DE2347630A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents
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-
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Description
Prostaglandin-Analoge
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analogen·sowie neue Prostaglandin-Analoge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostancarbonsäure, die die folgende Formel besitzt
13 JS 17 19
Es sind verschiedene Typen von Prostaglandinen bekannt, wobei diese von der Struktur und den Substituenten am alicyclischen
Ring abhängen. Beispielsweise hat der alicyclische Ring der Prostaglandine E(PGE), P(PGF) und A(PGA) die Strukturen
bzw-*
III
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Derartige Verbindungen besitzen eine Untereinteilung entsprechend
der Stellung der Doppelbindung(en) in der Seitenkette(η),
die an die 8- und 12-Stellungen des alicyclischen Ringes gebunden
ist (sind). Derartige PG-1 Verbindungen besitzen eine trans-Doppelbindung zwischen C - 0. ., PG-2 Verbindungen eine
cis-Doppelbindung zwischen C1- - Cg und eine trans-Doppelbindung
zwischen C.., - C1 . und PG-3 Verbindungen cis-Doppelbindungen
zwischen C,- - Cg und C17- C18 und eine trans-Doppelbindung
zwischen C1^ - C...Beispielsweise sind Prostaglandin
^1α (^^-ja)-un<i Prostaglandin E. (PGE.)-Verbindungen gekennzeichnet
durch die folgenden Strukturen V bzw. VI.
.COOH
| , I | |
| I | I |
| I | I |
| OH | OH |
COOH
VI
Die Strukturen von P(J]T2α und PGE2 als Glieder der PG-2 Gruppe
entsprechen denjenigen der Formel V bzw. VI mit einer cls-DopPflbindung
zwischen den Kohlenstoffatomen in Stellung 5 und
6. Verbindungen, in denen die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 13 und I4 von Gliedern der
PG-1 Gruppe ersetzt ist durch eine Äthylengruppe (-CH2CHp-),
sind als Dihydroprostaglandine, z. B. Dihydroprostaglandin
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P1 (Dihydro-PGF1a) und Dihydroprostaglandin-E1 (Dihydro-PGE-j)
bekannt.
Prostaglandine "besitzen bekanntermaßen pharmakologische Eigenschaften.
Beispielsweise stimulieren sie den glatten Muskel, besitzen hypotensive und antilipolytische Wirkungen, inhibieren
die Blutplättehenaggregation und sind dementsprechend verwendbar
bei der Behandlung von Hypertonie, Thrombosis, Asthma und Magen-Darmgeschwüren, bei der Einleitung von Wehen .und
Aborten bei schwangeren weiblichen Säugern und bei der ¥erhütung einer Arteriosclerose. Sie sind fettlösliche Substanzen,
die in sehr geringen Mengen von verschiedenen Geweben von Tieren, die Prostaglandine im lebenden Körper erzeugen, erhältlich
sind.
Die Erfindung betrifft Dihydroprostaglandine, die die pharmakologischen
Eigenschaften der grundlegenden Prostaglandine besitzen und überdies den Vorteil zumindest einer enzymatischen
Umwandlung von Prostaglandin-"! 5-hydroxydehydrog'enase, die eine1-Deaktivierung von Prostaglandinen verursacht,
standzuhalten.
Es sind bis jetzt bestimmte Dihydroprostaglandine beschrieben worden. Beispielsweise ist in der kanadischen Patentschrift
887 628 ein Terfahren für die Herstellung von 13,14-Dihydro-PGEp-Verbindungen
beschrieben, das die Reduktion der G^ - C*.
Doppelbindung von PGEg-Verbindungen mit Hilfe von Enzymen,
die in einer Yielzahl tierischer Gewebe vorkommen, beispielsweise von Reductaseenzym der Lunge, Niere oder Darmgewebe von
umfaßt
Säuge tieren .""Die Verwendung derartiger Enzyme für die Herstellung
von Dihydroprostaglandinen ist kostspielig und umständlich.
f Es wurde nun erfinöungsgemäß gefunden, daß 13,14-Dihydroprostaglandine"der
PG-2-Gruppe durch ein Verfahren hergestellt werden können, für das die Verwendung eines Reductaseenzyms
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nicht notwendig ist.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dihydroprostaglandinen der allgemeinen Formel VII
VII
OH
in der A eine Gruppe der vorstehend angegebenen Formeln II, III
und IV bedeutet und Ci)R1 eine unsubstituierte η-Butyl-, n-Pentyl-,
n-Hexyl- oder n-Heptyl-Gruppe oder einen derartigen Best
der 1,2 oder 3 Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, oder R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyl-Gruppe
bedeutet, die einen Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentyl-Substituenten
enthält, Rp ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, ein
Wasserstoffatom bedeutet oder (U)R1 eine n-Butyl-Gruppe oder
eine η-Butyl- oder n-Pentyl-Gruppe, die 1, 2 oder 3 Alkylsubstituenten
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält, bedeutet oder R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyl-Gruppe, die eine
Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentyl-Gruppe enthält, bedeutet,
Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und R-, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet. Die αλλ Verknüpfung des Hydroxyresi/es
an das Kohlenstoffatom in der allgemeinen Formel VII
und in den nachfolgenden Formeln bezeichnet die Verknüpfung der Hydroxy-Gruppe oder eines anderen Restes in der R- und S-Konfiguration.
Die Erfindung betrifft sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel VII in der "natürlichen" Form oder deren enantiomeren
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_ 5 —
2347B30
Form oder deren Mischungen, insbesondere die racemische Form, die aus äquimolekularen Mischungen der natürlichen und ihrer
enantiomeren Form besteht.
Wie es dem Fachmann ersichtlich, besitzen die in der allgemeinen Formel VII dargestellten Verbindungen zumindest 3 Chiralitätszentren,
wobei, diese 3 Ghiralitätszentren an den alicyclischen Ring-Kohlenstoffatomen, in den mit 8 und 12 angegebenen
Stellungen liegen und an dem C-1 5 Kohlenstoffatom, an das eine
Hydroxy-Gruppe gebunden ist. Weitere ChiralitätsZentren treten
auf, wenn die alicyclische Gruppe A einen Hydroxyrest an dem
Kohlenstoffatom in Stellung 11 enthält (dies ist der Fall, wenn der Ring derjenige der Formel II ist) oder Hydroxyreste in Stellung
9 und 11 (dies ist der Fall, wenn der Ring derjenige der
Formel III ist) enthält und wenn R* eine Alkyl-Gruppe bedeutet.
Das Vorliegen einer Chiralität führt bekanntermaßen zu dem Auftreten einer Isomerie. Jedoch besitzen die Verbindungen
der allgemeinen Formel VII eine derartige Konfiguration, daß die Seitenketten, die an die Rihg-Kohlenstoffatome in den mit 8 und
12 angegebenen Stellungen verknüpft sind, inbezug aufeinander
in trans-Stellung vorliegen. Dementsprechend liegen sämtliche Isomeren der allgemeinen Formel VII und derai Mischungen , die
Seitenketten besitzen, die an Ring-Kohlenstoffatome in den
Stellungen 8 und 12 in der trans-Konfiguration gebunden sind
und einen Hydroxyrest in der 15-Stellung besitzen, innerhalb
des Bereiches der allgemeinen Formel VII. Der Hydroxyrest(e) in dem alicyclischen Ring besitzt, soweit vorhanden, die a-Konfiguration.
Erfindungögemäß werden die 13,14-Dihydroprostaglandin-Verbindungen
der allgemeinen Formel VII durch ein Verfahren hergestellt, das die Umsetzung eines Bicyclooctanderivates der allgemeinen
Formel
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VIII
O-X O-X
in der Σ eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, unsubstituiert oder
substituiert durch zumindest 1 Alkylgruppe, oder eine Tetrahydrofüranyl-
oder eine 1-Sthoxyathylgrüppe bedeutet, und vorzugsweise
eine 2-Tetrshvdropyranylgruppe ist, und R1 und R2" d j e vor-'
stehend angegebne Bedeutung besitzen, mit einer. 5hQSOhor*an--''reT·-
bindung der allgemeinen Formel . . . ... -
IX
03 P = CHCh2CHCH2COOH
in der 0 den Phenylrest bedeutet und IW die vorstehend angege
bene Bedeutung besitzt, umfaßt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel X
O-X
O-X
ΌΟΗ
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INSPECTüD
2347830
erhalten wird, in der E^, Ep, E^ und X die vorstehend angegebene
Bedeutung be sitzen und wobei gegebenenfalls nach, an sich bekannten
Methoden der 9oc-Hydroxyre st in ein Sauerstoffatom übergeführt
wird und die -OX-Gruppen in der erhaltenen Verbindung
nach-an sich bekannten Methoden in Hydroxyreste übergefialirt
werden unter Erzielung von iJi^-Dihydro-prostaglandiii der
allgemeinen Formel
ΌΟΗ
XI
GH
in der Z Q^ oder C=O bedeutet und E,,, Ep und R^ die
vorstehend angegebene Bedeutung be sitzen und gewünscktenfalls
nach an sich bekannten Methoden der all cyclische PGE-Sing
(Z bedeutet G=O) in denjenigen einer PGA-Yerbindung (SOrmel TV)
übergeführt wird.
Die ZwiSehenverbindungen der allgemeinen Formel X, die neue
Verbindungen darstellen und als solche zum Gegenstand der Erfindung
gehören, können so in 13,1^-Dihydr©-prostaglandine der
allgemeinen Formel VII durch die nachfolgend schematiseh dargestellten
Eeaktionen übergeführt werden:
R^
XII
13,14-Dihydro-PGF-Verbindungen
OH
XIII
XIV
13,14-^Dihydro-PGE Verbindungen
XV
13,14-Bihydro-PGÄ -Verbindungen
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Die Gruppen -OX, in denen X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in den Zwischenverbindungen der Formel X können durch
milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder mit einer verdünnten
anorganischen Säure, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen
der Formel X bei 30 bis 600C, vorzugsweise bei einer
Temperatur unterhalb 45°C, mit einer sauren Mischung, wie einer
Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder einer Mischung von Salzsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol, in
Hydroxyreste übergeführt werden. Eine derartige Verfahrensweise ist insbesondere geeignet, wenn das Symbol X in den Verbindungen
der allgemeinen Formel X eine 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe bedeutet.
Der alicyclische PGF-Ring in den Verbindungen der allgemeinen
Formel X kann in' einen PGE-Ring (Formel XIII) nach an sich für die Umwandlung einer Hydroxygruppe in der 9-Stellung eines
Prostaglandins in einen Oxorest bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe einer Chromsäurelösung (beispielsweise erhalten
aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Wasser) übergeführt werden.
Die Dihydro-PGE-Verbindungen der allgemeinen Formel XI (Z bedeutet
C=O) und XIV können nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden PGA-Verbindungen, beispielsweise indem man die
PGE-Verbindungen einer Dehydratation unter Verwendung einer wäßrigen Lösung und einer organischen oder anorganischen Säure
mit einer höheren Konzentration als derjenigen, die für die Hydrolyse von Verbindungen der Formel X in diejenigen der Formel
XI verwendet wird, beispielsweise 1N-SaIzsäure, unterwirft,
übergeführt werden.
Die Umsetzung zwischen Bicyclo-t3,3,0]-octanen der Formel VIII
mit den Phosphoranverbindungen der Formel IX wird unter den üblichen
Bedingungen ausgeführt, wie sie für die Durchführung der Wittig-Reaktion verwendet werden, beispielsweise in einem
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inerten Losungsmittel bei Raumtemperatur, Die üm&eti-ung wild
vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd durchgeführt, da die Verbindungen
der Formel IX in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich sind und da eine cis-DoppelMndung
stereospezifisch in der Wittig-Reaktion gebildet werden rouß. Zur besseren Vervollständigung der Wittig-Reaktion
sind mehr als zwei Moläquivalente an Phosphoranverbindung je Mol Bicyclöoctan-Komponente erforderlich. Die Umsetzung zwischen
den Verbindungen der Formeln VIII und IX wird im allgemeinen l>ei einer Temperatur von 10 bis 400G, vorzugsweise bei
20 bis 5O°C, durchgeführt· und ist im allgemeinen nach ungefähr
30 Minuten bis 4 Stunden bei Raumtemperatur vollständig. Das
saure Produkt der Formel X kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen. Verfahrensweisen extrahiert werden und mit Hilfe von
Säulenchromatographie auf Kieselgel weiter gereinigt werden.
Die Bicyclooctan-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VIII
können durch die nachfolgend schematisch dargestellte Reaktionsfolge dargestellt werden:
XVXII
VIII
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in der Rx, und. Bp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel XVI werden in einem geeigneten lösungsmittel,
beispielsweise Methanol oder Äthanol, gelöst und dann einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines im Hinblick
auf die Seduktion der Doppelbindung zu einer Äthylengruppe
(-CHpCHp-) wirksamen Katalysators,beispielsweise Palladium
auf Aktivkohle, Palladium-Schwarz oder Platindioxyd unterworfen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel XVII werden dann mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthyl vinyl äther in einen.
inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Eöndensationsmittels, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure
unter Erzielung von Verbindungen der Formel XfIIT umgesetzt. Jene Verbindungen werden dann bei Raumtemperatur,
vorzugsweise unterhalb - 500C, mit einem Reagens, das für die
Reduktion der Oxogruppe in der mit 3 angegebenen Stellung in
eine Hydroxygruppe geeignet ist, vorzugsweise unter Verwendung
von Diisobutylaluminiumhydrid reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI können unter anfänglicher
Verwendung von 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-allti—
acetoxy-cis—bicyelo-[3,3,0]-octan (E. J. Corey et al, J. Jbaer.
Chem. Soc. ^1_, Seite 5675) und- unter Anwendung bekannter ¥e:rfahren
(siehe zum Beispiel J. Amer.Chem.Soc. 92, 397 (1970)
und französische Offenlegungsschrift 2 1-34- 673 derselben Ammelderin
(Anmeldenummer 7 215 314), sowie die deutschen Patentanmeldungen
P 22 21 301.0 und P 23 23 127.8 ders.Armelderin)hergesi=elJpfc
Die Phosphoran—Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IX
können durch Umsetzung von Natriummethylsulfinylcarbanid (englischer
Ausdruck : sodiamethylsulphinylcarbanide) mit einem 4—Carboxy-butyl—triphenylphosphonium-halogenid der allgemeinen
Formel
i3
L Z XIX
in der Z Halogen, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet und 0 wnd
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R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen
Lösungsmittel, wie Dirnethylsulfoxyd, hergestellt v/erden.
Die Verbindungen der Formel XIX können durch Überführung von
5-Hydroxy-pentansäure , die gegebenenfalls in 3-Stellung
einen Alkylsubstiuenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält,
nach an sich bekannten -Methoden in eine 5-Halogen-(vorzugsweise
Brom)-pentansäure und Erwärmen der Halogenverbindung
mit Triphenylphosphin in einem inerten Lösungsmittel erhalten
werden.
Die IJ^^—Dihyaro-Prostaglandine der allgemeinen Formel VII,
die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, können in ihre Salze oder Ester, vorzugsweise Alkylester, mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen übergeführt werden.
Die Salze können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII nach- an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung
stöchiometrischer Mengen von Verbindungen der allgemeinen
Formel VII und der geeigneten Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxyds oder Carbonats, . Ammoniumhydroxyd,
Ammoniak oder eines Amins, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Die Salze können durch Lyophilisierung
der Lösung oder, wenn sie in dem Reaktionsmedium ausreichend unlöslich sind, durch Filtration, nötigenfalls nach Entfernung
eines Teiles des Lösungsmittels, isoliert werden. Vorzugsweise
sind die Salze nicht-toxische Salze, d.h. Salze von Kationen, die für den tierischen Organismus bei der Verwendung in therapeutischen
Dosen relativ unschädlich sind, derart, daß die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine
der allgemeinen Formel VII durch Nebeneffekte, die auf derartige
Kationen zurückzuführen sind, nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze
umfassen Alkalimetall-, beispielsweise Natrium-und Kalium-, und
Ammoniumsalze und pharmazeutisch verträgliche, d.h. nicht-'toxi-
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sehe Aminsalze. Für die Bildung derartiger Salze mit Carboxylsäuren
geeignete Amine sind "bekannt und umfassen beispielsweise Amine, die sich theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer
der Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die,
wenn.; mehr als 1 Wasser st off atom ersetzt wird, gleich oder verschieden
sein können, "beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen herleiten.
Die Ester der 13,14-Dihydro-Prostaglandine der allgemeinen Formel
VII können durch Umsetzung von Säuren mit (i) Diazoalkanverbindungen,
beispielsweise Diazomethan, (ii) Alkoholen oder Thiolen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel
oder" (iii) Alkoholen im Anschluß an die Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären
Amins und anschließend eines Pivaloylhalogenids oder eines
Arylsulfonyl-oder Alkylεμίΐonylhalogenids {siehe belgische
Patentschriften 775 106 und 776 294) hergestellt werden.
Die 13*14·-Dihydro-Prostaglandine der allgemeinen Formel VII
können auch in die Prostaglandin-Alkohole übergeführt werden, d.h. in Verbindungen, in denen der Carboxylrest durch die
Hydroxymethylengruppe ( d.h. -GH2OH-Gruppe) ersetzt ist, der
allgemeinen Formel
CH2OH
in der A, RxJ, R^ und- Sz die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
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Die 13,14-Dihydro-Prostaglandin-Älkohole der allgemeinen
Formel XK können aus den Säuren der allgemeinen Formel VII durch Anwendung der von Pike, Lincoln und Schneider in J.Org.
Chem. 5£b 3552-3557 (1969) beschriebenen Methode, beispielsweise
durch- Überführung der Säuren der allgemeinen Formel VII in ihre Methylester und dann der Ester in die Oxime,
und Reduktion der Oxime mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von Oximalkoholen und deren Hydrolyse, beispielsweise mit
Essigsätire, übergeführt werden. Die Alkoholderivate der Prostaglandine
der allgemeinen Formel XX besitzen pharmakologische
Eigenschaften, die denjenigen der Säuren der allgemeinen
Formel VII, von denen sie sich ableiten, ähnlich sind.
Die Prosfcaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel VII und
deren Ester und die entsprechenden Alkohole der allgemeinen Formel Xü können gewünschtenfalls in die Cyclodextrin-Clathrate
übergeführt werden. Die Clathrate können durch Lösen von Cyclodextrin in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel,
das mit Fässer mischbar ist, und Zugabe zu der Lösung der
Prostaglandin-Verbindung in einem mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel hergestellt werden. Die Mischung wird dann erhitzt und das gewünschte Cyclodextrin-Clathrat-Produkt
durch Konzentrieren der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Kühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtration oder
Dekantation isoliert. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser kann gemäß den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien
und Produkte varriiert werden. Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin—Clathrate
7O°C nicht übersteigen. Es können α-, ß- oder γ-Cyclodextrine
oder deren Mischungen bei der Herstellung von Cyclodextrin-Clathraten verwendet werden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-Clathrate
führt zu einer Vergrößerung der Stabilität der Prostaglandin- Verbindungen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Prostaglan-
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din-Verbindungen und ihre Ester und Alkoholderivate, iTvre
Cyclodextrin— Clathrate und nicht-toxischen Salze besitzeil "be— · merkenswerte
pharmakologische Eigenschaften, die für Prostaglandine in einer selektiven Weise typisch sind,einschließlich
insbesondere eine hypotensive Wirkung, eine auf die Magensäuresekretion
und auf die Magengeschv/ürbildung inhibierende Wirkung,
eine bronchodilatorische Wirkung, eine luteolytische Wirkung,
eine auf die Uteruskontrakt ion stimulierende Wirkung und eine
auf die Danakontraktion stimulierende Wirkung und sind "bei der
Behandlung von Hypertonie, bei der Behandlung von Magengeschwürbildung,
bei der Behandlung von Asthma, bei der Kontrolle des Oestrus bei weiblichen-Säugern, bei der Verhinderung einer
Schwangerschaft bei weiblichen Säugern und bei der Einleitung von Wehen bei schwangeren weiblichen Säugern wertvoll. Insbesondere
sind 13,14--Dihydro-PGA2, 16(B)-Methyl-13,14--aitiyaro-PGA2,
15(£ )-Methyl-13,1^-dihydro-PGA2, 15(O,16(E)-Dimetbyl-13,14-dihydro-PGA2,
16,16-Dime thyl-13,14~dihydro-PGA2, 16(£)-Phenyl-iö-trinor-13,14-dihydro-PGA2,
16(O -Cyclohexyl-öMfcrinor-13,14~dihydro-PGA2,
16(l)-Cyclopentyl-öj-trinor-13,1/«-dihydro-(£) (O
2 2
trinor-13,14-dihydro-PG'E2 und insbesondere 13,14-Dihydro-P(xE2,
15(^) ,16(R)-dimethyl-13,1^-cLihydro-PGE2, 16(^)-Phenyl-ö>trinor-13,14-dihydro-PGE2,
16(^ )-Cyclohexyl-ö-trinor-13,1^-
dihydro-PGE2, 16(E)-Methyl-13,1z^-dihydro-PGE2-methylester,
16(R)-Me thyl-13,14-dihydro-PGE2-isobutyle ster, 16(E)-Me thyl-13,14-dihydro-PGE2-decylester,
und vor allem 16(E)-Methyl-13,14-dihydro—PGEp
von besonderem Wert bei der Behandlung Von
Hypertonie. 15(€),16(R)-Dimethyl-13,14~dihydro-PGE2, 16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-PGE2'
und insbesondere 13,14-Dihydro-PGE2,
15(£)-Methyl-13,14-dc;hydro-PGE2, 16(£)-Kienyl-<D-trinor-13,14-dihydro-PGE2,
16(f)-Gyclohexyl-u>-trinor-13,14-dihydro-PGE2,
16(^)-Cyclopentyl-oJ-trinor-13,14-dihydro-PGE2, 16(E)-Methyl-13,yl/t—dihydro-PGE2-decylester
und insbesondere 16(E)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2,
16(E) -Me thyl-13,14-dihydro-PGE2-methylester
und 16(R)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2-isobutylester
40981S/1172
sind bei der Behandlung einer Magengeschwürbildung wertvoll.
