumhydrid (57 # in Mineralöl) 2,56 g Nettogewicht
(0,0607 Mol)
Benzol . 30 ml
Dimethylformamid 30 ml
Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl-
-9-oxodekanoat 17,36 g (0,0552 Mol)
(Beispiel 1, Stufe A)
1^Jilor-4-acetoxy-8-methylnonan 14,21 g (0,0607 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands
(Ausbeute 28,3 g);-pmr (CDCl3) <$ 0,87 (6H, d), 1,45 (9H, s), 2,01
(3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s CH3CO), 4,15 (2H, q).
hept ad ekano at
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 19 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien
hergestellt:
Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxy-16-methylheptadekanoat
28,30 g (0,0552 Mol)
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 1,00 g
Toluol . 100 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 22,78 g) erhalten. Das Öl wird durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl3) S 0,83 (6H, d), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s,
CH3CO), 4,07 (2H, q).
CH
0«.H*A0|-; "ber.i 69,86 10,75
gef.: 70,00 10,97
gef.: 70,00 10,97
Stufe i*s Herstellung von 8-Acetyl—^-hydroxy-ia-methylhepta-
dekansäure .
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe D foeschriebenen Verfahren (außer daß die Reaktionslösung
- 64 - ■
409820/12 11
16 1/2 Stunden bei 600C stehengelassen wird) unter Verwendung der
nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-acetyl-1 2-acetoxy-
-16-methylheptadekanoat 11,2g (0,0272 Mol)
Natriumhydroxid ' 3,2 g (0,080 Mol)
Wasser '20 ml
Methanol ' 150 ml
Die Titelverbindurtg wird in Form eines ölartigezi Rückstands
(Ausbeute 8,4 g) erhalten. Das Öl wird durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit 2 $ Methanol in Chloroform als Elutionsmittel
gereinigt; pmr (CDCl3) 00,88 (6H, d), 2,12 (3H1 s CH3CO),
3,62 (1H, m HCOH), 7,55 (ZH, s OH, COOH).
.C " H ■■'■■■
C20H38O4; bär.: 70,13 11,18 .
gef.: 70,01 11,08
B e i s ρ i e 1 12 . ·
Herstellung von 8-Acetyl-i2-hydroxynonadekansäure
Stufe A: Herstellung von 1-Chl'or-4-undekanon Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe' B(1) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
1-Bromheptan 214,94 g (1,2 Mol)
Magnesium . 29,18 g (1,2 Mol)
Äther 800 ml .
4-Chlorbutyronitril " 124,27 g (1,2 Mol)
Die Titelverbindung wird in Form eines farblosen. Öls (Ausbeute
60,4 g; 15 fo) vom Kp. 135 bis 140°C/15 mm erhalten; pmr (CDCl3)
<5o,93, (3H, t), 3,57 (2H, t CH2Cl). . .
Stufe B: Herstellung von i-Chlor-4-undekanol
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(2) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
Natriumborhydrid . 5$56 g (0^147 Mol)
Natriumhydroxid 1,12 g
4098 20/ 12 11
ithanol 265 ml
!-Chlor—4-^undekanon 60,00 g (0,294 MoI)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines gelben ölartigen
Eückstands (Ausbeute 60,02 g) . -
Stufe C; Herstellung von i-Chlor-4-acetoxyundekan
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt: .
i-Chlor-4-undekanol 60,02 g (0,29 Mol)
Essigsäureanhydrid 59,16 g (0,58 Mol)
Man erhält die Titel verbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute
44,6 g; 62 jC) vom Kp. 155 bis 158°C/15 mm; pmr (GDCl3)
io,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 3,53 (2H, t CH2Cl), 4,92
(1H, m).
C H
C13H25ClO2; ber.: 62,76 10,13
C13H25ClO2; ber.: 62,76 10,13
gef.: 63,03 10,40 '
—12—acetoxynonadekano at
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man eine Spur Kaliumjodid
unmittelbar vor dem Erhitzen zugibt und dann die Heizperiode
bei 1000C 69 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid (57 $ in Mineralöl) 3,47 g Nettogewicht
(0,0825 Mol)
Benzol 38 ml
Dimethylformamid 38 ml
ithyl-8-tert.-butoxycarbonyl-
-9-oxodekanoat 23,58 g (0,075 Mol)
Beispiel 1, Stufe A)
1-Chlor-4-acetoxyundekan 20,53 S (0,0825 Mol)
Kaliumiodid " Spuren
- 66 - .
409820/121 1
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands
(Ausbeute 39,52 g); pmr (CDCl3) 6 0,88 (3H, ir), 1,45 (9H, s), 2,02
(3H, s CH3COO), 2,11 (3H, s CH3CO), 4,13 (2H, q).
Stufe E; Herstellung von Äthyl-8-acetyl-12-acetoxynonadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 22 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien
hergestellt: ...-..- ;
Äthyl-S-acetyl-S-ter^.-butoxycarfeonyl- -,
-12-aeetoxynonadekanoat 39,52 g (0,075 Mol)
p-Toluolsulf onsäure-monohydrat 1, 35 g
Toluol 135 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines Olartigen Rückstands
(Ausbeute 30,1 g) erhalten* Das Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt;
pmr (CDCl3) ίο, 88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H1 s
CH3CO), 4,13 (2H, q).
CH
C25H46O5; ber.: 70,38 10,87
gef.: 70,17 11,04
gef.: 70,17 11,04
Stufe Fs Herstellung von 8-Acetyl—12-hydroxynonadekansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung 16 Stunden bei 600C stehen läßt) unter Verwendung.der
nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-5-aeetyl-12-aeetoxynonade]canoat 1'4,.0O g (0,0329 Mol)
Natriumhydroxid · 3,95 g (0,0987 Mol)
Wasser 1895 ml
Methanol ' 166S5 ml
Die Titelrerbindung wird in Form eises ölartigen Rückstands (Ausbeute
10957 g) erhalten« Das öl. «ird dureli Säuienciiromatographie
an Kieselgel mit 2 *ß> Methanol" in CMloroform als Elutionsmittel
gereinigti pmr (CDCl3) SOJ90 (3H5 *),'2,1-1 (3H9 s CH3GO)9 7,13
( s OH5.
3820/1211
14 763 Y ^jj^uoj »λ
CH
C21H40O4; ber.: 70,74 11,31
C21H40O4; ber.: 70,74 11,31
gef.: 71,01 11,34 .
Beispiel 13
Herstellung von 2-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure
Stufe A: fj-Acetoxypentylchlorid
102 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid werden tropfenweise unter Rühren
in 90 g (0,74 Mol) Pentamethylenchlorhydrin eingetragen. Die erhaltene
Lösung wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt und danach über Nacht'bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend destilliert
man das Reaktionsgemisch; dabei erhält man 83,6 g (69 $) 5-Acetoxypentylchlorid
vom Kp. 101 bis 104°C/20 mm.
Stufe B; Diäthyl-(5-acetoxypentyl)-methylmalonat
Man wäscht Natriumhydrid (4,8 g; 0,2 Mol) in Form einer 50prozentigen Mineralölsuspension unter Verwendung von Stickstoff als
Schutzgas mit Petroläther, um das Mineralöl zu entfernen. Man suspendiert das NaH in wasserfreiem Benzol (150 ml) und kühlt
die Suspension mit Hilfe eines Eisbades. Dann versetzt man die
Natriumhydridsuspension tropfenweise mit einer Lösung von 34,8 g (0,2 Mol) Diäthylmethylmalonat in 150 ml siebgetrocknetem
Dimethylformamid. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Anschließend fügt man 0,4 g Kaliumiodid
und 32,9 g (0,2 Mol) 5-Acetoxypentylchlorid hinzu und erhitzt
die Mischung am Ölbad 24 Stunden auf 125°C. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und mit 200 ml Äther verdünnt.
Man filtriert das Natriumchlorid ab und wäscht das Piltrat mit Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Magensiumsulfat.
Durch Eindampfen erhält man 39 »6 g (66 #) eines
ölartigen Produkts.
Eine Mischung voji 68 g (0,23 Mol) rohem Diäthyl-(5-acetoxypentyl)-
-methylmalonat und 100 ml 48prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure
wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend konzentriert man die Mischung durch Destillation so lange, bis die Innentemperatur
auf 12O0C ansteigt; es werden 96 ml Destillat (2 Schich-
- 68 -
4 0 9 8 2 0/1211
ten) aufgefangen. Die als Rückstand verTjleilDGr.de Flüssigkeit wird
abgekühlt und in Äther gelöst. Die Lösung wird mit Natriumchl'oridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 54 g der rohen 7-Brom-2-methylheptansäure
in Form einer dunklen, viskosen Flüssigkeit.
Stufe D: Methyl-7-brom-2-methylheptanoat '
Eine Lösung von 54 g (0,24 Mol) roher 7-Brom—2—methylheptansäure
und zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml wasserfreiem
Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz
wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann
dampft man die Losung im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand
mit Wasser. Das Gemisch wird dann mittels gesättigter Natriumcarbonatlösung
alkalisch gemacht und das Produkt in Äther aufge^-
nommen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Dabei erhält
man 11,8 g (1.6 fo) Methyl^-brom^-methylheptanoat vom Kp. 67 bis
70°C/0,05 mm; pmr (CDCl3) ($1,13 (3H, d 2-CH3), 2,42 (1H, m .
CHCOOCH3), 3,38 (2H, t CH2Br), 3,65 (3H, s CH3O).
-9-oxo dekano at - .
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe A beschriebenen Verfahren (außer daß man die Heizperiode bei 1000C 5 3/4 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt: ·
Natriumhydrid (57 $>, in Mineralöl) 3,75 g Nettogewicht
..,..."■■... (0,089 Mol)
Benzol 40 ml
■ Dimethylformamid" 40 ml
tert.-Butylacetoacetat 12,81 g (0,081 Mol)
Methyl^-brom^-methylheptanoat 21,01 g (0,089 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute
13,35 gj 52 %) vom Kp-. 168 bis 17P0C/0,05 mmj pmr (CDCl3)
<Ji,13 (3H, d 2-CH3), 1,45 (9H,s), 2,20 (3H, s CH3CO), 3,27 (1H,
t), 3,67 (3H, s CH3O).
"■ ■ 409820/1211
carbonyl-12-acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (äußer daß man unmittelbar
vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und die Heizperiode
bei 10O0C 65 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid (57 fi in Mineralöl) 1,90 g Nettogewicht
(0,0453 Mol)
Benzol 25 ml
Dimethylformamid 25 ml
Methyl-2-methyl-8-tert. —butoxy-
carbonyl-9-oxodekanoat 12,95 g (0,0412 Mol)
i-Chlor-4-acetoxynonan 10,00 g (0,0453 Mol)
(Beispiel 1, Stufe B(3)
Kaliumiodid Spuren
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute
20,55 g) erhalten; pmr (CDCl.) <£ 1,13 (3H, d 2-CH3), 1,45
(9H, s), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, S CH3CO), 3,67 (3H, s
CH3O).
heptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 22 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien
hergestellt;
Methyl-2-methyl-8-acetyl-8-tert,- ·
-butoxycarbonyl-12-acetoxyhepta- ·
dekanoat 20,55 g (0,0412 Mol)
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat , 700 mg
Toluol 70 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute
16,42 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittelj pmr
(CDCl3) h 1,13 (3H, d 2-CH3), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s
CH3CO), 3,67 (3H, s CH3O), 4,82 (1H, m HCOCOCH3).
- 70 -
. 4 0 9 8 2 0/121 1
14 763 Y
- C H ■
C23H42°55^er#: 69»31 10,62
gef.: 69*32 10,53 -
Stufe H; Herstellung von 2-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptade:kansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung
70 Stunden bei 250C stehen läßt) unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
Methyl-a-methyl-S-acetyl^i2-
-acetoxyheptadekanoat 11,0 g (0,0277 Mol)
Natriumhydroxid 3,4 g (0,085 Mol)
Wasser 35 ml
Methanol 200 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines olartigen Rückstands
(Ausbeute 7,5 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchroma-
-fcographie an Kieselgel mit 2 $ Methanol in Chloroform als Elutionsmittelj
pmr (CDCl3) ίθ,88 (3H, t), 1,17 (3H, d 2-CH3), 2,12 (3H, s
CH3CO), 3,60 (IH, m HCOH), 6,77 (2H,s OH, COOH).
CH' ■.■■--C20H38O4J
ber*: 70,13 11,18
gef.: 70,17 11,06
gef.: 70,17 11,06
Herstellung von 8-(1,3-Dihydruxypropyl)-12-hydroxyheptadekansäure
Stufe A; Herstellung von 8-(3-Ben2yloxy-1-hydroxy-1-propyl)-1
2-
—benzyloxyheptadekansaure
Eine klare, gelbe Lösung von 2,55 g (4,73 mMol) 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadekansäure
(Beispiel 8, Stufe P) und 0,3 g (502 mMol) Eäliumhydroxid in 20 ml 90prozentigem wässrigem
Methanol wird mit 0,26 g (4,73 mMol) Käliumborhydrid versetzt. Es bildet sich eine klare, hellgelbe Lösung, welche man 24 Stunden
unter Stickstoff bei 25°C rührt.
