DE2340632A1

DE2340632A1 - Arzneipraeparate mit wirkung auf neoplasmen

Info

Publication number: DE2340632A1
Application number: DE19732340632
Authority: DE
Inventors: Josephus Brugmans; Paul Adriaan Jan Janssen; William Pollack; Daniel Tripodi
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1972-08-17
Filing date: 1973-08-10
Publication date: 1974-02-28
Also published as: FR2196172B1; PH9277A; FR2196172A1; BE803718A; ZA735606B; DE2340632C2; AU5910573A

Description

u.Z.: K 415 (Vo/Mü/kä)
JAB 106

JANSSEW PHARMACSUTICA N.V.
Beerse, Belgien

" Arzneipräparate mit Wirkung auf Neoplasmen ^ff Priorität: 17. August 1972, V.St.k., Wr. 281 367

Die Erfindung betrifft Arzneipräparate mit Wirkung auf Neoplasmen, die aus 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b/ thiazol oder seinenSalzen mit Säuren sowie aus üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.

2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b7thiazol (PIT) kann auf Grund seines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in racemischer Form bzw. in Form der aufgespaltenen 1- und d-Enantiomorphen vorliegen. Die racemische Form wird im allgemeinen als Tetramisol und das 1-Enantiomorphe als Levamisol bezeichnet. PIT in Form der freien Base läßt sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze umwandeln. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure,

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Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Sulfaminsäure und Ascorbinsäure» Die Salze von PIT lassen sich durch Umsetzung mit Alkalien in die freie Base überführen. Von den Salzen wird das HydroChlorid bevorzugt verwendet.

Aus der VS-PS 3 274 209 ist 2,3,5,6-TetrahydrG~6-phenylimidazQ /2,1 -b/thiazol als Atttiwurnimittel bekannt.

Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß 2,3*5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1~b7thiazol und seine Salze mit Säuren wertvolle Arzneistoffe bei der unterstützenden Behandlung von neoplastischen Krankheiten sind. Diese Arzneistoffe unterstützen die Rückbildung und Linderung von Neoplasmen« Unter neoplastischen Erkrankungen sind alle Arten von kanzerogenen oder oiikogenen Prozessen, metastatischen oder bösartig verformten Zellen, Geweben oder Organen unabhängig von ihrer histopathologisehen Art oder ihrem Stadium zu verstehen.

Zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen wird eine wirksame Dosis von PIT oder einem pharmakologisch wirksamen Salz vorzugsweise im Gemisch mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff systemisch verabfolgt. Je nach der Verabreichungsform, d.h. oral oder parenteral, können verschiedene Trägerstoffe verwendet werden. Zur Herstellung von flüssigen, oral verabreichbaren Arzrieipräparaten., wie Suspensionen, Elixieren und Lösungen, können beispielsweise Wasser, Glykole, Öle oder Alkohole verwendet werden. Für feste, oral verabreichbare Arzneipräparate, wie Pulver, Kapseln oder Tabletten, können beispielsweise Stärke, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und/oder

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Sprengini ttel verwendet werden. Wegen der leichten Verabreichung sind Tabletten und Kapseln besonders bevorzugt. Präparate zur parenteralen Injektion enthalten als Trägerstoff im allgemei-

Teil, nen steriles Wasser, zumindest zum größten / und gegebenenfalls andere Bestandteile, wie LösungsVermittler. Beispielsweise können als Träger für injizierbare Lösungen Kochsalzlösungen und/ oder Glukoselösungen verwendet werden. Injizierbare Suspensionen können unter Verwendung von geeigneten flüssigen Trägern und Suspendiermitteln hergestellt werden.

Um eine einfache und gleichmäßige Dosierung zu gewährleisten werden die erfindungsgemäßen Arzneipräparate zu bestimmten Einheitsdosen konfektioniert. Darunter sind Dosen zu verstehen, die eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthalten, die so berechnet ist, daß sie in Verbindung mit dem Trägerstoff die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Bevorzugte Dosisformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten und kleine Flüssigkeitsmengen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit kann etwa 5 bis 500 mg und vorzugsweise 50 bis 250 mg betragen.

Die Dosierttng des Wirkstoffes (PIT) zur Behandlung von bestimmten neoplastischen Erkrankungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise von der Species und der Größe, dem Allgemeinzustand und der Schwere der Erkrankung, der* Form, in der der Wirkstoff vorliegt (beispielsweise als lösliches Salz oder weniger gut lösliche freie Base) und schließlich von der Verabreichungsart. Auf jeden Fall ist darauf zu achten, daß die verwendete Dosis nicht toxisch wirkt. Im allgemeinen können zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen Dosen von etwa

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1,0 mg/kg Körpergewicht bis zu den nicht-toxischen, bei der ■.Wurmbehandlung verwendeten Dosen verwendet werden. Beispielsweise beträgt die empfohlene nicht-toxische, anthelmintische orale Dosis von Tetramisol beim Menschen etwa 5 ing/kg, beim Schaf etwa 15 mg/kg, bei Rindern etwa 10 mg/kg und bei Hühnern etwa 40 mg/kg. Die entsprechende Dosis für Levamisol beträgt beim Menschen etwa 2,5 mg/kg, bei Schafen etwa 8 mg/kg und bei Rindern etwa 8 mg/kg. Einzeldosen von etwa 5 bis 500 mg sind in den meisten Fällen wirksam und zweckmäßig.

Beim Menschen schließen Dosen von etwa 1,0 bis 5 mg/kg bzw. Gesamtdosen von etwa 50 bis 500 mg, die einzeln oder in mehrere Dosen unterteilt verabfolgt werden, den wirksamen Bereich zur Behandlung der meisten neoplastischen Erkrankungen ein.