13,14-Dihydro-PGE2, 15(j)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2, 16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-PGE2,
15Cf),16(R)-Dimethyl-13,14-dihydro-PGE2,
16(f)-Phenyl wy-trinor,13,14-dihydro-PGE2,16(f)-Cyclohexyl-CJ-trinor-13,14-dihydro-PGE2
und insbesondere 16(R)-Methyl-1-3,14-dihydro-PGEp
und 16(R)-Methyl-13,14-dihydro-PGEp-decyl-
CL ' Cm.
ester sind b'ei der Behandlung von Asthma von Wert. (16(R)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2
und sein Decylester besitzen beide eine weniger irritierende Wirkung auf die Kehle als PGE^, wenn
Aerosole, die diese Prostaglandin-Verbindungen enthalten, inhaliert
werden). 13,14-Dihydro-PGE^, 16(R)-Methyl-13,14-dihydro-16(f)-Cyclohexyl-^?-trinor-13,14-dihydro-PGi'2a,
16(^)-
-13,14-dihydro-PGi'2a, 15(f ) ,16(R)-Dimethyl-13,14-dihydro-PG?2,
16(f)-Cyclopentyl-^-trinor-13,14-dihydr0-PGJ20^
und 15(O-Methyl-13,14-dihydro-PGF2a sind bei der Kontrolle
des Oestrus und der Verhinderung einer Schwangerschaft.bei
weiblichen Säugern wertvoll. 13,14-Dihydro-PGEl i2a, 16<R)-Methyi-13?14-dihydro-PGi'2a,
15(|)-Methyl-13,14-dihydro-PGF2a und
15(£),16(R)-Dimethyl-13,14-dihydro-PGF2a sind bei der Einleitung
von Wehen bei schwangeren weiblichen Säugern wertvoll. Die erfindungsgemäßen
Prostaglandin-Verbindungen und insbesondere
15(^),16(R)-Dimethyl-13,14-dihydro-PGE2, 16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-PGE2,
15(^)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2, 16(|)-Phenyl- trinor-13,14-dihydro-PGE2,
16(f)-Cyclohexyl-4?-trinor-13,14-dihydro-PGE2,
16(j)-Cyclopentyl-u>- trinor-13,14-dihydro-PGE2
und 16(R)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2 besitzen eine niedrige
Wirkung in bezug auf die Erzeugung von Diarrhöe im Vergleich mit ihren Wirkungen bezüglich der wertvollen zuvor beschriebenen
Eigenschaften und können dementsprechend für diese Zwecke
.in für die Verabreichung geeigneten Raten verwendet werden,
die eine Diarrhöe als unerwünschte Nebenwirkung nicht hervorrufen.
.
Die Ester der 13,14-Dihydro-Prostaglandine der allgemeinen
Formel VII sind im allgemeinen gegenüber einem Erhitzen stabiler als die entsprechende freie Säure. Beispielsweise besitzen
409815/1172
die Methyl·^ Isobutyl- und Decylester von 16(E)-Methyl-13,14-dihydro-PGEp
alle eine ähnliche Stabilität gegenüber dem Erhitzen und sind alle gegen Erhitzen stabiler als 16(E)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2.
So. beträgt, wenn jede der vorgenannten
Prostaglandin-Verbindungen bei 100 ί 50O in einem verschlossenen
Behälter erhitzt wird, der Prozentanteil Zersetzung der Ester 0 %, 2-3%, 5% und 7-8% nach einer halben Stunde, einer
Stunde, zwei Stunden bzw. 4 Stunden, während der entsprechende Prozentsatz an Zersetzung der freien Säure 16(E.)-Methyl-13,14·-
dihydro-PGE2 50%, 75%, 90% bzw.100 % beträgt*
Alle 13,14-Dihydro-Prostaglandine der allgemeinen Formel VII
mit Ausnahme jener Verbindungen, in denen A den PGE-Rest der
Formel II darstellt, Ex, den n-Pentylrest bedeutet und R2 und
R7, Wasserstoffatome (d.h. Dihydro-PGE2) darstellen, sind neue
Verbindungen und stellen als solche, ebenfalls wie ihre Ester und Alkoholderivate, gemäß der allgemeinen Formel XX und Cyclodextrin-Clathrate
der Säuren, Ester und Alkoholderivate sowie nicht-toxischen Salze dieser Säuren einen Bestandteil der
Erfindung dar.
Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren und die erhaltenen Produkte. Die in den Beispielen als Tetrahydropyranyl angegebene Gruppe bedeutet
die 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe.
Herstellung von 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxyoctyl)-7-antihydroxy-cis-bicyclo[3,3iO]octan.
15 g 5% Palladium auf Aktivkohle wurden in 300 ml Äthanol suspendiert
und die Suspension in eine für die katalytische Eeduktion geeignete Apparatur gebracht. Nach Ersetzen der Luft in
dem Gefäß durch Wasserstoff wurde eine Lösung von 30 g 2-0xa-
409815/1172
3-0x0-6- syn- ( 3a-hydroxyoct-trans-1-enyl )-7-anti-hydroxy-ei s~
bicyclo[3»3»0]-octan in 150 ml Äthanol zugegeben. Die Verbindung
wurde einer katalytischen Reduktion bei 200G während zwei
Stunden unterworfen. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt und das Filtrat
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde
einer Säulenchromatographie mit 600 g Eieselgel unter Verwendung von Benzol-Äthanol (100:5 - 100:10) als Eluierungsmittel unter
Erzielung von 15 g an reiner Titelverbindung in Form eines
farblosen Öles unterworfen. Ausbeute 50 %.
IR-Spektrum (Flüssigkeitenilm): 34OO, 2970 - 2860, 1775, 1460,
1420, 1375, 1315, 1200, 1090, 1055, 900 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochlorof orm-Lösung): S = 5,32 - 4,92 (1H,
0 ·
-C-O-CH), 4,32 - 3,75 (2H, HO-CH), 3,63 (2H, OH);
Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat — Essigsäure- Isooctan-Vasser;
90:2Q-:50:100) : Sf = 0,31.
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-s;yn-(3oc-tetrahydrop.yranyloxy-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3*03-octan
15,0 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxyoctyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben) wurden in I50 ml Methylenchlorid gelöst und die
Mischung wurde mit I5 ml Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfonsäure
bei 25°C während I5 Minuten unter Erzielung von 24,3 g
an TitelVerbindung in Form eines blaßgelben Öles umgesetzt.
Ausbeute 100 %.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 2950, 2860, I78O, 1470 - 1440
409815/11-72 ' omäinal inspected
(drei Stücke), 1330, 1240, 1130 - 1130 (mehrere Stücke), 1080,
1030 cm" ;
Dttnnsohiohtenroiiatographie (Methylenchlorid - Methanol; 20:1) J
* 0,90.
Herstellung
τοη
2-Oxa--3-hydroxy-6-syn-(3tt--tetrahydropyranyloxyoctyl) -7-^anti-tetrahydropyranyloxy-ci8--bicy clo Γ 3,3 «Ο1-oc tan
24,3 g 2~0xa-3-oxo—6-syn~(3cc-tetrahydropyranyloxy-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis~bicyclo[3,3,0]-octan
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben) wurden bei 60 C während
20 Minuten mit 19,8 g Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol unter
Erzielung von 24,4 g 5itelverbindung in Form eines farblosen
Öles reduziert; Anbeute 100 $>.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2950, 2860, 1450, 1360,
1200, 1130, tOSO, 1020 cm"1;
DünnschichtChromatographie (Methylen - Methanol; 20:1): Rf =
0,43;
Elementaranalyse: ^of^MaPc.
berechnet: C 68,18, H 10,00 #;
gefunden: C 63,24, H 10,12 $>.
gefunden: C 63,24, H 10,12 $>.
Herstellung von 9tt-Hydroxy-11 α,15g-ditetrahydropyranyloxyprost-ci8-5~carbonBäure
zu 11,9 g Natriuffihydroxyd (Gehalt von 52 f>) wurdenVi35 ml Dimethylsulfoxyd
hiiagegeben und die Mischung wurde erhitzt und bei
ORIGINAL INSPECTBD
403815/1172
23A7630
bis 700C während 1 Stunde bis zur Beendigung der Rauchbildung
unter Erzielung von Natriummethylsulfinylcarbanid gerührt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und gab
sie dann tropfenweise zu einer Ifösung von 61,5 g 4-Carboxy—n—
butyl-triphenylphosphoniumbromid in 120 ml Dimethylsulfoxyd,
wobei.die Reaktionstemperatur innerhalb des Bereiches von 20
bis 25°C gehalten wurde. Die lösung wurde nach Hälfte der Zugabe hell rötlich.
Es wurde eine Lösung von 24»5 g 2—Oxa-3-hydroxy-6-syn- 3«—tetrahydropyranyloxyoctyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo
[3,3,0]-octan (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben) in 50 ml Dimethylsulfoxyd hinzugegeben und die Mischung kräftig
bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmi—
m
sclaung wurdet liter Eiswasser gegossen und neutrale Bestandteile mit einer Mischung von Äthylacetat und Diäthylather 1:1 extrahiert. Die wäßrige Sehicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Oxalsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert, und mit einer Mischung von Diäthyläther und n-Pentan (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde nach Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand wurde einer Säule η Chromatographie mit 200.g Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Äthanol 100:5) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 14,0 g reiner 9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-prost-cis-5-carbonsäure in Perm eines farblosen Öles unterworfen. Ausbeute 48 56.
sclaung wurdet liter Eiswasser gegossen und neutrale Bestandteile mit einer Mischung von Äthylacetat und Diäthylather 1:1 extrahiert. Die wäßrige Sehicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Oxalsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert, und mit einer Mischung von Diäthyläther und n-Pentan (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde nach Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand wurde einer Säule η Chromatographie mit 200.g Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Äthanol 100:5) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 14,0 g reiner 9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-prost-cis-5-carbonsäure in Perm eines farblosen Öles unterworfen. Ausbeute 48 56.
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm): 3450, 2920, 2850, - 2400, 1710,
1450 - 1440, 1400, 1380, 1350, 1320,1250, 1200, 1130 - 1110, 1080, 1020, 730 cnf1;
KMR-Spektrum (Deuterochloroformlösung): δ = 5,70 - 5,18 (2H,
eis CH=CH), 4,73 - 4,45 (2H, 0-CH-O), 4,17 (2H, OH), 4,25 3,40
(7H, O-CH, 0-CH2);
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Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol): Rf = 0,38
Elementaranalyse: C^qH^O^
"berechnet C 68,20 jß, H 9,92 $>,
gefunden C 68,34 #, H 9,86 #.
gefunden C 68,34 #, H 9,86 #.
Herstellung von 13,14-Dihydro-PGF2a
2,1 g 9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy~prost-cis-5-carbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurde in 60 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(20:10:3) gelöst und die Reaktionsmischung wurde kräftig während 1,5 Stunden bei 40 bis 450C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
dann in 250 ml Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand wurde dann einer Säulenchromatographie mit 80 g
Kieselgpl unter Verwendung von Cyclohexan:Ätfaylacetat (1:3) als
Eluierungsmittel unter Erzielung von 90,2 g an reinem 13,14-Dihydro-PCrFga
in Form eines farblosen Öles unterworfen, Ausbeute
63 Ji.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3370, 3010 - 2860, - 2300, 1710,
1450, 1405, 1380, 1245, 1110, 1050 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroformlösung): δ = 5,70 - 5,33 (2H, =CH),
4,47 (4H, OH), 4,26 - 3,80 (2H, C9, C11 Proton) , 3,80 - 3,50
(1H, C15 Proton);
Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat - Ameisensäure, 400:1):
Rf = 0,27.
4D9815/1172
(A) Herstellung von 13,14-Dihydro-PGEp
7,5g 9a-Sydroxy-11 α, 1 Sa-ditetrahydropyranyloxy-prost-cis—5—
carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 "beschrieben) wurden in 250 ml Diäthylather gelöst. Die lösung wurde auf O bis 5°C
abgekühlt und dann 250 ml.Chromsäurelösung,(hergestellt durch lösen von 3,2 g Chromtrioxyd, 10,8 g Mangansulfat und 3»56 ml
Schwefelsäure in Wasser unter Erzielung eines Gesamtvolumens von 80 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung kräftig während
2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Natriumsulfat gesättigt und mit Diäthyläther und Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte wurden vereint,ausreichend mit
Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in:
50 .ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst und 3,5 Stunden bei 380C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde dann in 500 ml Eiswasser gegossen,mit Ithylacetat
extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie mit 13Og Kieseigel
unter Yerwendung von Cyclohexanr&hylacetat (1:1) als Eluierungsmittel
unter Erzielung der Titelverbindung in Form eines farblosen Öles gereinigt. Ausbeute: 2,75 g. (54 $)
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm): 3400, 3015 - 2860, -2300, 1740,
1710, 1455, 1410, 1380, 1250, 1165, 1080, 1055 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform): δ = 5,50 - 5,34 (2H, =CH),
4,40 - 3,86 (4H, OH, C11 Proton), 3,82 - 3,50 (1H, C15 Proton),
2,73 (1H, C10ß Proton);
DünnschichtChromatographie (Äthylacetat -Ameisensäure, 400:1):
Rf = 0,48.
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2347830
(B) Herstellung von 13,14-Dihydro-PGA2
300 mg 13 * 14-Dihydro-3?&E2 (hergestellt wie vorstehend unter (A)
beschrieben) wurden in 50 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran und 1F Salzsäure (1.ϊ1) gelöst und die Lösung wurde 3 Stünden
bei 6O°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ätliylacetat
verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Hockstand
wurde durch Säulenchromatographie mit 15 g Kieselgel unter Terwendung von CyclohexaniÄthylacetat (8:2) als Eluieruiagsiiittel
unter Erzielung von 13,14-Dihydro-PGA2 in Form eines farblosen
Öles gereinigt, Ausbeute 172 mg (60 fi).
IR-Spektrum Flüssigkeitsfilm): 3400, 3010 - 2850, - 2350, 1740,
1710, 1585, 1450, 1400, 1380, 1360, .1245, 1050 cm"1;
HMR-Spektrum (Deuteroeh^loroformlösung): δ = 7,60 (1H, C11 Eroton),
6,14 (1H, C10 Proton), 5,.55 - 5,32 (2H, = C-H), 4,81 (2R3 OH),
3,80 - 3,52 (1H, 0-CH);
Dünnschichtchroiaatographie (Äthylacetat - Ameisensäure, 400:1):
Rf = 0,67.
Herstellung von 2-0xa-3-oxo-6-s.yn-(3«-hydroxydecyl)-7-aiati-hydroxy-cis-bicyclof3
,
3»01-octan
23,1 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxydec-1-enyl)-7-anti-lLyäro3cycis-bicyclo[3,3,03-octan
wurden in 230 ml Ithanol gelöst und einer katalytischen Reduktion in Gegenwart von 2,5 g von 5 $>
Palladium auf Aktivkohle bei Hormaltemperatur und -druck während ungefähr
2 Stunden unterworfen, bis die berechnete Menge an Wasserstoff
aufgebraucht war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Piltrat unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie mit 400 g Kiesel-
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gel unter Verwendung von Benzol: Äthanol(20:1) als Eluierungsmittel
unter Erzielung von 15,0 g (64,5 #) des gewünschten !Produktes
in Form eines farblosen Öles unterworfen.
' IR-Spektrum (Flüsigkeitsfilm): 3400, 2950, 2860, 1765, 1465,
1370,, 1240, ,1185, 1045 cm"1;
UMR-Spektrum (in CHQIj1 IMS als interner Standard); δ - 0,90
(3H, Multiplett), 1,05 - 3,0 (22H, Multiplett), 2,9 - 3,2 (2H,
-OH), 3,40 - 3,8 (1H, Multiplett), 3,8 - 4,25 (1H, Multiplett),
4,78 - 5,23 (1H, Multiplett )ppjfl.
Herstellung von 2-Qxa-3-oxo-6~syn-ß>a"hydroxyheptyl)~7-»anti-hy-■
droxy-cis-bicyclo Γ3,3,0"[octan
19, 6 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3a-hydro3cylieptyl-enyl)-7-antihydroxycis-bicyclo[3,3,0]octan,
gelöst in 200 ml Äthanol,wurden eingr katalytischen-Reduktion in Gegenwart von 5 # Palladium auf Aktiv«
kohle unter Verwendung der in Bezugslieispiel 4 beschriebenen
Verfahrensweise unterworfen. Die Säulenchromatografie des rohts Produktea ergab 12,1 g (61,3 ^) des gewünschten .Produktes in
forro eines farblosen Öles.
IB-Spektrum (Flüisigkeitsfila): 3400, 2930, 2860, 1760, 14iO>
1375, 1240, 1185, 1045 omT1;
' ' J5M«0p@ktrugi (in GPOl^, THS alg intiprntir 3tandmrd) ; B * 0,09
(3H, ,Triplett), 1,05 - 2,95 (1€S, Jfeia.tiplett), 4,iO - 5,25
von 2^0xa-5^^P^6^y^^(^g^hydrexyy4(R)^s^
22,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxy-4(R)-methyloct-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan,
gelöst in 230 ml Äthanol, vrurden in Gegenwart von 2,3 g von 5 i>
Palladium auf Aktivkohle hei 200C unter Normaldruck einer katalytischen Reduktion unterzogen.
Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Filträt unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand
einer Säulenchromatographie mit Zieselgel unter Verwendung von Benzöl:Äthanol(20:1) als Eluierungsraittel unter Erzielung von
15,2 g (66,9 $>) an gewünschter Verbindung in Form eines farblosen
Öles unterworfen.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3380, 2935, 2860, 1765, 14-60,
1370, 1240, 1190, 1045 cm"1;
NMR-Spektrum ( CDCl5,'TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(6H, Multiplett)ppm, 1,05 - 3,0 (17H, Multiplett)ppm,
3,0 - 3,3 (2H, OH), 3,35 - 3,75 (1-H, Multiplett) m,. 3,75 - 4,20
(1H, Multiplett)ppm, 4,75 - 5,20 (1H, Multiplett)ppffl.