Die Reaktionslösung wird sodann 2 Stunden unter.Rückfluß gekocht
und hierauf im Vakuum bei 4O0G eingedampft. Es verbleibt ein hellgelbes Öl, das man mit 100 ml Wasser versetzt. Die dabei erhaltene
trübe Lösung wird auf 5°C abgekühlt, vorsichtig (überschüssiges
4 0 9 8 2 0/1211
Hydrid.ist vorhanden) mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) angesäuert,
15 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt und mit 200 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 400C eingedampft.
Man erhält 2,35 g (92,3 $>) eines öligen Rohprodukts; pmr
(CDCl3)ί 0,88 C3H, t), 2,28 (2H, t), 3,28 bis 3,92 (4H, m), 4,50,
4,63 (4H, 2s), 5,13 (2H, bs) und 7,32 (1OH, s).
Eine Probe des Öls (2,25 g) wird auf eine Kieselgelsäule (30 g,
0,05 bis 0,2 mm, E.Merck, Darmstadt) mit Chloroform gegeben. Nichtpolare Verunreinigungen (Spurenanteile) werden mit Chloroform
(85 ml) eluiert. Durch fortegesetzte Elution mit demselben Eluens
(20 ml) erhält man das öl A (0,5 g). Die weitere Elution mit demselben
Elutionsmittel (125 ml) und anschließend mit Chloroform/Me-·
thanol (95 : 5» 25 ml) liefert das Öl B (0,8 g). Durch, noclimalige
Elution mi-fc dem letzteren Mittel (125 ml) wird das Öl C (1,04 g)
erhalten. Die Protonenresonanz (CDCl,) und die dünnschichtchromatographische
Untersuchung der Öle A, B und C zeigen an, daß diese Öle im wesentlichen reine 8-(3-Benzyloxy-1-hydroxy-1-propyl)-12-
-benzyloxyheptadekansäure darstellen, die nur geringe Mengen von Verunreinigungen enthält; das Material eignet sich für den Einsatz
in der nächsten Stufe.
dekansäure,
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 8, Stufe G beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
8-( 3-Benzyloxy-1 -hydro xy-1 -propyl) -
-12-benzyloxyheptadekansäure
(die in Stufe A beschriebenen Öle A,
B und C) 2,2 g (4,1 mMol)
lOprozentige Palladium-Aktivkohle 230 mg Wasserstoffaufnähme - 210,3 ml
Äthanol . 34 ml
Das bei der Reduktion erhaltene rohe Gemisch (1,55 g) wird auf
- 72 -
409820/12
eine Kieselgelsäule (30 g, 0,05 Ms 0,2 mmj E.Merck, Darmstadt)
mit Chloroform gegeben. Die Verunreinigungen werden mit 260 ml Chloroform und anschließend mit I45 ml Chloroform/Methanol
(98 : 2) sowie 60 ml Chloroform/Methanol (95 ! 5) eluiert. Durch fortgesetzte Elutiön mit dem letzteren Elutionsmittel (225 ml)
erhält man das Öl A (0,5 g), welches eine Mischung von 8-(3-Me1hoxy-
-1-hydrox3r-1-propyl)-12-hydroxyheptadekansäure und 8,12-Dihydroxyheptadekansäure
darstellt. . .
Durch Elution mit 125 ml Chlorofonn/Methanol (95 ϊ 5) und anschließend
mit 700 ml Chloroform/Methanol (9 : 1) erhält man die
rohe Titelverbindung in Form des viskosen Öls B (0,21 g). .Das Öl B
wird durch Aufbringung auf eine präparative Dünnschichtplatte (Kieselgel
GP, 2000 Mikron, Analtech) mit Chloroform gereinigt. Die
Platte wird mit Chlorofprm/Methanol/Essigsäure (8 : 1 : 1) eluiert
und luft getrocknet. Die getrennten Komponenten werden mit einer
UV-Lampe (u.v.s.-H, Mineral light) sichtbar gemacht. Eine Zone mit einem R.,-Wert von 0,47 bis 0,57 wird abgetrennt und mit unter
Rückfluß kochendem Chloroform/Methanol (9 : 1; 3 χ 100 ml) extrahiert.
Der vereinigte organische Extrakt wird im Vakuum bei 40 bis
600C eingedampft. Dabei erhält man die reine Titelverbindung in
Form eines viskosen, hellgelben Öls (80 mg); pmr (CDClO <§ 0,90
(3H, t), 1,37 (27H, e), 2,31 (2H, bs), 3,80 (4H, bs) und 5,63
(4H, austauschbar, bs).
C H '
C20H40O5J ber.: 66,62 11,19
gef.: 66,58 11,29
gef.: 66,58 11,29
Beispiel 15
Herstellung von 9-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure
Stufe At Herstellung von Äthyl-9-tert.-butoxycarbonyl-IO-
-oxoundekanoät .
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe A beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor
dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugibt und anschließend die
Heizperiode bei 10O0C 10 Stunden fortsetzt) unter Verwendung,
der nachstehenden Reagentien hergestellt:
- 73 -
409820/ 121 t
Vf.
Natriumhydrid (57 # in Mineralöl) 17f85 g Nettogewicht
(0,424 Mol)
Benzol 193 ml
Dimethylformamid 193 ml tert.-Butylacetoacetat 60,19 g (0,385 Mol)
Äthyl-8-bromoctanoat - - 106,30 g (0,424 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands
(Ausbeute 126,45 g); pmr (C
3,33 (1H, t), 4,15 (2H, q).
3,33 (1H, t), 4,15 (2H, q).
(Ausbeu-fce 126,45 g); pmr (CIlCl3) 6 1,47 (9H, s) , 2,22 (3H, s CH3CO),
Herstellung von 1-Chlor-3-acetoxyoctan
Stufe 1; Herstellung von i-Chlor-3-octanol
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 5, Stufe A( 1) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
1-Brompentan- . 113,71 g (0,753 Mol)
Magnesium . ' 18,31 g (0,753 Mol)
Äther . 1100 ml (gesamt)
3-Chlorpropanol 69,70 g (0,753 Mol)
Die Titelverbindung wird in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 48 g; 39 fo) vom Kp. 110 bis 113°C/14 mm erhalten.
Stufe B(2): Herstellung von 1-Chlor-3-acetoxyoctan
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Seagentien hergestellt:
i-Chlor-3-oetanol ·■ 48,00 g (0,29 Mol)
Essigsäureanhydrid 59»16 g (0,58 Mol)
Man erhält die !Eitelverbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute
47 g; 78 <fi) vom Kp. 118-bis 12O°C/14 mm; pmr (CDCl3) 6 0,90
(3H, t), 2,05 (3H, s CH3COO), 3,59 (2H, t CH2Cl), 5,07 (1H, m).
H
9,26
9,26
9,45
- 74 -
- 74 -
409820/1211
C | _< | |
ber.: | 58, | 10 |
gef.: | 58, | 68 |
' ■■ >S~.. ■
nyl-r-12^-ac et oxyheptadekano at
Biese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man,eine Spur Kaliumiodid
unmittelbar vor'dem Erhitzen zugibt und anschließend
die Heizperiode bei 10O0C 67 Stunden fortsetzt) unter Verwendung
der nachstehenden Eeagentien hergestellt:
Natriumhydrid (57 ^ in Mineralöl) 9,60 g Nettogewicht
. (0,228 Mol)
Benzol 100 ml
Dimethylformamid 100 ml
lthyl-9-tert.—butoxycarbonyl-
-10-oxoundekanoat 67,99 g (0,207 Mol)
i-Chlor-3-acetoxyoctan 47»00 g (0,228 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute
97,1 g) erhalten; pmr (GDCl3) ί 0,88 (3H, t), 1,45 (9H, s),
2,03 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H? s CH3CO), 4,15 (2H, q).
Stufe C; Herstellung von Äthyl-g-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer
44 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt s
Äthyl—9-ac etyl—9-tert. -butoxy—
carbonyl-12-acetoxyheptadekanoat 97,10 g (0,195 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 3,40 g . Toluol , 340 ml
carbonyl-12-acetoxyheptadekanoat 97,10 g (0,195 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 3,40 g . Toluol , 340 ml
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands
(Ausbeute 77,44 vg). Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmitteli pmr (CDCl-J o0,88
(3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,16 (2H, q).
Stufe · D; Herstellung von 9-Acetyl-i 2-hydroxyheptadekansäure
Man löst 13,5 g (0,034 Mol) Äthyl-g-acetyl-^-acetoxyheptadekanoat
in einer Lösung von 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Wasser
■ - 75 -■
0 98 20/1211
I Δ Ό -ι* U OD
H 763 Y
H 763 Y
und 180 ml Methanol. Die dabei erhaltene lösung wird 20 Stunden
auf 600C erhitzt. Anschließend dampft man das Methanol bei vermindertem
Druck ab. Die verbleibende.Lösung wird mit 100 ml Wasser
versetzt und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt verwirft man. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Das sich abscheidende ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abdampfen des Äthers verbleiben 9,5 g eines viskosen, hellgelben
Öls.
Dieses Produkt wird chromatographisch an einer Säule mit einem Gehalt von 250 g Kieselgel, das mit Chloroform präpariert wurde,
gereinigt .■ Das Produkt wird mit 2 fo Methanol in Chloroform
eluiert. Dabei erhält man 4 g reine 9-Acetyl-12-hydroxylieptadekansäure,
welche an Kieselgel-Dünnschichtplatten mit Chloroform/Methanol/Essigsäure
(98 : 1 : 1) als Elutionsmittel einen einzelnen Fleck (Rf 0,30) zeigt. Das Kernresonanzspektrum ergibt, daß diese
Verbindung im Gleichgewicht mit ihrem cyclischen Hemiketal vorliegt.
CH
C19H36O4; ber.: 69,47 11,05
gef.: 69,93 11,26
gef.: 69,93 11,26
Beispiel 16
Herstellung von 3-Methyl-8-acetyl—12-hydroxyheptadekansäure
Indem man das in Beispiel 1, Stufe A eingesetzte Äthyl-2-bromheptanoat
durch die äquimolare Menge von Methyl-3-methyl-7-jodheptanoat ersetzt und anschließend die Synthese in der in Beispiel
1, Stufen A, B(4), C und D beschriebenen Weise durchführt, erhält man nacheinander Methyl-3-methyl-S-tert.-butoxycarbonyl-—9-oxodekanoat,
Methyl-3-methyl-β— acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-
-12-acetoxyheptadekanoat, Methyl-3-methyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadekanoat
und 3-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure.
Herstellung von 2,2-Dimethyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure
Indem man das in Beispiel 1, Stufe A eingesetzte" Äthyl-7-bromheptanoat
durch die äquimolare Menge von Methyl-2,2-dimethyl-7-
- 76 -
'409820/1211
■ ■ .' .'· :. : Λ* ; '■■■■'■
-jodheptanoat ersetzt und anschließend die Synthese in der in Beispiel
1, Stufen A, B(4), C und D beschriebenen Weise durchführt,
erhält man nacheinander Methyl-2,2-dimethyl-8-tert.-butoxycarbonyl-9-oxodekanoat,
Hethyl-2, ^-dimethyl-S-acetyl-S-t ert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadekanoat,
Methyl-2,^-dimethyl-S-acetyl-
-12-acetoxyheptadekanoat und 2J2-Dimethyl-8-acetyl-T2-hydroxyheptadekansäure«
' . . ■
B e is pie! 18
Herstellung von 3«3-Dimethyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure
Indem man das in Beispiel 1, Stufe A eingesetzte Äthyl-7-bromheptanoat
durch die äquimolare Menge Methyl-3,3-dimethyl-7-jodheptanoat
ersetzt und anschließend die Synthese in der in Beispiel
1, Stufen A, B(4), C und B beschriebenen Weise durchführt,
erhält man nacheinander Methyl-3,3-dimethyl-8-tert.-butoxycarbonyl-9-oxodekanoat,
Methyl-3,S-dimethyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadekanoat,
Methyl-3,3-dimethyl-8-acetyl- -12-acetoxyheptadekanoat und 3^3-DiIaethyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure
ν
B e i s ρ i e 1 19 ■-..-.'
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise
hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B(1) die äquivalente Menge 1-Brom-4,4-dimethylpentan anstelle des Amylbromids einsetzt. Man
erhält somit nacheinander Äthyl-8-tert .-butoxycarbonyl—9-oxodekanoat
(Stufe A), 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanon (Stufe B(I)),
1-Ohior-8,8-dimethyl-4-nonanol (Stufe B(2>), 1-Chlor-8,8-dimethyl-
-4-acetoxynonan (Stufe B(3))> Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycärbonyl-12-acetoxy-16,16-dimethylheptadekanoat
(Stufe B(4)), Äthyl-8-
-acetyl-i^-acetoxy-iejiö-dimethylheptadekanoat (Stufe C) und 8-Acetyl—12-hydroxy—16,16-dimethylheptadekansäure.
