DE2333846A1 - AMINOPROPANOL DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

Description

" Aminopropanolderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel ""Aminopropanol derivatives, their salts, process for their preparation and medicinal products containing these compounds "

Priorität: 3. Juli 1972, V.St.A., Nr. 268 301Priority: July 3, 1972, V.St.A., No. 268 301

Die Erfindung betrifft neue Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to new aminopropanol derivatives of the general formula I.

(D(D

und ihre Salze mit Säuren, wobei die Aminopropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung steht, R³, R^, R⁵, R⁶ und R⁷ gleichand their salts with acids, the aminopropoxy side chain being in the 1- or 2-position, R ³ , R 1, R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 being the} same

oder verschieden sind und ein V/asserstoffatora oder einen niede-or are different and a hydrogenator or a low

3 ο -in3 ο -in

ren Alkylrest darstellen, R , R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest,represent ren alkyl radical, R, R ^ and R are identical or different are and a hydrogen atom, a lower alkyl radical,

einen Aralkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Carboxyl-an aralkyl radical, a lower alkoxy radical, a carboxyl

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tUdo

enearrPDenearrPD

— «ζ, -- «ζ, -

gruppe, einen monocyclischen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, einen Acylrest, eine Arainogruppe, eine Acylaminogruppe oder den Rest R¹^O(CHp) ,« bedeuten, wobei R ⁺ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-group, a monocyclic cycloalkyl radical, a lower alkenyl radical, a nitro group, a halogen atom, an acyl radical, an araino group, an acylamino group or the radical R ¹ ^ O (CHp), «, where R ^{+ is} a hydrogen atom, a lower alkyl-

rest oder einen Aralkylrest darstellt und n^f den Viert 0. 1radical or an aralkyl radical and n ^{f represents} the fourth 0. 1

R¹
oder 2 hat, die Gruppe -N^ \ einen basischen, stickstoffhalti-R ¹
or 2, the group -N ^ \ has a basic, nitrogen-containing

^ R^
gen Rest mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen darstellt, Z und^ R ^
gen represents radical having up to about 18 carbon atoms, Z and

ι
Z gleich oder verschieden sind und ein Viassorstoffatom, eine Formyl-, Cyan- oder Azidgruppe, den Rest R -X- oder R -Y- bedeuten, wobei X und Y die Gruppe--C- oder -(CH₉) „-, in der n" eine ganze Zahl mit einem Viert von 1 bis 8 ist, die Gruppe -0-,ι
Z are identical or different and represent a Viassorstoffatom, a formyl, cyano or azide group, the radical R -X- or R -Y- , where X and Y denote the group - C- or - (CH ₉ ) "-, in which n "is an integer with a fourth from 1 to 8, the group -0-,

v. 17 17v. 17 17

-S- oder ^N-R darstellen, wobei Fi ein Viasserstoff atom oder einen Acylrest darstellt und R und R gleich oder verschieden sind und Viasserstoff atome,, niedere Alkylreste, niedere AIkoxyreste, Hydroxylgruppen, Arylreste, Acylreste, niedere Alke--S- or ^ N-R represent, where Fi is a hydrogen atom or represents an acyl radical and R and R are identical or different and hydrogen atoms, lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, Hydroxyl groups, aryl groups, acyl groups, lower alkene

n 11n 11

nylreste oder -N^ _o - Gruppen bedeuten, R ein Viasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder Z und Z zusammen eine -O-, -S- oder J>NR -Gruppe bilden.nyl radicals or -N ^ _o - groups, R represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical or an aralkyl radical, η has the value 0, 1 or 2, or Z and Z together represent an -O-, -S- or J> NR - Form a group.

' 1' 1

Wenn η den Wert 1 hat und Z und Z in der 6- und 7-StellungWhen η has the value 1 and Z and Z in the 6- and 7-positions

stehen, können die Reste Z und Z auch andere Reste als Viasserstoff atome oder Acylreste bedeuten.are, the radicals Z and Z can also contain other radicals than hydrogen mean atoms or acyl radicals.

Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel I die GruppeIf in the compounds of general formula I the group

ρ ρρ ρ

0— Z N vorliegt, dann fehlt der Rest R und das Viasserstoff atom an dem Sauerstoffatom.0— Z N is present, then the remainder R and the hydrogen are missing atom on the oxygen atom.

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Die Verbindungen der Erfindung haben somit die allgemeine Formel II ■The compounds of the invention thus have the general formula II ■

und die allgemeine Formel IIIand the general formula III

In den allgemeinen Formeln I und III bedeutet Z die GruppeIn the general formulas I and III, Z denotes the group

-CH₂-,-CH ₂ -,

13-13-

, O=C^ , S=C oder, O = C ^, S = C or

12 1312 13

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, niedere Alkylreste, Arylreste, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste, Aryloxyreste oder Aminogruppen bedeuten.in which R and R are the same or different and are hydrogen atoms, lower alkyl radicals, aryl radicals, hydroxyl groups, Mean alkoxy, aryloxy or amino groups.

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tudo

Der Ausdruck "niederer Alkylrest"bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.The term "lower alkyl" means unbranched or branched Residues with 1 to 8 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, Isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, Octyl and 2,2,4-trimethylpentyl groups.

Die bevorzugten Ärylalkylreste sind Benzyl- und Phenäthylgruppen. Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste der Struktur RO-, in der R einen der vorgenannten Allrylreste darstellt.The preferred arylalkyl radicals are benzyl and phenethyl groups. The term "lower alkoxy" means unbranched or branched radicals of the structure RO-, in which R represents one of the aforementioned allryl radicals.

Der Ausdruck"Halogenatome"umfaßt Fluor-, Chlor», Brom- und Jodatome; Chlor- und Bromatome- sind bevorzugt.The term "halogen atoms" includes fluorine, chlorine, bromine and Iodine atoms; Chlorine and bromine atoms are preferred.

Als Aminogruppen kommen unsubstituierte oder durch nredere Alkylreste mono- oder disubstituiorte Aminogruppen in Frage. Die niederen Alkylreste haben die vorstehend angegebene Bedeutung, Spezielle Beispiele sind die Methyl amino-, Athylaiai.no-» Isopropylamino-, Heptylamino-, Dimc-thylamino-, Diäthylamino-, Methyl" äthylamino-, Methylbutylamino- und Äthyl-isoprcpylaminogru] -pe.The amino groups are unsubstituted or unsubstituted alkyl radicals mono- or disubstituted amino groups in question. The lower alkyl radicals have the meaning given above, Specific examples are the methyl amino, Athylaiai.no- »isopropylamino, Heptylamino, dimethylamino, diethylamino, methyl " ethylamino, methylbutylamino and ethyl isoprcpylaminogru] -pe.

Die Acylreste leiten sich von niederen Fettsäuren oder lan^kcttigen Fettsäuren ab. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hexanoyl-, Iieptanoyl-, D^ca» noyl- und Dodecanoylgruppe. Ferner können sich die Acylrof«teThe acyl residues are derived from lower or long fatty acids Fatty acids. Specific examples are the acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, hexanoyl, Iieptanoyl, D ^ ca » noyl and dodecanoyl group. Furthermore, the acyl lines can

von von moiiocyclischen aromatischen Carbor;sM.V;rcn und clurch c.i:ii:·' aromatischen Rest, substituierten aliphatiKch.cn Carbonsäuren .'-)>■·of von Moiiocyclischen aromatic carboron; sM.V; rcn and clurch c.i: ii: · ' aromatic radical, substituted aliphatic carboxylic acids .'-)> ■ ·

_J 3 O 9 8 8 ^/1ÜQO _J 3 O 9 8 8 ^ / 1 ÜQO

leiten. Spezielle Beispiele sind die Benzoyl- und Phenylacetylgruppe. conduct. Specific examples are the benzoyl and phenylacetyl groups.

Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" bedeutet olefinisch ungesättigte aliphatische Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vie die. Allyl-, Pro-penyl-, Butenyl-, Pentenyl--, Hexenyl-·, Koptenyl·- und Octenylgruppe und sämtliche Isomeren.The term "lower alkenyl radical" means olefinically unsaturated aliphatic radicals having 3 to 8 carbon atoms, vie the. Allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, coptenyl - and octenyl group and all isomers.

Der Ausdruck "monocyclischer Arylrest" bedeutet monocyclische carbocyclische Arylreste, wie die Phenylgruppe und substituierte Phenylgrupijen, z.B. durch niedere Alkyl res te substituierte Phenylgruppen, wie die o-, in- und ρ-Tolylgruppe, die A'tby!phenyl- und Bu'tylphenylgruppe, sowie durch zwei niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppen, wie die 2,4-Dihiethylphenyl- und ;5,5-Diäthylphenylgruppe, Halogenphenylgruppen, wie? die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- und Fluorphenylgruppe, die o-, m- und p-Nitrophenylgruppe, Dinitrophenylgruppen," v.'ie die 3,5-Dinitrophenyl~ und 2,6-Dinitrophenylgruppo, sov/ie Trinitrophenylgruppen, wie die Pic^lgruppe,The term "monocyclic aryl" means monocyclic carbocyclic aryl radicals, such as the phenyl group and substituted phenyl groups, e.g. substituted by lower alkyl radicals Phenyl groups, such as the o-, in- and ρ-tolyl group, the a'tby! Phenyl- and butylphenyl group, as well as by two lower alkyl radicals substituted phenyl groups such as the 2,4-dihiethylphenyl and ; 5,5-diethylphenyl group, halophenyl groups, how? the chlorophenyl, Bromophenyl, iodophenyl and fluorophenyl groups, the o-, m- and p-nitrophenyl groups, dinitrophenyl groups, "v.'ie die 3,5-dinitrophenyl and 2,6-dinitrophenyl groups, as well as trinitrophenyl groups, like the pic ^ l group,

Der Ausdruck "monocyclischer Cycloalkylrest" bedeutet 3- Mc 6-gliedrige cycloaliphatische Reste, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppü.The term "monocyclic cycloalkyl" means 3-Mc 6-membered cycloaliphatic radicals, such as the cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.

/H¹ / H ¹

In dem basischen, stickstoffhaltigen Rest -N_n^ ₂ in den Verbin-In the basic, nitrogen-containing residue -N _n ^ ₂ in the compounds

1 ^ 2. düngen der allgemeinen Formel I bedeuten R und R" Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere /iliionylrer.te, niedc-iv r.ydroxyalkylrcste und Phenyl-nieder-alkylreste. Spezielle B-;irpielo1 ^ 2. fertilizers of the general formula I mean R and R "hydrogen atoms, lower alkyl radicals, lower /iliionylrer.te, lower hydroxyalkyl radicals and phenyl-lower alkyl radicals. Special B-; irpielo

J 309884/1490J 309884/1490

BAD ORIGfNALBAD ORIGfNAL

für diese stickstoffhaltigen Reste sind Aminogruppen, niedere Alky!aminogruppen, wie die Methylamine-, Äthylamino- oder Isopropylaminogruppe, Di-nieder-alkylamiiiogruppen, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Dipropylamincgruppe, niedere Alkeny!aminogruppen, wie die Allylaminogruppe, Di-niedcr-alkenylaminogruppen, wie die Diallylarnino^ruppe. niedere Hydroxyalkylaminogruppen, wie die Hydroxyäthylaminogruppe, Di-niederhydroxyalkyl-aminogruppen, wie die I)l-(nydrcj:yäthyl)-Güü.iiogrup- _ pe, Phenyl~nieder-alk.ylaminogru.ppen, wie die Benzylamino- und Phenäthylaminogruppe, und N-- (nieder-Alkyl)-phenyl-(nieder-alkyl)-aminogruppen, v/ie die K-Methylbenzylajninogruppe.for these nitrogen-containing radicals are amino groups, lower Alky! Amino groups, such as the methylamine, ethylamino or isopropylamino group, Di-lower-alkylamino groups, such as the dimethylamino, Diethylamino or dipropylamine group, lower Alkeny! Amino groups, such as the allylamino group, di-lower-alkenylamino groups, like the diallylarnino group. lower hydroxyalkylamino groups, like the hydroxyethylamino group, di-lower hydroxyalkylamino groups, like the I) l- (nydrcj: yäthyl) -Güü.iiogrup- _ pe, phenyl lower-alk.ylaminogru.ppen, such as the benzylamino and Phenethylamino group, and N- (lower-alkyl) -phenyl- (lower-alkyl) -amino groups, v / ie the K-methylbenzylajnino group.

