DE2352067A1 - Morphanthridinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Morphanthridinderivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2352067A1
DE2352067A1 DE19732352067 DE2352067A DE2352067A1 DE 2352067 A1 DE2352067 A1 DE 2352067A1 DE 19732352067 DE19732352067 DE 19732352067 DE 2352067 A DE2352067 A DE 2352067A DE 2352067 A1 DE2352067 A1 DE 2352067A1
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chloro
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morphanthridin
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DE19732352067
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Jerome Linder
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
NH-CO
worin R1 und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Älky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten«
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel
NCO
II ,
worin X Chlor oder Brom bedeutet und R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel
III ,
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worin R„ obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators.
Als geeignete inerte organische Lösungsmittel kommen halogenierte Alkane, wie Methylendichlorid und Aethylendichlorid, Alkane, wie Hexan, Heptan, und Nitrobenzol in Betracht. Anstelle eines Lösungsmittels kann jedoch ebenfalls ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel III, falls sich diese bei Reaktionstemperatur in flüssigem Zustand befinden, als Reaktionsmedium verwendet werden. Geeignete Friedel-Crafts-Katalysatoren sind Eisen-3-chlorid, Antimonchlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Titaniumtetrachlorid, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxid und vorzugsweise Aluminiumtrichlorid.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen -30° und +200° C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und Siedetemperatur des Reaktionsgemisch.es. Insbesondere erfolgt die Umsetzung bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionsdauer kann beispielsweise zwischen 30 Minuten und 7 Stunden betragen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
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Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise, wie beispielsweise im brit. Patent Nr. 762 9 31, bzw. wie im nachfolgenden Beispiel 1 a) beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt»
Die Verbindungen der Formel I sind bekannte Zwischenverbindungen zur Herstellung von pharmazeutisch hochaktiven Verbindungen, wie beispielsweise von Verbindungen der Formel IV#
IV R2
worin R und R obige Bedeutung besitzen» Die Verbindungen der Formel I können in Verbindungen der Formel IV auf an sich bekannte Weise übergeführt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I und IV sind diejenigen, worin entweder R. und R jeweils Wasserstoff bedeuten oder R2 Wasserstoff und R1 eine 2-Chlor-.oder 3-Chlorgruppe bedeuten oder R1 Wasserstoff und R eine 8-Chlorgruppe bedeuten ο
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Beispiel 1; Morphanthridin-6(5H)-on
a) oc-Chlor-o-tol^l-isoc^anat
133 g o-Tolyl-isocyanat werden auf 120-130° C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird unter Beleuchtung mit einer 200 Watt Birne ein Strom wasserfreien Chlorgases durchgeleitet, bis 71 g Chlor aufgenommen sind. Das erhaltene Produkt besteht aus einem Gemisch von o-Tolyl-isocyanat, cc-Chlor-o-tolyl-isocyanat und α,α-Dichlor-o-tolyl-isocyanat. Das erhaltene Gemisch wird fraktioniert destilliert, bis das als Ausgangsverbindung verwendete o-Tolyl-isocyanat entfernt ist. Anschliessend wird der Rückstand bei 115-130° C/13 mm Hg destilliert, wobei ein Gemisch von ca. 84 % cc-Chlor-o-tolyl-isocyanat und ca. 16 % α,α-Dichlor-otolyl-isocyanat erhalten wird.
Falls das obige Verfahren unter Verwendung von äquivalenten Anteilen 5-Chlor-2-tolyl-isocyanat oder 4-Chlor-2-tolyiisocyanat anstelle-von o-Tolyl-isocyanat durchgeführt wird, gelangt man zum 5,a-Dichlor-2-tolyl-isocyanat oder 4,oc-Dichlor-2-tolyl-isocyanat.
b) Mor^hanthridin-öjiSH^-on
In ein Gemisch von 25 g Aluminiumchlorid und 40 g wasserfreiem Benzol wird bei Temperaturen zwischen 20° und 30° C eine Lösung von 25 g eines Gemisches von ca. 84 % a-Chlor-otolyl-isocyanat und ca. 16 % ccjCc-Dichlor-c—tolyl-isocyanat
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in 40 g wasserfreiem Benzol eingetropft. Die nachfolgend stattfindende Reaktion ist stark exothermisch, die Temperatur des Reaktionsgemisches soll jedoch auf einer Temperatur zwischen 20° und 30° C gehalten v/erden, bis die Zugabe beendet ist* Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt und schliesslich in 200 ml einer Eis enthaltenden Chlorwasserstoffsäure eingetragen. Der gebildete Niederschlag tfird abfiltriert und in einer verdünnten wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gerührt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung neuerlich filtriert und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man technisches Morphanthridin-6(5H)-on. Dieses wird aus Benzol umkristallisiert, wobei das erhaltene reine Morphanthridin-6 (5H)-on bei 193-196° C schmilzt.