Herstellung von 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3g-hydroxy-4,4-dimethyl~octyl)
-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0loctan ;
Aus 18,6 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxy-4,4-dimethyloct-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyelo-[3,3,0]octan
wurde das gewünsch-rte Produkt in einer Ausbeute von 10,4 g (55,5 fi) unter Verwendung
der»im Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Methbde erhalten. . "
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2940 - 2855, 176-5, 1465,
1370, 1240, 1190, 1045 cm"1;
HMR-Spektrum (in CDCl3, TMS als interner Standard): δ = 0,70 -
1,Q5 (9Hv Multiplett)ppm, 1,05^2,95.(16H, Multiplett)ppni,
3^2 - 3,8 (3H, Multiplett und 0K)ppm, 3,8 - 4/2$ (IH, Multi-.
Plett)pPm» 4»82 " 5»30 (1H» Multiplett)
40981 S/1172
-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,90
Herstellung von 2-Qxa-3-oxo-6-syn-(3g-hydroxy-4(%)-äthyloctyl)-
-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo f3,3«0 loctan
Aus 18,2 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxy-4(£)-äthyloct-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis—bicyclo[3,3,0]octan
wurde das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 9,3 g (50,7 50 unter Verwendung der
in Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Methode erhalten.
IR-Spektrum (Plüssigkeitefilm): 3420, 2945, 2860, 1770, 1465,
1370, 1245, 1195 , 1050 cm""1;
(6H, Triplett)ppm, 1,05 - 2,95 (19H, Multiplett)ppm, 2,8 -
3.2 (2H, OH), 3,25 - 3,75 (1H, Multiplett), 3,75 - 4,25 (1H,
Multiplett)ppm, 4,75 - 5,20 (1H, Multiplett)ppm·
Herstellung von 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3g-hydroxy-5C£.)i-methyl-
octyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo-Γ3
%
3,0loctan
Aus 16,7 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxy-5(£)-methyloct-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,Ojoctan
wurde das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 8,9 g (52,8 $) unter Verwendung der
in Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2935, 2850, 1765, 1460, 1370, 1245, ,1190, 1045 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(6H, Multiplett) , 1,05 *i3,0 (17H, Multiplett)ppm,
3.3 - 3,8 (3H, Multiplett und Off) , 3,8 - 4,32 (IH, Multiplett)ppm,
4,85 - 5,28 (1H, Multiplett)ppm.
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Bezugsbeispiel
10
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-syn- ( 3 a-hydroxy-6 (Q -me thy 1-octyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo [3
,
3,0loctan
Aus 21,6 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxy-6(<E.)-methyloct-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
wurde das gewünschte Produkt in Form eines ©les in einer Ausbeute von 12,4 g (57,0 #)
unter Verwendung der in Bezugsbeispiel 6 beschriebenen "Verfahrensweise
erhalten.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2930, 2850, 1760, 1460,
1415, 1370, 1245, 1190, 1050 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,02
(6H, Multiplett) , 1,05 - 3,05 (17H, Multiplett) , 2,8 - 3,2 (2H, OH), 3,35 - 3,75 (1H, Multiplett) , 3,75 - 4,20
(1H, Multiplett)_- 3,75 - 4,20 (1H, Multiplett)^ m , 4,82 -
ppm ppm
5,26 (IH, Multiplett) .
ti
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-8yn-(3g-hydroxy-7([£)-methyloctyl)-7-anti-hydroxy~ci8-bicyclor3«3»0loctan
Aus 15,4 g 2-Qxa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxy-7&)-methyloct-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
wurde das gewünschte Produkt in Form eines Öles in einer Ausbeute von 9,5 g (61,2 #)
unter Verwendung der in Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise
erhalten.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2930, 2850, 1760, 1460,
1415, 1370, 1240, 1185, 1045 caT%
NMR-Spektrum (in CDCl,» TMS als interner Standard): 6 = 0,89
(6H, Dublett)ppa, 1,05 - 3,1 (17H, MulUplett)ppal, 3,2 - 3,8
409815/1172
(3H, Multipiett) und OH, 3,8 - 4,30 (1H, Multiplett) ,
4,80 - 5,25 (1H, Multiplett) .
Herstellung von 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3f-hydroxy-3(f)-methyloctyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo Γ3,3»0 !octan
Aus 15,9 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3ii -hydroxy-3(£)-methyloct-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
wurden 9,2 g (57,3 $) an gewünschtem Produkt in Form eines Öles unter Verwendung der
in Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
IR-Spektrum (FlUssigkeitsfilm): 3380, 2935, 2855, 1765, 1460,
1375, 1240, 1180, 1040 cm""1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als interner Standard): δ = 0,91
(3H, Triplett)ppm, 1,0 - .3,05 (21H1 Multiplett)ppm, 3,0 - 3,4
(2H, OH), 3,78 - 4,2? (1H, Multiplett) , 4,75 - 5,20 (1H, Multiplett
)ppm. v
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3£-hydroxy-3(€)--4(R)--dimeth.yloctyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0joctan
Aus 14,3 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3£-hydroxy-3(£-),4(R)-dimethyloct-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0Joctan
wurden 7,4 g (51 »3 $>) an gewünschtem Produkt in Form eines farblosen Öles
unter Verwendung der in Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
IR-Spektrum Flüssigkeitsfilm): 3400, 2940, 2855, 1770, 1460, 1365, 1240, 1185, 1045 cm"1;
409815/1172
HMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als interner Standard): δ = 0,7 1,05
(6H, Multiplett) , 1,05 - 3,0 (20H, Multiplett) ,
3.1 - 3,5 (2H, 0H)ppiB, 3,80 - 4,25 (1H, Multiplett)ppm, 4,85 5,22
(1H, Multiplett)ppm.
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6syn-(3&-hydroxy-4(£.)-phenylpentyl)-7-anti~hydroxy~cia-bicyclo Γ3 »3.0!octan
17,2 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3£-hydroxy-4(^)-phenylpent-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3»0]octan,
gelöst in 170 ml Äthanol wurden einer katalytischen Reduktion in Gegenwart von 2,1 g von
5 ^Palladium auf Aktivkohle bei Normaltemperatur und -druck unterworfen.
Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt, das Filtrat unter vermindertem
Druck konzentriert und der Rückstand einer Säulenchromatographie mit 350 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Äthanol
(15:1) als Eluierungsmittel unter Eyzielung von 10,5 g
(60,6 $>) an gewünschtem Produkt in Form eines farblosen Öles
unterworfen.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 3030, 2955, 1760, 1605,
1445, 1370, 1240, 1175, 1040 cm'1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 1,05 -
3.2 (HH, Multiplett) , 3,2 - 3,8 (3H, Multiplett und OH) ,
3,8 - 4,25 (1H, Multiplett) , 4,85 - 5,30 (1H, Multiplett), 7,1 - 7,5 (5H, Multiplett).
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-ayn-(3cx-hydroxy-4(£)--cyclohexylpentyl)-7-anti-hydroxy-ciB-bicyclo Γ3.3 «0!octan
Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 12,4 g (63,2^)
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in Form eines farblosen Öles aus 19,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3ahydroxy-4(£)-cyclohexylpent-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo-
[3»3,0]octan unter Verwendung der in Bezugsbeispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2935, 2850, 1765, 1460,
1370, 1240, 1180, 1045 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,6 1,05
(3H, Multiplett) , 1,05 - 3,3 (24H, Multiplett und OH) , 3,38 - 3,8 (1H, Multiplett) , 3,8 - 4,25 (1H, Multiplett)ppm,
4,75 - 5,2 (1H, Multiplett)ppm.
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3£-hydroxy-4(^)-cyclopentylbutyl)-7-anti-hydroxy~cis-bicyclo f3 #3.0 loctan
Aus 16,8 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3£-hydroxy-4(£)-cyclopentylbut-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
wurde das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 11,5 g (67,9 i>) in Form eines
Öles unter Verwendung der in Bezugsbeispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhalten. ,
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3380, 2940, 2855, 1765, 1460,
1370, 1240, 1180, 1045 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als interner Standard): δ = 1,0 3,05
(21H, Multiplett) , 3,1 - 3,4 (2H, OH), 3,40 - 3,8 (1H, Multiplett)ppm, 3,8 - 4,30 (1H, Multiplett)ppffl, 4,85 - 5,30 (1H,
Multiplett)ppm
Herstellung von 2-0xa-3-oxo-6-8yn-(3£-hydroxy-4(£)-c.vclopentylpentyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[313,0loctan
A09815/1172
Aus 6,2 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3£-hydroxy-4(£)~cyclopentylpent-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
wurde das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 5,82 g (93,9 $>) in Form eines Öles
unter Verwendung der in Bezugsbeispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3440, 2940, 2850, 1770, 1460,
1380, 1200, 1095, 1075, 1030 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,70
0,98 (3H, Dublett), 3,30<n/ 3,80 (2H, breites Singlett), 3
4,30 (2H, Multiplett), 4,73W 5,22 (1H, Multiplett).
7-anti-tetrahydropyranyloxy-eis-bicyclo[3,3,0]-octan
14j6 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxy~
decyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (hergestellt wie
in Bezugsbeispiel 4 beschrieben) wurden in 150 ml Methylenchlorid
gelöst und zünder resultierenden lösung wurden 11,6 g 2,3-Dihydropyran
und 150 ml p-Toluolsulfonsäure hinzugegeben. Nach
Umsetzung bei 25°C während 15 Minuten unter Rühren wurde eine
geringe Menge an Pyridin zugegeben, um die Reaktion abzubrechen. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von annähernd 50 $>
gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung mit Äthylacetat extrahiert,
die organische Schicht mit weiterer gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung behandelt, getrocknet und unter Erzielung
von 22,5 g (quantitative Ausbeute) an gewünschtem Produkt in Form eines Öles konzentriert.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 2940, 2860, 1775, 1470 - 1445,
1380, 1360, 1240, 1165, 1135, 1080, IO4O, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,90
(3H, Triplett) ,1,05 - 3,2 (34H, Multiplett) , 3,2 - 4,25
(6H, Multiplett) , 4,4 - 4,75 (2H, Multiplett) , 4,75 - 5,20
ppm pp
409815/1172 ORiGiNAL flNSPECTfd
IH, (Multiplett)ppm.
Bezugsbeispiel 19
Bezugsbeispiel 19
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3«-tetrahydropyranyl-4(R)-methyl-octyl)*-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3, 3,O ]-octan
14,7 g 2-Oxa-;5-oxo-6-syn-(3oc-hydroxy-4(R)-methyl-octyl)-7-antihydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan,
hergestellt wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben) wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und
zu der erhaltenen Lösung wurden 11,8 g 2,3-Dihydropyran und eine geringe Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach Umsetzung bei
Raumtemperatur während 15 Minuten unter Rühren wurde eine geringe Menge Pyridin zugegeben, um die Reaktion abzubrechen. Die
Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von annähernd 50 $ gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung mit Diäthyläther extrahiert, die organische Schicht mit weiterer gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
behandelt, getrocknet und unter Erzielung von 23,0 g (93,5 f°) an gewünschtem Produkt in Form eines Öles konzentriert.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 2935, 2835, 1770, 1470, - 1440,
1330, 1240, 1160, 1135, 1080, 1040, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05,
(6H, Multiplett)ppm, 1,05 - 3,2 (29H, Multiplett)ppm,
3,25 - 4,3 (6H, Multiplett) , 4,4 - 4,75 (2H, Multiplett), 4,75 - 5,20 (1H, Multiplett).
Nach der gleichen in den Bezugsbeispielen 18 und 19 beschriebenen
Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3oc-tetrahydropyranyloxy-heptyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,O]octan,
409815/1172
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3 α-tetrahydropyranyloxy-4,4-dimethyloctyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0
joctan, 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3cc-tetrahydropyranyloxy-4(S)-äthyl-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bieyclo[3,3,0
joctan 2-Oxa-3-oxo-6-syn- (3 α-t etrahydropyranyloxy- 5 (£) -me thy 1-octy 1) 7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0
joctan, 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-tetrahydropyranyloxy-6(£)-methyl-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bieyclo[3,3,0
joctan und 2-0xa-3-oxo-6-Byn-(3a-tetrahydropyranyloxy-7(O-methyl-oetyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0
joctan.
Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3£-tetrahydropyranyloxy-3(£)-methy1-octyl)-7-anti~tetrahydropyranyloxy-cis~bicyclo[3,3,03-octan
8,9 g 2-Oxa-3-oxo-6-ayn-(3£-hydroxy-3(l)-methyl-octyl)-7-antihydroxy-cis-bicyclo[3,3,0joctan
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben) wurden in 85 ml Methylenchlorid gelöst.
Zu der erhaltenen lösung von 7,1 g 2,3-33ihydro:pyran und 80 mg
p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Reaktionsmischung bei
Raumtemperatur während 15 Minuten belassen. Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Bezugsbeispiel 19 beschrieben unter
Erzielung von 13,9 g (96,7 $>) an gewünschtem Produkt in Form
eines hellgelben Öles aufgearbeitet.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 2945, 2860, 1775, 1470, - 1440,
1380, 1245, 1165, 1140, 1085, 1045, 1130 cm""1 ;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als interner Standard): δ = 0,89
(3H, Triplett) , 1,05 - 3,2 (33H, Multiplett)ppm, 3,5 - 4,25
(5H, Multiplett), 4,35 - 4,75 (2H, Multipiett)ppm, 4,75 - 5,20
(1H, Multiplett)ppm.
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Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3£.-tetrahydropyranyloxy-3(JL) ,
4(R)-dimethyl-octyl)-7-anti—tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclof3,3«Oloctan
Zu einer lösung von 7,0 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3£-hydroxy-3(£),4(R)·
dimethyl-octyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 13 beschrieben), gelöst in 70 ml
Methylenchlorid»wurden 5,6 g 2,3-Dihydropyran und 70 mg p-Toluolsulfonsäure
zugegeben. MBn ließ die Reaktion bei 20 bis 25°C
15 Minuten lang fortschreiten. Das Aufarbeiten der Reaktionsmischung
wie in Bezugsbeispiel 19 beschrieben ergab 10,6 g (97 #)
an gewünschtem Produkt in Form eines Öles.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 2 940, 2870, 1775, 1470 - 1450,
1380, 1240, 1165, 1135, 1080, 1040, 1025 cm"1; NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(6H, Multiplett) , 1,05 - 3,2 (32H, Multiplett) , 3,5 - 4,25 (5H, MultiplettVpm, 4,3 - 4,75 (2H, Multiplett)ppm,
4,79 - 5,20 (1H, MultiplettJ>ppm.
4($J-cyclohexyl-pentyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo-
F3,3«Oloctan
12,0 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3tt-hydroxy-4(£)-cyclohexyl-pentyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0Joctan
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben) wurden^ 50 ml Methylenchlprid gelöst
und zu der erhaltenen lösung wurden 9,2 g 2,3-Dihydropyran und 120 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde während 15 Minuten bei 200C unter Rühren belassen. Es
wurde dann eine geringe Menge Pyridin zugegeben, um die Reaktion abzubrechen. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von
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annähernd 50 $> gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung mit
Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht mit weiterer
gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung behandelt, getrocknet und unter Erzielung von 18,0 g an gewünschtem Produkt in Form
eines Öles konzentriert.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 2940, 2860, 1780, 1470 - 1450,
1380, 1240, 1165, 1135, 1080, 1040, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ - 0,55 1,0
(3H, Multiplett)ppm, 1,05 - 3,2 (34H, Multiplett)ppm,
3,3 - 4,3 (6H, Multiplett)p , 4,3 - 4,75 (2H, Multiplett)ppm,
4,75 - 5,25 (1H, Multiplett)ppm.
Auf ähnliche Weise wurden 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3£-tetrahydropyranyloxy-4(^)-phenyl-pentyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo-[3,3,0]octan
und 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3<L-tetrahydropyranyloxy-4(0-cyclopentylbutyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo-[3,3,0]octan
hergestellt.
Herstellung von 2~Oxa--3-oxo-6-syn~(3^.-tetrahydropyranyloxy--4(l.)-cyclopentyl-pentyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3>O]octan
4,3 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3£rhydroxy-4(£-)-eyclopentyl-pentyi)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
wurden in 48 ml Methylenchlorid gelöst und zu der erhaltenen lösung wurden 4,8 ml
2,3-Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und
man ließ die Reaktionsmischung während 15 Minuten unter Rühren
bei 20 C reagieren. Die Reaktionsmischung wurde dann nach Zugabe von einer 50 # gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht mit weiterer gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung behandelt, über Magnesiumchlorid
getrocknet und unter Erzielung von 7,35 g an ge-
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wünschtem Produkt in Form eines Öles konzentriert.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 2930, 2850, 1770, 1450, 1355,
1240, 1180, 1120, 1080, 1035, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl3, TMS als interner Standard): δ = 0,70
1,00 (3H, Dublett), 4,46<v 4,84 (2H, Multiplett), 4,84 **
5,20 (IH, Multiplett).
Herstellung von 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3o:-tetrahydropyranyloxydecyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0 joctan
22,0 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-tetrahydropyranyloxy-decyl)~7-anti-tetrahydropyranlyoxy-cis-bicyclo[3,3,0joctan
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 18 beschrieben) wurden in 440 ml Toluol gelöst und auf -60 C gekühlt. Zu der lösung wurde tropfenweise
unter Rühren während eines Zeitraumes von 30 Minuten eine 2 5 g Diisobutylaluminiumhydrid in 100 ml Toluol enthaltende Lösung
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurde Methanol|zugegeben,
um den Überschuß an Hydrid zu zersetzen, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hat. Das Rühren wurde für eine kurze Zeit
fortgesetzt, während man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ und es wurden dann annähernd 50 $ gesättigte wäßrige
Natriumchloridlösung zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mehrere Male mit Äthylacetat
extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wäßriger Natriumchloridlösung behandelt, getrocknet und im Vakuum'
unter Erzielung von 21,3 g an gewünschtem Produkt in Form eines Öles konzentriert.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3420, 2945, 2860, 1450, 1360,
1200, 1130, 1080, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,88
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(3H,.Triplett), 1,05 - 2,8 (34Η, Multiplett) , 3,3 - 4,25
(7Η, Multiplett)ppm, 4,3 - 4,85 (3Η, Multiplett)ppm, 5,45 5,75
(1H, OH).
Gemäß der im Bezugsbeispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise wurde 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3α-tetrahydropyranyloxy-heptyl) 7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]oetan
in Form eines Öles, ausgehend von der entsprechenden 3-Oxo-Verbindung
(siehe Bezugsbeispiel 19) erhalten.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2950, 2865, 1450, 1365,
1205, H30, 1085, 1030 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als interner Standard): δ = 0,89
(3H, Triplett) , 1,05 - 2,8 (28H, Multiplett) , 3,3 - 4,3 (7H, Multiplett)ppm, 4,3 - 4,85 (3H, Multiplett)ppm>
5,40 5,70 (1H, OH).
Nach der in Bezugsbeispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise wurde, ausgehend von der entsprechenden 3-Oxo-Verbindung (siehe
Bezugsbeispiel 19) 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a~tetrahydropyranyloxy-4,4-dimethyl-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
erhalten; das Produkt war ein Öl.
IR-Spektrum (Jlüssigkeitsfilm): 3400, 2940, 2865, 1450, 1360,
1200, 1130, 1080, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CTCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(9H, Multiplett) , 1,05 - 2,85 (28H, Multiplett) , 3,25 - 4,25 (7H, Multiplett)ppffl, 4,3 - 4,85 (3H, Multiplett) ,
5,40 - 5,70 (1H, OH).
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Bezugebeispiel 27"
Ausgehend von 18,1 g 1-Qxa-3-oxo-6-syn-(3a-tetrahydropyranylo:xy-6(£)—methyl—oetyl)—7—anti—tetrahydropyranyloxy—eis—bicyclo—
[3,3,0]octan wurden 16,9 g 2-Qxa-3-hydroxy-6-syn-(3oc-tetrahydropyranyloxy-eC^-methyl-octyiy^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo[3,3tO]octan
in Form eines Öles nach der in Bezugsbeispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm)s 3380, 2945, 2870, 1450, 1360,
1200, 1130, 1080, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl«, TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(6H, Multiple«) , 1,05 - 2,8 (29H, Multiplett)ppm,
3,30 - 4,25 (7H, Multiplett)ppffl, 4,25 - 4,85 (Multiplett)ppm,
5,45 - 5,75 (1H, OH).