Beispiel 20 -
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-i7 r 17,17-trifluorheptadekanoat
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt,
wobei man jedoch in Stufe B(I) die äquivalente Menge
- 77 -
'409S 2 0/1211
1,1,1-!Drifluor—5—brompentan anstelle des Amylbromids einsetzt.
Man erhält dabei nacheinander Äthyl-S-tert.-Tautoxyeaxbonyl-g-*
-oxodekanoat (Stufe A), 1^hlor-9,9»9-trifluor-4-nonanon (Stufe B(I)), 1-Cnlor-9,9,9-trifluor-4-nonanol (Stufe B(2)), 1-Chlor-
-9,9,9-trifluor-4~acetoxynonan (Stufe B(3)), Äthyl-8-acetyl-8-
-tert .-butoxycarbonyl-12-acetoxy-17,17,17-trif luorhep tad ekano at
(Stufe B(4)), Äthyl-e-acetyl-ia-acetoxy-i7,17,17-trifluorheptadekanoat
(Stufe C) und 8-Acetyl-12-hydroxy-17,17-17-trifluorheptadekansäure
(Stufe D).
Beispiel 21
Herstellung von S-Acetyl-^-hydroxy-io-heptadecensäure
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B(1) die äquivalente Menge
5-Brom—1—penten anstelle des Amylbromids einsetzt. Man erhält dabei
nacheinander Äthyl-S-tert.-butoxycarbonyl-g-oxodekanoat (Stufe
A), 1-ΟϋΙοΓ-δ-ηοηβη^-οη (Stufe B(I)), 1-Chlor-8-nonen-4-ol
(Stufe B(2)), i-Chlor^-acetoxy-e-nonen (Stufe B(3)), Äthyl-8-—acetyl—8—tert.—butoxycarbonyl—12—aeetoxy—16—heptadecenoat
(Stufe B(4)), Äthyl-ß-acetyl-^-acetoxy-iö-neptadecenoat (Stufe C) und
8-Acetyl—12—hydroxy—16-heptadecensäure.
Beispiel 22
8-Ac etyl-12-acetoxyheptadekansäure
Eine Mischung von 8,2 g (0,025 Mol) 8-Acetyl-i2-hydroxy]ieptadekansäure
und 6,1 g (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden auf 600C erhitzt. Anschließend kühlt man die Mischung ab und löst sie
in 80 ml Äthyläther auf. Die Lösung wird mit einer eiskalten Lösung
von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser extrahiert. Man trennt die
alkalische lösung ab und säuert sie mit konzentrierter Salzsäure .an. Die sich abscheidende ölartige Säure wird in Äther aufgenqmmen,
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird eingedampft, wobei 9 g des ölartigen Eonprodukts zurückbleiben.
Dieses Produkt wird chromatographisch an einer Säule mit einem Gehalt
von 15Og Kieselgel und mit 1 jS Methanol in Chloroform als
409820/1211
' ' ■ ■ ■ ■ ..'■■ . "tt '-■■. ■ ' ■·■■■■■
Elutions-Lösungsmittel gereinigt· Man erhält 4,3 g 8-Acetyl-12-
-acetoxyheptadekansäure in Form eines farblosen, viskosen.Öls;
pmr (CDCl3) 60,88(3H, t), 2,04 (3H, s, CH3COO), 2,10 (3H, s,
CH3CO), 4,90 (IH, m, HCO), 10,7 (1H, s, COOH).
Wenn man anstelle des in Beispiel 22 eingesetzten Essigsäureanhydrids
die äquivalente Menge Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, I so ljutt er säureanhydrid, Valeriansäureanhydrid bzw. Pivalinsäureanhydrid
verwendet und die Umsetzung ansonsten gemäß Beispiel 22 durchführt, erhält man S-Acetyl-^-propionyloxyheptadekansäure,
S-Aeetyl-^-butyryloxyheptadekansäure, 8-Acetyl-i2-
-isobutyryloxyheptadekansäure, S-Acetyl-^-valeryloxyheptadekansäure
"bzw. 8-Acetyl-12-pivaloyloxyheptadekansäure.
Beispiel 23
8-Ac e tyl-12-f ormyloxyheptadekansäure
Eine Mischung von 8,2 g (0,025 Mol) 8-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure
und 10 ml 97prozentiger Ameisensäure wird 24 Stunden
auf 6O0C erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und in 100 ml
Äther, aufgelöst. Die lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampf en des Äthers hinterbleibt als Produkt 8-Acetyl-12-f ormyloxyheptadekansäure in Form, eines
schwach gelblichen, viskosen Öls.
Herstellung von (^-Acetyl-g-hydroxyt'etradecyloxy) -essigsäure
Stufe A: Äthyl-4-brombutoxyacetat
9 g (0,375 Mol) ITatriumhydrid werden in 1,2-Dimethoxyäthansuspendiert.
Die Mischung wird unter Rühren und Eisbadkühlung tropfenweise während 1 Stunde mit 39 g (0,375 Mol) Äthylglykolat
versetzt. Die dabei erhaltene dickflüssige Suspension versetzt man auf einmal mit 108 g (0,5 Mol) 1,4-pibrombutan. Man erwärmt
die Mischung gelinde, wobei eine starke exotherme. Reaktion
einsetzt. Dann erhitzt man das Gemisch 3 Stunden am Dampf bad und gießt es hierauf in kaltes Wasser ein. Die schwere Ölschicht wird
in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet.
. - 79 - ■"■■;"■"■
409820/1211
SO
Der Äther wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl
destilliert· Dabei erhält man 21,3 g (24 ^) Äthyl-4-brombutoxyacetat
in Form eines farblosen Öls vom Kp. 99 bis 103°C/0,2 mm.
Stufe B; Herstellung von Äthyl-(5-tert.-butoxycarbonyl-6-oxo
heptyloxy)-acetat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stuf a A beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und anschließend die
Heizperiode bei 100 C 4 S~fcunden fortsetzt) unter Verwendung der
nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid (57 $ in Mineralöl) 3175 g Nettogewicht
(0,088.7 Mol)
Benzol 40 ml ■
Dimethylformamid 40 ml
tert.-Butylacetoacetat . 12,75 g (0,0806 Mol)
Ä"thyl-(4-brombutoxy)-acetat 21,20 g (0,0887 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute
15,35 g» 60 #) vom Ep. 166 bis 168°C/0,3 mm; pmr (CDCIo)
<5i ,48 (9H, s), 2,23 (3H, s CH3CO), 4,07 (2H, s OCH2CO), 4,25
(2H, q).
-9-acetoxytetradecyloxy)-acetat '
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und anschließend
die Heizperiode bei 1000C 69 Stunden fortsetzt) unter Verwendung
der nachstehenden Reagentien hergestellt?
Natriumhydrid (57 $> in Mineralöl) 2,23 g Nettogewicht
(0,0530 Mol)
Dimethylformamid 25 ml
Benzol 25 ml
Äthyl-(5-tert.-butoxycarbonyl-
-6-oxoheptyloxy)'-acetat 15,24 g (0,0482 Mol)
i-Chlor-4-acetoxynonan 11,70 g (0,0530 Mol)
_ 80 -
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n V ■ ■■■■ - ■■ . · U " -. ■
Kaliumiodid .Spuren
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute
24,13 g) erhalten; pmr (CDCl3)ί 0,88 (3H, t), 1,45 (9H, s),
2,00 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,05 (2H, s OCH2CO),
4,23 (2H, q). .
: -acetat ; ·
Diese Verbindung wird, im wesentlichen nach, dem in Beispiel 1,
Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 46 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien
hergestellt:
Äthyl-(5-acetyl-5-tert.-butoxycarbonyl-g-acetoxytetradecyloxyi-acetat
24,13 g (0,0482 Mol) p-Toluolsulfonsäure^monohydrat 0,85 g
Toluol 85 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute
17,15 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl3)
60,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,11 (3H, s CH3CO), 4,05 (2H,
s OCH2CO), 4,23 (2H, q).
r-essigsaurie '
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung I7 1/2 Stunden bei 60 bis 650C stehen läßt) unter Verwendung
der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Athyl^(S-acetyl-^-acetoxytetra-
decylöxy)-äcetät 13,30 g (0,0332 Mol)
Natriumhydroxid ' 3,98 g (0,0996 MoI)'
Wasser 19 ml
!ethanol ' ; " -171 ml ' .
Die Titelverbindung wird in form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute
6,66 g) erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromato-
■ - 81 - .
. 409.-820/1.2 11
Η 763 Y
graphie an Kieselgel mit 2 # Methanol in Chloroform als Elutionsmittel;
pmr (CDCl3) Jo,9O (3H, t), 2,13 (3H, s CH3Co), 4,08 (2H, s
OCH2CO), 7,27 (2H, s OH, COOH).
. C H
C18H34O5; ber.: 65,42 10,37
gef.s 65,52 10,55
Beispiel 25
Methyl-S-acetyl-^-hydroxyheptadekanoat ■
Eine Lösung von etwa 2,5 g (0,06 Mol) Diazomethan in 100 ml Äther
wird mit einer Lösung von 9,9 g (0,03 Mol) S-Acetyl-^-hydrqxyheptadekansäure
in 50 ml Ätlier vermischt. Man läßt die erhaltene
Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend zerstört man das überschüssige Diazomethan mittels Essigsäure und wäscht
die Lösung mit verdünnter NatriumbicarbonatlÖsung und Wasser. Dann
wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile bei vermindertem Druck erhält man Methyl-8-acetyl-—12-hydroxyheptadekanoat
in Form eines farblosen, viskosen Öls.
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 25, wobei man jedoch eine ätherische Lösung'von 1-Diazodekan anstelle der Ätherlösung
von Diazomethan verwendet, erhält man Decyl—8—acetyl—12—hydroxy—
heptadekanoat in Form eines farblosen, viskosen Öls.
Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-acetyl-12-hydroxyheptadekanamid,0,1 ChIo ro format
Eine Lösung von 3,29 g (10 mMol) 8-Acetyl-12-hydroxylieptadekansäure
(Beispiel 1, Stufe D), 1,74 ml (12,5 mMol) Triäthylamin und 18 ml
(1 Mol) destilliertem Wasser in 100 ml Acetonitril wird mit 3 g (12,5 mMol) N-tert.-Butyl-S-methylisoxazolium-perchlorat behandelt.
Die erhaltene Lösung vdrd im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) ,4 Stunden bei 20 bis 23°C eingedampft. Dabei erhält man einen klebrigen Rückstand, den man 15 Minuten bei 0 bis 5°C mit 150 ml Wasser anreibt.
Nach dem Dekantieren der wässrigen Phase löst man den öligen Rück-
- 82 -
' k09820/1211
stand in 200 ml Benzo3/Äther (1 : 1). Der organische Extrakt wird
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum "bei 35 "bis
40 C eingedampft. Dabei erhält man den gewünschten "aktiven Ester",
d .h. N-tert. -Butyl-3-(8-acetyl-12-hydroxyheptadekanoyloxy) -crotonamid
in Form eines hellgelben Öls.
Eine Lösung von 0.,88 g (10 mMol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 ml
Acetonitril wird in eine Losung des "aktiven Esters" in Acetonitril
(25 ml) eingetragen. Dabei erhält man eine klare Lösung, die man. 17 Stunden bei 25°C rührt. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels
im Vakuum bei 40 bis 500C verbleibt als Rückstand ein Öl, das
man sich zwischen Äther (200 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) verteilen
läßt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumehloridlösung
(2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und im Vakuum bei 40 bis 50°C eingedampft.. Dabei erhält man
ein braungelbes Öl (Rohprodukt).
Man läßt das Öl sici. zwischen 5prozentiger Salzsäure (1-.0Q ml) und
Äther (2 χ 100 ml) verteilen. Die wässrige Säurephase wird langsam
mit Natriumbicarbonat (16,8 g; 0,2 Mol) und anschließend mit 40prozentiger wässriger Natronlauge (10 ml) alkalisch gemacht. Man
erhält ein heterogenes Gemisch, das man mit Äther (200, 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 200 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 bis 5O0C eingedampft. Es verbleibt
die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (2,8 g; 76 ?£);
pmr (CDCl3) ίο,88 (3H,t), 2,10 (3H, s), 2,22 (6H, s), 3,38 (5H,
m), 4,09 (H, s) und 7,11 (H, tot). ~
C23H46N2O3.O,1 CHCl3; ber.: 67,57 11,32 6,84
gef.: 67,63 11,38 6,66
Be i s ρ i e 1 28
Herstellung' von 8-Acetyl-i 2-hydroxyheptadekansäure-hydrazicL
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1.9 beschriebenen Verfahren, wobei man. jedoch anstelle eines aliphatischen Amins Hydrazin einsetzt und die Säure-Hydrazin-Verknüpfung
Ä098.20/12T1
bei -15 0 vornimmt, unter Verwendung der nachstehexiden Reagentien
hergestellt:
S-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure
(Beispiel 1, Stufe D) 3,29 g (0,01 Mol)
Triethylamin 1,74 ml (0,0125 Mol)
destilliertes Wasser " ' 18 ml (1,0 Mol)
N-t ert. -Butyl-5 -methyliso xazo lium-
-perchlorat 3,00 g (0,0125 Mol)
Acetonitril I50 ml
Hydrazinhydrat 0,50 g (0,01 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
Herstellung von 8-Glykoioyl-12-hydroxyheptadekansäure
Stufe A: Herstellung von Äthyl-S-diazoacetyl-^-acetoxy-
heptadekano at ' ><s
Man stellt Diazomethan (6 g; 0,143 Mol) her, indem man eine Lösung
von 43 g Diazald (N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid) in 400 ml
Äther innerhalb von 45 Minuten unter Rühren in eine warme '65prozentige
lösung von 12 g (0,214 Mol) Kaliumhydroxid in 90 ml Carbitol/
Wasser (T : 2) eintropft (Carbitol = Lösungsmittel auf der Basis von Diäthylenglykolmonoalkyläthera). Das erhaltene gelbe, ätherische
Diazomethandestillat wird auf O0C abgekühlt und mit einer Lösung
von 8,1 g (0,02 Mol) Äthyl-S-chlorcarbonyl-^-acetoxyheptadekanoat
(Beispiel 7, Stufe D) in 40 ml Äther, die man innerhalb von 15 Minuten
einträgt, behandelt.
Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei O0C- gehalten und anschließend
allmählich innerhalb von 22 Stunden bei 200C eindampfen ge-'
lassen, wonach das Gesamtvolumen 50 ml beträgt. Danach versetzt man die Reaktionslösung mit weiterem Äther (200 ml) und läßt das
Lösungsmittel neuerlich innerhalb von 15 Minuten bei 20 C abdampfen.
Man erhält die Titelverbindung in Form eines tief gelben Öls (8,4 g; 100 ^);V!!?in 2100, 1730 und 1645 cm"1.
Stufe B;" Herstellung von Äthyl-8-glykoIoyl-12-acetoxyheptadekanoat
Eine klare, gelbe Lösung von 8,4 g (0,02 Mol) Äthyl-8-diazoacetyl-
-12-acetoxyheptadekanoat in 50 ml Dioxan wird bei 2O0C kräftig ge-
_ 84 -
4 0 9 8 2 0/1211
rührt und anschließend mit 30 ml 2 η Schwefelsäure, die man inner-.
halb von 5 Minuten zutropft, behandelt. Die erhaltene trübe Lösung
wird auf 650C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten.
Dann kühlt man die Reaktionslösung auf 200C ab, verdünnt sie
mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1 Liter und extrahiert fünfmal mit jeweils 200 ml Äther. Der organische Extrakt wird
zweimal mit jeweils 200 ml Wasser, 200 ml 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung, nochmals 200 ml Wasser und zweimal 200 ml
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Nach dem Eindampfen des FiItrats (im Vakuum
bei 40 bis 650C) erhält man die Titelverbindung in Form eines
tiefgelben Öls (7,9 gi 96 <fi); pmr (CDCl3)6 0,86 (3H, t), 1,28
(27H, e), 2,0 (3H, s), 2,25 (3H, t), 3,36 (H, b), 4,10 (2H, q.),
4,21 (2H, s) und 4,84 (H, b).
Stufe C; Herstellung von 8-Glykoloyl-12—hydroxyheptadekansäure
Eine klare, gelbe Lösung von 7,9 g (0,02 Mol) Äthyl-8-glykoloyl-
-12-hydroxyheptadekanoat und 2,24 g (0*04 Mol)EaÜLinihydroxid in 50 ml
90^dgem wässrigem Methanol wird 20 Stunden unter Stickstoff bei 25°C
gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum bei 40 C eingedampft.
Das als Bückstand verbleibende rote Öl löst man in 200 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure
angesäuert und dann zweimal mit jeweils 200 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit jeweils 200 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 bis 500C eingedampft.
Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines leicht verunreinigten, tiefgelben Öls (6,3 g» 92$).
Herstellung von 8-(112—Dihydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansaure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
S-Glykoloyl-^-hydroxyheptadekansäure
(Beispiel 29, Stufe C) t ' 3,83 g (0,011 Mol)
Natriumborhydrid 0,38 g (0,01 Mol)
- 85 - ·
962
Natriumhydroxid . 0,6 g (0,015 Mol)
Wasser ; 40 ml
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
Herstellung von 8-Formyl-12—hydroxylieptadekansäure
Stufe A; Herstellung von S-Formyl-^-benzyloxyheptadekansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 8, Stufe D(4) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt:
8-0x0-12-benzylo xyheptadekansäure
(Beispiel 8, Stufe C) 7,81 g (0,02 Mol)
Methoxymethyltriphenyl-
phosphoniumbromid 7,62 g (0,02 Mol)
Natriumhydrid (57 # in Mineralöl) 1,68 g (0,04 Mol) HMPT (Hexamethylpho sphorsäuretriamid) 100 ml
konzentrierte Salzsäure 6 ml
Wasser 2 Liter
Man erhält die Titelverbindung in Form eines klären, farblosen Öls,
Stufe B; Herstellung von 8-Formyl-12-hydroxyheptadekansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 8, Stufe G beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt: ' 8-Formyl-12-benzyloxyheptadekansäure 4,04 g (0,01 Mol)
Wasserstoff gas 243 πα (0,01 Mol)
lOprozentige Palladium-Aktivkohle 0,4 g
Äthanol 100 ml
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
Herstellung von 8-Acryloyl-1 2-hydroxyheptadekansäure
Man gibt eine Lösung von 3,58 g (0,01 Mol) 8-(3-Hydroxypropionyl)- -12-hydroxyheptadekansäure. 1/3 Ohio ro format (Beispiel 8, Stufe G)
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in 5 ml Chloroform auf eine Kieselgelsäule (100 g; E.Merck, Darm-.Stadt;
0,05 Ms 0,2 mm). Man läßt die Säule 24 Stunden bei 25°C
stehen und eluiert dann mit ChIo ro form/Methanol (98 : 2). Dabei
wird die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls herausgewaschen. "
Herstellung von 8-Acetyl-t2-hydroxy-12-methylheptadekansäure
Stufe A: Äthyl-S-acetyl-S-tert .-butoxycarbonyl-12-methyl-11-
-heptadecenoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1,
Stufe B(4) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch die nachstehenden Eeagentien verwendet:1
Natriumhydrid (57 £ in Mineralöl) 12,0g (0,285 Mol)
Benzol . 130 ml
Dimethylformamid 130 ml
Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl—9— . ' . '
-oxodekanoat 81,4 g (0,259 Mol)
1-Chlor-4-methyl-3-nonen 62,4 g (0,285 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines orangeroten ölartigen
Rückstands (Ausbeute 124,4 g); pmr (CDCl^) it, 45 (9H, s),
2,12 (3H, s), 4,12 (2H, 9), 5,15 (1H, m HC=).
Stufe B; Äthyl-8-acetyl-12-methyl-11-heptadecenoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, ,
Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer
21 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien
hergestellt:
Äthyl-8-ac etyl-8-tert .-butoxy-
carbonyl-i2-methyl-11-heptadecenoat 117,2 g (0,259 Mol)
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 4,5 g
Toluol " , ." ■ 450 ml
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands
(Ausbeute 94,8 g). Man reinigt das Produkt. durch Säulenchromatographie
an Eieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel. Das gereinigte
Produkt zeigt einen einzelnen Fleck (Rf 0,73) an mit 1 ^
- 87 - ' '■-■■
' . A098 20A1211
Methanol in Chloroform entwickelten Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten;
pmr·(CDCl3)6 2,12 (3H, s), 4,12 (2H, q), 5,12
(1H, m, HC=).
Stufe C; A* thyl-8-acetyl-i2-hydroxy-12-methylheptadekanoat
Man löst 3,8 g(0,0i2 MoI) QuecksilberdlJ-aeetat in 12 ml Wasser
und fügt 20 ml Tetrahydrofuran hinzu, wobei man eine Suspension
eines gelben Feststoffs erhält. Anschließend werden 4,2 g (0,012
Mol) Äthyl-S-aeetyl-^-methyl-ii-heptadecenoat in 20 ml Tetrahydrofuran
zugegeben« Man rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 6 Stunden ist der gelbe, suspendierte Feststoff
verschwunden und es bildet sich eine trübe Itösung. Diese wird
mit 3 πι Natronlauge (12 ml) und anschließend mit einer 0,5 m Lösung
von Natriumborhydrid in 3 m Natronlauge (12 ml) versetzt.
Man dekantiert die Flüssigkeiten vom ausgeschiedenen Quecksilber.
Die organische Schicht wird in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen
des Äthers verbleiben 4,4 g Äthyl-8-acetyl-i 2-hydroxy-12-methylheptadekanoat
in Form eines gelblichen Öls, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird; pmr (CDCl3)O 0,88
(3H, t), 1,13 (3H, s, CH3COH), 1,25 (3H, t, CJi3CH2OCO-), 2,12
(3H, s, CH3CO), 4,12 (2H, oj.
Stufe D: 8-Acetyl—12-hydroxy—12-methylheptadekansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt ϊ
Äthyl-8-aeetyl-12-hydroxy-i 2-
-methylheptadekanoat ' 4,2 g (0,011 Mol)
Natriumhydroxid ■ 1,0 g (0,025 Mol)
Wasser 10 ml
Methanol . 50 ml
Man erhält die Tit el verbindung in Form eines farblosen, viskosen
Öls (Ausbeute 3,5 g). Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie
an Kieselgel bei Elution mit Chloroform; pmr (CDCl3) O 0,88
(3H, t),if1,13 (3H, s CH3COH), 2,12 (3H, s, CH3CO), 7,25 (2H, s
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OH und COOH).
Beispiel 34
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-1 3 ,13-dimethylheptadekansäure
Stufe A(1); Herstellung von 1~Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon
400 ml einer ätherischen lösung von 1,1-Dimethylpentylmagnesiumehlorid,
hergestellt aus 24,3 g (.1 Mol) Magnesium und 134,5 g
(1 Mol) i-Chlor-iji-dimethylpentan nach dem Verfahren von whitmore
und Badertscher /J. Am. Chem. Soc, 5_5, 1559 (193317, werden tropfenweise
unter Rühren innerhalb von 6 Stunden in 4-Chlorbutyryl-Chlorid
(197 g; 1,4 Mol) in Äther (400 ml) eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 12 Stunden und gießt es dann in eine
Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure ein. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abgedampft und der anfallende Rückstand
im Vakuum (Saugpumpe) durch-eine Vigreaux-Kolonne destilliert.
Dabei erhält man das Produkt in Form eines farblosen Öls.
Stufe A(2): Herstellung von 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol .
Wach dem für 1 -^Chlor-4-nonanol (Beispiel 1, Stufe B(2)) beschriebenen
Verfahren, wobei man jedoch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nönanon
anstelle des 1-Chlor-4-nonanons einsetzt und das Rühren und Erhitzen
auf 500C 6 Stunden fortsetzt, erhält man 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-
-nonanol. ·
Stufe A(3): Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan ·
Nach dem für i-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel 1, Stufe B(3)) beschriebenen
Verfahren, wobei man jedoch 1-Chlor—5,5-dimethyl—4-
-nonanol anstelle des i-Chlor-4-nonanbls einsetzt und das Erhitzen
am Dampfbad 4 Stunden fortsetzt,-erhält man 1-Ghlor-4-acetoxy-5,5-
-dimethylnonan.
-12-acetoxy-ri 3,13-dimethylheptadeka3ioat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe B(4) hergestellt,
außer daß man 1 -ChlOr-4-aeetoxy-5,5-dimethylrionan anstelle des
1 -ChIor-4-acetoxynonans einsetzt. Man erhält das Produkt in Form
-89 -
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eines aLartigen Rückstands, den man ohne Reinigung in der nächsten
Stufe einsetzt.
neptadekanoat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe C hergestellt, außer
daß man Ätnyl-S-acetyl-S-tert .-butoxycarbonyl-12-acetoxy-13,13-dimethyllieptadekanoat
anstelle von Äthyl-8-acetyl-S—tert.-butoxycarlxjnyl-12-acetoxyheptadekanoat
einsetzt. Das Produkt, ein viskoses, gelbliches Öl, wird chromatographisch an Kieselgel mit Chloroform
als Elutionsmittel gereinigt.
heptadekansäure
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe D hergestellt, außer
daß man Äthyl-8-acetyl-12-aeetoxy-13»13-dimethylheptadekanoat anstelle
von Äthyl-8-aeetyl—12-acetoxyheptadekanoat einsetzt. Das
Produkt wird chromatographisch an Kieselgel mit 2 # Methanol in
Chloroform als Elutionsmittel gereinigt und fällt als farbloses, viskoses Öl an.
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-10-h.eptadecinsäure
Stufe A(I): Herstellung von 3-Acetoxy-1-octin
100 g (0,794 Mol) i-Octin-3-ol werden in 79 g (1 Mol) Pyridin gelöst.
Die Lösung wird während 1 Stunde tropfenweise unter Rühren mit 81,6 g (0,8 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Temperatur
steigt dabei auf 450C an. Man erhitzt die Lösung 1 Stunde auf 55 C,
kühlt sie dann ab und gießt sie in 200 ml eiskalte 5prozentige Salzsäure ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen.