Die Gruppe -N_x ^ kann auch einen heterocyclischen Rest bilden.The group -N _x ^ can also form a heterocyclic radical.

R 1 PR 1 P

In diesem B'all können die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-~gliedrigen heterocj^clischen Rest bilden, der neben dem Stickstoffatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, und der, ausgenommen Wasserstoffatome, höchstens 20 Atome enthält. Der heterocyclische Rest kann durch einen bis drei Substit\.ienten substituiert sein, einschließlich niedere Alkoxy- oder niedere Alkylreste der vorgenannten Art, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylmercaptogruppen, Ν,Ν-Dialkylsulfamoylgruppen, wie dieIn this ball, the radicals R and R can be used together with the Nitrogen atom is a 5- or 6- membered heterocyclic radical form, which can contain an oxygen, sulfur or nitrogen atom in addition to the nitrogen atom, and the, except Contains hydrogen atoms, not more than 20 atoms. The heterocyclic one The remainder can be substituted by one to three substitutes including lower alkoxy or lower alkyl radicals of the aforementioned type, trifluoromethoxy groups, trifluoromethyl mercapto groups, Ν, Ν-dialkylsulfamoyl groups, such as the

, Q, Q

Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere AIk^noylgruppen (R-C-, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet),Ν, Ν-dimethylsulfamoyl group, lower alk ^ noyl groups (R-C-, in R is a lower alkyl radical),

wie die Acetyl- oder Propionyllgruppe, niedere Hydroxyalkylreste, v/ie die Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyäthylgrupne, niedere Hydroxyalkoxy-niedor-alkylrestGj. v/ie die 2-(2-Hydro;-:yäthoxy)-äthylgruppe, niedere Alkanoyl-nicder-alkylresto, wiesuch as the acetyl or propionyl group, lower hydroxyalkyl radicals, v / ie the hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl groups, lower hydroxyalkoxy-lower-alkyl radicalGj. v / ie the 2- (2-hydro; -: yethoxy) -ethyl group, lower alkanoyl-nicder-alkylresto, like

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die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, niedere Carbalkoxyreste, wie die Carbomethoxy-, Carbäthoxy- und Carbopropoxygruppe, oder 2-(nieder-Alkanoyloxy--nieder~alkoxy)-nieder~alkylreste, wie die 2-(Decanoyloxyäthoxy)-äthylgruppe.the 2-heptanoyloxyäthylgruppe, lower carbalkoxy radicals, such as the Carbomethoxy, carbethoxy and carbopropoxy groups, or 2- (lower-alkanoyloxy-lower-alkoxy) -lower-alkyl radicals, such as 2- (decanoyloxyethoxy) ethyl group.

Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste -N^ ₂ sind die Piperidinogruppe, nieder-Alkylpiperidinogruppen,wie die 2-, 3- oder 4-(nieder-Alkyl )-piper.idinogruppen oder 4-(N~nieder-Alkyl)-piperidinogruppcn, wie die 2-Ath.ylpiperidino-.oder 4-(N-Is opropyl)-piperidinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperidinogruppen, z.B. 2,4-, 2,5- oder J),5-Di-(nieder~alkyl)-piperidino~ gruppen, wie die 2,4-Dimethylpix>eridino- und 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppe, nieder-AlkoxJφiperidinogruppen, v/ie die 2-Methoxypiperidino- und 3-Methoxypiperidinogruppe, Hydroxypiperidinogruppen, wie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidinogruppe, Aminoroethylpiperidino'gruppen, v.'ie die 4~Aminomethyl~ piperidinogruppe, die Pyrrolidinogruppe, nieder-Alkylpyrrolidinogruppen, wie die 3-Methylpyrrolidinocru.ppe , Di-(nreder-alkyl)· pyrrolidinogruppen, wie die 3$A-Dimethylpyrrolidinogruppe, nieder-Alkoxypyrrolidinogruppen, v;ie die 2-Methoxypyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppe, nieder-Alkylinorpholinogruppen, wie die 3-Methylmorpholinogruppe, Di-(nieder"-alkyl)-morpholinogruppen, v/ie die 3,5-Dimethylmorpholinogruppc;, nieder-Alkoxymoi^pholinogruppen, wie die 2-Methoxyrnorpholinogruppe, die Thiamorpholinogruppe, nieder-Alkylthiarnorpholinogruppen, wie die 3-Methylthiamorpholinogruppe, Di»(nieder-alkyl)-thiamorpholinpgruppen, wie die 3»5-Diiriethylth.uMiiorpholinoßruppe, nieder~Alkoxythiamorpholinogruppen, wie die 3-Hetlioxythiamorpholino^ruppe,Specific examples of heterocyclic radicals -N ^ ₂ are the piperidino group, lower-alkylpiperidino groups, such as the 2-, 3- or 4- (lower-alkyl) -piperidino groups or 4- (N-lower-alkyl) -piperidino groups, such as the 2-ethylpiperidino or 4- (N-isopropyl) piperidino group, di- (lower-alkyl) piperidino groups, for example 2,4-, 2,5- or I), 5-di- (lower ~ alkyl) piperidino groups, such as the 2,4-dimethylpixeridino and 2,5-di-tert.-butylpiperidino groups, lower alkoxypiperidino groups, v / ie the 2-methoxypiperidino and 3-methoxypiperidino groups, hydroxypiperidino groups, such as the 3-hydroxy and 4-hydroxypiperidino groups, aminoroethylpiperidino 'groups, v.ie the 4 ~ aminomethyl ~ piperidino group, the pyrrolidino group, lower-alkylpyrrolidino groups, such as the 3-methylpyrrolidinocru.ppe, di- (nreder-alkyl) pyrrolidino groups, such as the 3 $ A-dimethylpyrrolidino group, lower-alkoxypyrrolidino groups, v; ie the 2-methoxypyrrolidino group, the morpholino group, lower-alkylinorpholino groups, such as the 3-Me thylmorpholino group, di- (lower "-alkyl) -morpholino groups, v / ie the 3,5-dimethylmorpholino group; lower-alkoxymolino group, such as the 2-methoxyrnorpholino group, the thiamorpholino group, lower-alkylthiarnorpholino groups, such as the 3-methylthiamorpholino group, di (Lower-alkyl) -thiamorpholine groups, such as the 3 »5-diiriethylthiamorpholino group, lower alkoxythiamorpholino groups, such as the 3-Hetlioxythiamorpholino ^ group,

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die Piperazinogruppe, nieder-Alkylpiperazinogruppen, wie die N^-Methylpiperazinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperazinogruppen, wie die 2,5-Dimethylpiperazino- und 2,6-Dimethylpiperazinogruppe, nieder-Alkoxypiperazinogruppen, wie die 2-Methoxypiperazinogruppe, nieder-Hydroxyalkylpiperazinogruppen, v/ie die N^-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, (nieder-Alkanoyloxy-nieder alkyl)-piperazinogruppen_f v/ie die N -(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazino- und N^f-(2-Propionyloxyäthyl)-piperazinogruppe, (Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl)-piperazinogruppen, wie die ,(Hydroxyraethoxyraethyl)-piperazinogruppe,(Carbo-nieder-alkoxy)-piperazinogruppen, wie die N -(Carbomethoxy-, Carbathoxy- oder Carbopropoxy)-piperazinogruppe,die Piperidy.!gruppe, nieder-Alky lpiperidylgruppen, wie 1-, 2-, 3- oder 4~(nieder-Alkyl)-piperidylgruppen, v/ie die 1-N-Methylpiperidyl- und 3«/ithylpiperidylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperid3^rlgruppen, v/ie 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di--(nieder-alkyl)-piperidyigruppen, in aenon die niederen Alkylreste z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen darstellen, niedere Alkoxypiperidylgruppen,the piperazino group, lower-alkylpiperazino groups such as the N ^ -methylpiperazino group, di- (lower-alkyl) piperazino groups such as the 2,5-dimethylpiperazino and 2,6-dimethylpiperazino groups, lower-alkoxypiperazino groups such as the 2-methoxypiperazino group, lower Hydroxyalkylpiperazino groups, v / ie the N ^ - (2-hydroxyethyl) piperazino group, (lower alkanoyloxy-lower alkyl) piperazino groups _f v / ie the N - (2-heptanoyloxyethyl) piperazino and N ^f - (2- Propionyloxyethyl) piperazino group, (hydroxy-lower-alkoxy-lower-alkyl) -piperazino groups, such as the, (hydroxyraethoxyraethyl) -piperazino group , (carbo-lower-alkoxy) piperazino groups, such as the N - (carbomethoxy, carbathoxy or carbopropoxy ) piperazino group, the piperidyl group, lower-alkyl piperidyl groups, such as 1-, 2-, 3- or 4- (lower-alkyl) piperidyl groups, v / ie the 1-N-methylpiperidyl and 3 «/ ithylpiperidyl groups di- (lower-alkyl) ^r -piperid3 lgruppen, v / ie 2,4-, 2,5- or 3,5-di - (lower alkyl) -piperidyigruppen, in Aenon the ni ederen alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups, lower alkoxypiperidyl groups,

die
wie/3-Methoxypiperidyl- oder 2-Ä"thoxypiperidylgruppe,· Hydroxypiperidylgruppen, v/ie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidylgruppe, Aminomethylpiperidylgruppen, wie die 4-Amincätliylpipe» ridylgruppe, die Pyrrolidylgruppe, nieder - Alkylpyrrolidylgruppen, wie die 1-N-Methylpyrrolidylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-pyrrolidylgruppen, wie die 2_f3-Dimethylpyrrolidylgruppo, nieder-Alkoxj'-pyrrolidylgruppen, v/ie die 4-N-Methoxypyrrolidylgruppe, die Morpholinylgruppe, nieder-Alkylmorpholii^lgruppen, wie die 3-Methylmorpholinylgruppe, Di-(nicder-alkyl)-norpholinylgruppen, wie die 3-Methyl-A-N-ätliylmorpholinylgruppo,the
like / 3-methoxypiperidyl or 2-Ä "thoxypiperidyl group, · hydroxypiperidyl groups, v / ie the 3-hydroxy and 4-hydroxypiperidyl groups, aminomethylpiperidyl groups, such as the 4-Amincätliylpiperidylgruppe, the pyrrolidyl group, lower - alkylpyrrolidyl groups, such as N-methylpyrrolidyl group, di- (lower-alkyl) -pyrrolidyl groups, such as the 2 _f 3-dimethylpyrrolidyl groups, lower-alkoxj'-pyrrolidyl groups, v / ie the 4-N-methoxypyrrolidyl group, the morpholinyl group, lower-alkylmorpholidyl groups, such as the 3-methylmorpholinyl group, di- (nicder-alkyl) -norpholinyl groups, such as the 3-methyl-AN-ätliylmorpholinylgruppo,