Fach der in Bezugsbeispiel 24 "beschriebenen "Verfahrensweise
wurde 2-Oxa-3,-hydroxy-6-syn-(3£-tetrahydropyranyloxy-4(X)-phenyl-pentyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo
[3,3,0 ]— octan in Form eines Öles, ausgehend von der entsprechenden
3-Oxo—Verbindung (siehe Bezugsbeispiel 22) erhalten.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 3020, 2920, 2855, 1600,
1445, 1355, 1200, 1125, 1020 cm""1;
-Spektrum (in CDCl5, TKS als interner Standard): δ = 1,0 -
2,95 (26H, Multiplett), 3,25 - 4,3 (7H, Multiplett)ppm, 4,3 -
4,85 (3H, Maltiplett) , 5f4O - 5,70 (1H, OH), 7,05 - 7,45
(5H, Multiplett).
Nach der in Bezugsbeispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise
4098ΐΕ/'ΐίΤ2
wurde, ausgehend von der entsprechenden 3->-Oxo-Verbindung (siehe
Bezugsbeispiel 22), 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3^-tetrahydropyranyloxy^4^-)nOyclopentyl-butyl)--7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,Q]octan
erhalten.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400., 2950, 1450., 1380, 1360,
1205," 1130, 1080, 1025 cm""1; -^ „ -v : : · ;
NMR-Spektrum (in CDCl3, TMS als interner Standard): 6 = 1,05 2,85
(33H, Multiplett)ppm, 3,3 - 4,3 (7H,# Mnltiplett)
4,3 - 4,85 (3H, Multiplett)ppm, 5,35 - 5,65 (1H, OH).
Nach der in Bezugsbeispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise
wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 3-Oxo Verbindungen hergestellt:
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3a-tetrahydropyranyloxy~4(R)-methyloctyl)-7-anti~tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3♦3,0]octan,
2-0xa-3-hydr oxy-6-syn-(3 a-t etrahydr opyranyloxy~4 (€.)-äthy 1-octyl)
- T-anti-tetrahydro-pyranyloxy-cis-bicyclo [3,3,0 ]octan,
2-Oxa~3-hydroxy-6-syn-(3a-tetrahydropyranyloxy~5(£)-me'tny1"
octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan,
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3 a-tetrahydropyranyloxy-7(\)-methy1-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxyr-cis-bicyclo
[3,3,0 ]octan, 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3£-tetrahydropyranyioxy-3(^)-methyloctyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis—bicyclo[3,3,0joctan,
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3£-tetrahydropyranyloxy-3(^),4(R)-dimethyl-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo-[3,3,0]octan,
und
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3 a-tetrahydropyranyloxy-4(£)-cyclohexy1
pentyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0 joctan.
Herstellung von 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3£-tetrahydrÖpyran.yloxy
)-c.yclopentyl-pentyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bi-
4098tS/1i72
cyclo Γ 313
1
0!octan
7,3 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3£-tetrahydropyranyloxy-4(£)~cyclopentyl-pentyl)-7-anti-tetraliydropyraiiyloxy-cis-bicyclo
[3,3,0 ]octan (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 23 beschrieben) wurden in 75 ml. Toluol gelöst und auf -6O°C abgekühlt. Zu der Lösung
wurde tropfenweise unter Rühren 6,4 g Diisobuty!aluminiumhydrid
in 25 ml Toluol während eines Zeitraumes von 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmisehung wurde weitere 15 Minuten bei der
gleichen Temperatur gerührt und es wurde dann Methanol zugegeben, um den Überschuß an Hydrid zuzusetzen, bis die Entwicklung von
Wasserstoff aufhörte. Das Rühren wurde für kurze Zeit fortgesetzt, die Temperatur ließ man auf Raumtemperatur kommen und
es wurde annähernd 50 $> gesättigte wäßrige Hatriumchloridlösung
zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mehrere Male mit Ithylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit wäßriger Fatriumchloridlösung behandelt,
und im Vakuum konzentriert , ,.
getrocknet/und unter Erzielung von 6,62 g (90.0 %) an gewünschtem
Produkt in JOrm eines Öles behandelt.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2930, 2860, 1440, 1355,
1260, 1200, 1120, 1080, 1035, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,70<^
1,03 (3H, Dublett), 3,25^4,20 (6H, Multiplett), 4,40/%- 4,85
(3H, Multiplett), 5,4 ~ 5,7 (1H, Multiplett).
Herstellung von 9«—Hydroxy—11α,15cc—ditetrahyflropyranyloxy-ai—
bis-homoprost-cis—5-en-carbonsäure
8,55 g Natriumhydrid (Gehalt von 55 i°) wurden in 105 ml DiinethylsuSbxyd
unter Rühren gelöst und die Reaktionsmisehung wurde auf 65 bis 70°C während etwa 1 Stunde erhitzt, bis kein Schäumen
mehr auftrat. Nach Kühlen der Natriummethylsulfinylcarbanid
409815/1172
enthaltenden lösung auf Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von 46,2 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 90 ml Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur von 20 bis 250C
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde rot.
Zu der lösung wurde eine lösung von 46,2 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-tetrahydropyranyloxy—decyl)—7-anti-tetrahydropyranyloxy—eis—
bicylco[3,3,0]octan (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 24 beschrieben)
in 90 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Reak—
tJensmischung wurde dann in 1 Liter Eiswasser gegossen und mit
einem Äthylacetat und Diäthyläther (1:1) enthaltendem Reaktionsgemisch zur Entfernung etwaiger neutraler Bestandteile extrahiert
und dann erneut nach Ansäuern mit Oxalsäure auf einen pH-Wert von 2 mit einer Mischung von Pentan und Diäthyläther
(1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, wäßriger
Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand nach der Konzentrierung wurde einer Reinigung
durch Kiesegelsäulenchromatographie unter Verwendung von
Benzö]>lthanolC20:1) als Eluierungsmittel unter Erzielung von
12,6 g (54,5 io) an erwünschtem Produkt in Form eines farblosen
Öles unterworfen.
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm): 3420, 2940, 2860, 2700 - 2350,
1710, 1450, 1440, 1355, 1240, 1205, 1135, 1085, 1030 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,90
(3H, Triplett), 1,05 - 2,65 (4OH, Multiplett), 3,35 - 4,3 (7H, Multiplett), 4,4 - 4,7 (2H, Multiplett), 4,7 - 5,2 (2H,
breiter Peak) 5,25 - 5,65 (2H, Multiplett) ..
Herstellung von 9a-Hydroxy-11«,15«-ditetrahydropyranyloxy-fonorprost-cis-en-carbonsäure
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Zu einer lösung von 42,3 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 85 ml Dime thy lsulfoxyd wurde bei etwa 25°C eine
von Hatriummethylsulfinylearbanid,hergestellt aus 7,87 g
!Fatriumhydrid (Gehalt von 55 ^) und 95 ml Dime thy lsulfoxyd zugegeben
und die Reaktionsmischung 5 Minuten gerührt- Es wurde eine Lösung von 16,3 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-tetrahydropyranyloxyheptyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bieyclo[3,3,0]octan
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 25 beschrieben) in 70 ml Dimethylsulfoxyd
anschließend zugegeben und das Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Hach Vervollständigung der
Reaktion wurde die Reaktionsmischung in der in Beispiel 4 beschriebenen
Weise aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie unter Erzielung von 9,9 g (50,7 #) an gewünschtem
Produkt in Form eines farblosen Öles gereinigt.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3430, 2945, 2860, 2700 - 2300,
1710, 1440, 1375, 1240, 1135, 1080, 1025 cm"1;
HMR-Spektrum (in CDG1-, TMS als interner Standard): δ = 0,89
(3H, Triplett), 1,05 - 2,6 (34H, Multiplett), 3,35 - 4„3 (7H,
Hultiplett), 4,4 - 4,7 (2H, Multiplett), 5,1 - 5,65 (4H, breiter
Peak·und Multiplett)
e ppm
Herstellung von 9«-Hydroxy-11 α, 1 5<x-ditetrahydropyranyloxy—1 6(R)-methyl-prost—eis—5—en—carbonsäure
Eine Lösung von BatriummethyIsulfinylcarbanid, hergestellt aus
9,17 g Hatriumhydrid (Gehalt 55 $) in 110 ml Dimethylsulfoxyd
wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur mit einer 49,5 g 4-Carboxyn-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in Dimethylsulfoxyd enthaltenden
Lösung gerührt.
.21,4 g 2—Qxa—3—hydroxy-6—syn-(3oc-tetrahydropyranyloxy-/'(R)—methyl—octyl)—7—anti—tetrahydropyranyloxy—eis—bicyclo
13,3,0]octar
(siehe Bezugsbeispiel 29) in 80 ml Dimethylsulf oxyd wurden zug
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geben und zur Vervollständigung der Reaktion 2 Stunden "bei der
gleichen Temperatur weiter gerührt.
Eine analoge Aufarbeitung und Reinigung des Produkts wie in Beispiel 4 beschrieben, ergab das gewünschte Produkt in Form
eines, farblosen Öles. Ausbeute 12,2 g (48,1 $).
IR-Spektrum (Hüssigkeitsfilm): 3400, 2930, 2855, 2700 - 2400,
1740, 1710, 1440, 1380, 1240, 1135, 1080, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, SMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(6H, Multiplett), 1,05 - 2,65 (35H, Multiplett), 3,4 /V
4,3 (7H, Multiplett), 4,35 - 4,7 (2H, Multiplett), 4,8 - 5,2
(2H, breiter Peak), 5,25 -.5,6 (2H, Multiplett) .
Herstellung von 9«-Hydroxy-11 α,15«-Ditetrahydropyranyloxy-16,
16~ainiethyl-prost~cis-5-en-carbonsäure
Zu einer Lösung von 35,7 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 70 mlpimethylsulfoxyd wurde tropfenweise eine lösung von Natriummethylsulfinylearbanid,hergestellt aus 6,60 g
Natriumhydrid (Gehalt von 55 ^) und 80 ml Dimethylsulfoxyd,zugegeben
und die Reaktionsmischung 5 Minuten gerührt.
Es wurde eine !Lösung von 15,1 g 2-0xa-3-hydroxy-6—syn—(3a—te—
trahydropyranyloxy-4»4-dimethyl-octyl)-7-anti—tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(hergestellt wie in Bezugst>eispiel26 beschrieben) in 60 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben und 2,5 Stunden zur Vervollständigung der Umsetzung bei Raumtemperatur
weiter gerührt. Die übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Reinigung des rohen Produktes wie in Beispiel 4 "beschrieben,
ergab das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öles, Ausbeute 9,2 g (51,7 ^).
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IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3450, 2940, 2860, 2700 - 2300,
1740, 1710, 1440, 1380, 1240, 1200, 1130, 1080, 1025 cm"1;
KMR-Spektrum (in CDOl5, SMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(9H, Multiplett), 1,05 - 2,6 (34H, Multiplett), 3,35 - 4,25
(7H, Multiplett), 4,3 - 4,9 (4H, breiter Peak und Multiplett) 5,25 - 5,65 "(2H, Multiplett)ppm.
Herstellung von 9<x—Hydroxy—11α,15g-ditetrahydropyranyloxy-16(1)-äthyl-prost-cis-5-en-carbonsäure
Su einer lösung von 34,3 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphospho~
niunibromid in 65 ml Dimethylsulfoxyd wurde tropfenweise eine
Lösung von Natriummethylsulfinylearbanid, hergestellt aus 6,33 g
Natriumhydrid (Gehalt von 55 $) und 75 ml Dimethylsulfoxyd nach
der in Beispiel 4 beschriebenen Methode zugegeben. Es wurde eine Lösung von 14,5 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3cc-tetrahydropyranyloxy-4(^)-äthyl-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo-[3,3,0]octan
(siehe Bezugs!eispiel 29) in 53 ml Dimethylsulfoxyd
zugegeben und während 2 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die übliche Aufarbeitung
der Reaktionsmischung und Reinigung des rohen Produktes durch Säulenchromatographie ergab das gewünschte Produkt
in Form eines farblosen Öles. Ausbeute 8,5 g (47,1 $).
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3420, 2935, 2855, 2700 - 24ΟΟ,
1740, 1710, 1440, 1300, 1240, 1135, 1080, 1030 cm"1;
HMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,89
(6H), 1,05 - 2,65 (37H, Multiplett), 3,4 - 4,3 (7H, Multiplett), 4,4 - 4,7 (2H, Multiplett), 5,0 - 5,65 (4H, breiter Peak und
Multiplett)ppm.
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Herstellung von 9a-Hydroxy-11 α, 1 5<x-ditetrahydropyranyloxy-17(£)-methyl-prost-cis-5-en-carbonsäure
Zu einer Lösung von 27,5 g 4-Carboxy—n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 55 ml Dimethylsulfoxyd wurde tropfenweise eine Lösung von Natriummethylsulfinylearbänid, hergestellt aus 5,07 g
Natriumhydrid (Gehalt 55 ^) und 60 ml Dimethylsulfoxyd, bei 22
bis 270C nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode zugegeben.
Es wurde eine Lösung von 11,3 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3a-tetrahydropyranyloxy-5(O-methyl-cctyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxycis-bieyclo[3,3,0]octan
(siehe Bezugsbeispiel 29) in 45 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben und während 2 Stunden zur Vervollständigung
der Umsetzung bei Raumtemperatur weitergerührt. Die übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Reinigung des rohen
Produktes ergab das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öles, Ausbeute 7,8 g (58,4 $>).
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2940, 2860, 2700 - 2300,
1740, 1710, 1450, 1355, 1240, 1135, 1080, 1030 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDGl,, TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(6H, Multiplett), 1,05 - 2,6 (35H, Multiplett), 3,35 4,35 (7H, Multiplett), 4,4 - 4,7 (2H, Multiplett), 4,8 - 5,2
(2H, breiter Peak), 5,28 - 5,65 (2H, Multiplett) .
Herstellung von 9a-Hydroxy-11 α, 1 5<fr-ditetrahydropyranyloxy-1
methyl-prost-cis-5-en-carbonsäure
Zu einer Lösung von 37,4 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 65 ml Dimethylsulfoxyd wurde tropfenweise eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid,hergestellt aus 7,10 g
Natriumhydrid (Gehalt von 55 $>) und 85 ml Dimethylsulfoxyd nach
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der in Beispiel 4 "beschriebenen Methode zugegeben. Es wurde eine
lösung von 15,8 g 2-0xa-3-bydroxy-6-syn—(3a-tetrahydropyx-anyloxy-6(£)-methyl-octyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo-[3,3,0]octan
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 27 beschrieben) in 60 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben und zur Vervollständigung
der Reaktion während 2 Stunden bei 25°C weitergerührt. Die übliche
Aufarbeitung der Reaktionsmischung und die Reinigung des rohen !Produktes durch Säulenchromatographie ergab das gewünschte
!Produkt in Form eines farblosen Öles, Ausbeute 10,3 g (55,1 $).
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm): 3400, 2935, 2855, 2700 - 2350,
1710, 1440, 1380, 1240, 1200, 1135, 1085, 1030 cm"1;
IMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als interner Standard): δ = 0,75 1,05
(6H, Multiplett), 1,05 - 2,6 (35H, Multiple«), 3,4 - 4,3
(7H, Multiplett), 4,4 - 4,9 (4H, breiter Peak, Multiplett), 5,25 - 5,63 (2H, Multiplett )ppiQ.
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Herstellung von 9&-Hydroxy-llg(.Jl5&-ditetrahydropyranylpxy-l9(^)-methyl-prost-cis-5-en-carbonsäure
Zu einer Lösung von 25,3 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 50 ml Dime thy lsulf oxid wurde tropfenweise eine Lösung
von Natriuramethylsulfinyl— carbanid, hergestellt nach der in Beispiel
4 beschriebenen Methode aus 4,85 g Natriumhydrid (Gehalt
55 %) und 56 ml Dimethylsulfoxid gefügt. Eine Lösung von 10,7 g
2-0xa-3-hydroxy -6-syn-(3*t-tetrahydropyrany loxy —7(^) -metliy 1-octyl) 7-antitetrahydropyranyloxy-eis-bicyelo[3,3,0]oetän
(Bezugsbeispiel 29) in 4o ml Dimethylsulfoxid wurde zugesetzt, und es wurde für
weitere 2 Stunden bei 25°C Ms zur völligen Umsetzung gerührt. Durch übliches Aufarbeiten der Reaktionsmischung und Reinigung
des Rohprodukts erhielt man das gewünschte Produkt als farbloses
öl; Ausbeute 7,1 g (56,0 %}»
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):. 34ö0, 2950a 2870, 2'700 2300,
I7IO, 1450, I580, 1240, 1205, II35, IO85, I030 QvT1I
NMR-Spektrum (in CDCl-,, TMS als innerer Standard) :«f- 0,89
(6H, Dublett), 1,05 - 2,6 05H, Multiplett), 3,3-4,3 (7H, MuItiplett,
4,4 - 4,7 (2H, Multiplett), 4,9 - 5,3 (2H,sbreiter Peak),
5,3 - 5,65 (2H, Multiplett)ppm.
Herstellung von g^-Hydroxy-lKjiS^ -ditetrahydropyranyloxyc ) -methyl-prost-cis^-en-carbonsäure
Zu einer Lösung von 32,4 g ^-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 65 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise eine Lösung von Natriummethyl-sulfinylearbanid, hergestellt nach der in Beispiel
4 beschriebenen Methode aus 5,97 g Natriumhydrid (Gehalt 55 %) und 72 ml Dimethylsulfoxid bei 22 - 280C gefügt. Nach
5 Minuten wurde eine Lösung von 13,3 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3<tetrahydropyranyloxy-3(iD-metliyl-octyl
)-7-anti-tefcrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[ä,3,o]octan
(vgl. Bezugsbeispiel 29)
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in 50 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, und es wurde weitere
2 Stunden bei Raumtemperatur bis zur völligen Umsetzung gerührt♦
Durch übliches Aufarbeiten der Reaktionsmischung und Reinigung des Rohprodukts erhielt man das gewünschte Produkt als öl;
Ausbeute 7,7 g (48,9 %)-
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 5400, 2955, 2850, 2700 2400,-1740,
1710, 144ο, Ι5δθ, 1245, 1205, 1150, 1θ8θ, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als innerer Standard):
(ί: 0,90 (5H, Triplett), 1,05 - 2,6 (59H, Multiplett), 5,5 - 4,5
(6h, Multiplett),, 4,4 - 4,7 (2H, Multiplett), 5,0 - 5,65 (4h, breiter Peak und Multiplett) ffl.
Herstellung von 5(1-) ,l6(£j-Dimethyl-9^-hydroxy-ll<,15»:*--ditetrahydropyranyloxy-prost-cis-^i-en-car bonsäure
Zu einer Lösung von 25*7 g 4-Carboxy-5-niethyl-n-butyl~triphenylphosphonium-bromid
in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise eine Lösung von NatriummethyIsulfinylearbanid, hergestellt nach
der in Beispiel 4 beschriebenen Methode, aus 4,65 g Natriumhydrid (Gehalt 55 %) und 55 ml Dimethylsulfoxid bei 25°C gefügt. Eine
Lösung von 10,5 S 2-0xa-5-hydroxy-6-syn-(5i^-tetrahydropyranyloxy-4(H)-methyl-octyl)~7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[5,5,0
3-octan in 40 ml Dimethylsulfoxid" wurden zugesetzt, und es wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der
Reaktion gerührt. Durch übliches Aufarbeiten des Reaktionsgemische
und Reinigung des Rohprodukts erhielt man das gewünschte Produkt als öl; Ausbeute 7,42 g (58,5 $).