Man wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet dann über liatritunsulfat. Das naciL dem Abdampfen des Äthers als Rückstand
erhaltene Öl wird destilliert. Dabei erhält man 106,4 g (80 <fi) 3-Acetoxy-1-octin vom Kp. 91 bis 92°C/15 mm.
Stufe A(2)r Herstellung von 1-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonyn
Ein Gemisch, von 58,5 g (0,35 Mol) 3-Acetoxy-1-oetin, 28,5 g
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-.U
(0,39 Mol) Diäthylamin, 13,8 g (0,46 Mol) Paraformaldehyd und
60 ml p-Dioxan werden.unter Verwendung eines Rückflußkühlers 17 Stunden am Dampfbad erhitzt.- Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt. Man extrahiert die lösung
dann mit 300 ml 5prozentiger Salzsäure und macht den sauren wässrigen Extrakt mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch. Das freigesetzte
Amin wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und
Natriumchloridlösiing und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das
nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand erhaltene Öl wird
destilliert. Dabei erhält man 73,1 g (89 #) i-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin
vom Kp· 103 Ms 1O9°C/O>3 mm.
C15H27NO2? ber.i 71,10 10,74 5,33 - ; '
gef*: 70,73 ti,03 5,55
Stufe A( 3): Herstellung von i-BromM-acetoxy-a-nonin
Eine lösung von 50,6 g (0,2 Mol) i-Diäthyiamino^-acetoxy^-nonin
und 21,2 g (0,2 Mol) Bromcyan in 250 ml Äther wird 18 Stunden bei
25 bis 27 G stehen gelassen. Man wäscht die Ätherlösung mit 5prozentiger
Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Äthers als
Rückstand anfallende Öl wird destilliert. Nach einem Vorlauf von
Diäthylcyanamid werden 34*1 g(65 #) 1-Brom-4-aeetoxy-2Haonin vom
Kp. 97 bis 105QG/0,2 mm aufgefangen.
C11H17BrO2S ber.r 50,59 6,56
gef.: 50,54 6,49
gef.: 50,54 6,49
-nonin-1 -yl) -azelainät
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe Bi4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode
bei TOO0C ί Stunde beträgt) unter Verwendung der nachstehenden
Reagentien hergestellt: \
Natriumhydrid ( 57 $>
in Mineralöl) 3,4 g. (0,14 Mol)
Benzol ; 65 ml
Dimethylformamid 65 ml
- 91 -
■-■'.. 409820/121 1
Diäthyl-2-acetylazelainat
(Beispiel 6t Stufe A) 36,7 g (0,128
i-Brom-^acetoxy-a-nönin 36,7 g (0,14 Mol)
Das Produkt fällt als ölartiger Rückstand (Ausbeute 59,5 g) an.
Man setzt das Produkt ohne Reinigung in der nächsten Stufe ein.
Stufe Bt Herst ellung: von 8-Acetyl—12-hydroxy—1 Ö-heptadecinsäure
Eine Lösung von 59,7 g (0,128 Mol) Diäthyl-2-a.cetyl-2-(4-aeetoxy-
-2-nonin-1-yl)-azelainat und 30 g (0,75 Mol) Natriumhydroxid in
200 ml Wasser und 800 ml Methanol wird 16 Stunden auf 600O erhitzt.
Anschließend wird die Hauptmenge des Methanols bei vermindert
em. Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst.
Die Losung wird mit Salzsäure geg.en Kongorot ange säuert und das
ölartige Produkt in Äther aufgenommen. Dann wird über Natriumsulfat,
getrocknet. Nach dem Abdampf en des Äthers verbleiben 41,1 g
Rohprodukt in Form eines rötlichen, viskosen Öls. Das Produkt
wird durch Chromatographie an 650 g Kieselgel mit 2 fi Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 15 g reine. 8-Acetyl—12-hydroxy—10-heptadecinsäure in Form eines gelben, viskosen Öls; pmr (CDCl3)(J 0,90 (3H, t)r 2,20 (3H, s CH3CO), 4,37 (1H, t HCO).
wird durch Chromatographie an 650 g Kieselgel mit 2 fi Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 15 g reine. 8-Acetyl—12-hydroxy—10-heptadecinsäure in Form eines gelben, viskosen Öls; pmr (CDCl3)(J 0,90 (3H, t)r 2,20 (3H, s CH3CO), 4,37 (1H, t HCO).
C H
C19H32O4; ber.: 70,33 9,94
gef.: . 70,38 9,94
gef.: . 70,38 9,94
Bei s ρ i e 1 36
Herstellung von 8-Acet'yl-12(S)-hydroxyheptadekansäure
Stufe A(1)t Herstellung von 3(S)-Acetoxy— 1-octin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel .35» Stufe A(I-) hergestellt, außer daß man (S)-1-Octin-3-ol, /6^6-6Y4° (^ 3,3, CHCl3), anstelle von racemischem i-Octin-3-ol verwendet; 3(S)-Acetoxy-1-octin:
@jf-l<? (C 3,0, CHCl3). , ■'
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel .35» Stufe A(I-) hergestellt, außer daß man (S)-1-Octin-3-ol, /6^6-6Y4° (^ 3,3, CHCl3), anstelle von racemischem i-Octin-3-ol verwendet; 3(S)-Acetoxy-1-octin:
@jf-l<? (C 3,0, CHCl3). , ■'
Stufe A(2)r Herstellung von t-Diäthylamino-4(S)-acetoxy-2-nonin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 35, Stufe A(2) hergestellt,
außer daß man 3(S)-Ac^toxy-1-octiii anstelle von racemischem
409820/1211
3-Acetoxy-i-octin einsetzt; T-Diäthylamno-4(S)-acetoxy-2-nonin:
^6° (C 3,3, CHCa3). ..""■
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 35, Stufe A(3) hergestellt,
außer daß man 1-Diäthylaminq-4(S)-aeetoxy-2-nonin anstelle von
racemi schein 1 -Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin einset zt; T-Brom-4(S)-
-acetoxy-2-nonin: ^7|6-83° (G 3,7, CHCl3).
-nonin-1 -yl7-az elainat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 35, Stufe A(4) hergestellt,
außer daß man 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin anstelle von racemischem
1-Brom-4-aeetoxy-2-nonin einsetzt. Das Produkt, fällt in Form eines
ölartigen Hückstands an; ^5£^δ-48,9Ο (C 3,9, CHCl3).
Stufe B; Herstel$ung von 8-Acetyl-12(S)—hydroxy-10-heptadeeinsäure
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 35, Stufe B hergestellt, außer
daß man Diäthyl-2-acetyl-2-/4(S)-acetoxy-2-nonin-1 -yl7-azelainat
anstelle von Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2-nonin-1-yl)-azelainat einsetzt. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel mit 2 fo
Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man-erhält
ein farbloses, viskoses Öl; ^^6-1,94° (C 3,5, CHCl3).
C H
C19H32O4; ber.: 70,33 9,94
gef.: 70,44 10,07
gef.: 70,44 10,07
Stufe C; Herstellung von 8-Acetyl-12(S)^hydröxyheptadekansäure
18 g (0,056 Mol) 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-heptadecinsäure und ein 5prozentiger Platin-Aktivkohlekatalysator (2,5 g) werden in
.ein Gemisch, von 50 ml Äthyläcetat und 100 ml Cyclohexan eingetragen
und sodann in einer Parr-Vorrichtung bei einem Anfangs- -Wasserstoff
druck von etwa 3,15 kp/cm (45 ρ si) hydriert. Die Aufnahme
der erforderlichen 2 Mol Wasserstoff erfolgt innerhalb von
10 Minuten. Der Katalysator wird dann abfiltriert. Nach der Lösungsmittelabdampfung verbleibt das Produkt als hellgelbes Öl
(15 g). Man reinigt das Öl durch Chromatographie an 200 g Kiesel-
- 93 -
409820/121 1
gel. Dabei erhält man 10,8 g 8-Acetyl-12(S)-hydroxyheptadekansäure in Form eines nahezu farblosen, viskosen Öls; @j\ +1,0°
(C 3,9, CHCl3).
C19H36O4; ber.: 69,47 11,05
gef.: 69,65 11,44
gef.: 69,65 11,44
Beispiel 37
Herstellung von 8-Acetyl—12(R)-hydroxyheptadekansäure
Exakt nach den in Beispiel 35 beschriebenen Methoden, wobei man jedoch von (R)-1-0ctin-3-ol anstatt von racemischem i-Octin-3-ol
ausgeht, erhält man nacheinander: Stufe A(1): 3(R)-Acetoxy-1-octin,
£U-q +70° (C 3,1, CHCl3); Stufe A(2): 1-Diäthylamino-4(R)-acetoxy-
-2-nonin, 2&^6+74o (C 3,2, CHCl3); Stufe A(3): 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin,
£jj^ +75° (C 3,2, CHCl3); Stufe A(4): Diäthyl-2-acetyl-2-^4(R)-acetoxy-2-nonin-1-yl7-azelainat,
££7^ +46° (C 3,7, CHCl3); Stufe B: 8-Acetyl-12(R)-hydroxy-10-heptadecinsäure, BJ^
+2,18° (C 3,8, CHCl3);
C H
C19H32O4; ber.: 70,33 9,94
gef.: 70,58 9,92
Stufe C; 8-Acetyl-12(R)-hydroxyheptadekansäure, ^07^ 0,79° (C 3,8,
gef.: 70,58 9,92
Stufe C; 8-Acetyl-12(R)-hydroxyheptadekansäure, ^07^ 0,79° (C 3,8,
CHCl3); | ber.: | C | 47 | 1 | 1 | H |
gef.: | 69, | 19 | 1 | 1 | ,05 | |
c19H36°4i | 69, | ,34 | ||||
Herstellung von 8-( 1-ffydroxy-i -methyläthyl)-12-hydroxy-12-
-methylhep t ad ekansäure
Stufe A: Herstellung von 8-Acetyl—12-oxoh.eptadekansäufe
Eine Lösung von 9,85 g (0,03 Mol) 8-Acetyl-12-hydroxyhept ad ekansäure
in 29 ml Aceton wird auf 5 bis 10°C abgekühlt und sodann
tropfenweise innerhalb von 2 I/4 Stunden mit einer Lösung versetzt,
die aus einer Mischung von 2,57 g (0,0257 Mol) Chromtrioxid, 7,5 ml Wasser und 2,1 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt
wurde. Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort.
- 94 -
40S820/1211
1*763Y 2354 m 5
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat jait 240'ml
Wasser verdünnt. Das erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert. Man
wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridiösung
und trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung
in Form eines hellgelben ölartigen Rückstands (Aus- .
beute 9,1 g; 93 #); pmr-(CDCl3)O0,88 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,38
(TH, m), 1i,18 (1H, s COOH).
C H
C19H34O4; ber.t 69,90 10>5ö
69,5Qr 10,59
^12-me thylhept adekansäure . :
3,4 g (0,14 Mol) Magnesium werden in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben.
In die Mischung leitet man Methylbromidgas ein, bis das gesamte
Magnesium verbraucht ist und sich eine klare Losung von Methyl—
magnesiumbromid bildet. Diese Lösung wird unter Rühren und Wasserbädkühlung (Wasserbadtemperatur 25°C) innerhalb von.40 Minuten
tropfenweise mit 9,3 g (0,028 Mol) 8-Acetyl-T2-oxoheptadekansäure
in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Während dieser Zeitspanne
scheidet sich ein weißer Feststoff ab und das Rühren des Gemisches
wird schwierig. Die Mischung wird dann 45 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt, anschließend abgekühlt und. in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen. Das sich bildende ölartige
Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampf en des Äthers erhält
man 10 g eines gelben Öls. Das Produkt wird chromatographisch
an 200 g Kieselgel mit 4 f» Methanol in Chloroform als Elutionsmittel
isoliert. Das isolierte Produkt zeigt an der Kieselgel- -Iiünnschischtchromatographieplätte bei Verwendung von Chloroform/
Methanol/Essigsäure (97 : 2 : 1) einen einzelnen Fleck (Rf 0,15).
Man erhält 4 g 8-(1-Hydroxy-t-methylathyl)-12-hydroxy-12-methylheptadekansäure,
die ein sebr viskoses, gelbliches Öl darstellt;
pmr (CDCl3) ί 0,90 (3H, t)>
1,17 (9H, s CH3COH) ,2,37 (2H, t,
Ci2COO), 4,76 (3H, s OH und COOH). :
409820/1211
H 763 Y
C H-
C21H42O4; ber.: 70,34 11,81
gef.: 70,61 12,01
Beispiel 39
Herstellung von 8-Acetyl-11—(1-hydroxycyclohexyl)-1O-undecinsäure
Stufe A(1)t Herstellung von i-Acetoxy-i-äthinylcyclohexan
100 g (0,8 Mol) i-Äthinyleyclohexan-i-ol werden tropfenweise unter
Rühren in eine Mischung von 86,7 g (0,85 Mol) Essigsäureanhydrid und 0,25 ml Schwefelsäure eingetragen. Während der Zugabe wird
die Temperatur des Eeaktionsgemisch.es mit Hilfe eines Eisbades
bei 10 bis 12°C gehalten. Anschließend rührt man die Mischung
1 1/2 Stunden ohne Kühlung und gießt sie dann in 300 ml Eiswasser ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht
mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung
und trocknet dann über Natriumsulfat. Die Destillation liefert
107 g (80 <?o) 1 —Acetoxy-1-äthinylcyclohexan vom Ep. 95 bis
97°C/15 mm. ; ; ;
Stufe A(2); Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-i-propi-.
nyl)-cyclohexan .