Falls das obige Verfahren unter Verwendung von äquivalenten Anteilen 5,a-Dichlor~2~tolyl-isocyanat oder 4,a-Dichlor-2~ tolyl-isocyanat anstelle von oc-Chlor-o-tolyl-isocyanat durchgeführt wird, erhält-man 3-Chlor-morphanthridin-6(5H)-on oder 2-Chlar-morphanthridin-6(5H)-on.
Beispiel 2; lO-Methyl-morphanthridin-6(5H)-on
Zu"einem Gemisch von 10 g Aluminiumchlorid und 10 g Toluol wird tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 20° und 30° C eine Lösung von 5 g ct-Chlor-o-tolyl-isocyanat in 10 g Toluol zugefügt. Die nachfolgende Reaktion ist stark
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exotherm. Die Temperatur des Reaktionsgemisches soll aber auf 20-30° C gehalten werden, bis die Zugabe beendet ist. Danach wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden zum Sieden erhitzt, anschliessend abgekühlt und schliesslich in 50 ml Eis/Wasser eingetragen. Die gebildete organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man ein viskoses OeI, das an einer Siiicagel-Kolonne eluiert wird. Als Eluierflüssigkeit wird Methylenchlorid verwendet. Das erhaltene 10-Methyl-morphanthridin-6(5H)-on schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol bei 222,5-225,5° C,
Falls das obige Verfahren unter Verwendung von Chlorbenzol anstelle von Toluol durchgeführt wird, erhält man nach Fraktionierung des Rohproduktes, das man nach Verdampfen des Chlorbenzolextraktes erhält, das 8-Chlor-morphanthridin-6(5H)-on.
Beispiel 3: S-Chlormorphanthridin-ö(5H)-on
In ein Gemisch von 100 g Aluminiumchlorid und 700 g Monochlorbenzol fügt man tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 20° und 30° C eine Lösung von 100 g cc-Chlor-otolyl-isocyanat in 200 g Monochlorbenzol zu. Das Gemisch wird während 5 Stunden zum Sieden erhitzt, anschliessend abgekühlt und schliesslich in 1 Liter Eis enthaltendes Wasser eingetragen. Das Gemisch wird anschliessen filtriert und der Rückstand mit Monochlorbenzol und Wasser gewaschen.
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Der Rückstand wird 2 mal aus Aethanol und 1 mal aus Aethylacetat umkristallisiert. Das erhaltene 8--Chlor-morphanthridin-6(5H)-on schmilzt bei 237-239° C.
Beispiel 4: 2-Chlor-morphanthridin-6(5H)-on
In ein Gemisch von 70 g Aluminiumchlorid und 450 g Benzol fügt man tropfenweise bei 20-30° C eine Lösung von 60 g 4,cx-Dichlor-2-tolyl-isocyanat in 45 g Benzol zu. Das Gemisch wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt, anschliessend abgekühlt und schliesslich in 500 g Eis enthaltendes Wasser eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend filtriert und der Rückstand mit Benzol und Wasser gewaschen» Nach UirJcristallis ation des Rückstandes aus Chloroform erhält man das 2-Chlor-morphanthridin-6 (5H)-on,, das bei 259-261° C schmilzt,
Beispiel 5; S-Chlor-morphanthridin-e(5H)-on
In ein Gemisch von 38 g Aluminiumchlorid und 225 g Benzol wird tropfenweise bei 20-30° C eine Lösung von 38 g 5 ,cc.-Dichlor-2-tolyl-isocyanat in 40 g Benzol eingetragen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden zum Sieden erhitzt, anschliessend abgekühlt und schliesslich in 500 g Eis enthaltendes Wasser eingetragen« Das Gemisch wird abfiltriert und der Rückstand mit Benzol und Wasser gewaschene Danach wird der Rückstand aus Xylol umkristallisierto Das erhaltene 3~Chlor-morphanthridin-6(5H)-on schmilzt bei 273-275° C.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
NH-CO
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
NCO
II ,
worin X Chlor oder .Brom bedeutet und R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel
III ,
worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
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600-6517 Deutschland
2. Verbindungen der Formel
NH-CO
worin R und R gleich qder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
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DE19732352067 1972-10-20 1973-10-17 Morphanthridinderivate und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2352067A1 (de)

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