IK-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
545O, 2950, 2855, 2700 - 2400, 1755, 1710, 1440, I580, 1245, 1200,
II25, I080, IO25 era"1);
NMR-Spektrum (in CDCU, TMS als innerer Standard):
0: 0,7 - 1,05 (9H, Multiplett), 1,05 - 2,65 (54H, Multiplett),
409815/1172
_ 49 -
23A7630
3,3 - 4,3 (TH, Multiplett), 4,4 - 4,7 (2H, Multiplett), 4,7 - 5,2
(2H, breiter Peak), 5,3 - 5,65 (2H, Multiplett)ppm·
Herst ellung., von goc-Hydroxy-lloC iSr-ditetrahydropyranyloxy-, 16 (R) ydimethy 1-prost -cis-^-en-carbonsäure
Zu einer Lösung von 21,9 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt nach der in Beispiel 4
beschriebenen Methode, aus 4,06 g Natriumhydrid (Gehalt 55 %) und
Dimethylsulfoxid gefüge.Eine Lösung von 9,3 g 2-0xa-3~hydroxy-6-syn-(3!-tetrahydropyranyloxy-3(O,4(R)-dimethyl-octyl)-7-antitetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(vgl. Bezugsbeispiel 29) in Dimethylsulfoxid wurde zugesetzt, und es wurde bei Raumtemperatur
weitere 2 Stunden bis zur völligen Umsetzung gerührt. Durch übliches Aufarbeiten des Reaktionsgemischs und Reinigung
des rohen Produkts durch Säulenchromatographie erhielt man das gewünschte Produkt als öl; Ausbeute 5,43 g (49,2 #).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2940, 2860, 2700 - 2400, 1740, I7I0, 1440, I380, 1240, 1205,
II30, I080, I030 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl-, TMS als innerer Standard);
5: 0,75 - 1,05 C^, Multiplett), 1,05 - 2,65 (38H, Multiplett),
3,4 - 4,3 (6h, Multiplett), 5,2 - 5,7 (4H, breiter Peak und Multi-
pyranyloxy-4(z)-phenyl--penty]3-4«5l-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan-
6,25 g Natriumhydrid (Gehalt 55 ^) wurden zu 75 ml Dimethylsulfoxid
409815/1172
- 5O -
23A7630
gefügt und die Mischung wurde auf 700C erwärmt, bis Sie Entwicklung
von Wasserstoff aufhörte. Nach dem Abkühlen wm&e die erhaltene
Lösung von Natriummethylsulf inylcarbanid zn seiner Lösung von 33,6 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphonium-basoniid in 67 ml
Dime thy lsulf oxid bei Raumtemperatur gefügt. 5 Minuten später
wurde eine Lösung von 14,4 g 2-Qxa-5-hydroxy-6-syn-C2&-tetrahydropyranyloxy-4(£
) -phenyl-penty 1) ^-antitetrahydropyraiip.oxy.-rcisbicyclo[3,30]octan
(hergestellt wie in Bezugsbeispieü 28 beschrieben)
in 55 ml Dimethy lsulf oxid zugesetzt und die Reaifctionsmisehung
wurde 2,5 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Nach beeaäöter Reaktion
wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und das BEöäukt nach
der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise gereinisgt, wobei
man das gewünschte Produkt als öl erhielt; Ausbeute 9*5 S (56,0^).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3450, 3060, 2940, 2700 - 23OO, 1740, 1710, I600, 1430, I38O, 1245,
I205, 1135, i080, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl-,, TMS als innerer Standard) :
f: 1,0-3,0 (32H, Multiplett), 3,4 - 4,3 (7H, Multiplett),
4,3 - 4,7 (2H, Multiplett), 5,0 - 5,65 (4H, breiter ^eak und
Multiplett), 7,1 - 7,4 (5H, Multiplett) .
Herstellung von 2o6-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3B-(3feteta^ahydropyranyloxy-4(|.) -cyclohexyl-pentyl) -4*M
pentan-l^-ol
Eine Lösung von Natriummethy lsulf inylearbanid irarde:amf
gleiche Weise wie in Beispiel Ij5 beschrieben aus 7,jäö g Matriumhydrid
(Gehalt 55 %) und 95 ml Mmethy lsulf oxid hergestellt. Die
erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 39,4 g 4—Sarboxy-nbutyl-triphenylphosphonium-bromid
in 80 ml DimethyIsiilfoxid bei
Raumtemperatur gefügt. Eine Lösung von 17*1 g 2-0xa-3~*iydroy-6-syn-(3&-tetrahydropyranyloxy~4(£
) -eyclohexyl-penfcy 1} -7 -antitetrahydropyranyloxy-cis-bicyelo[3,3,0]oetan
(vgl. Bezugsbeispiel 29), gelöst in 65 ml Dimethy lsulf oxid, wurde anschließend
409815/11Ϊ2
"nter Rühren zugefügt, und die Mischung wurde 2,5 Stunden umgesetzt.
Durch Aufarbeiten der Reaktionsmischung und Reinigung des Produkts auf Übliche Weise erhielt man das gewünschte Produkt als
farbloses öl; Ausbeute 10,6 g (52,8 ?o).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
5440,"2940, 2700 - 2400, 1740, 1710, 1450, I380, 1240, 1205,
I080, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als innerer Standard):
: 0,55 - IjO (3H, Multiplett), 1,05 - 2,65 (4OH, Multiplett),,
5,5 - 4,3 (7H, Multiplett), 4,3 - 4,8 (4H, breiter Peäk und Multiplett),
5,25 - 5,65 (2H, Multiplett)ppm.
Beispiel 17 ' ' ·
Herstellung., von 2c6-(6-Carbo3cy-hex-cis-2~enyl)-^ß^(>x-tetrahydropyranyloxy-4(f )-cyclopentyl-butyl)^oi-tetrahydröpyranffloxy-cyclopentan-lcC-ol
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid wurde nach der in
Beispiel 15 beschriebenen Methode aus 7*05 g Natriumhydrid (Gehalt
55 %) und 80 ml Dimethylsulfoxid hergestellt. Das so hergestellte
Reagens wurde bei etwa 250C zu einer Lösung von 57,4 g 4-Carboxyn-butyl-triphenylphosphonium-bromid
in 72 ml Dimethylsulfoxid
gefügt. Anschließend wurde eine Lösung von 15,3 g 2-0xa-5-hydroxy-6-r;yn-(>X-teti^ahydropyranyloxy-4({)-cyclopentyl-butyl)-7-antitetr;th;/dropyraror*loxy-ciy-bicyclo[5,;5,0]octan
(hergestellt wie In Iv;/.ur;:-.boi.-.piel PO beschrieben) in 58 rnl Dimethylsulfoxid zugesetzt
und die !'•!".-•ktior.r.ininchunß ? Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach voll.'iUIndicer Umnetzung wurde das Reaktionsgeniiseh iiufgearbcit(.'t
ujid da.1; Produkt auf übliche V/eise unter Bildung des gewünschten
Produkta in-Form eines Öls gereinigt; Ausbeute 9,5 g (51,1 %),
IR-Abüorptionsspcktrura (flüssiger Film):
SAD ORfiSiiSfAL
409815/1172
5420, 2945, 2865, 2700 - 2300, 1740, 1710, 1.44ο, 1380, 1245, 1205,
1135, 1080, 1025 cm"1ι
NMR-Spektrum (in CDCl-, , TMS als innerer Standard):
5t 1,05 - 2,7 (39H, Multiplett), 3*3 - 4,3 (7H, Multiplett),
4,4 - 4,7 (2H, Multiplett}, 4,9 - 5,65 (4H, breiter Peak und
Multiplett)^.
Herstellung von 2*-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl) ->>i3-(3z -tetrahydro-
pyranyloxy -4 (£
)
-cyclopenty 1-penty 1) -4^-tetrahydropyrany loxy -cyolopentan-14-ol
Eine Lösung von Natriuramethylsulfinylearbanid wurde nach der in
Beispiel 15 beschriebenen Methode aus 3,10 g Natriumhydrid (Gehalt
55 %) und 30 ml Dimethy lsulf oxid hergestellt. Das so hergestellte
Reagens wurde bei etwa 25°C zu einer Lösung von 16,2 g 4-Carboxyn-butyl-triphenylphosphoniuin-bromid
in 50 ml Dimethy lsulf oxid gefügt.
6,77 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3c-tetrahydropyranyloxy-4(C)-cyclopentyl-pentyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo-[3iJ%0]octan
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 30 beschrieben) in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgeraisch aufgearbeitet und das Produkt
auf übliche Weise unter Bildung von 3*63 g (45,6 %) des
reinen gewünschten Produkts gereinigt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)t
3450, 2940, 2860, 2750-^2400, 1730, 1120, 1θ8θ, 1035, 1025 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl^, TMS als innerer Standard):
: 0,73— 1,10 (3H, Dublett), 4,63 ~ 5,00 (2H, Multiplett),
5*35^ 5,80 (2H, Multiplett), 6,15-^6,80 (2H, breites Singulett).
409815/1172
Herstellung von !^,l^-Dihydro-cj-bis-honio-prostaglandin-Fg .
3*15 S 9Ot-HOrOXy-Il^, ^oc-ditetrahydropyranyloxy-&:-bis-homoprost-cis-5-en-carbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) wurden in 95 ml einer Mischung von Essigsäure, Masser und
Tetrahydrofuran (20:10:5) gelöst und die Reakfcionsmisehung wurde
2 Stunden bei 38 - 43°C gerührt. Anschließend wurde sie in etwa 500 ml gekühltes Wasser gegossen und mit Ithylaeetat extrahiert.
Die A'thylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatograpliie unter
Verwendung von 100 g Siliciumdioxid-gel und Ithylacetat-Cyclohexan
(3:1) als Eluiermittel unterzogen, wobei man 1,47 g (67,1 %) des
gewünschten Produkts als farbloses öl erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3380, 2940, 2855, 27OO - 2350, I705, 1410, 1240 gib"1;
NMR-Spektrum (in CDCl-, TMS als innerer Standard):
ί: 0,91 (3H, Triplett)ppm, 1,05 - 2,65 (28H, Multiplett)ppm,
3,50 - 4,26 (3H, Multiplett)ppm, 4,3 - 4,7 (4H, breiter Peak)ppm,
5,25 - 5,60 (2H, Multiplett)ppm"
Elementaranalyse cp2H4005i
berechnet: C 68,71 H 10,49 %. gefunden: C 68,49 H 10,63 ^.
Herstellung von l3,l4-Dihydro-£U-nor-prostaglandin-P2^
2,23 g 9'X,-Hydroxy-ll'3C,15·3C-ditetrahydrop3?·ranyloxy-£1.1 -norprost-cis
5-en-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wurden in 60 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(20:10:3) gelöst und die Reaktionsmischung wurde
409815/1172
1,5 Stunden bei 4O - 45°C gerührt. Die Reaktionsmisehung wurde
anschließend in gekühltes Masser gegossen und mit Sthylacetat
extrahiert. Durch Konzentrieren, gefolgt von einer Säulenchromatographie an Siliciumdicxidgel unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan
(5:1) als Eluiermittei, erhielt man <?16 mg (61,3 %)
des gewünschten Produkts als farbloses öl.
IR-Äbsorptionsspektrum (flüssiger Film):
3360, 2920, 2850, 27OO - 23OO, 1710, 1410, 1240 cm""1*
NMR-Spektrum (in CDCl^, TMS als innerer Standard):
j: 0,90 (3H, Triplett)ppm, 1,05 -2,65 (22H, Multiplett)ppm,
3,48 - 4,25 (3H, Multiplett) , 4,5 - 5,0 (4H, breiter Peak),
5,25 - 4,60 (2H, Multiplett^
| Elementaranaly se | C | C19H34° | 5 | H | 10 | ,01 |
| berechnet% | C | 66,63 ' | H | 10 | ,28 | |
| gefunden: | 66,81 | |||||
| Beispiel 21 | ||||||
Herstellung von 13, l4-Bihydro-l6(R)-methy!-prostaglandin-P,
Nach der Arbeitsweise von Beispiel I9 wurden 2,85 g 9ot-Hydroxylloi>15ct-ditetrahydropyranyloxy-l6(R)-methyl-prost-cis-5-en-carbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) behandelt, die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet und das Rohprodukt
durch Säulenchromatographie unter Bildung von 1,22 g (62,2 $)
des gewünschten Produkts als farbloses öl gereinigt.
IR-Äbsorptionsspektrum (flüssiger Film):
3350, 2925, 2850, 2700 - 2350, 1710, 1410, 1240 cm"1-,,
HMR-Spektrum (in CDCl^, TMS als innerer Standard):
409815/1172
ό : 0,75 - 1,05 (6η, Multiplett) , 1,05 - 2,65 (23Η, NuItI-plett)ppm,
5,50 - 4,28 (3Η, Multiplett)ppm, 4,4 - 4,9 (4η,
breiter Peak), 5,25 - 5,6θ (2H, Multiplett);
Elementaranalyse C2lH38°5
berechnet: C 68,07 H 10,34 #_
gefunden:. C 67,88 H 10,51 %·
Herstellung von 13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-
897 mg (68,7 %) des gewünschten Produkts wurden als öl erhalten
aus 1,88 g SU-Hydroxy-llot, 15<i-ditetrahydropyranyloxy-l6,l6-dimethyl-prost-eis-5-en-carbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 7) nach den in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsbedingungen,
nach den gleichen Reaktionsbedingungen,bei der gleichen Aufarbeitung
und Säulenchromatographie.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3370, 2930, 2855, 27OO - 2400, I7IO, I45O, 1245'"Cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCX5, TMS als innerer Standard):1
6 i 0,75 - 1,05 (9H, Multiplett)ppm, 1,05 - 2,6 (22H, MuIti-Plett)
, 3,50 - 4,30 <3H, Multiplett)ppm, 4,3 - 4,8 (4H, breiter
Peak), 5,25 - 5,58 (2H, Multiplett)ppm;
Elementaranalyse C22*i40°5
berechnet: C 68,71 H 10,49 % gefunden: C 68,94 H 10,72 Ji.
4098 1 S/1172
Herstellung von 13*l4-Dihydro-17(£)-methy!prostaglandin-^
2,07 g ^
prost-cis-5-en-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben)
wurden in einer Mischung von 41 ml O,7n-Chlorwasserstoffsäure
und 41 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 25 - 300C gerührt. Sie wurde anschließend in 250 ml
gekühltes Wasser gegossen und mit A'thylaeetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen* getrocknet, konzentriert und der Rückstand an einer Säule unter Verwendung von 80 g Siliciumdioxidgel
und Äthylacetat-Cyclohexan (3:1) als Eluiermittel unter Bildung von 881 mg (61,8 $>) des gewünschten Produkts als farbloses
öl chromatographiert.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3380, 2940, 2855, 27OO - 2400, 1710 - 1440, I38O, 1245 cm""1;
NMR-Spektrum (in CDCl^, TMS als innerer Standard):
- 1,02 (6h, Multiplett) , 1,05 - 2,65 (23H,
, 3,48 - 4,28 (3H, Multiplett), 4,9 - 5,65 (6h, breiter
Peak und Multiplett) ;
Elementaranalyse ^
berechnet: C 68,07 H 10,34 % gefunden: C 68,31 H 10,23 ^
Herstellung von 13,l4-Dihydro-l9(t)-methyl-prostaglandin-F
Aus 1,46 g 9.^-Hydroxy~lK,15^-ditetrahydropyranyloxy-l9(^)-methyl
prost-cis-5-en-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben)
erhielt man 674 mg (67,0 %) des gewünschten Produkts
als farbloses öl, nach der in Beispiel I9 beschriebenen Arbeits-
409815/1172
weise.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3380, 2935, 2850, 27OO - 2550, I7IO, 1410, 1245 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl-z, TMS als innerer Standard):
: 0,89 (6h, Dublett)pPm* 1^ - 2,65 (23H, Multiplett),
3,50 - 4,30 (3H, Multiplett)ppm, 4,7 - 5,2 (4H, breiter Peak)ppm,
5,25 - 5,60 (2H, Multiplett)ppm;
Elementaranalyse C2lI%8°5
berechnet: C 68,07 H 10,34 % gefunden: C 67,93 H 10,27 %·
Beispiel 25 ' '
Herstellung von l3,l4-Dihydro-l5(i)-methyl-prostaglandin-F2o^
1,49 g 9b(.-Hydroxy-ll'3i,15t-ditetrahydropyranyloxy-15(^)-methy 1-prost-cis-5-en-carbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) wurden behandelt und die Reaktionsmischung wurde wie
in Beispiel 23 besehrieben aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt
wurde durch Säulenchromatographie an Silieiumdioxidgel und Eluieren mit Äthylacetat-Cyclohexan (3*1) gereinigt. Man
erhielt 577 mg (52,2 #) des gewünschten Produkts als farbloses
öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3370, 2930, 2850, 2700 - 23OO, I705, 1440, I38O, 1240 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als innerer Standard):
6 : 0,88 (3H, Triplett) 1,05 - 2,6 (27H, Multiplett) m,
3,75 - 4,25 (2H, Multiplett)ppm, 4,6 - 5,1 (4H, breiter Peak)ppm,
5,25 - 5,60 (2H, Multiplett),
409815/1172
Elementaranalyse ■ C21H38°5
berechnet: C 68,07 H 10,34 ^. gefunden: C 68,25 H 10,39 %·
Herstellung von 3(^),I6(f)-Dimethyl-13*14-dihydr©prostaglandin P
Aus 1,79 g 3(t)>l6(£)-Dimethyl-90G-hydroxy-llot, l5*-ditetrahydropyranyloxy-prost-cis-5-en-carbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben) erhielt man 776 mg (62,5 %) des gewünschten
Produkts als farbloses öl bei den gleichen Reaktionsbedingungen, der gleichen Aufarbeitung und Reinigung des Produkts wie in Beispiel
23 beschrieben.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3370, 2940, 2860, 27OO - 2350, I7IO, I380, 1245 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCL5, TMS als innerer Standard):
ίί : "0,7 - 1,05 (9H, Multiplett) , 1,05 - 2,7 (22H, Multiplett)ppm,
3,5 - 4,30 (3H, Multiplett)ppm, 4,4 - 5,1 (4H, breiter
Peak>ppm>
5'28 - 5'65 &*>
MultiPlett)ppm,
Elementaranalyse C22H40°tS
berechnet: C 68,71 H 10,49 % gefunden: C 68,84 H 10,32 %.
Herstellung von 13,l4-Dihydro-15(£ ) ,l6(R)-dimethylprostaglandin-Fa.
1*03 g 9^-Hydroxy-ll5C,15^-ditetrahydropyranyloxy-l5(|),l6(R)-dimethyl-prost-cis-5-en-earbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel beschrieben) wurden behandelt, das Reaktionsgemisch u^'gearbeitf
und das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt, wie in
409815/1172
Beispiel 23 beschrieben. Das gewünschte Produkt wurde als farb
loses, öl mit einer Ausbeute von 452 mg (63,1 %) erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
, 2945* 2860, 2700 - 2300, I7IO, 1440, 1410, 1245 cm"*1;
NMR-Spektrum (in CDCL5, TMS als innerer Standard):
h : 0,75 - 1*05 (6H, Multiplett) , 1,05 - 2,65 (26Ή, Multlplett)ppm,
3,70 - 4,30 (2H, Multiplett)ppm, 4,3 - 4,8'(4H, brei
ter Peak)ppm, 5,25 - 5,60 (2H, Multiplett)ppm5
Elementaranalyse C22H40°5
berechnet: C 68,71 H 10,49 % gefunden: C 68,55 H 10,58 %.
Herstellung von 2<i-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3§-hydroxy-
4(t)-phenyl-pehtyl)-4g^-hydroxy-cyclopenta.n-lcC-ol [oder I6(t )-Pheny
l-y-trinor-13,14-dihydro -prostaglandin-
2,44 g des Produkts von Beispiel 15 wurden in 70 ml einer Mischung
von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) gelöst und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei 40 - 45°C gerührt.
Sie wurde anschließend in etwa 350 ml gekühltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Waschen mit Wasser, Trocknen,
Konzentrieren im Vakuum, und abschließende Säulenehromatographie
des Produkts mit Äthylacetat-Cyclohexan als Eluiermittel
an Silieiumdioxidgel erhielt man 1,17 g (68,6 %) des gewünschten
Produkts als öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3350, 3030, 2920, 2700 - 2300, 1705, I600, 1490,.1445, 1240 cm"1;
409815/1172
NMR-Spektrura (in CDCl-,, TMS als innerer Standard):
<5 ι 1,0 - 3,0 (2OH, Multiplett) , 3,45 - 4,25 (3H, Multiplett)
. 4,8 - 5,7 (6h, breiter Peak und Multiplett)M„,
ppm ppm
7,0 - 7,5 (5H, Multiplett);
Elementaranalyse
Elementaranalyse
| berechnet: | C | - | 70 | ,74 | H | 8,78 |
| gefunden: | C | 70 | ,61 | H | 8,86 | |
| Beispiel 29 |
Herstellung von 2eC-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3B--(3oC-hydroxy·-
4(t ) -cyclohexyl-pentyl) -^-hydroxy-cyclopentan-l^C-ol [oder
16{{ ) -Cyelohexyl-^-trinor-13,14-dihydroprostaglandin-F2 ^
Aus 2,09 g des Produkts von Beispiel 16 erhielt man 934 mg (63,7
des gewünschten Produkts als farbloses öl unter Anwendung der Reaktionsbedinguhgen, der Aufarbeitung, des Reaktionsgemische und
der Reinigung des Produkts wie in Beispiel 28 beschrieben.