Ein Gemisch von 64 g (0,385 Mol) 1-Acetoxy-1-äthinylcyclohexan,
30,95 g (0,424 Mol) Diethylamin, 15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd,
1,5 g Kupfer(I)-chlorid und 60 ml Dioxan wird gut durchgerührt.
Dabei setzt allmählich· eine exotherme Reaktion ein, die zur Verhütung des Überlaufens eine äußere Kühlung erforderlich machen
kann. Nach dieser, beginnenden Reaktion erhitzt man die Mischung
1 1/2 Stunden am Dampfbad.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt und das Produkt in eiskalte 5prozentige Salzsäure extrahiert. Die kalte,
wässrige, saure Lösung wird hierauf mit eiskalter lOprozentiger
Natronlauge alkalisch gemacht. Man extrahiert das ölartige Amin mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung.
Anschließend trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und
das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 72,7 g (75 $>) eines hellgelben Öls vom Kp. 113 bis 115°C/O,15 mm?
- 96 - - ■
U09820/1211
pmr (CDCl3)^ 1,07 (6H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,60 (4H, q
CH3CH2N), 3,52 (2H, S-CH2Ch).
-cyclohexan . .
31,8 g (0,3 Mol) Bromcyan werden in eine Lösung von 61 g.(0,24
Mol) 1 -Acetoxy-1 -(3-diäthylamino-1 -propinyl) -cyclohexan eingetragen.
Man läßt die erhaltene Lösung 18 Stunden bei 25 bis 27°C
stehen. Anschließend wird die Ätherlösung mit 5prozentiger Salzsäure,
7/asser und Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über
Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers als
Rückstand verbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhält man 34,8 g "(55 fo) 1—Acetoxy—1-(3-brom-1 -propinyl)-cyclohexan in Form
eines schwachgelblichen Öls vom Kp. 114 bis 120°C/0,2 mm.
cyclohexyl) -2-propin-i -y^-azelainat
Diese Verbindung wird im wes.entlich.en nach dem in Beispiel 35,
Stufe A(4) beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß man
1-Acetc-xy-(3-brom-1 -propinyl) -cyclohexan anstelle von i-Brom-4- ·
-acetoxy-2-nonin einsetzt. Das Produkt fällt in Form eines orangefarbenen ölartigen Rückstands an, den man ohne Reinigung in der
nächsten Stufe verwendet.
-undecinsäure -
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 35» Stufe B beschriebenen
Verfahren hergestellt, außer daß man Diäthyl-2-acetyl-2-
-/3-(1-acetoxycyclohexyl)-2-propin-1-yl7-azelainat anstelle von
Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy—2-nonin-1-yl)-azelainat einsetzt.
Das chromatographisch gereinigte Produkt stellt ein gelbliches,
viskoses Öl dar;pmr (CDCl3)6 2,14 (3H, s CH3CO), 6,50 (2H, s OH
und COOH). - ' ■ .
C H -..■■■■■.
C19H30O4-, ber.: 70,77 9,38
gef.: 70,75 9,78 -
- 97 ν Λ 098 2 0/1211
Beispiel· 40
Herstellung von 8-Acetyl-11-^(1-hydroxycyclohexyl)--undekansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 36, Stufe C beschriebenen Hydrierverfähren hergestellt, außer daß
man 8-Acetyl-11 -(1 -hydroxycyclohexyl)-10-undecinsäure (Beispiel 39)
anstelle von 8-Acetyl-12(S)-hydroxy—10-heptadecinsäure einsetzt.
Das Produkt fällt als gelbliches, viskoses Öl an; pmr (CDCl-.)
i2,08 (3H, s CH3CO), ί 6,52 (2H, s OH und COOH) .
CH
G19H34O4; ber.: 69,90 10,50
gef.: 70,23 10,70
gef.: 70,23 10,70
Beispiel· 41
Herstellung von 8-Acetyl-11 -(1 -hydroxycyclooctyl) -10-undecinsäure
Nach den in Beispiel 39 beschriebenen Methoden, wobei man jedoch in
Stufe A(1) von I-Äthinyleyclooctan— Ι-0Ι anstatt von 1-Äthinylcyclohexan-1-ol
ausgeht, erhält man nacheinander: Stufe A(1): i-Acetoxy-i-äthinylcyclooctan; Stufe A(2): 1-Aeetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclooctan;
Stufe A(3): 1-Aeetoxy-1-(3-brom-1- -propinyl)-eyclooctanj Stufe A(4): £iäthyl-2-acetyl-2-/3^(1-
-acetoxycyclooctyl)-2-propin—1-yl/—azelainat; Stufe B: 8-Acetyl-
-11 -(1 -hydroxycycloäthyl) -10-undecinsäure.
B e i s ρ ie l· 42. . ,
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 36 f
Stufe C beschriebenen Hydrierverfahren hergestellt, außer daß man 8-Äcetyl-11 -(1-hydroxycyclooctyl)-10-undecinsäure (Beispiel 41)
anstelle von 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-heptadecinsäure einsetzt.
Das Produkt fällt in Form eines farblosen, viskosen Öls an.
Herstellung von 8-( 1-Hydroocyäthyl) — 12-hydroxy-(E)-10-heptadecensäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren
hergestellt, außer daß man 8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-10-
-heptadecensäure anstelle von 8-Aeetyl-12-hydroxyheptadekansäure
' .- 98 409820/1211
14 763 Y
einsetzt. Das Produkt fällt in Form eines gelblichen, viskosen
Öls an.
C19H36O4I ber.: 69,47 11,05
. . gef.: . 69,54 11,69
. . gef.: . 69,54 11,69
B e i s ρ i e 1 44 .
Herst ellung -von 8-( 1 -Hydroxyäthyl) -12-hydroxy-12-methylfaepta- - '
dekansäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren
hergestellt, außer daß man 8-Acetyl-12-hydrojxy—12-methylheptadekansäure
anstelle von 8-Acetyl—12—hydroxyheptadekansäure
einsetzt. Das Produkt fällt als farbloses, sehr viskoses Öl an; pmr (CDCl3) £.0,90 (3H, t), 2,35 (2H, t, CH2CGO), 3,82 (1H, m, HCO),
5,90^Χ;3Η, .S1, OH und COOH). '
-•■■.;.iÄ-"-' ■ Ο", - H '"■■"■ '
C20H40P4J ber.s 69,72 11,70 '
;.-. gef.: 69,42 12,02
Beispiel 45
Kap s elher st ellung
S-Acetyl-ii-Ci-hydroxycyelohexyll-undekansäure 50 g
Stearinsäure (U.S.P.* dreifach gepreßt) 125 g
Pluronic F-68** _ 7,5 g
Maisstärke - , ■ ' 125g
* U.S.P. = Pharmakopöe der V.St.A. .
Pluronic: nicht-ionogene oberflächenaktive Stoffe aus Poly-*
oxypropylenglykol mit der allgemeinen Formel HO(C2H4O)^(C3HgO)I3
(C2H4O)0H; Pluronic F-68: Mgw etwa 8000 -
Die Stearinsäure und das Pluronic F-68 werden in einem Gefäß vermengt
und mit Hilfe eines Wasserbades bei 60 bis 650C geschmolzen.
Dann hört man mit dem Erwärmen auf, dispergiert die e-Acetyl-^-
-cyclohexyl-^-hydroxydekansäure in der Mischung und fügt die Maisstärke unter Rühren hinzu. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis
sich die Mischung auf Saumtemperatur abgekühlt irat; Das Gemisch
eyird dann durch Sieben in eine körnige Form gebrächt iihd~ in Nr.0
- 99 -
40 982 0/1211
H 763 T"
Hartgelatinekapseln eingegeben. Jede Kapsel weist einen fcesamt-.
fest stoffgehalt von 307,5 mg auf und enthält 50 mg 8-Aeetyl-11-—{1
—hydroxy cyclohexyl) —undekansäur e.
Be i s ρ i e 1 46
Parenteral veraMOlgbares Präparat In JOrm einer Mehrfaehdosis—
-Lösung für die intramuskuläre und intravenöse .Anwendung
e-Acetyl-^-hydroxyheptadekansäure " 1 g ·
Tris—( hydro xymethyl) —ansinome than
(Eeagensqualität ΪΗΑΜ) g..s.zur Einsi;ellung
der lösung auf einen Pg-Wert von 7,4
Natriumchlorid (IJ.S.P.) q.s.zur Erzielung
einer isotonischen Iiösung
MethylparaiDen (p-HydroxylDenzoe-
säuremethylester) 10 mg
Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäure-
propylester) 1 mg
destilliertes Wasser (pyrogenfrei) q..s. auf 10 ml
Die in etwa 6 ml Wasser suspendierte 8-Acetyl-12-hydroxyhieptadefcansäure
wird unter Sühren mit 5?ris-{hydroxymethyl)-aminoiriethan
Ms zur Erzielung eines p„—Wertes von 7,4 "behandelt* Bann werden
das MetiiylparaiDen und Propylparaben unter* Hönren zugesetzt und
eine zur Herstellung einer isotonischen Iiösung ausreichende liatriumehloridiEenge
hinzugefügt« Haehdem man durch Wasserzugabe das
Endvolumen auf 10 ml gelsraclit i.at, sterilisiert man die Losung
durch liembranfiltration und gilbt sie unter aseptischen Bedingungen
in ein Pläschehen. Die lösung enthält das ^ris-Chydroxymethyl}
-amiiiometnansalz der Ö-Acetyl-^-hydroxylieptadekansäure {entsprechend 100 mg/ml freie Säure)-
3 e i
s ν
ie I .47
Herstellung von Suppositorien
8_(-3-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptade3cansäure 200 g
Imtyliertes Hydroxyanisol 82 mg
Ibutyliertes Hydroxy toluol . S2 mg
Athylendiamintetraessigsäure 163 mg
- 100 - '
A09820/1211
"14 763 Y iOA
χ .. . '.■-
Glycerin (U.S.P.) ■ 128 g
Natriumchlorid, mikrofein 52,5 g
Polyäthylenglykol 6000 128 g
Polyäthylenglykol 4000 1269 g ^
Das Polyäthylenglykol 4000 land das Polyäthylenglykol 6000 werden
in ein Gefäß gegeben, das sich in einem Wasserbad von solcher Temperatur
befindet, daß der geschmolzene Gefäßinhalt bei '60 bis 650C
gehalten wird. Die Schmelze wird unter Rühren mit. dem" butylierten
Hydroxyanisol und dem butylierten Hydroxytoluol versetzt. Anschließend
fügt man die Äthylendiamintetraessigsäure und das mikrofeine
Natriumchlorid hinzu und dispergiert diese Komponenten in der Mischung* Dann wird die 8—(1-Hydroxyäthyl)—12-hydroxyheptadekansäure
zugesetzt und in der Mischung dispergiert. Schließlich senkt man die Temperatur auf !
dispergiert dieses.
dispergiert dieses.
die Temperatur auf 55 bis 600C und fügt das Glycerin hinzu bzw
Unter Beibehaltung der Temperatur von 55 bis 60 Q und ununterbrochenem
Mischen verteilt man die Schmelze in die kunststoffausgekleideten
Vertiefungen einer herkömmlichen Suppösitorien-Kaltpreßvorrichtung.
Die auf diese Weise erzeugten Suppösitorien weisen
einen Gesamtinhalt von jeweils 1,7778 g auf; davon entfallen jeweils
200 mg auf die 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansäure.