Die Rückbildung und Linderung von neoplastischen Erkrankungen wird durch interne Verabreichung von PIT, vorzugsweise dem Hydrochlorid des 1-Enantiomorphen, bzw. von Arzneipräparaten, die diesen Wirkstoff enthalten, unterstützt. Die Dosierung des Wirkstoffs über längere Zeit hinweg wird so gewählt, daß die Rückbildung und Linderung von neoplastischen Krankheiten unterstützend behandelt werden können, ohne daß übermäßige cytotoxische Nebenwirkungen auftreten. Ein spezielles Beispiel für die Behandlung von Patienten sieht beispielsweise die Verabfolgung von 150 mg/kg Levamisol oder 250 bis 300 mg/kg Tetramisol täglich für etwa 3 bis 5 Tage vor, wobei die Behandlung alle 2 bis 3 Wochen wiederholt wird. In bestimmten Fällen kann eine tägliche Verabfolgung von 100 bis 200 mg/kg Levamisol

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oder'200 bis 300 mg/kg Tetramisol über eine lange Zeitdauer hinweg» beispielsweise 3 bis 6 Monate, aufrechterhalten werden. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 In.iektionslösung:

Eine sterile wäßrige Lösung zur intramuskulären oder intravenösen Verabfolgung, die 250 mg/ml Tetramisol-hydrochlorid als Wirkstoff enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Tetramisol ♦ HCl 250 g

Wasser zur Injektion ad 1 000 ml

(United States Pharmacopeia)

Beispiel 2-Kapseln:

Aus den folgenden Bestandteilen werden 10 000 Hartgelatinekapseln, die jeweils 150 mg Levamisol-hydrochlorid enthalten, hergestellt:

Levamisol . HCl 1 500 g

Lactose 500 g

Stärke 150 g

Talcum 150 g

Calciumstearat 10 g

Aus dem Wirkstoff und den zusätzlichen Bestandteilen wird ein einheitliches Gemisch hergestellt, daß in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt wird. Diese Kapseln bewirken eine zufriedenstellende Rückbildung und Linderung von neoplastischen Erkrankungen bei Erwachsenen, wenn 3 Tage lang täglich eine

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Kapsel gegeben wird und die Behandlung alle 3 Wochen wiederholt wird.

Beispiel 3 Tabletten;

Aus den folgenden Bestandteilen werden 5000 verpreßte Tabletten, die jeweils 150 mg Levamisol-hydrochlorid als Wirkstoff enthalten, hergestellt:

Levamisol . HCl 750 g

Stärke . 75 g

dibasisches Calciumphosphat 325 g

(wasserhaltig)

Calciumstearat 3»5 g

Die feingepulverten Bestandteile v/erden gründlich vermischt und mit lOprozentiger Stärkepaste granuliert. Das Granulat wird getrocknet und zu Tabletten verpreßt. Bei oraler Verabreichung von 1 Tablette über 3 Tage hinweg und bei Wiederholung dieser Behandlung im Abstand von 3 Wochen wird eine zufriedenstellende Rückbildung iftid Linderung von neoplastischen Erkrankungen bei Erwachsenen Erreicht. Die Tabletten können mit Zucker überzogen werden, um den Geschmack des Wirkstoffs zu maskieren.

Beispiel 4

Aus den folgenden Bestandteilen werden 5 Liter einer oral verabreichbaren Suspension, die pro 5 ml (Teelöffel) 50 mg dl-2_f3,5,6-Tetrahydro~6-phenylimidazo/2,1-b7thiazol als Wirkstoff enthält, hergestellt.

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Wirkstoff ~ 25,Og

Saccharose 300,0 g

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,5 g

Bentonit 22,5 g

Hydroxybenzoesäuremethylester 7,5 g

Hydroxybenzoesäurepropylester 1,5 g

Antischaummittel 0,15 g

(Antifoam A.F. Emulsion)

Propylenglykol 52,0g

FD&C Yellow Nr. 5 0,1 g

Natriumcyclamat · 50,0g'

SneoharinjNatriumsalz · ■ ' 5,0 g

Orangengeschmack 7,5 g

filtriertes, gereinigtes V/asser, ad 5 Liter

Die Lösung der Hydroxybenzoesäureester im Propylenglykol wird zu einer Lösung des Natriumcyclamats, des Natriumsalzes von Saccharin und der Saccharose in der halben Wassermenge gegeben. Der Bentonit wird in heißem Wasser (etwa 85°C) suspendiert und 60 Minuten gerührt. Anschließend wird die Bentonitlösung zu der vorgenannten Lösung gegeben. Das Sulfosuccinat wird in etwas V/asser gelöst und der Wirkstoff in der erhaltenen Lösung suspendiert. Sodann wird das Antischaummittel, das mit einer möglichst geringen Wassermenge zu einer Lotion verdünnt ist, zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird gründlich vermischt. Die Wirkstoffsuspension wird sodann zum vorstehenden Gemisch gegeben und gründlich vermischt. Das FD&C Yellow Nr. wird in einer geringen Menge Wasser gelöst, und das mit der nötigen Menge Wasser versetzte Orangenaroma zugegeben. Sodann wird bis zum Erreichen eines homogenen Gemisches gerührt. Schließlich wird das Gemisch durch eine Kolloidmühle gegeben und in geeignete Behälter gefüllt.

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Claims

Patentanspruch

Arzneipräparate mit Wirkung auf Neoplasmen, bestehend aus 2,3,5»6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2_f1-b7thiazol oder seinen Salzen und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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