■c.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3360, 2930, 2700 - 23OO, I7IO, 1440, I38O, 1240 em"1j
NMR-Spektrum (in CDCl3, TMS als innerer Standard):
i i 0,55 - 1,05 (3H, Multiplett) , 1,05 - 2,7 (28H, Multiplett)ppm,
3,50 - 4,30 (3H, Multiplett)ppn], 4,6 - 5,2 (4H, breiter
Peak)ppm, 5,25 - 5,60 (2H-, Multiplett)ppm$
Elementaranalyse C23H40°5
berechnet: C 69,66 H 10,17 % gefunden: C 69,43 H 10,36 $.
409815/1172
i ) -eyclopentyl-butyl)-4^c-hydroxy-eyelopentan»IjC-oI [oder
-Cyclopentyl-i^-tetranor-l^, l^-dihydroprostaglandin-Pg^]
2,16 g des Produkts von Beispiel 17 wurden behandelt, die Reaktionsmischung
aufgearbeitet und das Produkt chromatographisch gereinigt wie in Beispiel 28 beschrieben, wobei man 996 mg
(67*1 #) des gewünschten Produkts als farbloses öl erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3380, 2925, 27OO - 23OO, I7IO, 1410, I38O, 1240 cm"1;
-Spektrum (in CDCl5, TMS als innerer Standard):
: 1,0 - 2,65 (27H, Multiplett)ppm, 3,50 - 4,30 (2H, Multiplett)ppm,
4,4 - 4,9 I4H, breiter Peak)ppm, 5,25 - 5,60 (2H,
Multiplett)ppm; -
Elementaranaly^se CP 1^36^*5
berechnet: C 68,44 H 9,85 %.
gefunden: C 68,21 H 9,73 ^.
Herstellung von 13,14-Dihydro-<i/-bis-homo-prostaglandin-E2
Zu einer Lösung von 6,28 g des Produkts von Beispiel 4 in 200 ml Diäthyläther bei O0C wurde eine Lösung von Chromsäure (7,9 g
Chromtrioxid, 38,6 g Mangansulfat, 8,9 ml konz. Schwefelsäure in I90 ml Wasser) gefügt, und das ReaktionsgemJs ch wurde heftig
2 Stunden bei 0 - 5°C gerührt. Weitere 200 ml Diäthyläther wurden zu der Reaktionsmischung zugesetzt und die organische Schicht
wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Diäthyläther extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden
409815/1172
sorgfältig rait Wasser gewaschen, bis keine Färbung der Waschwässer
mehr beobachtet wurde. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Diäthyläther durch Destillation im vakuum entfernt, und
das erhaltene Rohprodukt, d.h. 9-Oxo-llÄ>,l5ol-ditetrahydropyranyloxy-$-bis-homo
-prost -eis -5-en-earbonsäure wurde in 125 nil einer
Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) gelöst und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 40°C gerührt.
Es wurde anschließend in etwa 600 ml gekühltes Wasser gegossen und mit Kthylacetat extrahiert. Durch Trocknen, Verdampfen des
Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von einer Reinigung des Produkts durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 18O g
Silieiumdioxidgel und Äthylacetat-Cyclohexan (1:1) als Elüiermittel
erhielt man 2,33 g (53*7 %) des gewünschten Produkts als
farbloses öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2925, 2855, 2700 - 2300, 1740, 1710, 1245, II60, I055 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCL5, TMS als innerer Standard):
<f : *0,90 (3H^' Triplett)ppm, 1,05 - 2,95 (28H, Multiplett)ppm,
3,50 - 3,85 (IH, Multiplett)nnm* 3,9 - 4,4 (4H, breiter Peak
PP"*
und Multiplett) , 5.25 - 5,60 (2H, Multiplett) ;
und Multiplett) , 5.25 - 5,60 (2H, Multiplett) ;
Elementaranalyse ^22^38^
berechnet: C 69,07 H 10,01 %. gefunden: C 68,89 H 10,26 %.
Herstellung von 13,l4-Dihydro-4i~nor-prostaglandin Ep
5,30 g des Produkts von Beispiel 5 wurden in I80 ml Diäthy läther
gelöst und eine Chromsäurelösung (7,6 g Chromtrioxid, 37,2 g Mangansulfat, 8,6 ml konz. Schwefelsäure und I80 ml Wasser)
wurden bei O0C zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde
409815/1172
2347830
3 Stunden bei O - 5°C gerührt. Diäthy läther wurde anschließend
zugesetzt und. die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Diäthy läther extrahiert, und die vereinten
ätherischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man rohe 9-0x0-114^15.^-
ditetrahydropyranylpxy-üJ-nor-prost-cis-S-en-carbonsäure erhielt.
Die resultierende Masse wurde in 105 ml einer Mischung von Essigsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) gelöst und 2,5 Stunden
bei 38 - 42°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in 500 ml Wasser gegossen und mit Ithylacetat extrahiert. Durch
Waschen der Xthylacetatschicht, Trocknen und Konzentrieren im
Vakuum,^gefolgt von einer Säulenchromatographie an Siliciutndioxidgel
(I60 g Siliciumdioxidgel, Eluiermittel: Äthylacetat-Cyelohexan
1:1) erhielt man 1,78 g (50,5 $>) des gewünschten Produkts als farbloses
öl. '
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2930, 2700 - 2300, 1740, 1710, 1455, I380, 1245, Il6o,.lo8ö,
1055 cm""1! v , ■ .
NMR-Spektrum (in CDCl^, TMS als innerer Standard):
<f : 0,89 (3H, Triplett)ppm, 1,05 - 2,9 (22H, Multiplett)ppm,
3,50 - 3,85 (IH, Multiplett)ppm, 4,0 - 4,5· (4H, breiter Peak)
und Multiplett) , 5,28 - 5,60 (2H, Multiplett) ;
Elementaranaly se C10
berechnet: C 67,03 H 9,47 <fo
gefunden: C 67,21 H 9,65 %.
Herstellung von I3,14-Dihydro-16(R)-methy1-prostaglandin-Ep
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3I erhielt man aus 7,33 g
des Produkts von Beispiel 6 2,42 g (48,3 %) des Titelprodukts,
409815/1172
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film);
5400, 2920, 27OO - 2^00, 1735, 1705, 1450, 1240, 1165, 1075 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als innerer Standard):
ä i 0,75 - 1,05 (OH, Multiplett) , 1,05 - 2,95 (23H, Multiplett)ppm,
5,50 - 3,85 (IH, Multiplett),, 4,0 - 4,35 (IH, Multiplett)ppm,
4,4 - 4,9 (3H, breiter Peak), 5,25 - 5,55 (2H, Multi-·
Elementaranalyse Coι
berechnet: C 68,44 H 9,85 % gefunden: C 68,61 H 9,72 #.
Beispiel 34 ' · .
Herstellung von l3,l4-Dihydro-l6,16-dimethyl-prostaglandin-Ep
4,47 g des Produkts von Beispiel 7 wurden in I4o ml Diäthyläther
gelöst und eine Lösung von Chromsäure (5,5 g Chromtrioxid, 27,0 g Mangansulfati 6,2 ml konz. Schwefelsäure und 133 ml Wasser) wurde
bei O0C zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter
' Eiskühlung gerührt; Weiterer Diäthyläther wurde wie in Beispiel
31 zu der Reaktionsmischung gefügt, die organische Schicht wurde
abgetrennt und nacheinander mit Wasser und 50 #-igem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum
konzentriert. Der Verdampfungsrückstand, d.h. 9-0x0-11^,1551-ditetrahydropyranyloxy-löilö-dimethyl-prost-cis-S-en-carbonsäure,
■ jwurde in 85 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) gelöst, die Lösung wurde 2,5 Stunden bei
, etwa'400C gerührt, in gekühltes Wasser gegossen und mit fithylacetat
extrahiert. Durch Waschen mit Wasser, Trocknen, Konzen-
. trieren und Reinigen des Produkts durch Säulenchromatographie
an Siliciumdioxidgel erhielt man 1,43 g (46,5 #) der Titelverbindung
als öl.
409816/1172
IR-Absorptionsspektrum
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 338O, 2925, 2855, 1740, I7IO, 12401 II60 cm"1;
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 338O, 2925, 2855, 1740, I7IO, 12401 II60 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als innerer Standard):
Js 0,75 - 1,05 (9H, Multiplett)ppm, 1,05 - 2,95 (22H, MuXtI-plett)ppm,
3,50 - 3,85 (IH, Multiplett)ppm, 4,0 - 4,5 (4H,
breiter Peak und MultiplettV . 5,25 - 5,58 (2H, Multiplett)_ *'
ppm pput *
Elementaranalyse C22**38°5
berechnet: C 69,07 H 10,01 % gefunden: C 69,26 H 10,22 #.
Herstellung von i3,l4-Dihydro-l6(|)-äthyl~prostaglandin-Ep
Nach der in Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus
3,71 gg des Produkts von Beispiel 8 1,29 g (50,3 %) der Titelverbindung
als farbloses öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2930, 2855, 27OO - 2350, 1735, I705, 1455, 1240 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCL5, TMS als innerer Standard):
cf: 0,90 - 1,05 (6h, Multiplett) , 1,05 - 2,95 (25H, MuItI-plett)ppm,
3,50 - 3,80 (IH, Multiplett) , 4,0 - 4,35 (IH,
Multiplett)ppm, 4,4 - 5,0 (3H, breiter Peak)ppm, 5,25 - 5,60
(2H, Multiplett)ppra;
Elementaranalyse c!22^3805
berechnet: C 69,07 H 10,01 % gefunden: C 69,21 H 9,88 #.
409816/1192
Herstellung von 13,14-Dihydro-i7(f)-methyl-prostaglandin~E2
Nach der in Beispiel 3I beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus
4,68 g "des Produkts von Beispiel 9 die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls, mit einer Ausbeute von 1,44 g (45,0 #).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
338O, 2925, 2850, 27OO - 23OO, 1740, I7IO, I38O, 1240 cm*"1;
NMR-Spektrum (in CDCl- TMS als innerer Standard):
Oi 0,75 - 1,05 (6h, Multiplefct)Mr. 1,05 - 2,9 (23H, Multi-
ppm
Plett)ppm, 3,50 - 3,82 (IH,-Multiplett)ppm, 4,0 - 4,32 (IH, Multiplett)ppm,
4,5 - 5,2 (3H, breiter Peak)ppm, 5,28 - 5,58 (2H,
Multiplett)ppr3;
Elementaranalyse C2lH36^5
■ berechnet: C 68,44 H 9,85 %. gefunden": C 68,59 H 10,06 #.
Herstellung von 13,l4-Dihydro-15(|)-methyl-prostaglandin-E2
Nach der in Beispiel 3I beschriebenen Arbeitsweise und Reinigung
des Produkts durch Säulenchroraatographie erhielt man aus 3*64 g
des Produkts von Beispiel 12 1,28 g (51,4 %) der Titelverbindung
als farbloses öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2930, 2855, 2700 - 2300, 1740, I7IO, 1380, 1240, II60 cm"1;
409815/1172 original inspected
NMR-Spektrum (in CDCl-, TMS als innerer Standard):
6 : .0,88 (3H", Triplett)ppm, - 1,05 - 2,95 (27H, Multiplett)ppffl,
3,9 - 4,5 (4H, breiter Peack und Multiplett) , 5,25 - 5,55
| (2H, Multiplett)pprn; | 36° | 5 | 68 | *44 | H | 9 | *85 |
| Elementaranalyse C2^H | C | 68 | ,58 | H | 9 | ,99 | |
| berechnet: | C | ||||||
| gefunden: | |||||||
| Beispiel 38 | |||||||
Herstellung von 3(£),16(£)-Dimethyl-l3,l4-dihydro-prostaglandin-E2
3*13 g des Produkts von Beispiel 13 wurden in 100 ml Diäthylather
gelöst und eine Chromsäurelösung (3*4 g Chromtrioxid, 19,4 g
Mangansulfat, 4,4 ml konz. Schwefelsäure und 95 ml Wasser) wurden
bei O0C zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei
0 - 3°C heftig gerührt. Das durch Extraktion mit Diäthylather
erhaltene Rohprodukt, d.h. 3(0»l6(^)-Dimethyl-9-oxo-llo^,l5oC- ditetrahydropyranyloxy-prost-cis-5-en-carbonsäure,
wurde anschließend in 60 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(20:10:3) gelöst und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 40 - 45°C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch in gekühltes Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, und. das Rohprodukt wurde an der
Säule an Siliciumdioxidgel chromatographiert (Eluiermittel, Cyclohexan-Äthylacetat, 1:1), wobei man l.,006 g (46,4 $>) der Titelverbindung
als öl erhielt,.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3370, 2925* 2850, 2700 - 2300, 1740, 1710, 1455, 1240 cm"15
NMR-Spektrum (in CDCl-,, TMS als innerer Standard):
cfϊ 0,75 - 1,05 (9H, Multiplett) , 1,05 - 2,95 (22H, Multi-Plett)ppm,
3,50 - 3,85 (IH, Multiplett)ppm, 3*95 - 4,25 (IH,
Multiplett)ppm, 5,1 - 5,6 (5H, breiter Peak und Multiplett) ;
409815/1172
234763Q
Elementaranalyse C22H38°5
berechnet: C 69,07 H 10,01 %
gefunden: C 69,24 H 10,18 %.
Herstellung von ^^-Dihydro-^f^)Jl6(R)-dlmethyl-prostaglandin-Eg
Nach der in Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man ausgehend von 2,98 g des Produkts von Beispiel 1$ 1,07 g (50,6$)
des gewünschten Produkts als farbloses öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2920, 2700 - 2300, 1740, 1710, I380, 1245, H60 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl-*, TMS als innerer Standard):
: 0,75 - 1,05 (6h, Multiplett)ppm, 1,05 - 2,95 (26H, Multi
plett) , 3^9 - 4,6 (4H, breiter Peak und Multiplett) ,
5,25 - 5,55 (2H, Multiplett)ppm.
Elementaranalyse ^22
berechnet: C 69,07 H 10,01 gefunden: C 68,94 H 10,2?
Herstellung von 2^-(o-Carboxy-hex-cis^-enyll-^B
4(1)-phenyl-pentyl)-4%-hydroxy-cyclopentanon [oder
phenyl- c-J -trinor-13,14-dihydroprostaglandin-
Zu einer kalten Lösung von 4,45 g des Produkts von Beispiel in 140 ml Diäthylather wurde eine Chromsäurelösung (5,5 g Chromtrioxid,
27,0 g Mangansulfat, 6,2 ml konz. Schwefelsäure und
I35 ml Wasser) gefügt und die'Reaktionsmisehung wurde 2,5 Stunden
409815/1172
bei O - 3°C heftig gerührt.
Die ätherische Schicht wurde nach vollständiger Umsetzung abgetrennt
und die wässrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinten ätherischen Lösungen wurden sorgfältig mit Wasser
gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das so erhaltene Rohprodukt, d.h. 2oC-(6-Carboxy~hex-cis-2-enyl)-3ß-(3^-tetra-
hydropyranyloxy)-4(έ)-pheny1-penty1)-koO -t et rahy dropy rany loxy cyclopentanon,
wurde in 85 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser
und Tetrahydrofuran (20:10:3) gelöst und die Mischung wurde 2 Stunden bei etwa 4O°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
anschließend in etwa 350 ml gekühltes Wasser gegossen, dreimal
mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und 50 #-iger gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen.
Durch Trocknen, Verdampfen und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie (I30 g Siliciumdioxidgelj Eluiermittel:
Sthylacetat-Cyclohexan 1:1) erhielt man 1,39 g (44,9 #) der
Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3360, 2920, 2700 - 23OO, WO, I7IO, I600, 1445., 1240 cm'1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als innerer Standard):
8 ϊ 1,0 - 2,95 (2OH, Multiplett) , 3,45 - 3,8θ (IH, Multiplett)ppm,
3,85 - 4,2 (IH, Multiplett)ppm, 5,20 - 5,55 (2H,
Multiplett), 5,6 - 6,2 (3H, breiter Peak) , 7,0 - 7,4 (5H);
Elementaranalyse
berechnet: C 71,10 H 8,30 # gefunden: C 70,96 H 8,37 %.
409815/1172
-TO-
Herstellung von 2 öl -(6-Carboxy-fcex-eis-2-eny 1) -3ß-(3-έ-hydroxy-
4($.)-cyclohexyl-pen ty 1)-406-hydroxy-cyclopentanon [oder l6(i)- eyclohexyl-w-trinor-ljj,
l^-dihydro-prostaglandin-Eg ]
Ausgehend von 5*50 g des Produkts von Beispiel 16 erhielt man
nach der Arbeitsweise von Beispiel 40 2,04 g (53,1 #) der Titelverbindung
als öl.
IR-AfosorptionsSpektrum (flüssiger Film):
5380, 2925, 2700 - 2300, 1740, I7IO, I38O, 1245 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl-,, TMS als'innerer Standard):
£: 0,55 - 1,05 (3H, Multiplett)ppm, 1,05 - 2,95 (28H, Multiplett)ppm,
5,50 - 5,85 (IH, Multiplett)ppm, 4,0 - 4,5 (IH,
) 4 1 D ) 8
pp pp
Multiplett)ppm, 4,5 - 5,1 DH, breiter Peak)ppm, 5,28 (2H,
Multiplett)ppmi
Elementaranalyse
| berechnet: | C | 70 | ,Ol | H | 9 | ,71 |
| gefunden: | C | 70 | ,15 | H | 9 | ,65 |
| Beispiel 42 |
Herstellung von 2Xj~(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-5ß-(5o6-hydroxy-4-(^}-cyclopentyl-butyl)-4oC-hydroxy-cyclopentanon [oder 16(^)-Cyclopentyl-cJ-tetranor-l^ji^-dlhydro-prostaglandin-E^
3
Nach der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch ausgehend
von 3*84 g des Produkts von Beispiel 17, erhielt man
g (50,6 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2930, 2855, 2700 - 23OO, 1740, 1710, I38O, 1240, II60 cm"1
409815/1172
NMR-Spektrura (in CDCl,., TMS als innerer Standard):
1,05 - 2,95 (27Ή, Multiplett)pjMj 3,50 - 3,82 (IH, Multiplett)ppm,
4,0 - 4,3 (IH, Multiplett)ppm, "5,1- 5,6 (5H,
breiter Peak und Multiplett) 5
Elementaranalyse °2lH34°5
berechnet: C 68,82 H 9*35 ■%
gefunden: C 68,67 H 9,22 %.