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nieder-Alkoxymorpholinylgruppen, wie die 2-Ä'thoxymorpholinylgruppe, die Thianiorpholinylgruppe, nieder-Alkylthiamorpbolinyigruppen, wie die 3-A'thylthiamorpholinylgruppe, Di~(nieder~alkyl)~ thiamorpholinylgruppen, wie die 3~Methyl~4-N-äthylthiamorpholinylgruppe, nieder-Alkoxythiamorpholinylgruppen, wie die 3-Methoxythiamorpbolinylgruppe, die Piperazinylgruppe sowie alkyl-, dialkyl-, alkoxy- oder hydroxy-nieder-alkyl-substituierte Piperazinylgruppen.lower-alkoxymorpholinyl groups, such as the 2-ethoxymorpholinyl group, the thianiorpholinyl group, lower-alkylthiamorpbolinyigruppen, like the 3-ethylthiamorpholinyl group, di ~ (lower ~ alkyl) ~ thiamorpholinyl groups, such as the 3 ~ methyl ~ 4-N-ethylthiamorpholinyl group, lower-alkoxythiamorpholinyl groups, such as the 3-methoxythiamorpholinyl group, the piperazinyl group as well alkyl-, dialkyl-, alkoxy- or hydroxy-lower-alkyl-substituted Piperazinyl groups.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab. Die Salze kennen zur Isolierung der Produkte aus Reaktionsgemischen dienen, indem man das Salz in einem Medium herstellt, in welchem es unlöslich ist. Die freie Base kann sodann aus dem Salz durch Neutralisation, z.B. mit einer stärkeren Base, wie Natronlauge, erhalten werden. Aus der freien Base können dann mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure andere Salze hergestellt werden. Beispiele für Salze sind die Salze von Ka-logenwasserstoffsäuren, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide, die bevorzugt sind, sowie Sulfate, Nitrate» Phosphate, Borate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate. Durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid, wie Methylchlorid oder Äthylbromid, einem niederen Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat, einem Aralkylhalogenid, wie Benzylchlorid, oder einem Aralkylsulfat, wie Benzylsulfat, können auch die entsprechenden quartären Ammoniumsalze der Erfindung hergestellt v/erden.The salts of the compounds of the general formula I are derived of inorganic or organic acids. The salts are used to isolate the products from reaction mixtures by the salt is prepared in a medium in which it is insoluble. The free base can then from the salt by neutralization, e.g. with a stronger base such as sodium hydroxide solution. From the free base can then with a corresponding inorganic or organic acid other salts can be produced. Examples of salts are the salts of hydrohalic acids, especially the hydrochlorides and hydrobromides, which are preferred, as well as sulfates, nitrates » Phosphates, borates, acetates, oxalates, tartrates, maleates, citrates, Succinates, benzoates, ascorbates, salicylates, methanesulfonates, Benzenesulfonates and p-toluenesulfonates. By implementing the free base with an alkylating agent, e.g. a lower alkyl halide such as methyl chloride or ethyl bromide, a lower one Alkyl sulfate, such as dimethyl sulfate, an aralkyl halide, such as benzyl chloride, or an aralkyl sulfate, such as benzyl sulfate, the corresponding quaternary ammonium salts of the invention can also be prepared.

309884/ 1 490309884/1 490

23 3 3 3 46 . ₁₀ .23 3 3 3 46. ₁₀ .

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ Wasserstoffatome bcdeuten, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Isopropylgruppe bedeutet, Z eine Hydroxylgruppe und Z¹ eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe N^ ^R _o bedeutet.
RPreferred compounds of the general formula I are ^{those in which R 3} , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ^{11 represent} hydrogen atoms, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, preferably a Denotes hydrogen, R denotes a lower alkyl radical, preferably an isopropyl group, Z denotes a hydroxyl group and Z ¹ denotes a hydroxyl group or the group N ^ ^R _o .
R.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenol-der allgemeinen Formel IVThe compounds of general formula I can be prepared in this way be that one is a phenol of the general formula IV

.11.11

(OR)_nI
8(OR) _n I
8th

(IV)(IV)

mit" einem Alkaliinetallalkoholat, wie Natriummethylat, in einem Alkohol mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100°C, wie Methanol, behandelt, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt das trockene Salz, das hierauf mit einem Kpoxid der allgemeinen Formel Vwith "an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate, in one Alcohol with a boiling point below about 100 ° C, such as methanol, treated, and the solvent under reduced pressure distilled off. The dry salt remains, which is then treated with a Kpoxid of the general formula V

.6.6

HaiShark

C-R"C-R "

(V)(V)

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wie Epichlorhydrin, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, kondensiert Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2, 3-epo>:ypropoxy/-naphthalir.o der allgemeinen Formel VIin which shark means a chlorine or bromine atom, like epichlorohydrin, condensed in a solvent such as dimethyl sulfoxide 1,2,3,4-Tetrahydro-5- / 2, 3-epo>: ypropoxy / -naphthalir.o are obtained of the general formula VI

309884/U90309884 / U90

23333462333346

/ν/ ν

(VI)(VI)

die in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel VIIwhich in a manner known per se with an amine of the general formula VII

R HNR HN

(VII)(VII)

vorzugsweise unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie n-Propnnol, Benzol oder Toluol, umgesetzt werden. Die Reaktionszeit beträgt etwa 16 bis 24 Stunden. Die Reaktionsteilnehmer können auch in einem Druckgefäß nach Parr während 6 bis 12 Stunden auf Temperaturen von etwa 70 bis 110⁰C erhitzt werden. are preferably reacted with heating in an inert solvent such as n-propnnol, benzene or toluene. The reaction time is about 16 to 24 hours. The reactants can also be heated ^{to temperatures of about 70 to 110 °} C. in a Parr pressure vessel for 6 to 12 hours.

Verbindungen der allgemeinen Formell I und III, die den RestCompounds of the general formulas I and III, which are the remainder

ρ
Z enthalten, d.h. Vorbindungen der allgemeinen Formel IIIρ
Contain Z, that is, preliminary compounds of the general formula III

309884/149Q309884 / 149Q

(ΠΙ)(ΠΙ)

,12, 12

in der Z _die Gruppe R^-ChC oder ^ ^c^ bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in which Z _{denotes the} group R ^ -ChC or ^ ^c ^ , by reacting a compound of the general formula II

(IT)(IT)

mit einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII oder IXwith a ketone or an aldehyde of the general formula VIII or IX

,12, 12

^ :C=0^: C = 0

oder R¹²-CH0or R ¹² -CH0

(VIII)(VIII)

(IX)(IX)

1 ? 131 ? 13th

in der R ~ und R gleich oder verschieden sind und niedere Alkylreöte, monocyclische Arylreatc oder ni cdc-r-Alhyl-i'ono« cycliache Arylrcstc bedeuten, in Gegenwart eines Lö^v.ni:t:mit~ telG mit einen: Siedepunkt unterhalb etua 100^C_} wie }U-n;:oI ckin which R ~ and R are the same or different and are lower alkyl reds, monocyclic arylreacts or ni cdc-r-Alhyl-i'ono « cycliache arylrcstc , in the presence of a solution mean: t: with a: boiling point below etua 100 ^ C _} like} Un;: oI ck

309884/U9 0309884 / U9 0

_. I_. I.

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

~i~ i

Chloroform, in die entsprechenden Oxazolidinverbindungen der allgemeinen Formel XChloroform, into the corresponding oxazolidine compounds of general formula X

(H)(H)

überführt werden.be convicted.

Zur Herstellung von Estern dieser Verbindungen, d.h. von Verbindungen, in denen eine oder beide Gruppen Z und Z die Gruppe O-C-R bedeuten, werden die vorstehenden Oxazolidine mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid einer der vorgenannten Säuren in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, umgesetzt. Man erhält die entsprechenden Ester der Oxazolidine der allgemeinen Formel X.For the preparation of esters of these compounds, i.e. of compounds in which one or both groups Z and Z are the group O-C-R, the above oxazolidines with an acid anhydride or acid halide of one of the aforementioned acids in the presence of a base such as pyridine. You get the corresponding esters of the oxazolidines of the general formula X.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z² die Gruppe O=CC^ oder S=C^ bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R² ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Phosgen (COCl₂) oder Thiophosgen (CSCl₂) in die Verbindungen der allgemeinen Formel XICompounds of the general formula III in which Z ² denotes the group O = CC ^ or S = C ^ can be prepared by reacting a compound of the general formula II in which R ² denotes a hydrogen atom with phosgene (COCl ₂ ) or thiophosgene ( CSCl ₂ ) into the compounds of the general formula XI

_J_J

309884/U90309884 / U90

überführt
atom bedeutet.convicted
atom means.

werden, in der Z³ ein Sauerstoff- oder Schwefel-be, in Z ³ an oxygen or sulfur

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die GruppeCompounds of the general formula I in which Z is the group

R¹² R ¹²

C=CC = C

bedeutet _t können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit eir.em Äquivalent eines Säurehalogenids oder Säure-anhydrids hergestellt v/erden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel XIImeans _t can be prepared by reacting compounds of the general formula II with an equivalent of an acid halide or acid anhydride. There are compounds of the general formula XII

Ό-Ό-

R' C-R 'C-

OH O=C-OH O = C-

-C--C-

-R-R

(XII)(XII)

,12, 12

CH'CH '

erhalten, die hierauf mit einem Behydratisicrungsmittel, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, oder durch Erhitzen ■auf Temperaturen von etwa 80 bis etwa 180⁰C weiter umgesetztobtained, which thereupon with a hydrating agent, thionyl chloride or phosphorus oxychloride, or by heating ■ to temperatures of about 80 to about 180 ⁰ C further reacted

309884/U90309884 / U90

werden.will.

Wenn die Reste Z und Z zwei benachbarte funktionelle Gruppen mit freien Wasserstoffatomen an jeder Gruppe des Cyclopolymethylenrings bedeuten, beispielsweise wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel II einer der Reste Z und Z eine Hydroxylgruppe und der andere Rest eine Amino- oder Mercaptogruppe darstellt, werden bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Carbonylverbindungen der allgemeinen
Formel VIII oder IXIf the radicals Z and Z are two adjacent functional groups with free hydrogen atoms on each group of the cyclopolymethylene ring, for example if in the compounds of general formula II one of the radicals Z and Z is a hydroxyl group and the other radical is an amino or mercapto group, the reaction of the compounds of the general formula II with carbonyl compounds of the general
Formula VIII or IX

R¹²
13^^c=0 oder R¹²~CH0R ¹²
13 ^ ^{c = 0} or R ¹² ~ CH0

R
(VIII) (IX)R.
(VIII) (IX)

Verbindungen der allgemeinen Formel XIIICompounds of the general formula XIII

(XIII)(XIII)

erhalten, in der Y eine -NII- oder -S-Gruppe bedeutet, je nach dem, ob eine der Gruppen Z und Z eine Amino- oder Mercaptogruppe ist. Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z benachbarte funktioneile Gruppen bedeuten, mit Phongen oder Thiophosgen, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XIVobtained in which Y is an -NII- or -S- group, depending on whether one of the groups Z and Z is an amino or mercapto group is. When reacting compounds of the general formula II in which Z and Z are adjacent functional groups mean, with Phongen or Thiophosgen, one obtains compounds of the general formula XIV

3G9 8 8WU9Q3G9 8 8WU9Q

(XIV)(XIV)

in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y eine -NH- oder -S-Gruppe bedeutet.in which Z is an oxygen or sulfur atom and Y is an -NH- or -S group.