- 101 -
Claims (1)
- 763 YPatentansprücheVerfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel2 4
-Z^-C (E4) 2-(CH2) 2-R5R^OHin der A eine Äthylen-, Trimethylen-, cL-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, d ,ot-Dimethyläthylen-, β,β-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet,Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylene oder Äthinylengruppe darstellt,die Reste R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten undR ein Wasser stoff atom, einen gerad- oder yerzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt,wobei, wenn R^ einen Nieder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können5 2und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R em Wasserstoff atom ist, R^ mit dem die Reste R und ORJ tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5— bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann,dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen !Formel0
CH3-C-CH2-COOR10in der R10 einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Äquivalent einer starken Base und anschlie-- 102 -409820/1211763 Y2354Ö&SBend Ait einem der beiden 1erbindungotypen λ ödar B umsetzt und das Seaktiohsprodukt mit einem Äquivalent einer starken Base sowie hierauf mit dem anderen der. beiden yerbindungstypen A oder B umsetzt, wobei der Verbindungstyp A die nachstehende allgemeine Pormel aufweistin der X ein Halogenatom bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-j cJL-iSIethylen-, ßr-Methyleh'-, djct-Bimethylathylön-, ß,ß-I)imethyläthylen- oder Oiymethylengruppe darstellt und E einen Nieder-älkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der Yerbindungstyp B eine beliebige der nachstehenden irrer Verbindungsarten istOCOCBU
B-2 BrOH^eB=CH-CH-C (E4) 2-C (
OCOCH3E^ OCOCH3B-4 X-CH^Z*-^=CH-(OH2) 2-E12t?obei X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, 2S eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder 3!etra-• " ■ .-■■.-■-- .a :*■■ ·■'.■■ ς. ■-■'■- ": ■".-■" ■---.... ■methylengruppe darstellt, E und Ev die vorstehend angegebeneBedeutung haben und E ein Wasserstoff atom, einen gerad- oder verzweigtkettigen feeder-alkylrest mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2—TMfluöräthylgruppe darstellt (wobei bei der Verbindungsart B-3» wenn E 2 einen liieder-alkylrest bedeutet und E eine Methylgruppe ist, diese beiden Eeste miteinanäer unter.BÜdnng eiries S"Ms 9glieärigen carbocyclischen Eing verknüpft sein können unä ferner ebenfalls im Palle der Verbindungsart B-3, wenn E - einen liieder-alkylrest bedeutet und E ein Wasserstoff atom ist, E^2Mt demE^i^aseDäenEohlenstofßdnm unter Bildung "■■"■ .' ': ' ' '".-' - 103 - .. ; : '''■'"'■ ' '". 'H 763 Yeines 5- "bis Sgliedrigen carbocyclischen Rir.^ verknüpft sein kann), tind das dabei erzeugte Zwischenprodukt gewinnt, sowie danacha) im Falle des Umsetzungsprodukts von CH-JCC=O)CHp-COORmit A und B-I das Produkt der Eliminierung, Decarboxylierung und alkalischen Hydrolyse unterwirft, wenn R eine tert.-Butylgruppe ist, oder das Produkt einer alkalischen Hydrolyse unterwirft und decarboxyliert, wenn R ein primärer oder sekundärer Alkylrest ist, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält0
CH^-C-CH-(CH0).-A-COOHCH2-Z'^C-C(R4) 2-(CH2) 2-R3H OHwobei A, R , R und Z* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oderb) im Falle des Reaktionsprodukts von A und B-2 dieses einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält 0CH3-C-CH-(CH2)4-A-COOHCH2CH=CH-C-C (R4) 2-r(CH2) 2-R12H OHwobei A, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oderc) im Falle des Umsetzungsprodukts von A und B-3 dieses einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält 0CH^-C-CH-(CH0).-A-COOH 3 i ^ 4 . λ.£C(R)2R OH Nwobei A, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welches Produkt durch katalytische Hydrierung das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel ergibt- 104 -^09820/1211H 763 Y QIli.-A-COüH•R R" "OH :wobei A, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ■ "d) im Falle des Umsetzungsprodukts von A und B-4 dieses der Hydrolyse und Decarboxylierung sowie anschließend dem Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Prozeß unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält' i„ -A-COOHOH.12wobei A, Z* und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel,13.R13-CH-(CH2)4-A-COOH CH9-Z*-C-C(R4)P-OHin der R 3 eine Propionyl-, "Formyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, ei -Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, U ,ct-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z' eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist., die Reste R und R jeweils ein Wasserstoffatom, oder eine Methylgruppe bedeuten und R ein V/asserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der nachstehenden VerbindungenO
(a) Cl-C-CH-(CH2)4-A-COOR11CH2-Z'-CH-C(R4)2-(CH2)2-R5 OCOCH3(b) Cl-C-CH-(CH2) A-l2-Z · -C=CH-(CH2) 3-R1'- 105 -H 763 Y■j-j Z ο ο Α- υ d οwobei R einen Hieder-alkylrest mit 1 Ids 5 Kohlenstoffatomen12bedeutet, S ein Wasserstoff atom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2—Trifluoräthylgruppe darstellt und Z1, R , R und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,a) mit Diäthylcadmium, wenn der gewünschte Rest R eine Propionylgruppe ist,b) mit Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, wenn der gewünschte Rest R eine Hydroxymethylgruppe ist,c) mit Litliium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, wenn der gewünschte Rest R eine Formylgruppe ist, oderd) mit Diazomethan in Äther (unter anschließender saurer Hydrolyse), wenn der gewünschte Rest R eine Hydroxyacetylgruppe ist,umsetzt, wobei man bei Verwendung der Verbindung (b) das erhaltene Produkt .dem Oxymerlnirierungs-Demerkurierungs-Prozeß unterwirft,und abschließend die auf diese Weise hergestellten Verbindungen alkalischen Hydrolysebedingungen unterwirft und ansäuert, wobei man die gewünschten Produkte(c) R1^-CH-(CH2^-A-COOHCH2-Z»-C-C (R4) 2-(CH2)2-Ioder(d) R13-CH-(CH2)4-CH2-Z ^-(CH2) 3-R12CH3 OHwobei A, R , Z*, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhält.3. Verfahren zur Herstellung der nachstellenden allgemeinen PormelO
R14-C-CH-(CH2)4-A-COOH(2)4 CHCHCH^C (R4) 2-(CH2) 2-R12H OHin der A eine Äthylen-, Trimethylen-, ei-Methyläthylen-, ß-Me-- 106 -409320/12 11H 763 Ythylen—, G^ot-Dimethyläthylen-, ß9ß-I)imethyläth,7len- oder Oxy-12
methylengruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom, einen Nieder- -alkylrest oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt, R eine Acetyl-,- Propionyl-, 3-Hydroxypropionyl- oder Acryloylgruppe ist und R ein Wassers to ff atom oder eine Methylgruppe "bedeutet, dadurch, gekennzeichnet, daß' man eine Verbindung der allgemeinen Formel■-- ; ■■"■ OH ■
15-C-C-R15-C-C-(CH2) 4-A-COOH)2-R12in'der R eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Benzyloxyäthylgruppe4 12
"bedeutet und'A, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch katalytisch^ Hydrogenolyse zu Verbindungen umsetzt,•ny] ,Hbei denen R eine Acetyl-, Propionyl- bzw. 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutet, und anschließend die Verbindung, bei der R eine 3-Hydroxypropionylgruppe ist, mit Kieselsäure zur Verbindung umsetzt, bei der R eine Acryloylgruppe ist.4» Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen FormelO HC-CH-(CH2)4-A-COOHCH2-CH2-CH2-KJ-C (R4) 2-(CH2) 2-R12 H OHin der A eine Äthylen-, Trimethylen-, oi-Methylen-, ß-Methylen-,-, ß, ß-Dirnethyläthylen- oder Oxymethylen-gruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine- Methylgruppe12
darstellt und R ein Wasser stoff atom, ein Nieder-alkylrest oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelJ-(CH2) 2~Rmit einer Säure behandelt und anschließend eine kataly ti sehe- 107 -AO 9 8 2,0/ 1211 ' ■ ■H 763 YHydrogenolyse vornimmt.5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel2-R-R17-<3-(CHo) .-A-COOHR2 OH17
in der R eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl- oder 1,3-Mhydroxypropylgruppe bedeutet, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylen- oder Äthinylen-2
gruppe darstellt, S ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe ist, A eine Äthylen-, Trimethylen-, (X-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen—, ei ,d-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxy-methylengruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine Methyl-5
gruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest oder eine Vinyl— oder 2,2,2—Trifluoräthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelR16-C-(CH2)4-A-COOHCH9-Z-C-C(R4) p-.(CHj?-R52 \R OHin der R eine Formyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl- oder 3-Hydroxy-2 4- 5 propionylgruppe bedeutet und A, Z, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Natrium- oder Kaliumborhydrid reduziert.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen FormelH
E1-C-(CH2)4-A-COOHCH0-Z-C-C (R4) P-(CH0) 9-R5 Hin der R1 eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Acryloylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, o£-Methyläthylen-, ß-Me-- 108 -A098 20/ 1 2 1 1thyläthylen-, oi^-Dimethyläthylen-, £,ß-Dimsthyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinyl en- oder Äthinylengruppe ist,4 5R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt und R ein Nieder-alkanoylrest ist,, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel . ■ -H
R -C-(CH2)--A-COOHCH2-Z-C-C(R4) 2-( CH2) 2-R5 ■ , K XOH1 4 5
in der A, R , Z, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel der nachstehenden allgemeinen Formel(R3-CO)2O . .umsetzt.7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel. R1-CH-(CH2)4-A-CÖOHCH2-Z-C-C(R4)2-(CH2)2-R5CH3 OH .; >1 '4in der R eine 1 -Hydroxy-1 -methylgruppe bedeutet und A, Z, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelCH3-C-CH-(CH2)4-A-COOHCH0-Z-C-C(R4)0-(CHo)o-R"C. II C- C-C.Ilin der A, Z, R4 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Überschuß von Methylmagnesiumjodid oder Methylmagnesiumbromid umsetzt. . ■ . ;- 109 -40 9 8-2 Q/ 1 2Λ Γ ■8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel ·"R1-CH-(CH2) ^A-COOH^4) 2-(CH2) 2-R12H OHin der R eine Acetyl-, Formyl-, Propionyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, Ct-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, ot^ot-Dimethyläthylen-, β,β-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, R ein12Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom, einen Nleder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt, wobei hinsichtlich des asymmetrischen Kohlenstoff atoms /-C-, gekennzeichnet initH OHeinem Sternchen/ bereits eine Antipodentrennung in entweder die R- oder die S-Eonf iguration vorgenommen wurde, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel) 2-R12H OCOCH3in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit den passenden Zwischenverbindungen zu einer der nachstehenden Verbindungsarten umsetzt:O COOR10
(e) CH3-C-C-(CH2) 4-A-COOR11(4I() 2-R12(f) (CH3) 3-COOC^c^CCH2)4-A-COOR11(CH3) 3-COOCx ^CH2-C^-C-C(R4)2H OCOCH3wobei R und R jeweils einen ETieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und A, R4 und R 2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, anschließend- 110 -409820/1211a) die Verbindung (e) nacheinander einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung sowie ,katalytischen Hydrierung der Dreifachbindung unter Bildung des gewünschten Produkts, bei dem S eine Acetyigruppe ist, unterwirft, oderb) die Verbindung (f) nacheinander der katalytischen Hydrierung der Dreifachbindung, thermischen Eliminierung und Decarboxylierung in Gegenwart von Säure unterwirft und anschließend durch Umsetzung mit Thionylchlorid das Säurechlorid mit der nachstehenden allgemeinen. Formel herstellt...... Cl-C-GH-(CH2) ^A-COOR11. . . - , CH2-CH2-CH2-C-C (R4) 2-(CH2) 2-R12... · H OCOCH3hierauf das Säurechlorid einer der vier folgenden Behandlungsmethoden unterwirft: .. .1) mit Diäthylcadmium, wenn der gewünschte Rest R eine Propionylgruppe ist, ·2) mit liatriumborhydrid, wenn der gewünschte Rest R eine Hydroxymethylgruppe ist,3) mit Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, wenn der gewünschte Rest R eine Formylgruppe ist, oder4) mit Diazomethan in Äther (unter anschließender saurer' ΊHydrolyse), wenn der gewünschte Rest R eine Hydroxy acetyigruppe ist,und schließlich durch alkalische Hydrolyse das gewünschte Endprodukt herstellt.9. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel- 111 -0 9 8 2 0/1211H 763 Y Ul 00r/nOrΧ C-(CH2) 4-Α-ΗCH2-Z-D-C (R4) 2-(CH2) 2-R5 IT OR3in der R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe,A eine Äthylen-, Trimethylen-, c(-Methyläthyl en-, ß-Methyläthylen-, O^cZ-Dimethyläthylen-, ß,ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe,R eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1,3-Dihydroxypropyl- oder 1 -Hydroxy-1 -methyläthylgruppe,Z eine Methylen-, Äthylen—, Trimethylen-, Tetramethylen-,Vinylen— oder Äthinylengruppe,R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe,R ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkanoylrest, die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe undR ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtketti— genNiaier-alkylrest mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-. gruppe, oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe5bedeuten, wobei, wenn R einan Nieder-alkylrest darstellt und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoffatoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können,5