Herstellung von 13,14-Dihydro-tu-nor-prostaglandin-A2
680 mg l3,14-Dihydro-6j-nor-prostaglandin-Eg [hergestellt wie
in Beispiel 32 beschrieben]· wurden in 45 ml einer Mischung von
Tetrahydrofuran und In-Chlorwasserstoffsäure (1:1) gelöst und
die Lösung wurde 3 Stunden bei 6o°C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde anschließend' in gekühltes Wasser gegossen, mit Äthylacetat
extrahiert und der .Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer 50 #.-igen gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde an der Säule unter Verwendung von 30 g Silieiuindioxidgel
und Cyelohexan-Äthylaeetat (1:1) als Eluiermittel ehromatographiert,
wobei man 378 mg (58,7 %) der Titelverbindung als
Öl erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2930, 2850, 27OO - 23OO, 1740, I7IO, I59O, 1450, I38O,
1240 cm""1;
NMR-Spektrum (in CDCI3, TMS als innerer Standard):
J: 0,91 (3H, Triplett)ppm, 1,05 - 2,9 (26H, Multiplett)ppffi,
3,50 - 3,82 (IH, Multiplett)ppm, 4,4 - 5,2 (2H, breiter Peak)ppffl,
5,30 - 5,60 (2H, Multiplett) . 6,08 - 6,20 (IH, Multiplett)
7,54 - 7,68 (IH, Multiplett)ppms
409815/1172
Elementaranalyse
| berechnet: | C | 70 | ,77 | H | 9 | ,21 |
| gefunden: | C | 70 | ,89 | H | 9 | |
| Beispiel 44 | ||||||
Herstellung von l3,l4~Dihydro-l6(R)-methyl-prostaglandin-Ap
Eine ähnliche Behandlung von 753 mg l3,l4-Dihydro-l6(R)-methylprostaglandin-E2
(hergestellt wie in Beispiel 33 beschrieben) nach der Arbeitsweise von Beispiel 43 ergab 490 mg (61,5 #) der
Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2925, 2700 - 2300, 1740, 1710, 1585, 1455, I380, 1240 cm""1}
-Spektrum (in CDCl,, TMS als innerer Standard):
<S: 0,75 - 1jO5 (6h, Multiple«)ppffl, 1,05 - 2,95 (21H, Multiplett)ppm,
3^50 - 3,82 (IH, Multiplett)ppra, 4,9 - 5,6 (4H,
breiter Peak und Multiplett) , 6,06 - 6,18 (IH, Multiplett), 7,52 - 7,66 (IH, Multiplett)}
Elementaranalyse ^21^34^4
Elementaranalyse ^21^34^4
berechnet: C 71,96 ■ H 9,78 % gefunden: C 71,78 H 9,55 %.
Herstellung von l3,l4-Dihydro-l6,l6-dimethyl-prostaglandin-Ap
520 mg l3,l4-Dihydro-l6,l6-dimethyl-prostaglandin-E2 (hergestellt
wie in Beispiel 34 beschrieben) wurden in 50 ml einer Mischung
von Tetrahydrofuran und In-Chlorwasserstoffsäure (1:1) gelöst,
und die Lösung wurde 3 Stunden, bei 6o°C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde anschließend mit Äthylacetat extrahiert und nach
409815/1172
teilweisem Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren im Vakuum gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstands wie in Beispiel 43 beschrieben erhielt man 278 mg (56,2 #) der Titelverbindung
in Form eines farblosen Öls.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3420, 2930, 2700 - 2350, 1740, I7IO, 1590, 1450, 1380, 1245 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl-,, TMS als innerer Standard):
t 0,75 - 1,05 (9H, Multiplett)ppm, 1,05 - 2,95 (2OH, Multiplett)ppm,
3,50 - 3,80 (IH, Multiplett)ppm, 4,3 - 4,8 (2H,
breiter PeakV m, 5,28 - 5,60 (2H, Multiplett)„ . 6,08 - 6,21
PP" PP"^
(IH, Multiple«;)_,, 7,54 - 7,68 (IH, MultiplettV :
jpjpiii PP"*
Eleraentaranalyse ^22^"56^4
berechnet: C 72,49 H 9,96 % gefunden: C 72,65 H 10,21 #.
Beispiel 46 *"
Herstellung von 13,l4-Dihydro-15(£)-methyl-prostaglandin-A2
515 mg l3,l4-Dihydro-15(€)-methyl-prostaglandin-E2 (hergestellt
wie in Beispiel 37 beschrieben) wurden umgewandelt und aufgearbeitet, wie in Beispiel 43 beschrieben, wobei man 281 mg (57,4 %)
der Titelverbindung als farbloses öl erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2930, 2855, 2700 - 2300, 1740, 1710, 1590, 1455, 1245, I050 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl , TMS als innerer Standard):
<f;0,9l (3H, Triplett)ppm, 1,05 - 2,9 (25H, Multiplett) ,
409815/1172
4,6 - 5,2 (2H, breiter Peak)ppm, 5,25 - 5,55 (2H, Multiplett)ppm,
6,10 - 6,22 (IH, Multiplett) , 7,56 - 7,70 (IH, Multiplett) ;
Elementaranalyse C2lH34°4
berechnet: C 71,9β Η 9,78 % gefunden: C 70,84 H 9,93 ^.
Herstellung von I3,14-Dihydro-3(O ,l6(0-dimethyl-prostaglandin-A2
286 g l3,l4-Dihydro-3(£),l6(£)-dimethyl-prostaglandin-E2 (hergestellt
wie in Beispiel 38 beschrieben) ergaben nach der in Beispiel 45 beschriebenen Arbeitsweise 141 mg (51,7 #) der Titelverbindung
in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3380, 2930, 2855, 27OO - 23OO, 1740, I7IO, 1585, 1245 - 1150 cm"1;
KMR-Spektrum (in CDCl,, TMS als innerer Standard):
<f: 0,75 - 1,05 (9H, Multiplett) , 1,05 - 2,95 (2OH, HuIt1-plett)ppm,
3,50 - 3,82 (IH, Multiplett)ppm, 4,8 - 5,6 (4H,
breiter Peak und Multiplett) , 6,10 - 6,22 (IH, Multiplett) , 7,55 - 7,70 (IH, Multiplett)ppm;
| Elementaranaly s e | C | C22 | H36°4 | H | 9 | ,96 |
| berechnet: | C | 72 | ,49 | H | 10 | ,17 |
| gefunden: | 72 | ,74 | ||||
| Beispiel 48 | ||||||
Herstellung von 13,14-Dihydro-15(<;) ,l6(R)-dimethyl-prostaglandin--A^
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 43, jedoch ausgehend von 420 mg
13,l4-Dihydro-15(£),l6(R)~dimethyl-prostaglandin-E2 (hergestellt
wie'in Beispiel 39 beschrieben) erhielt man 2I9 mg (54,3 #) der
409815/1172
Titelverbindung in Form eines Öls,
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)i
5400, 2930, 2855, 2700 - 2300, 1740, 1710, 1590, 1455, I380,
1240 cm"11
NMR-Spektrum (in CDCl·*·, TMS als innerer Standard) %
6 t 0,75 - 1,05 (6h, Multiplett) , 1,05 - 2,95 (24H, Multiplett5ppm*
4*5 " 4'8 (2Hi breiter Peak)ppm, 5,26 - 5,56 (2H,
Multiplett)__- 6,08 - 6,20 (IH, Multiplett) _. 7,54 - 7,68
(IH, Multiplett)ppm;
Elementaranalyse C22%6°4
berechnet: . C 72,49 H 9,96
gefunden: C 72,26 H 9,75
Herstellung von 2o6 ~(6-Garboxy-hex~Gis--2-enyl)-3ß-(?^-hydroxy-»
4 (£ )-phenyl-penty 1) -cyclopent^-en-l-on [oder 16(£) -Phenyl-fJ -trinor-15,l4-dihydro-prostaglandin-A2]
5II mg des Produkts von Beispiel .40 wurden in 60 ml einer Mischung
von Tetrahydrofuran und ln~Chlorwasserstoffsäure (1:1)
gelöst, und die Lösung wurde J Stunden bei 6o°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde anschließend in gekühltes Wasser gegossen, mit Äthylaeetat extrahiert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Konzentrieren des Rückstands und Säulenchromatographie des Produkts unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan
(1:4) als Eluiermittel erhielt man 277 mg (56,8 %) der Titelverbindung
als öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): J51OS 2920, 2700 - 2500, 1735, I705, 1600, I590, 1445, 1240 Cm-1J
409815/1172
NMR-Spektrum (in CDCl-,, TMS als innerer Standard):
<f: 1,1 - 3,0 (18h, Multiplett) . 3,6 - 3,95 (IH, Multiplett)ppm,
4,8 - 5,3 (2H, breiter Peak)ppm, 5,25 - 5,55 (2H,
Multiplett)ppm, 6,10 - 6,28 (IH, Multiplett)pp|n, 7,1 - 7,4 (5H,
Multiplett)ppm, 7,43 - 7,55 (IH, Multiplett)ppm;
Elementaranalyse C23
| berechnet: | C | 74 | ,56 | H | 8 | ,16 |
| gefunden: | C | 74 | ,77 | H | 8 | ,29 |
| Beispiel 50 |
Herstellung yon 2 ^-(6-Carboxy--hex-ois~2-enyl)-3ß-(^^-hydroxy-4(<f)-cyclohexy 1-penty 1) -oyclopent-4~en-l-on [oder 16(^)-Cyclohexyl-
cy-trinor-^i^A-dihydro-prostaglandin-Apl
665 mg des Produkts von Beispiel 41 wurden in gleicher Weise behandelt,
das Reaktionsprodukt aufgearbeitet und das rohe Produkt gereinigt, wiegln Beispiel 43, wobei man 346 mg (54,5 #) der Titel·
verbindung in Form eines Öls erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2925, 2850, 2700 - 23OO, 1740, 1710, I590, 1450, I38O,
1245 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als innerer Standard):
cf: 0,55 - 1,0 (3H, Multiplett) , 1,05 - 2,95 (26h, Multi-.P^tt)ppm,
3,50 - 3,80 (IH, Multiplett)ppm, 4,1 - 4,8 (2H,
breiter Peak)ppm, 5,27 - 5,58 (2H, Multiplett), 6,10 - 6,22
(IH, Multiplett)ppm, 7,55 - 7,70 (IH, Multiplett)ppm;
Elementaranalyse ^2"5^"56^4
berechnet: C 73,3β Η 9,64 % gefunden: C 73,21 ' H 9,50 ^.
409815/1172
2347830
Herstellung von 21%-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3ok-hydroxy-4(έ)-cyclopentyl-butyl)-cyclopent-4-en-l-on [oder 16(^)-Cyclopentyl-u/
-tetranor-^i^-dihydro-prostaglandin-Ap]
485 mg des Produkts von Beispiel 42 ergaben gemäß der Behandlung von Beispiel 43 271 mg (58,7 %) der Titelverbindung in Form eines
Öls.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 2930, 2855, 2700 - 2300, 1740, I7IO, 1455, I380, 1245 cm*"1;
NMR-Spektrum (in CiTCl,, als innerer Standard):
δ : 1,05 - 2,95 (25H, Multiplett) , 3,48 - 3,82 (IH, Multiplett)ppm,
4,8 - 5,3 (2H, breiter Peak)ppm, 5,25 - 5,60 (2H,
Multiplett)ppm, 6,10 - 6,22 (1H, Multiplett)ppm, 7,50 - 7,65
| (IH, Multiplett)ppm; | C21 | H32 | O4 | H | 9,26 |
| Elementaranalyse | C | 72, | 38 | H | 9,13 |
| berechnet: | C | 72, | 16 | ||
| gefunden: | |||||
| Beispiel 52 | |||||
Herstellung von 2ee--(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3^-hydroxy-4(O-cyclopentyl-pentyl)-cyclopentan-loO ,4a-diol [oder 16(£)-Cyclopentyl-u;-trinor-l3,l4-dihydro-prostaglandin-F2o6]
780 mg 2a-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3£-tetrahydröpyranyloxy·
4(£)-cyclopentyl-pentyl)-4OC-tetrahydropyranyioxy-cyclopentan-loo ■
öl (hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) wurden in einer Mischung von 6 ml Tetrahydrofuran, 5,4 ml Wasser und 0,71 ml
Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wurde 2,5 Stunden
409816/1192
2347530
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakionsgemisch wurde mit wässriger
Natriurabicarbonatlosung neutralisiert; mit Sthylacetat extrahiert,
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und schließlich durch Säulenchromatographie
an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Äthylacetat und Cyclohexanols Eluiermittel chromatographiert, wobei man J518 mg
(59 %>) der Titelverbindung in Form eines Öls erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3^50, 2950, 2860, 2700 - 2300, 1710, 1440, I250, I060 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl-, TMS als innerer Standard):
<f : 0,75^0,96 (3H, Dublett), 3,53 ^ 3,80 (IH, Multiplett),
3,87 a. 4,07 (IH, Multiplett), 4,07 /*- 4,26 (IH, Multiplett),
4,50 A^ 4,90 (4h, breites Singulett), 5,3^5,60 (2H, Multiplett).
Beispxel 55
Herstellung von 2aL-(6-CariDOxy-liex-eis-2-eiiyl)-3ß-(3^-tiydroxy-
-·z^-(^)-cyelopentyl·-pentyl)-^■-llydroxy-cyclo-pentanon /oder
16 (£ ) -Oyclopentyl-AZ-trinor-i 3 , 14-dihydroprostagl andin-Ep/
1,75 g des Produkts von Beispiel 18 -wurden in 50 ml Diäthyläther
gelöst und eine Chromsäurelösung (2,6 g Chromtrioxid,
12 g Mangansulfat, 2,88 ml konzentrierte Schwefelsäure und 45 ml Wasser) wurde bei O0C zugefügt und die Lösung wurde 3
Stunden bei 0 - 5°0 gerührt. Diäthyläther wurde anschließend
zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und' die wässrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinten
ätherischen Schichten wurden mit wasser gewaschen, getrockent, und in Vakuum unter Bildung von 2«i-{6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-
-3ß-(3l-tetrahydropyranyloxy-4(^)-cyclopentyl-pentyl)-4*i-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanon»
konzentriert. Bas rohe Produkt wurde in 23 ml einer Mischung Von Essigsäure, Wasser und !Tetrahydrofuran
(20:10:3) gelöst und die lösung wurde 3»5 Std. bei 38 - 4O°C gerührt. Die Eöaktionsmischung wurde anschließend
in 150 ml Wasser gegossen und mit JLthylaeetat extrahiert. Die
organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säurenchromatographie
an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Ithylacetat-Cyclohexan als Eluxiermittel unter Bildung von 568 lag (47%) der Titelverbindung
in Form eines Öls gereinigt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Mim):
3400, 2940, 2860,~2300, I73O, I705, 1460, 1405, 1380, 1250,
1180, 1080 1
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als innerer Standard):
J: 0,70/^0,96 (3H, Dublett), 2,55^2,88 (1H, Quartett),
3,50λ,3,84 (1H, Multiplett), 4,00^4,37 OH, Multiplett),
4-,37^4,80 (3H, breites Singulett), 5,34^5,55 (2H, Multiplett).
409815/11^2
Herstellung von 2^-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3^-h-ydroxy-
^(Q-cyclopentyl-pentyQ-cyclopent^t—en-i-on /oder 16(Q-Cyclopentyl-a-trinor-^i^-dihydroproBta-glandin-A^/
340 mg 2oi.-(6-Oyr'boxy-]iex-cis-2-enyl)-3ß-(3£-liydroxy-4(<
)-cycloT-pentyl-pentyl)-4j<.--hydroxy-cyclopentanon
(hergestellt wie in Beispiel 53 beschrieben) wurden in 25 ml einer Mischling von
Tetrahydrofuran und In-Chlorwasserstoffsäure (1:1) gelöst und
die Lösung wurde 3 Std. bei 600C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde anschließend in Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in der Säule an Siliciumoxidgel unter Verwendung von Cyclohexan - Äthylacetat
als Eluiermittel chromatogrphiert, wobei man 194 mg (60%)
der Titelverbindung in Form eines Öls erhielt.
ΙΕ-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3420, 2950, 2060,^2350, 1740, I7IO, 1590, 1440, 1400, 1380,
1360, 1080 cm"1;
NMB-Spektrum (in ODCl,, THS als innerer Standard):
c* : 0,75/^0,95 (3H, Dublett), 3,4-8a.3,83 (in, Multiplett),
4,60^5,05 (2H, breites Singulett), 5,30a.5,55 (2H, Multiplett),
6,10^-6,22 (1H, Quartett), 7,55/v 7,73 (1H, Multiplett).
Herstellung des Methylesters von 13,14-Dihydro-16(H)-methylprostaglandin-Ep
Eine frisch bereitete ätherische Lösung von Diazomethan wurde zu 450 mg 13,14-Dihydro-16(R)-methyl-prostaglandin-E2 (vgl. Beispiel
33) gefügt, bis eine leicht gelbe Farbe nicht mehr ver-
409815/1172
schwand. Nach 2- bis 3 miniitigem Rühren bei O O wurde das
überschüssige Diazomethan mit einer verdünnten ätherischen Lösung von Essigsäure zersetzt und die Reaktionsmischung wurde
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 20 g Siliciumdioxidgel unter Verwendung
von Cyclohexan - Äthylacetat (6:4-) als Eluiermittel gereinigt, wobei.man 349 mg des reinen Methylesters von 13,14-Dihydro-16(R)-methyl-prostaglandin-E2
als farbloses öl erhielt (Ausbeute 75 %)·
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3400, 295Oa/2850, 1740, 1730, 1460a.1440, 1380, 1320, 1250,
1200, 1185, 1080 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDGl,, TMS als innerer Standard):
ei : O,75/v1,O3 (6H-, Multiplett^ 2,55/v2,84 (1H, Quartett),
3,40<v3,65 (1H, Multiplett), 3,67 (3H, Singulett), 4,05a,4,30
(1H, Multiplett), 5,30/^5,54 (2H, Multiplett).
Herstellung des Isobutylesters von 13,14-Dihydro-16(R)-methylpro staglandin-Ep
Aus 370 mg 13,14-Dihydro-16(R)-methyl-prostaglandin-E2 und einer
frisch bereiteten ätherischen Lösung von Diazoisobutan erhielt
man 291 mg (68%) des entsprechenden Isobutylesters als öl, wenn
man nach der in Beispiel 55 beschriebenen Arbeitsweise vorgeht.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
3420, 2960/^2850, 1740, 1480, 1385, 1250, 1160, 1080,cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl5, TMS als innerer Standard):
: 0,78^1,04 (12H, Multiplett), 2,56λ.2,86 (1H, Quartett),
3,40^3,65 (1H, Multiplett), 3,82^,3,92 (2H, Dublett),
4,05^,30 (1H, Multiplett), 5,30^5,60 (2H, Multiplett).
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~82~ 2347830
Herstellung des n-Decylesters von 13»14-Dihydro-16(R)-methyl~
prostaglandin-Eg
Aus 1,03 g 13j14-Dihydro-16(R)-methyl-prostaglandin-E2 und einer
frisch bereiteten ätherischen Lösung von Diazo-n-decan erhielt man nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 55 in einer
Ausbeute von 70 % den entsprechenden n-Decylester in Form eines
Öls.
IR-AbsorptionsSpektrum (flüssiger Film):
3400, 2940,^2840, 1730, 1460, 1380, 1310, 1240, 1160, 1080 cm"1;
NMR-Spektrum (in CDCl^, TMS als innerer Standard):
J : 0,75-1,02 (9H, Multiplett), 2,55a. 2,84 (1H, Quartett),
3,40-^3,60 (1H, Multiplett), 3,96^4,23 (2H, Triplett),
5,30^5,50 (2H, Multiplett).
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In den Bahmen der vorliegenden Erfindung fallen pharmazeutische
Zusammensetzungen, die mindestens eine neue therapeutisch aktive Prostaglandi ^verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zusammen
mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthält. In der klinischen Praxis werden solche neue Verbindungen gewöhnlich
oral, rektal vaginal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zu oralen Verabreichungen umfassen gepresste
!Eabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate.
In solchen festen Zusammensetzungen ist eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmi-ttel
wie Calziumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder
Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen können auch in üblicher Weise zusätzliche Substanzen, die sich von den inerten Verdünnungsmitteln
unterscheiden, umfassen, z.B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung
-umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen,
Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die üblich verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser und flüssiges Paraffin
enthalten. Heben den inerten Verdünnungsmitteln können solche
Zusammensetzungen auch Adjuvantien wie Benetzungs- und Suspendiermittel
und Süßmittel, würzende Mittel, Parfüms und Konserviermittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die eine oder mehrere der aktiven Substanzen
mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung umfassen
Pessarien, die in üblicher Weise formuliert sind und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, die in üblicher Weise formuliert werden und eine
oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung um-
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fassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen, Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester
wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien
wie Konservier-, Benetzungs-, Emulgier- und Dispergiermittel
enthalten. Sie können sterilisiert sein, beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch
Einbringen von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung. Sie können, auch in der Form von sterilen
festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder irgendeinem sterilen injizierbaren Medium, unmittelbar
vor dem Gebrauch gelöst werden können.