Y/enn jedoch die Substituenten Z und Z kein freies "Wasserstoff atom· enthalten, dann bilden sie keinen dritten Ring, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Keton, Aldehyd, Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt v/erden, sondern es bildet sich lediglich der -0-Z²~N-Ring.However, if the substituents Z and Z do not contain a free hydrogen atom, then they do not form a third ring if the compounds of the general formula II are reacted with a ketone, aldehyde, phosgene or thiophosgene, but rather it is merely formed the -0-Z ² ~ N-ring.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVThe compounds of general formula I can also be reacted a compound of the general formula IV with a compound of the general formula XV

Cl-Cl-

R -CR -C

R' -C- R ' -C-

R"R "

(XV)(XV)

unter Bildung eines Äthers der allgemeinen Formel XVIwith formation of an ether of the general formula XVI

30988A/U9030988A / U90

(XVI)
ι ^L- iv ; ι(XVI)
ι ^ L- iv; ι

*~"2Ίι* ~ "2Ίι

R^J R ^J

und anschließende Epoxydation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure oder einer anderen Persäure, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, in Ver-and subsequent epoxidation with a suitable oxidizing agent, such as m-chloroperbenzoic acid or another peracid, in a solvent such as chloroform, in

bindungen der allgemeinen Formel VI überführt werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet, wenn R , R und/oder R
andere Reste als Wasserstoffatome bedeuten und R und R Viasserstoffatome darstellen.bonds of the general formula VI are converted. This method is particularly suitable when R, R and / or R
mean radicals other than hydrogen atoms and R and R represent hydrogen atoms.

Die verfahrensgemäß eingesetzten cyclischen Polymethylenpheno-Ie der allgemeinen Formel IV können nach dem in der Patentanmeldung P 23 32 707.3 (u.Z.: K 362) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The cyclic polymethylene phenols used according to the process of the general formula IV can be according to the method described in patent application P 23 32 707.3 (u.Z .: K 362) getting produced.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine
FormelPreferred compounds of the invention have the general
formula

OH
t OH
t OCH₃ OCH ₃ 30983098 OH
jOH
j ₂-NH-C(CH₃) ₂ -NH-C (CH ₃ ) I
0-CH₂CH-CH I.
0-CH ₂ CH-CH ₂CH-CH_{2 2} CH-CH ₂ ho'ho ' O-CH
j^ JLO-CH
j ^ JL - — —- - - 39)39) -NHC(CH₃)₂ -NHC (CH ₃ ) ₂ OHOH 84/U84 / U ho'ho ' 9 09 0

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen zum V/eichmachc-n von V/asser und als Korrosionsinhibitoren in Schmierstoffen. Ferner eignen sie sich zur Dämpfung des Zentralnervensystems und als Mittel zur Behandlung von Herzmuskelflimmern, zur Behandlung von Herzarrhythmie bei Warmblütern, z.B. durch Blockade der ß-Rczeptoren im Myokard, und zur Senkung des Blutdrucks. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten,Kapseln, Elixieren oder Injektionspräparaten, zusammen mit üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen, wie Excipientien, Gleitmitteln oder Puffern, verabfolgt werden .The compounds of general formula I are used for calibration of water and as corrosion inhibitors in lubricants. They are also suitable for damping the central nervous system and as a means of treating myocardial fibrillation, for treatment of cardiac arrhythmia in warm-blooded animals, e.g. by blocking the ß-receptors in the myocardium, and to lower blood pressure. For this purpose, the compounds of general formula I or their Salts in the usual forms of administration, such as tablets, capsules, elixirs or injection preparations, together with the usual carriers and / or diluents and / or auxiliaries, such as excipients, lubricants or buffers.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

1,2-trans-1«2,3.4-Tetrahydro-5-/2-hvdroxy~ 3-(i sopropylamino)-propoxv.7-1 -inethoxv-2-naphthol-oxalat (1:1) A) 5,6- und 7.8-Dihvdro-1-naphthol 1,2-trans-1 «2,3,4-tetrahydro-5- / 2-hydroxy ~ 3- (isopropylamino) propoxv.7-1 -inethoxv-2-naphthol oxalate (1: 1) A) 5, 6- and 7.8-Dihvdro-1-naphthol

Ein Gemisch aus 105,8 g rohem 5,8-Dihydrο-1-naphthol und 480 g 50prozentiger Natronlauge wird unter Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann in 2 kg Eis eingegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird in Äther gelöst, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 88 g vom Kp.Q Qc 91 bis 95°C. Nach viermaliger Umkristallisation aus 400 ml Hexan v/erden 59 g Produkt vom F. 70,5 bis 76°C erhalten, das etwa 10 Ms 15 Prozent 5_t6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol nebenA mixture of 105.8 g of crude 5,8-dihydrο-1-naphthol and 480 g of 50% sodium hydroxide solution is refluxed under nitrogen as a protective gas for 2 hours, then poured into 2 kg of ice and acidified with concentrated hydrochloric acid. The solid is dissolved in ether, the ether solution is dried and evaporated. The residue is distilled. Yield 88 g with a boiling point of 91 to 95 ° C. After four recrystallization from 400 ml of hexane, 59 g of product with a melting point of 70.5 to 76 ° C. are obtained, which contains about 10 Ms of 15 percent 5 _{t of} 6,7,8-tetrahydro-1-naphthol

309884/U90309884 / U90

_ _ig __ _ig _

den beiden anderen Olefinen enthält. Im Gaschromatogramm und NMR-Spektrura fehlen 5,8-Dihydro-1-naphthol und 1-Naphthol.contains the other two olefins. In the gas chromatogram and The NMR spectrum is missing 5,8-dihydro-1-naphthol and 1-naphthol.

ß) Epoxidation von 5,6- und 7_t8-Dihvdro-1-naphthylacetat Eine Lösung von 18,4 g (0,10 Mol) des mit Pyridin und Essigsäureanhydrid hergestellten Acetats des Produktgemisches von (A) in 400 ml Methylenchlorid wird auf O⁰C abgekühlt und mit 20,0 g (etwa 0,1 Hol) technischer m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 2-Rtündigem Stehen bei O⁰C werden unter gutem Rühren 100 ml kalte 6prozentige Natronlauge zugegeben. Nach 5 Minuten werden die Schichten getrennt und die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 19»8 g des Epox.ids als Öl.ß) Epoxidation of 5,6 - and 7 _{t of} 8-Dihvdro-1-naphthyl acetate A solution of 18.4 g (0.10 mol) of the acetate of the product mixture from (A) prepared with pyridine and acetic anhydride in 400 ml of methylene chloride is added O ⁰ C cooled and mixed with 20.0 g (about 0.1 Hol) technical m-chloroperbenzoic acid. After standing for 2 hours at ⁰ ° C., 100 ml of cold 6 percent sodium hydroxide solution are added with thorough stirring. After 5 minutes the layers are separated and the organic layer is dried and evaporated. Yield 19 »8 g of the epoxide as an oil.

Die 19,8 g 'Epoxid werden in 400 ml Methanol gelöst und 15 bis 18 Stunden mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure gerührt. Danach wird d.i. c Lösung auf O⁰C abgekühlt und mit 100 ml 9prozentiger Natronlauge versetzt. Nach 2-stündigem Stehen bei 0⁰C wird der größte Teil des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei O⁰C mit 75 ml lOprozentiger Salzsäure versetzt. Die salzsäure Lösung wird fünfmal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 19,?. g einer; Öls, das fünf Hauptflecken im Dünnschichtchromatograinm zeigt (CHCl,; Aluminiumoxid; Jp), die in der Reihenfolge des abnehmenden R_f-Wertes mit A bis E bezeichnet werden. Dieses Material wird auf 15C ml neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II absorbiert, auf eine 550 g Kolonne mit trocken eingelulltem Aluminiumoxid der Aktivität II gegeben und mit 1400 ml eines 1:1«Gemisches von Hexan und Chloroform, 700 ml eines 2:1-Gemisches von Chloroform und Hexan, 700 ml eines 3:1-Gemisches von _lThe 19.8 g of epoxide are dissolved in 400 ml of methanol and stirred with 200 mg of p-toluenesulfonic acid for 15 to 18 hours. The solution is then ^{cooled to 0} ° C. and 100 ml of 9 percent sodium hydroxide solution are added. After standing at 0 ^° C. for 2 hours, most of the methanol is distilled off under reduced pressure and 75 ml of 10 percent hydrochloric acid are added to ^{the residue at 0 ° C.} The hydrochloric acid solution is extracted five times with 200 ml of chloroform. The chloroform extract is evaporated. Yield 19,?. g one; Oil, which shows five main spots in thin-layer chromatography (CHCl ,; aluminum oxide; Jp), which are designated A to E _{in the order of the decreasing R f value.} This material is absorbed on 15C ml of neutral aluminum oxide of activity II, placed on a 550 g column with dry lulled aluminum oxide of activity II and with 1400 ml of a 1: 1 mixture of hexane and chloroform, 700 ml of a 2: 1 mixture of Chloroform and hexane, 700 ml of a 3: 1 mixture of _l

309886/U90309886 / U90

■ - 20 -■ - 20 -

Chloroform und Hexan, 600 ml Chloroform und 1500 ml 5prozentigem Methanol in Chloroform eluiert. Es werden jeweils 100 ml-Fraktionen aufgefangen.Chloroform and hexane, 600 ml of chloroform and 1500 ml of 5 percent Eluted methanol in chloroform. There are 100 ml fractions caught.

Die Fraktionen 1 Ms 6 enthalten 2,38 g dünnschichtchromatographisch reine Komponente A, die mit authentischem 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol identisch ist.Fractions 1 Ms 6 contain 2.38 g by thin layer chromatography pure component A made with authentic 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol is identical.

Die Fraktionen 9 Ms 12 enthalten 0,63 g dünnschichtchromatographisch reine Komponente B, die mit dem eingesetzten Olefingemisch identisch ist.Fractions 9 Ms 12 contain 0.63 g by thin layer chromatography pure component B, which is identical to the olefin mixture used.

Die Fraktionen 15 Ms 21 enthalten 1,68 g der Komponente C, die mit cis-8-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthalindiol identisch ist, das mit- dem Nebenprodukt D verunreinigt ist. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 812 mg dünnschichtchromatographisch reine Komponente C vom F. 131 Ms 135,5°C erhalten. Fractions 15 Ms 21 contain 1.68 g of component C, which is identical to cis-8-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthalenediol which is contaminated with by-product D. After recrystallization from ethyl acetate, 812 mg are thin-layer chromatographed pure component C obtained from mp 131 Ms 135.5 ° C.