und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und2 5 2 λR ein Wasser stoff atom ist, R mit dem die Reste R und OR tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- "bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann.10. Verbindungen nach Anspruch 9, bei denen R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe mit der nachstehenden allgemeinen Formel-COO%e@in der Me ein von einem Metall oder einem Amin abgeleitetes- 112 -409820/1211pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet, oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe mit einer der nachstehenden Formeln ist '-COOY -CONH2-CONE6R7 -CONHNH2in. der Y einen Alkylrest-mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine l-Suecinimidoäthyl-, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl- oder 2-Acetamidoäthylgruppe oder einen Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest bedeutet und E sowie R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen'Nieder-älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Di-nieder-alkyl-aminoalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Carboxylgruppe oder eine pharmakologisch verträgliche Carboxysalzgruppe ist.12. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel ^R1-C-(CH2)4-A-C00HCH2-Z-C^C(H4) 2-(CH2) 2-R5H OH - ■ . ■in der R 'eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Hydroxyacetyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxy-i-methyläthylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, oC-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, ei ,ot-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist, R ein Was s er s to ff atom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff atom, einen Nieder-alkylrest, eine Vinyl- oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt.13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,, daß A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet und R ein Was-T-11.3 40 9S 2 0/.1-2.1 1763 Y · Hserstoffatom ist.14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetyl- oder Propionylgruppe bedeutet.15. Verbindungennach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z und A jeweils eine Äthylengruppe bedeuten und R eine Äthylgruppe ist.16. 8-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 15, in der R eine Acetylgruppe darstellt.17. 8-Acetyl-12-(R) -hydroxyh.eptadekansau.re, die Verbindung nach. Anspruch 15, in der R eine Acetylgruppe darstellt und das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfi-" guration vorliegt.18. 8-Acetyl-12-(S)-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch. 15, in der R eine Acetylgruppe darstellt und das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt.19. 8-Propionyl-12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 15/ in. der R eine Propionylgruppe darstellt.20. 8-Pormyl-12-hydro xyhept ad ekansäure, die Verbindung nach Anspruch 15, in der R eine Formylgruppe darstellt.21. 8-Acryloyl-12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 14, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, R eine Acryloylgruppe darstellt und R eine Äthylgruppe ist.22. 8-Acetyl-12-hydrOxy-17,17,17-trifluorheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 14, in der A und Z jeweils eine Äthylen-1 ' 5gruppe bedeuten, R eine Acetylgruppe darstellt und R eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist.- 114 -^09820/(211763 Y · /if23. S-Acetyl-^-hydroxy-T6-hep-uadeeansäure, die Verbindung nach. Anspruch 14, In der A und Z jeweils eine Äthylengruppe be-1 "*deuten, Egruppe ist«deuten, E eine Acetylgruppe darstellt und E eine Vinyl- -24. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein geradkettlger Nieder-alkylrest mit 2 Ms 5 Kohlenstoffatomen Ist.25. S-Acetyl-i^-hydroxynonadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 24, In der A und Z Jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, E eine Acetylgruppe darstellt und E eine Butylgruppe ist.26. 8-Acetyl-12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure, die.Verbindung nach Anspruch 24, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, E ei]
tert.—Butylgruppe ist.T 5gruppe bedeuten, E eine Acetylgruppe darstellt und R eine27· 8-Acetyl—12—hydroxy-13,13-dimethylheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 12,- in der R eine Acetylgruppe bedeutet, A und Z jeweils eine Äthylengruppe darstellen, R eine Methylgruppe ist und R eine Äthylgrüppe darstellt.28. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel2 4CH0-CH=CH-C-(CH9) ,-R5
2 / \ £ .5H OHin der A eine Äthylen-, Trimethylen-, o(-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, oi ,cC-Bimethyläthylen-, ß,ß-Dirnethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Acetyl- oder 1-Hydroxyäthylgrupp/e darstellt und R ein Y/asserstoffatom, einen NiecLex^-aXfcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen'oder eine 2,2,2- -Trifluoräthylgruppe ist.29. 8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-10-heptadecensäure, die Verbindung- 115 - ■ N409820/ 121114 763 Y JjUnach. Anspruch 28, bei der R' eine Aoeoylgruppe bedeutet, A eine Äthylengruppe darstellt und R^ eine Äthylgruppe ist.30. S-O-HydroxyäthylJ-i^-hydroxy-iEj-IO-heptadecensäure, die Verbindung nach Anspruch 28 , in der R eine 1 -Hydroxyäthylgruppe bedeutet, A eine Äthylengruppe darstellt und R eine Äthylgruppe ist.31·. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen FormelCH ,CO-CH- (CH0), -A-COOHCSC-J^-(CH2) 3-Rv H OH32. S-Acetyl-^-hydroxy-IO-heptinsäure, die Verbindung nach Anspruch 31» in d
Äthylgruppe istspruch 31» in der A eine Äthylengruppe bedeutet und R eine33· Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen FormelT?1
ÄXCH-CCH2)4-A-COOHt \"σίζ "ohin der R eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Hydroxyäthyl- oder Hydroxyacetylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, oi-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, Ol ,U-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Vinylengruppe ist und R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet.34. S-Acetyl-^-hydroxy-^-methylheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 33, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe- 116 -409820/12 11H 763 Y .bedeuten, R eine Acetylgruppe darstellt und 2"1 eine Äthylgruppe ist.35. 8-( 1 -Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-12-methylheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 33,. in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, R eine 1 -Hydro xyäthyl gruppe darstellt und R eine Äthylgruppe ist.36. 8-( 1 -Hydroxy-1 -methyläthyl) -12-hydroxy-12-methylheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 33, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, R eine 1 -Hydroxy-1 -methyläthylgruppe darstellt und B eine Äthylgruppe ist.37. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formelτ?1^() -A-<3OOH(2 4
• ICH2HO' in der R eine Porrnyl-, Acetyl-, Propionyl-, Hydroxyacetyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl- oder 1-Hydroxy-1-methyläthylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-,α-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, ö(,c(-Dimethyläthylen-, ß,ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe ist und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.38. 8-Acetyl-11-(T-hydroxycyclohexyl)-undekansäure, die Verbindung nach Anspruch 37, in der A und Z jeweils eine A'thylengruppe bedeuten, R eine Acetylgruppe darstellt und η 3 ist.39« 8-Acetyl-11-(1-hydroxycyclohexyl)-10-undecinsäure, die Verbindung nach Anspruch 37, in der A eine Äthylengruppe bedeutet, Z eine Äthinylengruppe darstellt, R .eine Acetylgruppe· bedeutet und ή 3 ist.- 117 -409820/12763 Y40. 8-Acetyl-11-(1-hydroxycyclooc-i;yl)-urxd3kansäure, die Verbindung nach Anspruch 37, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuten, R eine Acetylgruppe darstellt und η 5 ist.41. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen FormelR1-C-(CH2)4-A-COOHCH2CH2CH2-C-(CH0) ,-I *in der E' eine Acetyl-, Propiqnyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Acryloyl— oder Formylgruppe bedeutet, A eine Trimethylen-, ot-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, O( pt-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt und R ein Wasserstoff atom, ein Wieder—alky Irest oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist.42. 2-Methyl—8—acetyl— 12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindungnach Anspruch 41, in der A eine (X-Methyläthylengruppe bedeu-1 5tet, R eine Acetylgruppe darstellt und R eine Athylgruppe ist.43. 3>3-Dimethyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 41, in der A eine β,β-Dimethyläthylengruppe bedeutet, R eine Acetylgruppe darstellt und R eine Xthylgruppe ist.44. (S-Acetyl-g-hydroxytetradecyloxy)-essigsäure, die Verbindung nach Anspruch 41, in der A eine Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Acetylgruppe darstellt und R eine Athylgruppe ist.45. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allge^A-COOHmeinen Formel ..
52 ^CH0-Z-C-C (R4J 9-(CH9) 9-R5 ST OH- 118 -409820/12 11in der E eine Hydroxyalkyl-, T-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxy-1- -methyläthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl- oder i,3-Dihydroxypropylgruppe "bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, cl-Methyläthylen-, ß-ltethyläthylen-, d,ct-I>imethyläthylen·-, ß, ß-Dimethyläthylenöder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylene Vinylen- oder Ä[email protected] darstellt, die Reste R und R^ urabhängig voneinander jev\eils ein Wasserstoffatonroder eine Methylgruppe bedeuten und R ein Wasserstoff atom,' ein Nieder-alkylrest oder eine Vinyl- oder 2,2,2- -Trifluoräthylgruppe ist, .5 2wobei, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können5 2und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R ein■ Wasserstoffetom ist, Rr mit dem R und die OH-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann.46. Verbindungen nach Anspruch 45, wobei A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeuteng R eine Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt und R^ ein Nieder-alkylrest ist.47. 8-Hydroxymethyl-12—hydroxyheptadekansäure, die Verbindung nach1 2Anspruch 46, in der R eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, R ein Wasser stoff atom darstellt und R eine Äthylgruppe ist.48. 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadekansäure,. die Verbindungnach Anspruch 46, in der R eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet,ο 5 ··R ein Wasserstoff atom darstellt und R eine Athylgruppe ist.49. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der nachstehenden allgemeinen Formel ■-R1^ -A-COOH ■^3(
ΊΓ OR3in der R1 eine Pormyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Acryloylgrup4 0 9 8 2 0/1211H 763· Y Ope bedeutet, A eine Äthylen-, !Prime thylen-, el-Methyläthylen-, ß-Methyiäthylen-, d /l-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe ist, die Rests Er und R unabliängig "voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R^ einen Nieder-alkanoylrest darstellt und R ein .Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (entweder gerad- oder verzweigtkettig) oder eine Vinyl-r oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist,5 2wobei, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung Jeweils eines Wasserstoff atoms) tinter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können5 2und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R ein5 2 1Wasserstoff atom ist, R mit dem die Reste R und OR tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann.50. e-Acetyl-^-formyloxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 49» in der A und Z Jeweils eine Äthylengruppe bedeu-1 2ten, R eine Acetylgruppe darstellt, R ein Wasserstoff atom ist, R eine Formylgruppe darstellt und R eine Äthylgruppe ist.51. 8-Acetyl-12—acetoxyheptadekansäure, die Verbindung nach Anspruch 49, in .der A und Z jeweils eine Äthylengruppe bedeu-1-3 . ■ 2ten, R und RJ Jeweils eine Acetylgruppe darstellen, R ein Wasserstoff atom bedeutet und R eine Äthylgruppe ist.52. Verbindungen nach Anspruch 10 mit der nachstehenden allgemei nen Formel Npi1^) -A-C00Y(2 4CH0-Z-C-C(R4)9-CHp-R5 R OHin der A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Acetyl-, Propionyl-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthyl--■ 120 -409820/12 1Ί14 763 Y !ΙΑgruppe darstellt, R. ein Wasserstoff atom o-ler eine Methylgruppe ist, die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Was s er sto ff atom oder eine Methylgruppe bedeuten, R ein Was- · serstöffatom," einen gerade oder verzweigtkettigen Meder-alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoff atomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeu-5 2tet, wobei, wenn R^ einen Meder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoffatoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können5 2sowie ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R5 2 λein Wasserstoff atom ist,- R mit dem die Reste R und OR- tragenden Kohlenstoff atom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpf/t sein kann, und Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1 -Suecinimidöäthyl-, i-(Pivaloyläthyl)- oder 2-Acetamidoäthylgruppe oder einen Di— -nieder-alkylamino-nieder-alkylrest bedeutet. .53· Methyl-ö-acetyl-^-hydroxyheptadekanoat, die Verbindung nach Anspruch 52, in der R eine Acetylgruppe bedeutet, A und Z je-■ 2 4weils eine Athylengruppe darstellen, R und R jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, R eine Äthylgruppe darstellt und Y eine Methylgruppe ist. ' ' t54. Verbindungen nach Anspruch 10 mit der nachstehenden allgemeinen Formel1^CH-(CH2) 4-A-C0NR6R7 CH9-Z-C-C(R4) p-GHp-R5 . R OHin der A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Acetyl-, Propionyl-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt, Z eine Methylen-, Äthylen- öder Vinylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen und R ein Wasserstoffatom, ν ■" '■,'.- 121 - - ■409820/ 1211-H 763 ?ein gerad- oder verzweigi^cettiger Rieder-alkyirest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, 'Äthyl—, Propyl-, Isopropyl—, Butyl- oder tert^-Butylgruppe, oder eine Yinyl- oder 2,2,2-!Erifluörät]iylgruppe ist,5 2wobei, wenn R einen IFieder-alkylrest bedeutet und R eine Metiiylgruppe ist» diese beiden· Reste aucli miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrxgen carbocyclischen Rings verknüpft sein lcamienL5 2und ferner, wenn R einen. Bieder—alkylrest bedeutet und S ein5 2 λWasserstoff atom ist, R init dem die Reste R und 0RJ tragenden. Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein, kann.·» N-/X2—Dimetnyiaraxna] —ät&yl/i-S—acetyl—12—hydroxyheptadekanajnid, die Verbindung nach Ansprach 54* in der R eine Acetylgruppe■ ^ 2bedeutet, k. und Z Jeweils eine Athylengruppe darstellen, -R , R und R jeweils ein Wassers to ff atom bedeuten, R eine Äthyl-gruppe darstellt und R eine 2-CDimethylamino)-äthylgnippe ist.56. Arzneimittel, enthaltend, die Verbindung von Anspruch 9 in einem nicht—toxischen, pharmafcologisch verträglichen Träger·57. Arzneimittel nach Anspruch 56 in Form von oral verabfolgbaren Tabletten. -58. Arzneimittel nach Ansprach 56 in Form von oral verabfolgbaren Kapseln.59· Arzneimittel nach Anspruch 5& in parenteral verabfolgbarer Form.60. Arzneimittel nach Anspruch 56 in Form von Suppositorien.- Ϊ22 -409820/121 1
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