Der Prozentsatz an aktivem Bestanteil in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen kann variiert werden, da es notwendig ist, daß er einen Anteil bilden sollte, der eine geeignete Dosis
für den erwünschten therapeutischen Effekt, der erzielt werden soll, darstellt. Selbstverständlich können verschiedene Dosiseinheitsformen
gleichzeitig verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Präparate gewöhnlich mindestens 0,025 Gew.-% der aktiven
Substanz enthalten, wenn sie durch Injektion verabreicht werden sollen; zur oralen Verabreichung enthalten· die Zusammensetzungen
gewöhnlich mindestens 0,1 Gew.-% aktive Substanz. Die verwendete Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen
Effekt, dem Verabreichungswege und der Behandlungsdauer ab.
Erfindungsgemäße Prostaglandinverbindungcn können oral als
Bronchodilatatoren nach jeder üblichen Verabreichungsmethode zur Inhalation von Arzneimitteln, die selbst nicht gasförmig
unter den normalen Verabreichmigsbedingungen sind, verabreicht
werden. So kann der aktive Bestandteil in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, beispielsweise Wasser,
durch einen mechanischen Nebulisator nebulisiert werden, beispielsweise
einen "Wright Nebulizer", wobei ein Aerosol von fein verteilten flüssigen Teilchen, die zur Inhalation geeignet
sind, gebildet wird. Vorteilhaft wird die zu nebulisierende Lö-
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sung verdüant und wässrige Lösungen, die 1 bis 3QO/*g und insbesondere
10 Ms 50 /Ag aktiven Bestandteil pro ml der Lösung
enthalten sind, besonders geeigent. Me Lösung kann stabilisierende Mittel wie Katriumbisulfit und Puffermittel, um ihr einen
isotonischen Charakter zu verleihen, z.B. Natriumchlorid, Hatriumcitrat und Zitronensäure enthalten. ^
Bie aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalation in
Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbst-treibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erzeugt werden. Zusammensetzungen, die für diesen Zweck geeignet sind, können durch Auflösen
oder Suspendieren in fein verteilter Form, vorzugsweise mikronisiert auf eine Partikelgröße von weniger als 5 Mikron,
der aktiven Bestandteile in pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln erhalten werden, z.B. in Äthanol, die Co-Lösungsmittel
darstellen, die zur Auflösung des aktiven Bestandteils in den flüchtigen flüssigen Treibmitteln dienen, die im nachfolgenden
beschrieben werden oder in pharmazeutisch verträglichen Suspendier- oder Dispergiermitteln, beispielsweise aliphatischen
Alkoholen wie Oleylalkohol und Einarbeiten der erhaltenen Lösungen
oder Suspensionen in pharmazeutisch verträgliche flüchtige flüssige Treibmittel in übliche unter Druck stehende Packungen,
die aus jedem geeigneten Material hergestellt sein können, z.B. Metall, Kunststoff oder Glas, das.dazu geeignet ist, den
durch das flüchtige Treibmittel in dem Behälter erzeugten Druck standzuhalten. Unter Druck befindliche pharmazeutisch verträg^-
liche Gase wie Stickstoff können auch als Treibmittel verwendet
werden. Der unter Druck stehende Behälter ist vorzugsweise mit einem geeichten Ventil versehen, das eine kontrollierte Menge
der selbst-treibenden Aerosolzusaiamensetzung in einer einzigen
Dosis verteilt.
Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel sind bekannt und umfassen
fluorchlorierte Alkane, die 1 bis 4- und Vorzugspreise 1 bis
3 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Dichlordifluormethan,
Dichlortetrafluoräthan, Trichlormoiiofluormethan, Dichlormonofluomethan
und Monochlortrifluormethan. Vorzugsweise liegt
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-86- 234763Q
der Dampfüberdruck des flüchtigen flüssigen Treibmittels zwisehen
etwa 1,76 "bis 4,57 kg/cm (etwa 25 bis 65 psig) und ins-
.O
besondere etwa 2,11 bis 3,87 kg/cm (etwa $0 bis 55 psig) bei
21°C. Es ist bekannt, daß flüchtige flüssige Treibmittel mit verschiedenen Dampf drucken in verschiedenen Anteilen vermischt
werden können, um ein Treibmittel mit einem geeigneten Dampfdruck zur Herstellung eines zufriedenstellenden Aerosols herzustellen,
das für den gewählten Behälter geeignet ist. Beispiels-
weise können Di chi ο rdi fluormethan (Dampfüberdruck 5» 98 kg/cm ,
= 85 psig bei 210C) und Dichlortetrafluoräthan (Dampfüberdruck
1,97 kg/cm , 28 psig, bei 21°C) in verschiedenen Anteilen vermischt
werden, wobei man Treibmittel mit Dampfdrücken erhält, die zwischen denen der beiden Bestandteile liegen, z.B. hat
eine Mischung von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan
in Mengen von 38 : 62,bezogen auf das Gewicht bei 210C
einen Dampfdruck von 3,73 kg/cm (53 psig).
Die selbst-treibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Auflösen der erforderlichen Menge des aktiven Bestandteils
in dem Co-Lösungsmittel oder Vereinen der erforderlichen
Menge des aktiven Bestandteils mit einer gemessenen Menge von Suspendier- oder Dispergiermittel hergestellt v/erden. Eine bemessene
Menge dieser Zusammensetzung wird anschließend in einen
offenen Behälter eingefüllt, der als Druckbehälter verwendet werden soll. Der Behälter und sein Inhalt werden anschließend
unter die Siedetemperatur des zu verwendenden flüchtigen Treibmittels gekühlt. Die erforderliche Menge des flüchtigen Treibmittels,
gekühlt unter seine Siedetemperatur, wird, anschließend zugesetzt und der Inlialt des Behälters wird vermischt. Der Behälter
wird anschließend mit deia erforderlichen Ventil versiegelt, ohne daß die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels
ansteigt. Die Temperatur des versiegelten Behälters kann anschließend auf Raumtemperatur unter Schütteln ansteigen,um eine
völlige Homogenität des Inhalts zu sichern, wobei eine Dx-uckpackung
erhalten wird, die zur Erzeugung von Inhalationsaerosolen geeigent ist.
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Alternativ wird die Co-Lösungsmittellösung des aktiven Bestandteils
oder die Kombination von aktivem Bestandteil und Suspendier- oder Dispergiermittel in den offenen Behälter eingebracht,
der Behälter mit einem Ventil versiegelt- rind das flüssige Treibmittel
"unter Druck eingebracht.
Methoden zur Herstellung von selbst-treibenden Zusammensetzungen
zur Erzeugung von Aerosolen und zur Verabreichung von Medikamenten
sind beispielsweise genauer in den TJS-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
Vorzugsweise enthalten die selbst-treibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung 1 bis 100 iig
und insbesondere 10 bis 50 JUg des aktiven Bestandteils pro ml
Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH-Wert, der zur Erzeugung von Aerosolen verwendeten Lösungen und Suspensionen
gemäß der vorliegenden Erfidung zwischen 3 "und 8 gehalten wird '
und daß sie vorzugsweise bei unter 4- G gelagert werden, um eine pharmakologische Desaktivierung des aktiven Bestandteils zu verhindern.
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sollten die Mittel
zur Erzeugung eines Aerosols zur Inhalation in Übereinstimmung mit den physikalisch-chemischen Eigenschaften des aktiven
Bestandteils gewählt werden.
Mit dem Ausdruck "pharmazeutisch verträglich", der hier auf Lösungsmittel,
Suspendier- oder Dispergiermittel, Treibmittel und Gase angewendet wird, sind Lösungsmittel-, Suspendier- oder
Dispergiermittel, Treibmittel und Gase gemeint, die bei der Anwendung in Aerosolen, die zur Inhalationstherapie geeignet sind,
nicht-toxisch sind.
Es .ist sehr erwünscht, daß die Aerosole eine Partikelgröße von
weniger als etwa 10 Mikron und vorzugsweise weniger als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron aufweisen, um eine
wirksame Verteilung in den sehr engen Bronchiolen sicher zu stel-
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len. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung mit Hilfe von Vorrichtungen,
die die Steuerung der zu verabreichenden Mengen des aktiven Bestandteils ermöglichen, beispielsweise
mit Hilfe der vorstehend erwähnten geeichten Ventile.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Beispiel 58 -
500 pig 16(R) -Methyl-13,14-dihydro-PGE2 wurden in 1 ml Ithanol
gelöst und die erhaltene Lösung wurde zu 12 ml einer wässrigen Lösung, die 50 mg Natriumcarbonat enthielt, gefügt. 2 ml wässrige
Natriumchloridlösung (0,9 % Gew./Vol.) wurden anschließend
unter Bildung eines Endvolumens von 15 dl zugefügt. Die Lösung
wurde anschließend durch Hindurchleiten durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter sterilisiert und in 1,5 ml Anteilen in
5 ml-Ampullen gefüllt, wodurch man 50JUg 16(R)-Methyl-13,14-dihydro-PG-Ep
(in Form seines Natriumsalzes) pro Ampulle erhielt. Der Inhalt der Ampullen wurde gefriergetrocknet und die Ampullen
wurden versiegelt. Der Inhalt einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, z.B. 2 ml, eines sterilen Wassers oder einer physiologischen
Salzlösung ergab eine zur Verabreichung durch Injektion geeignete Lösung.
20 mg 16(R)-Methyl-13,14--dihydro-PGE2 wurden in 10 ml Ithanol
vermischt mit 18,5 g Mannit, der durch ein Sieb von 0,59 mm lichter Maschenweite (30 mesh) gesiebt, bei 30°C während 90 Minucen
getrocknet und erneut durch ein Sieb von 0,59 mm lichter Maschenweite (30 mesh)-Sieb/ gesiebt worden war, gelöst. 200 mg
Aerosil'(mikrofeines Siliciumdioxid) wurden zugesetzt und das
erhaltene Pulver wurde mit einer Maschine in 100 harte Gelantinekapseln
(Nr. 2) unter Bildung von Kapseln, die jeweils 200 ;ug
16(R)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2 enthielten, das nach dem Verschlucken
im Magen freigesetzt'wird , gefüllt.
409815/1172
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung vondinen der allgemeinen Formel-Dihydro-Prostaglan-in der A eine Gruppe der FormelnV. -bedeutet und (i) IL· eine unsubstituierte η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylgruppe oder eine derartige Gruppe, die ein, zwei oder drei Alkylsubstxtuenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält, bedeutet, oder E. eine· Methyl-, Ithyl-, Propyl- oder Butylgruppe, die einen Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylsubstituenten enthält, bedeutet, E2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und E, ein Wasserstoffatom bedeutet, oder409815/1172(ii) E^ eine n-Butylgruppe oder eine η-Butyl- oder n-Pentylgruppe, die ein, zwei oder drei Alkyl sub st ituenten mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen enthält, bedeutet oder IL· eine Methyl-, Ä'thyl-, Propyl- oder Butylgruppe, die einen Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylsubstituenten enthält, bedeutet, E2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit i bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und E^, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bicyclooctan-Derivat der allgemeinen Formelo-x o-xin der X eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch zumindest eine Alkylgruppe, oder eine Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe bedeutet 'und R^ und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen mit einer Phosphoranverbindung der allgemeinen Formel=5i:05P=CHCH2GHCH2CQOHin der 0 den Phenylrest bedeutet und E, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel409815/1172!QOHin der E^, E , E, und X die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzen, erhält und gegebenenfalls in an sich bekannter Veise den 9ot-Hydroxyrest in ein Sauerstoffatom überführt und die -OX-Gruppen in der erhaltenen Verbindung in an sich bekannter Weise in Hydroxygruppen überführt, wobei man ein 13,14—Dihydro-Prostaglandin der allgemeinen FormelOHerhält, in dor Z G^oder C=O bedeutet undund Rdio voiT.tehrnd arip.oEObeno Bedeutung besitzen und gewünschten!alIs in an rieh bekannter Weise den al!cyclischen PGE-Ring, in dem Z C-O bedeutet, in denjenigen einer PGA-Verbindung überführt und {>;ewür:achtenf<-aHn in an .sich bekannter Weise die erhaltene Dihyoro-I roata^landin-Verbindung in ein Salz, einen Ester oder ein Alkoholderivat überführt.409815/11722. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen der Bieyelooctan-Verbindung und der PhosphoranverMndung in Dimethylsulfoxyd durchführt.3. ' Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mehr als zwei Moläquivalente an Phosphoranverbindung je Mol Bicyclooctan-Verbindung verwendet.4-, Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 35 dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen.der Bicyclooctan-Verbindung und .der Phosphoranverbindung bei einer Temperatur von 10-40 0C durchführt.5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Erzielung einer Verbindung umsetzt, in der X eire 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet.6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die -OX-Gruppen in der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel:OOHo-xin der R^, Ή.^ R_, X und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Losung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten anorganischen Säure in Hydroxygruppen überführt.409815/117223A763Ö7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Essigsäure oder verdünnte Salzsäure verwendet.8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Erzielung eines 13,14--Dihydro-Prostaglandin-Produktes umsetzt, das anders ist, als eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der A den PGE-Rest bedeutet, Rx, den n-Pentylrest bedeutet und R0 und R-, Wasserstoffatome bedeuten.9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das erhaltene 13,14— Dihydro-Prostaglandin, dessen Salz, Ester oder Alkoholderivat in ein Cyclodextrin-Clathrat überführt.10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Erzielung einer Verbindung umsetzt, in der R^ den n-Pentylrest und Rp und R, Wasserstoffatome bedeuten.11. 13,14--Dihydro-Prostaglandine der allgemeinen FormelCOOHin der A eine Gruppe der FormelnOKdarstelltund (i) R^ eine unsubstituierte η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylgruppe "bedeutet oder derartige Gruppen, die ein, zwei oder drei Alkyl sub st ituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten oder R^, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, die einen Phenyl-, Cyclohexyl-oder Cyclopentylsubstituenten enthält, bedeutet, Rp ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und E-, ein Wasserstoffatom bedeutet, mit dem Proviso daß, wenn A den alicyclischen Ring von einer PGE-Verbindung darstellt, und R~ ein Wasserstoffatom bedeutet, Rx, keine n-Pentylgruppe darstellt oder (ii) R^j eine n-Butylgruppe oder eine η-Butyl- oder n-Pentylgruppe, die ein, zwei oder drei Alkyl sub stituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält, bedeutet oder E^, eine Methyl-, Ä'thyl-, Propyl- oder ButyLgruppe, die einen- Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylsubstituenten enthält, bedeutet, Ep ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Ester und Cyclodextrin-Clathrate derartiger Säuren und Ester und nicht-toxische Salze derartiger Säuren.12. 13,14-Dihydro-PGF2a und dessen Ester und Cyclodextrin-Clathrate der Säure und· ihrer Ester und nicht-toxische Salze der Säure.13. 13,14--Dihydro-PGA2 und dessen Ester und Cyclodextrin-Clathrate der Säure und ihrer Ester und nicht-toxische Salze der Säure.15« to-Nor-13,14-dihydro-PGF2 .16. 16(R)-Methyl-13,14-dihydro-PGF2a.17. . 16f16-Dimethyl-13,14-diliydro-PGF2a18. 17(()-Methyl-13,14-dihydro-PGF2a.19. 19(^)-Methyl-13,14-dihydro-PGF2a.20. 15 (^)-Methyl-13 f14-dihydro-PGF2cc.409815/1172-23Ä763Q - 95 -21. . 3(^)f16(l)-Dimetiiyl-13,14-dihydro~PGF2cc,22.. 15(^),16(R)-Dimethyl-13,14~dihydro-PGP2cc.23. ■■■"■·- 16(O-i>lienyl-ü)-trinor-13,14-dilaydro-PGF2a.24. 16 { £) -Cyclohexyl-to-trinor-lS ,14-25. 16(£)-Cyclopentyl-cu-tetranor-13,14-dihydro-PGF2 .26. (ji)-Bis-honio-13fl4-dihydro-PGE2.27. (0-Nor-13,14-dihydro-PGE2.28. 16(R)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2.29. 16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-PGE~<f30. 16(^)-^thyl-l3,14-dihydro-PGE2.31. 17(^)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2.32. l5(i.)-Methyl-13,14-dihydro-PGE2.33. 3 (ζ ),16(£) -Ditnethyl-13 -,14-dihydro-PG32 .34. 15(^),16(R)-Dimethyl-13,14-dihydro-PGE2.35. 16(^)-Phenyl-ü)-trinor-13,14-diliydro~PG22.36. 16(^) -Cyclohexyl-tiO-trinor-lS, 14-dihydro-PGE2.57 · " 16 (^) -Cyclopentyl-tJ-tetranor-lS, 14-d.ihydro-PGE2.409815/117238. ω-Nor-l3,14~dihydro-PGA2.39. 16(R) -Iiethyl-13,14-dihydro-PGA9 .40. 16,16-Dirnethyl-13 ,14-dihydro-PGA241. . 15(O-Methyl-13,14-dihydro-PGA^.42."" 3(^) , 16(^)-DiiTiethyl-13,1 Ί-dihydrQ-PGA2„■43. 15(^),16(R) -Dimethyl-13,14-dihydrC-PGA244. - 16 (^) -Pheriyl-üJ-trinor-13,14-dihydro-PG/V2.45. ' 16($)-Cyclohexyl-0J-trinor-13,14-dj.hydro~PGA2.46.. 16 (4J -Cyclopentyl-o)~tetranor--13,14-clihydr o-PGA2.
4?. 16(^) -Cyclopentyl-to-trinor-lS ,14-dj.lxydro-PGF2a.48. 16(^)~CyclopGntyl~co-trinor-13,14-dihydro-PGE9,49. 16(0~Cyclopentyl-U)-trinor-13,14-dihydro-PGA2.50. Alkylester einer 13,14-Dihydro-Prostaglandin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 12 "bis 49, in denen der Alkylrest Λ his 12 Kohlenstoffatome enthält.$1. Methylester von 16(E)-Methyl-13,14-di-liydro-PGE2.52, Isohutylester von 16(R)-Methyl-13,14-dihydr0-53. jn-Decylester von 16(R)-Methyl-13,14-dihydr0-54. Cyclodextrin-Clathrate einer 13,14-Dinydro-Prostaglandin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 46 und 50.409815/117255· Cyclodextrin-Clathrate einer 13,14-Dihydro-Prostaglaiidin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 47.bis 53.56. Nicht-toxische Salze eines 13,14-Dihydro-Prostaglandins gemäß einem der Ansprüche 14 bis 46.57· Nicht-toxische Salze eines 13,14-Dihydro-Prostaglandins gemäß Anspruch 47, 48 oder 49.58. 13,14-Dihydro-Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen FormelCH2OHOHin der A, R^, R~ und R, die in Anspruch Λ angegebene Bedeutung besitzen und deren Cyclodextrin-Clathrate.59. 13,14-Dihydro-Prostaglandin-Verbindungen gemäß Anspruch 58, in denen A den alicyclischen Ring einer PGF- oder PGE-Verbindung bedeutet, R^ den n-Pentylrest und Rp und R7 !Wasserstoffatome bedeuten.60. 13,14-Dihydro-Prοstaglandin-Verbindungen der allgemeinen FormelR3409815/1172in der IL, Rp, R^, X und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.61. 13,14-Dihydro-Prοstaglandin-Verbindungen gemäß Anspruch 60, worin X eine 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet.62. 13,14-Dihydro-Prοstaglandin-Verbindungen gemäß Anspruch 60, in denen R^ den n-Pentyl-Rest bedeutet, Rp und R-, Wasserst off atome bedeuten, X die 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.63. 9oc-Hydroxy-11oc,15a-dihydrotetrahydropyranyloxy-prost-cis-5-en-carbonsäure.64-. 2a-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3a-tetrahydropyranyl-oxy-4(£)-cyclopentyl-pentyl)-4oc-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanlotr-ol.65. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff zumindest ein 13,14—Dinydro-Prostaglandin gemäß einem der Ansprüche 11 bis 49 oder einen seiner Ester oder ein Cyclodextrin-Glathrat eines 13,14-Dihydro-Prostaglandins gemäß einem der Ansprüche 11 bis 49 oder einen seiner Ester oder ein nichttoxisches Salz einer 13,14-Dihydro-Prοstaglandin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 49 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Hilfsstoffen bsw. Überzugsmaterialien.66. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 65, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine 13,14-Dihydro-Prostaglandin-Verbindung gemäß.Anspruch 58 oder ein Cyclodextrin-Clathrat derselben zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, Hilfsstoffen oder Überzugsmaterialien.409815/1172
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