Die Fraktionen 22 Ms 28 enthalten 2,13 g der Komponente D, die mit der Komponente E verunreinigt ist, nämlich trans-5-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthalindiol. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 1,36 g dünnschichtchromatographisch reine Komponente D vom F. 110,5 bis 113°C erhalten.The fractions 22 Ms 28 contain 2.13 g of component D which is contaminated with component E, namely trans-5-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthalenediol. After recrystallization from ethyl acetate, 1.36 g are subjected to thin-layer chromatography pure component D with a melting point of 110.5 to 113 ° C was obtained.

Die Fraktionen 29 bis 51 enthalten 8,33 g der Komponente E mit geringen Mengen an Verunreinigungen, die durch Umkristallisation aus Äthylacetat abgetrennt werden können. Ausbeute 4,79 g dünnschichtchromatographisch reine Komponente E vom"F. 137,5Fractions 29 to 51 contain 8.33 g of component E with small amounts of impurities that can be removed by recrystallization from ethyl acetate. Yield 4.79g Component E from "F. 137.5

309884/U90309884 / U90

bis 139°C.up to 139 ° C.

C) 1.2-trans-i,2,3,4-Tetrahydro-5-/2--hvdroxy-3-(isopropvlamino)- propoxy/-1-methoxv-2-naphthol-oxalat (1:1) C) 1,2-trans-1, 2,3,4-tetrahydro-5- / 2-hydroxy-3- (isopropyl-lamino) -propoxy / -1-methoxy-2-naphthol-oxalate (1: 1)

_v hydro- _v hydro

Eine Lösung von 3,84 g (0,02 Mol) trans-5-Methoxy-5,6,7,8-tetra / 1,6-naphthalindiol (Komponente E) und 1,11 g Natriummethylat in Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml DMSO gelöst und 15 bis 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 5 ml Epichlorhydrin gerührt. Danach wird das DMSO bei 50⁰C und 0,05 Torr abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 4,96 g eines Öls, das im Dünnschichtchromatogramm homogen ist. Dieses Öl wird 15 Stunden zusammen mit 35 ml Isopropylamin in einem kleinen Parr-Druckgefäß auf 80 +_ 5⁰C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Öl, das nicht vollständig durchkristallisiert. Aus diesem Öl wird unter Zusatz von 1,82 g Oxalsäure in 70 ml wasserfreiem Äthanol das Oxalat hergestellt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol werden 2,75 g des Oxalats vom F. 168 bis 169,5⁰C erhalten.A solution of 3.84 g (0.02 mol) of trans-5-methoxy-5,6,7,8-tetra / 1,6-naphthalenediol (component E) and 1.11 g of sodium methylate in methanol is made under reduced pressure evaporated. The residue is dissolved in 60 ml of DMSO and stirred with 5 ml of epichlorohydrin under nitrogen as a protective gas for 15 to 18 hours. The DMSO is then ^{distilled off at 50 °} C. and 0.05 torr, the residue is dissolved in chloroform and washed twice with water. The chloroform solution is then dried and evaporated. 4.96 g of an oil remain which is homogeneous in the thin-layer chromatogram. This oil is heated ^{to 80 ± 5 °} C. in a small Parr pressure vessel for 15 hours together with 35 ml of isopropylamine. After the solvent has been distilled off, an oil remains which does not completely crystallize. The oxalate is prepared from this oil by adding 1.82 g of oxalic acid in 70 ml of anhydrous ethanol. After two-fold recrystallization from anhydrous ethanol to obtain 2.75 g of the oxalate, melting at 168 to 169.5 ⁰ C.

Beispiel 2Example 2

1,2-CJS-1_f2,3»4-Tetrahvdro-8-/2-hydroxv-3-(isopropvlamino)~ propoxY/-1-methoxy-2-naphthol-oxalat (1:1) Eine Lösung von 1,146 g (0,0059 Mol) cis-8-Methoxyr5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthalindiol (die in Beispiel 1 beschriebene Komponente C) und 324 mg Natriummethylat in 50 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird _J 1,2-CJS-1 _f 2,3 »4-Tetrahydro-8- / 2-hydroxv-3- (isopropyllamino) ~ propoxy / -1-methoxy-2-naphthol-oxalate (1: 1) A solution of 1.146 g (0.0059 mol) of cis-8-methoxyr5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthalenediol (the component C described in Example 1) and 324 mg of sodium methylate in 50 ml of methanol are evaporated under reduced pressure. The residue is _J

309884/1490309884/1490

unter Stickstoff als Schutzgas in 40' ml DMSO mit 2 ml Epichlorhydrin verrührt. Danach wird das DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,39 g eines Öls, das mit 25 ml Isopropylamin 15 bis 18 Stunden auf 80 +_ 5°C erhitzt wird. Überschüssiges Isopropylamin wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthanol in sein Oxalat überführt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol werden 780 mg Produkt vom F. 142 bis 149°C erhalten.under nitrogen as protective gas in 40 ml of DMSO with 2 ml of epichlorohydrin stirred. The DMSO is then distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 200 ml of chloroform, the Chloroform solution washed with water, dried and evaporated. 1.39 g of an oil remain, which is mixed with 25 ml of isopropylamine Is heated to 80 + _ 5 ° C for 15 to 18 hours. Excess Isopropylamine is then distilled off under reduced pressure and the residue is converted into its oxalate in ethanol. After two recrystallization from ethanol, 780 mg of product with a melting point of 142 ° to 149 ° C. are obtained.

Beispiel 3Example 3

trans-5-/3-(tert. -Butylam:i.no)»2-hydroxypropo:-:v7-1 _f 2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthaIindiol trans-5- / 3- (tert- butylam: i. no) » 2- hydroxyl propo : -: v7-1 _f 2,3,4-tetrahydro-1,2-naphtha I indiol

A) trans-1_T 2, 3» 4-Tc^trahvdrp-5-acet(;.xy-1 ₇ 2-narihth.alindiol Eine Lösung von 41,3 g des Epoxyacetsts (hergestellt in einer Gesamtausbeute von 73 % d. Th. aus 5,B-Dihydro-1-naphthol gemäß Beispiel 1) in 420 ml THF und 105 ml Wasser wird auf O⁰C abgekühlt und mit 2,4 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 150 Minuten bei O⁰C wird die Losung zwischen 600 rnl Äther und einem Gemisch aus 600 ml gesättigter Kochsalzlösung und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 46,2 g eines öligen Feststoffs. Beim Digerieren mit 200 ml siedendem Äther werden 13,4 g Produkt vom F. 153 bis 158°C erhalten. Nach Umkristallisation aus 250 ml Äthylacetat werden 10,2 g Produkt vom' F. 161 bis 162,5°£ erhalten, das im ■Dünnschichtchromatogramm homogen ist.A) trans-1 _T 2, 3 »4-Tc ^ trahvdr p-5 -a cet (;. X y-1 ₇ 2-narih th.alindiol A solution of 41.3 g of the epoxyacetsts (produced in a total yield of 73 % of theory from 5, B-dihydro-1-naphthol according to Example 1) in 420 ml of THF and 105 ml of water is ^{cooled to 0} ° C. and treated with 2.4 ml of 70% perchloric acid, after 150 minutes at ^{0 °} C. The solution is partitioned between 600 ml of ether and a mixture of 600 ml of saturated sodium chloride solution and 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic solution is separated off, dried and evaporated. Yield 46.2 g of an oily solid Obtained 13.4 g of product with a melting point of 153 to 158 ° C. After recrystallization from 250 ml of ethyl acetate, 10.2 g of product with a melting point of 161 to 162.5 ° C. are obtained, which is homogeneous in the thin-layer chromatogram.

J 309884/U90 J 309884 / U90

ß) trans-1,2,3.4-Tetrahvdro-1,2.5-naphthalintriöl Eine Lösung von 13,3 g des Acetats in 500 ml THF wird auf 0⁰C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas mit 14O ml 1 n Natronlauge versetzt. Nach 2 Stunden bei O⁰C wird in die Lösung Kohlendioxid eingeleitet, bis der pH-Wert 8 erreicht ist. Hierauf wird die Aufschlämmung mit 1 Liter gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und das Gemisch dreimal mit jeweils 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 9,1 g eines Feststoffs. Nach Umkristallisation aus 100 ml Äthylacetat v/erden 5,7 g Produkt vorn F. 147,5 bis 149,5⁰C erhalten. ß) of trans-1,2,3.4-tetrahydro-1,2.5-naphthalintriöl A solution of 13.3 g of the acetate in 500 ml THF is cooled to 0 ⁰ C and added 1 N sodium hydroxide solution under nitrogen as protective gas with 14O ml. After 2 hours at ⁰ ° C., carbon dioxide is passed into the solution until the pH value 8 is reached. The slurry is then diluted with 1 liter of saturated saline and the mixture is extracted three times with 500 ml of chloroform each time. The chloroform extract is evaporated. Yield 9.1 g of a solid. After recrystallization from 100 ml of ethyl acetate v / ground 5.7 g product obtained F. front 147.5 to 149.5 ⁰ C.

C) trans-5-(2, 3-Epoxvpropo:>:v)-1, 2, g_t4-tetrahydro-1,2-naphthalindiol C) trans-5- (2,3-Epoxvpropo:>: v) -1, 2, g _t 4-tetrahydro -1,2-naphthalene diol

Eine Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) des erhaltenen Phenols und 1,75 g (0,032 Mol T Natriummothylat in Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml DMSO gelöst, sodann werden bei einem Druck von 0,2 Torr etwa 10 ml abdestilliert, und die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas 15 bis 18 Stunden mit 3 ml Epichlorhydrin verrührt. Die Hauptmenge des DMSO wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen 400 ml Wasser und 400 ml Chloroform verteilt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 300 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden dreimal mit jeweils 250 ml V/asser gewäsehen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 5,12 g (73 % d. Th.) eines Feststoffs. Hach Umkristallisation aus 150 ml Benzol werden 3,7 g Produkt vom F. 123 bis 127°C erhalten.A solution of 5.4 g (0.03 mol) of the phenol obtained and 1.75 g (0.032 mol% of sodium methylate in methanol is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 80 ml of DMSO, then at a pressure of 0 , 2 Torr distilled off about 10 ml, and the resulting solution is stirred with 3 ml of epichlorohydrin under nitrogen as a protective gas for 15 to 18 hours. Most of the DMSO is distilled off under reduced pressure and the residue is distributed between 400 ml of water and 400 ml of chloroform Aqueous solution is washed twice with 300 ml of chloroform each time. The combined organic solutions are washed three times with 250 ml of v / ater each time, dried and evaporated. Yield 5.12 g (73 % of theory ) of a solid. After recrystallization from 150 3.7 g of product with a melting point of 123 ° to 127 ° C. are obtained in ml of benzene.

J 3 09884/1490 J 3 09884/1490

D) trans-5-/3-(t:ert. -Biitylamipo)~2--hydrp7:yOropQxvJ~'\ ,2,3 J+- tetrahydro-1 , 2-naphthjy.im^oID) trans-5- / 3- (t: ert. - Biitylamipo) ~ 2 - hydrp 7: yO ropQ xvJ ~ '\, 2,3 J + - t etrahydro-1 , 2-na ph thjy.i m ^ oI

Eine Lösung von 3,5 g des Epoxids und 40 ml tert.-Butylamin wird in einem kleinen Parr-Druckgefäß 15 Stunden auf 80 +_ 5⁰C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiberi 4,7 g eines Feststoffs. Nach zweimaliger Umkrista11isation bus 150 ml Acetonitril werden 3,0 g Produkt vom F. 168 bis 169⁰C erhalten.A solution of 3.5 g of the epoxide and 40 ml of tert-butylamine is heated to 80 ± 5 ^° C. for 15 hours in a small Parr pressure vessel. The solvent is then distilled off under reduced pressure. 4.7 g of a solid remained. After two recrystallization with 150 ml of acetonitrile, 3.0 g of product with a melting point of 168 to 169 ^° C. are obtained.

Beispiel 4Example 4

trans- 5-/3- (tert. -Butyl .arnino _i)"2-~_ihydroxv""2 -pj ethyl prop oxy_7~ 1_T 2, 3* 4-tetrahydro-2- (ijsoprouylnnino)-5-hydroxynfrphthalin trans- 5- / 3- (tert. -Butyl .arnino _i ) "2- ~ _i hydroxv""2 -pj ethyl prop oxy_7 ~ 1 _T 2 , 3 * 4-tet rah ydro-2 - (ijsoprouylnnino) - 5-hydroxynfrph thalin

^A) 6_f 7-Epoxy-5,6,7,8~tetrahvd.ro~1 -naphtholacetat ^A ) 6 _f 7-epoxy-5,6,7,8 ~ tetrahvd.ro ~ 1 -naphthol acetate

Eine Lösung von 101 g (0,542 Mol) 5,8-Dihydro-1--naphtholacetat in 1,5 Liter Methylenchlorid wird auf O⁰C abgekühlt und innerhalb 5 Minuten mit 89 g (0,5^6 Mol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in ein Gemisch eus 500 ml lOprozentiger-Natronlauge uüd 1000 g Eis eingegossen. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit jeweils 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen v/erden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 105 g (95 % d. Th.) der Titelverbindung in rosafarbenen Kristallen erhalten.A solution of 101 g (0.542 mol) of 5,8-dihydro-1-naphthol acetate in 1.5 liters of methylene chloride is ^{cooled to 0} ° C. and 89 g (0.5 ^ 6 mol) of m-chloroperbenzoic acid are added over the course of 5 minutes . The mixture is then stirred for 15 to 18 hours at room temperature, then poured into a mixture of 500 ml of 10 percent sodium hydroxide solution and 1000 g of ice. The aqueous layer is extracted twice with 500 ml of methylene chloride each time. The combined organic solutions are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated under reduced pressure. 105 g (95 % of theory ) of the title compound are obtained in pink crystals.

^B) 6,7- trans - '3,6,7₁8-Te trahydr o- 7 (und 6) - (i sop J" QP vl amino--1_-16 (und 7)~n-v^hthnlindlol-hy(lrophlo_rid ^B ) 6,7- trans - '3,6,7 ₁ 8-T e trahyd r o- 7 (and 6) - (i sop J "QP vl amino - 1 _-1 6 (and 7) ~ nv ^ hthnlindl ol- hy (lrophlo_rid

Ein Gemisch aus 10,2 g (0,05 Mol) der, Epoyacetats und Isopropylamin wird in einem DruckßojT.Mß 15 bi.s 18 StuiKion in einem 01- _]A mixture of 10.2 g (0.05 mol) of the, epoxy acetate and isopropylamine is in a DruckßojT.Mß 15 to 18 StuiKion in an 01- _]

30988Ä/U9030988Ä / U90

bad auf 10O⁰C erhitzt. Na.cn dem Abkühlen wird überschüssiges Amin unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt eine dunkelbraune viskose Masse, die an neutralem Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographiert wird. Die mit 10- bis 20prozentigem Methanol in Chloroform eluierten Fraktionen liefern beim Stehen unter Hexan kristallines Material. Nach zweimaliger UmUristallisation aus Äther wird ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 117°C erhalten. Dieses Material wird in einem Gemisch von Isopropanol und Äther gelöst und durch Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt. Das weiße Hydx'ochlorid wird aus einem Geraisch von Isopropanol, Methanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g (17 % d. Th.) des isomeren Gemisches vom F. bis 210⁰C.heated bath to 10O ^{0 C.} After cooling, excess amine is distilled off under reduced pressure. A dark brown viscous mass remains, which is chromatographed on neutral aluminum oxide of activity III. The fractions eluted with 10 to 20 percent methanol in chloroform give crystalline material on standing under hexane. After two recrystallization from ether, a product with a melting point of 112 to 117 ° C is obtained. This material is dissolved in a mixture of isopropanol and ether and converted into the hydrochloride by adding a solution of hydrochloric acid in isopropanol. The white Hydrox'ochlorid is recrystallized from a Geraisch of isopropanol, methanol and ether. Yield 2.2 g (17 % of theory ) of the isomeric mixture from the temperature to 210 ^° C.

C) 2-Methyl-g-(trans-7(oder 6)-(isopropylamino)-6(oder 7)" C) 2-meth yl -g- (trans-7 (or 6) - (isopropylamino) -6 (or 7) "

hydroxy-!?« 6,7,8--tetrahydro-1-naphthoxv)-1 -propen Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) 6,7~trans-5,6,7,8-Tetrahydro-7-(oder 6)-(isopropylamino)-1,6(oder 7)-naphthalindiol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Sodann werden 20 ml bei 40°C/0,2 Torr abdestilliert, und die erhaltene Lösung 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser,digeriert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung. _jhydroxy-!? «6,7,8-tetrahydro-1-naphthoxv) -1 -propene A solution of 9.0 g (0.05 mol) 6,7 ~ trans-5,6,7,8-tetrahydro -7- (or 6) - (isopropylamino) -1,6 (or 7) -naphthalenediol and 2.7 g (0.05 mol) of sodium methylate in 200 ml of methanol are evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 120 ml of DMSO. Then 20 ml are distilled off at 40 ° C./0.2 torr, and the resulting solution is stirred for 4 hours under nitrogen as protective gas with 6.3 g (0.07 mol) of β-methallyl chloride. Most of the DMSO is then distilled off under reduced pressure and the residue is digested with 200 ml of ice water. The crystals obtained are filtered off and dissolved in chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated. The title compound remains. _j

309884/1490309884/1490

D) 2-Methyl-3-(trans-7(oder 6)-(lsoprppylarnino)-1,6(oder 7)-dihydroxy-5,6 _T7,8-tetrahydro-I-naphthoxy)-1_T 2-epoxypropan D) 2-methyl-3- (t r ans-7 (or 6) - (lso PRPP ylarni no) -1,6 (or 7) - dihydroxy-5,6 _T 7,8-Tetrah ydro-I-nap hthoxy) -1 _T 2- epoxy propane

Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des.erhaltenen Olefins in 220 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 7,0 g m-Chlor~ perbenzoesäure stehengelassen. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit kalter Natronlauge versetzt. Nach 5 Minuten werden die Schichten voneinander getrennt _% die Dichlormethanlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.A solution of 7.5 g (0.033 mol) of the obtained olefin in 220 ml of dichloromethane is left to stand at room temperature with 7.0 g of m-chloroperbenzoic acid. Cold sodium hydroxide solution is added to the resulting slurry. After 5 minutes the layers were _separated%, the dichloromethane solution is dried and evaporated. The title compound remains.

E) trans-5-Z3-(tcrt. -ButylaminoJ -2--hydroxv-2-methylpropoxy/-1,2.3»A-tetrahydrO"2-(isoT)ropvlamino)-3,-hydroxynaphthalin E) trans-5-Z3- (t crt. -Butyl aminoJ -2 - hy droxv- 2- methylpropoxy / -1,2.3 »A-tetr ahydrO" 2- (iso T) ropvl ami no) -3 , -hydroxynap hthalin

Ein Gemisch aus 5,2 g der in (D) erheiltenen Verbindung und 50 ml tert.-Butylarain wird 17 Stunden in einer kleinen Parr-Bo;ube auf - 80 +_ 5°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins hinterbleiben 6,91 g eines Öls. Eine Lösung von 4,61 g dieses Öls in 15 ml Acetonitril kristallisiert nach 2-wöchigem Stehen bei -20⁰C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther wird die Titelverbindung erhalten.A mixture of 5.2 g of the compound recovered in (D) and 50 ml of tert-butyl araine is heated to -80 ± 5 ° C. in a small Parr boil for 17 hours. After the excess amine has been distilled off, 6.91 g of an oil remain. A solution of 4.61 g of this oil in 15 ml of acetonitrile crystallized after 2 weeks of standing at -20 ⁰ C. After two recrystallizations from ether to give the title compound.

Beispiel 5Example 5

trans-5-/3-(tert.-Butvlamino)-2-hydroxv-2-methvl-propoxy/-112,3«4-tetrahydro-2-hydroyy-3~(benzylmethylamino)-naphthalin A) trans-6(und 7) - (Benzylinethylamino) -5 , 6₁7.8-tetrahydro-1,7-(und 6)-naphtha!indiöl trans-5- / 3- (tert-Butvlamino) -2-hydroxv-2-methvl-propoxy / -112.3 «4-tetrahydro-2-hydroxy-3 ~ ( benzylmethylamino ) -naphthalene A) trans -6 (and 7) - (Benzylinethylamino) -5 , 6 ₁ 7.8-tetrahydro-1,7 - (and 6) -naphtha / indiol

Ein Gemisch aus 10,2 g (0,05 Mol) des gemäß Beispiel 4A hergestellten o^-Epoxy^fö^jÖ-tetrahydro-i-naphthol-acetats, 50 g Methylbenzylamin und 50 ml Xylol wird 15 bis 10 Stunden unter ,Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter ver-.mindertem Druck zur Trockene eingedampft und der dunkelbraune jA mixture of 10.2 g (0.05 mol) of that prepared according to Example 4A o ^ -Epoxy ^ fö ^ jÖ-tetrahydro-i-naphthol-acetate, 50 g Methylbenzylamine and 50 ml of xylene is taken for 15 to 10 hours , Heated to reflux. After cooling, the solution is reduced Pressure evaporated to dryness and the dark brown j

30988A/U9030988A / U90

23338A623338A6

viskose Rückstand an Kieselgel (Davison Grade 923, 150 bisviscous residue on silica gel (Davison Grade 923, 150 to

75 Mikron) chromatographiert. Die mit 1 bis 5 Prozent Methanol in Chloroform eluierten Fraktionen enthalten 11,0 g (etwa75 microns). The ones with 1 to 5 percent methanol Fractions eluted in chloroform contain 11.0 g (approx

76 ^c,i d. Th.) Produkt, das im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel,, entwickelt mit 2 Prozent'Methanol in Chloroform) einen einzigen Fleck zeigt. Diese Fraktionen v/erden mit Äther versetzt. Nach dem Stehen bildet sich eine geringe Menge an Kri*· stallen. Diese werden abfiltriert (1,6 g) und umkristallisiert. Ausbeute 1,15 g (8 % d. Th.) der Titelverbindung vom .F. 152 bis76 ^c , i d. Th.) Product that shows a single spot in the thin-layer chromatogram (silica gel, developed with 2 percent methanol in chloroform). Aether is added to these fractions. A small amount of crystals forms after standing. These are filtered off (1.6 g) and recrystallized. Yield 1.15 g (8 % of theory ) of the title compound from the .F. 152 to

B) 2-r-fethyl-5-(trans-6(odor 7)~ (benzylmethylamino)-6(oder 7)- B) 2-r-methyl-5- (trans-6 (odor 7) ~ (benzylmethylamino) -6 (or 7) -

hydroxy-5, 6_T 7,8-tetrahydrp-1 -naphthpxy)~1^propen Eine Lösung von 9>0 g (0,05 Mol) trans-6(oder 7)-(Benzylmethylamino)-5,6,7fÖ~tetrahydro-1,7(oder 6)-naphthalindiol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol v/ird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Danach werden 20 ml bei A0°C/0,2 Torr abdestilliert. Die erhaltene Lösung v/ird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutz gas mit 6,3 £ (0_s07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die gebildeten-Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinter bleibt die Titelverbindung.hydroxy-5, 6 _T 7 , 8-th trahydrp-1 -naphthpxy) ~ 1 ^ pr o pen A solution of 9> 0 g (0.05 mol) trans-6 (or 7) - (Benzylmethylamino) -5, 6,7fÖ ~ tetrahydro-1,7 (or 6) -naphthalenediol and 2.7 g (0.05 mol) of sodium methylate in 200 ml of methanol are evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 120 ml of DMSO. Then 20 ml are distilled off at A0 ° C./0.2 torr. The resulting solution is stirred for 4 hours under nitrogen as a protective gas with 6.3 pounds (0 _s 07 mol) of ß-methallyl chloride. Most of the DMSO is then distilled off under reduced pressure and the residue is digested with 200 ml of ice water. The crystals formed are filtered off and dissolved in chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated. It remains behind the title compound.

_J 309884/U9 0_J 309884 / U9 0

C) 2-Methvl~3-(trans-6(oder 7)-(benzylmethylamino)-1,7(oder 6)-dihvdroxv~5,6.7«⁸~tetrahvdro~1-naphthoxv)-1,2-epoxypropan C) 2-Methvl ~ 3- (trans-6 (or 7) - (benzylmethylamino) -1,7 (or 6) -dihvdroxv ~ 5,6.7 « ⁸ ~ tetrahydro ~ 1-naphthoxv) -1,2-epoxypropane

Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in 220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 bis 18 .Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit kalter Natronlauge verrührt, danach werden die Schichten getrennt, und die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.A solution of 7.5 g (0.033 mol) of the olefin obtained in 220 ml of dichloromethane is mixed with 7.0 g of m-chloroperbenzoic acid and left to stand for 15 to 18 hours at room temperature. The resulting slurry is stirred with cold sodium hydroxide solution, then the layers are separated, and the methylene chloride solution is dried and evaporated. The title compound remains.

D) trans-5-/3-(tert. -Butvlamino)-2-hvdroxv-2-methvlpropoxy/-- D) trans-5- / 3- (tert. -Butvlamin o) -2-h vdroxv-2-methvlpropoxy / -

112. 31 A-tetrahydro^-hydroxy^- (benzylroethylanüno)-naphthalin Ein Gemisch aus 5,2 g der in (C) erhaltenen Verbindung und 50 ml tert.-Butylamin wird 17 Stunden in einer kleinen Parr-Bombe auf 80 + 5 C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins hinterbleiben 6,91 g eines Öls. 4,61 g dieses Öls in 15 ml Acetonitril kristallisieren nach 2-wöchigem Stehen bei -20⁰C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther v/ird die Titelverbindung erhalten. 112. 31 At e trahydro ^ -hydroxy ^ - (benzylroethylanüno) -naphthalene A mixture of 5.2 g of the compound obtained in (C) and 50 ml of tert-butylamine is in a small Parr bomb to 80 + 5 for 17 hours C heated. After the excess amine has been distilled off, 6.91 g of an oil remain. 4.61 g of this oil in 15 ml of acetonitrile crystallize after 2 weeks of standing at -20 ⁰ C. After two recrystallizations from ether v / ith the title compound.

Beispiel 6Example 6

tranr;-5-/3-(tert. -Butvlamino)-2-hydroxv-2-methvlpropoxy7-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-3-amino-naphthalin A) trans-6(und 7)-Amino-5,6.7.8-tetrahvdro-1,7(und 6)-naphtha-■ lindiol tranr ; -5- / 3- (tert-Butvlamino) -2-hydroxv-2-methvlpropoxy7-1,2,3,4- tetrahydro-2-hydroxy-3-amino-naphthalene A) trans-6 (and 7) - Amino-5,6.7.8-tetrahydro-1,7 (and 6) -naphthalene diol

Eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 4A hergestellten 6,7~Epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol-acetats in 200 ml Dioxan wird auf 40°C erwärmt und mit einer Lösung von ,6,8 g (0,11 Mol) Natriumazid in 20 ml V/asser tropfenweise vor- _jA solution of 20.4 g (0.1 mol) of that prepared according to Example 4A 6,7 ~ epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol acetate in 200 ml of dioxane is warmed to 40 ° C. and a solution of 6.8 g (0.11 mol) of sodium azide in 20 ml of v / water is added dropwise

3 0 9-8 8 A /' U 9 03 0 9-8 8 A / 'U 9 0

setzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Azid wird in Äthanol gelöst, mit etwa 1 g Platinoxid versetzt und 20 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 at hydriert. Während dieser Zeit wird das Druckgefäß sechsmal entlüftet und wieder mit Wasserstoff gefüllt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Hexan versetzt und das kristalline Produkt abfiltriert. Ausbeute 13,1 g (73 % d. Th.). 3 g dieses Produkts v/erden zweimal aus einem Gemisch von Ä'thylacetat und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g der Titelverbindung· vom F. 172 bis 193°C (Zers.).puts. The mixture is refluxed for 15 to 18 hours, then cooled and filtered, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The crude azide is dissolved in ethanol, about 1 g of platinum oxide is added and the mixture is hydrogenated for 20 hours at a hydrogen pressure of about 3.5 atm. During this time, the pressure vessel is vented six times and refilled with hydrogen. The catalyst is then filtered off and washed out with ethanol. The filtrate is evaporated under reduced pressure, hexane is added to the residue and the crystalline product is filtered off. Yield 13.1 g (73 % of theory ). 3 g of this product are recrystallized twice from a mixture of ethyl acetate and methanol. Yield 1.5 g of the title compound with a melting point of 172 ° to 193 ° C. (decomp.).

B) 2-Methyl·^-(trans-6(oder 7)-aroino-7(oder 6)-hydroxy-5,6.7«8- tetrahydro-1-naphthoxy)-1-propen B) 2- methyl · ^ - (trans-6 (or 7) -aroino-7 (or 6) -hydroxy-5,6.7 «8- tetrahydro-1-naphthoxy) -1-propene

Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) trans-6(oder 7)-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-1,7(oder 6)-naphthalindiol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Danach werden 20 ml bei 40°C/0,2 Torr abdestilliert, und die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Hierauf wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst,Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.A solution of 9.0 g (0.05 mol) of trans-6 (or 7) -amino-5,6,7,8-tetrahydro-1,7 (or 6) -naphthalenediol and 2.7 g (0.05 mol) of sodium methylate in 200 ml of methanol under reduced pressure evaporated. The residue is dissolved in 120 ml of DMSO. Thereafter, 20 ml are distilled off at 40 ° C / 0.2 torr, and the obtained The solution is stirred with 6.3 g (0.07 mol) of β-methallyl chloride under nitrogen as a protective gas for 4 hours. This is where the main set of the DMSO is distilled off under reduced pressure and the residue is digested with 200 ml of ice water. The obtained crystals are filtered off and dissolved in chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated. It is left behind Title compound.

L-L-

3Q9884/U9Q3Q9884 / U9Q

C) 2-Methyl-3-(trans-6(oder 7)-amino-1,6(oder 7)-dihydroxy~ 5« 6, 7» 8-tetrahydro-1 -naphthoxy)-1,2-epoxypropan C) 2-methyl-3- (trans-6 (or 7) -amino-1,6 (or 7) -dihydroxy ~ 5 «6,7» 8-tetrahydro-1-naphthoxy) -1,2-epoxypropane

Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in
220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die erhaltene Aufschlämmung mit Natronlauge extrahiert, sodann wird die Dichlormethanlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.A solution of 7.5 g (0.033 mol) of the olefin obtained in
7.0 g of m-chloroperbenzoic acid are added to 220 ml of dichloromethane and the mixture is left to stand at room temperature for 15 to 18 hours. The resulting slurry is then extracted with sodium hydroxide solution, then the dichloromethane solution is dried and evaporated. The title compound remains.

D) trans-5-/3^fcert.-ButArlamino)-2-hydroxv-2-methvlpropoxv/~ 1.2.3« 4-tetrahydro-2-hydroxv-3-aminonaphthalin D) trans-5- / 3 (tert.-ButArlamino) -2-hydroxv-2-methylpropoxv / ~ 1.2.3 "4-tetrahydro-2-hydrox-3-aminonaphthalene

Ein Gemisch von 5,2 g der in (C) t^rbaltenen Verbindung und
50 ml tert.-Butylamin wird in einer kleinen Parr-Bombe 17 Stunden auf" 80 +_ 5°C erhitzt. Danach wird überschüssiges Amin abdestilliert. Es hinterbleiben 6,91 g eines Öls. 4,61 g dieses
Öls werden in 15 ml Acetonitril gelöst. Nach 2-wöchigem Stehen bei -20⁰C erfolgt Kristallisation. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther wird die Titelverbindung erhalten.A mixture of 5.2 g of the compound contained in (C) and
50 ml of tert-butylamine are heated in a small Parr bomb for 17 hours to 80 ± 5 ° C. Excess amine is then distilled off. 6.91 g of an oil remain. 4.61 g of this oil
Oil are dissolved in 15 ml of acetonitrile. After 2 weeks of standing at -20 ⁰ C crystallization occurs. The title compound is obtained after two recrystallizations from ether.

Beispiel 7Example 7

cis-5-/3~feert.-Butylamino)-2~hydroxv-2-methvlpropoxv/-1.2.3,4-tetrahvdro-2,3-naphthalindiol
A) 2-Methvl-3-(cis-6,7-dihvdroxv-5,6.7_te-tetrahvdro-1-naphthoxv)- 1-propen cis-5- / 3-Feert.-Butylamino) -2-hydroxv-2-methylpropoxy / -1.2.3,4-tetrahydro-2,3-naphthalenediol
A) 2-Methvl-3- (cis-6,7-dihvdroxv-5,6.7 _t e-tetrahvdro-1-naphthoxv) -1-propene

Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) cis-S^^e-Tetrahydro-i^^- naphthalintriol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Hierauf werden 20 ml beiA solution of 9.0 g (0.05 mol) cis-S ^^ e-Tetrahydro-i ^^ - naphthalene triol and 2.7 g (0.05 mol) of sodium methylate in 200 ml of methanol are evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 120 ml of DMSO. 20 ml are then added

,40°C/0,2 Torr abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird 4 Stun- j, 40 ° C / 0.2 Torr distilled off. The solution obtained is 4 hours

309884/1490309884/1490

den unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es werden 9,6 g weiße Kristalle vom F. 117 bis 119,5°C erhalten. Die Umkristallisation einer kleinen Probe liefert ein Produkt vom F. 119,5 bis 120,5°C.stirred with 6.3 g (0.07 mol) of ß-methallyl chloride under nitrogen as a protective gas. Then the bulk of the DMSO is distilled off under reduced pressure and the residue is digested with 200 ml of ice water. The crystals formed will be filtered off and dissolved in chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated. 9.6 g of white crystals are obtained obtained from 117 to 119.5 ° C. The recrystallization of a small sample provides a product with a temperature of 119.5 to 120.5 ° C.

B) 2--Mc-thvl-3- (cis-6,7-dihydroxv-5,6,7.8-tetrahydro-1-na_phthoxy)-1,2-cpoxypropan B) 2- -Mc-thvl-3- (cis-6,7-dihydroxv-5,6,7.8-tetrahydro-1- na_ph thoxy) -1,2-cpoxypropane

Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in 220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 20 Stunden bei 5⁰C stehengelassen. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit kalter Natronlauge extrahiert, die Dichlorrnethanlösung getrocknet und eingedampft. Ausbeute 6,96 g eines schaumigen Produkts, das etwa 20 Prozent (NMR-Analyse) Ausgangsverbindung enthält. Nach Chromatographie an Kieselgel werden '4,98 g dünnschichtchromatographisch reines Epoxid erhalten, das aus heißem Äther umkristallisiert wird. Ausbeute 4,62 g vom F. 1ia bis 120⁰C.A solution of 7.5 g (0.033 mol) of the olefin obtained in 220 ml of dichloromethane is mixed with 7.0 g of m-chloroperbenzoic acid and left to stand at 5 ^° C. for 20 hours. The resulting slurry is extracted with cold sodium hydroxide solution, and the dichloromethane solution is dried and evaporated. Yield 6.96 g of a foamy product containing about 20 percent (NMR analysis) starting compound. After chromatography on silica gel, 4.98 g of epoxide pure according to thin layer chromatography are obtained, which is recrystallized from hot ether. Yield 4.62 g, mp 120 ⁰ C. 1ia to

Wird die Umsetzung 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, so wird reines Epoxid erhalten, das nicht durch Ausgangsmaterial verunreinigt ist.If the reaction is carried out for 15 to 18 hours at room temperature, in this way pure epoxide is obtained which is not contaminated by the starting material.

⁽') 9.is~5-/3-fcort.-Buty]amino)-2-hydroxy-2-methylpropoxv/·- 1,2, 3,4~tctrahvdro-2_t 3-naphthaliridiol ⁽ ') 9. i s ~ 5- / 3-fco rt. -Buty] a min o) -2-hydroxy -2-methylpropoxy / · - 1,2,3,4-tct ra hvdro-2 _t 3-naphthaliridiol

_LEin Gemisch aur, 5,2 g des Epoxids und 50 ml tert.-Butylamin wirdj _L A mixture aur, 5.2 g of the epoxide and 50 ml of tert-butylamine wirdj

309884/U90309884 / U90

in einer kleinen Parrbombe 17 Stunden auf 80 +_ 5⁰C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins werden 6,91 g eines Öls erhalten. Eine Lösung von 4,61 g dieses Öls in 15 ml Acetonitril kristallisiert nach 2-wöchigem Stehen bei -20°C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus.Äther werden 1,8 g Titelverbindung vom P. 91 bis 100⁰C erhalten.Heated in a small Parr bomb to 80 + _ 5 ⁰ C for 17 hours. After the excess amine has been distilled off, 6.91 g of an oil are obtained. A solution of 4.61 g of this oil in 15 ml of acetonitrile crystallizes after standing at -20 ° C. for 2 weeks. After two recrystallizations aus.Äther 1.8 g title compound is obtained from P. 91 to 100 ⁰ C.

Beispiel 8Example 8

1-(lsopropylamino)-3-(2-piperidino-5-indanyloxy)-2-propanol A) 2-Piperidino-5-indanol 1- (Isopropylamino) -3- (2-piperidino-5-indanyloxy) -2-propanol A) 2-piperidino-5-indanol

2,8 g. (0,013 Mol) 5-Amino-2-piperidinoindan werden in 100 ml 5prozentiger Schwefelsäure gelöst und durch ein Kieselgurfilter filtriert.. Die erhaltene klare, gelbe Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 0,9 g (0,013 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 bis 5⁰C gerührt, und anschließend innerhalb 40 Minuten in 400 ml kräftig siedende 5prozentige Schwefelsäure eingetropft. Nach weiterem 30minütigem Rückflußkochen wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit festem Kaliumcarbonat versetzt, bis die (^-Entwicklung aufhört. Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid versetzt und der braune Feststoff, der sich an der Grenzfläche ansammelt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Material ist in verdünnter Natronlauge löslich. Der Feststoff wird in heißem wasserfreiem Äthanol suspendiert und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 1,8 g (64 % d. Th.) braune Kristalle vom F. 246 bis 247⁰C erhalten. Durch Behandlung mit Aktivkohle und nochmalige Umkristallisation werden 1,3g analytisch reines 2-Piperidino-5-indanol i2.8 g. (0.013 mol) 5-amino-2-piperidinoindan are dissolved in 100 ml of 5 percent sulfuric acid and filtered through a kieselguhr filter. The clear, yellow solution obtained is cooled in an ice bath and treated with a solution of 0.9 g (0.013 Mol) sodium nitrite added in 20 ml of water. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 to 5 ⁰ C, and then added dropwise over 40 minutes in 400 ml of vigorously boiling 5 per cent sulfuric acid. After refluxing for a further 30 minutes, the mixture is cooled to room temperature and solid potassium carbonate is added until the evolution ceases. Methylene chloride is then added to the mixture and the brown solid that collects at the interface is filtered off and washed with water material is soluble in dilute sodium hydroxide solution. The solid is suspended in hot anhydrous ethanol and evaporated to dryness. recrystallization from ethyl acetate 1.8 g (64% d. Th.) brown crystals, melting at 246 obtained to 247 ⁰ C. by Treatment with activated charcoal and repeated recrystallization are 1.3 g of analytically pure 2-piperidino-5-indanol i

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23338A623338A6

hellgelben Kristallen vom F. 243 bis 246°C erhalten.light yellow crystals with a temperature of 243 to 246 ° C.

B) 1-(Xsopropylamino)-;5-(2-piperidino-5-indanyloxy)-2-propanol ^.»4- g (0,02 Mol) 2-Piperidino-5~indanol werden imter Stickstoff zu einer Aufschlämmung von 0,85 g (0,02 Mol) einer 57prozentigen Natriurahydriddispersion in 300 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört, und eine klare, sehr dunkle Lösung erhalten v/ird. Dies erfordert 5 Stunden. Danach wird diese Lösung innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 1,90 g (0,02 Mol) destilliertem Epichlorhydrin in 60 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann bei 45 bis 50°C/ 0,2 Torr bis zu einer halbfesten Masse eingedampft. Nach Zusatz von Äther und Wasser wird das Gemisch durch Filtration geklärt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden kurz über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 5 g rohes Epoxid als dickes Öl erhalten.B) 1- (Xsopropylamino) -; 5- (2-piperidino-5-indanyloxy) -2-propanol ^. 4- g (0.02 mol) of 2-piperidino-5 ~ indanol are converted into a slurry of 0.85 g (0.02 mol) of a 57 percent strength sodium hydride dispersion was added to 300 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide. The mixture is stirred at room temperature until the evolution of gas ceases and a clear, very dark solution is obtained. This takes 5 hours. A solution of 1.90 g (0.02 mol) of distilled epichlorohydrin in 60 ml of dimethyl sulfoxide is then added dropwise to this solution over the course of 2 hours. The mixture is stirred for a further 16 hours at room temperature, then evaporated to a semi-solid mass at 45 to 50 ° C / 0.2 torr. After adding ether and water, the mixture is clarified by filtration. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with ether. The organic solutions are briefly dried over potassium carbonate and evaporated. 5 g of crude epoxy are obtained as a thick oil.

Dieses Öl wird in 20 ml Isopropylamin gelöst und in einer Parr-Bombe 15 bis 18 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Methylenchlorid gewaschen und eingedampft. Es hinterbleibt ein schaumiges Produkt, das in Äther und Benzol löslich ist. Aus einer Lösung in 50 ml Hexan scheiden sich 0,2 g festes Epoxid beim 2-stündigen Stehen bei Raumtemperatur ab. Das Filtrat wird auf 5⁰C abgekühlt,und innerhalb mehrerer Tage scheiden sich weitere 3,1 g Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Hexan unter Zusatz von Aktivkohle werden 2,0 g einer ,This oil is dissolved in 20 ml of isopropylamine and heated for 15 to 18 hours at 8O ⁰ C in a Parr bomb. After cooling, the mixture is washed with methylene chloride and evaporated. What remains is a foamy product that is soluble in ether and benzene. From a solution in 50 ml of hexane, 0.2 g of solid epoxide separate out on standing for 2 hours at room temperature. The filtrate is ^{cooled to 5 °} C. and a further 3.1 g of crystals separate out over the course of several days. After recrystallization from hexane with the addition of activated charcoal, 2.0 g of a

309884/1490309884/1490

reineren Verbindung erhalten. Durch Aufarbeiten sämtlicher Mutterlaugen werden weitere 1,5 g (52 % d. Th.) Produkt erhalten. 3,5 g der Verbindung werden in Äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit filtriertem Hexan versetzt. Der Äther wird abdestilliert, und die Lösung auf 75 ml Hexan eingedampft. Nach 3-tägigem Stehen bei 5⁰C werden'1,12 g reine Verbindung vom P. 76 bis 83⁰C erhalten.get purer connection. By working up all of the mother liquors, a further 1.5 g (52 % of theory ) of product are obtained. 3.5 g of the compound are dissolved in ether, treated with activated charcoal, filtered, and filtered hexane is added. The ether is distilled off and the solution is evaporated to 75 ml of hexane. Obtained after 3 days of standing at 5 ⁰ C werden'1,12 g pure compound from P. 76-83 ⁰ C.

Beispiel 9Example 9

cis-6-Z3-(tert.-Butvlamino)-2-hydroxypropoxY7-1cis-6-Z3- (tert-butvlamino) -2-hydroxypropoxY7-1 ,, 2,3.4-tetrahvdro 2,3-naphthalindiol2,3,4-tetrahvdro 2,3-naphthalenediol

A) 5,8-Dihvdro-2-naphthol A) 5,8-Dihvdro-2-naphthol

Es wird nach der von Marshall et al., Can. J. Chem., Bd. 47 (1969)," S. 3127 beschriebenen Methode gearbeitet. Aus 25,0 g ß-Naphthol werden 18,9 g Rohprodukt erhalten. Auf Grund der NMR-Analyse besteht das Produkt aus etwa 40 Prozent des erwünschten 5,8-Dihydro-2-naphthols und 60 Prozent 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol. It is carried out according to the method described by Marshall et al., Can. J. Chem., Vol. 47 (1969), "p. 3127 worked. From 25.0 g ß-naphthol 18.9 g of crude product are obtained. Due to the By NMR analysis, the product consists of about 40 percent of the desired 5,8-dihydro-2-naphthol and 60 percent 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol.

B) cis-5.6.7.8-Tetrahydro-2,6.7-naphthalintriol B) cis-5.6.7.8-tetrahydro-2,6.7-naphthalene triol

18,9 g des in (A) erhaltenen Rohprodukts werden durch Umsetzen mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in das Acetat überführt. 23,8 g des erhaltenen Öls v/erden mit 300 ml Essigsäure, 20 ml V/asser, 23,5 g Silberacetat und 18,0 g Jod 3 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Danach wird die Aufschlämmung abgekühlt und filtriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand 15 bis 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Methanol sowie 20 g Natriumhydroxid verrührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem _j.18.9 g of the crude product obtained in (A) are converted into the acetate by reaction with acetic anhydride in the presence of pyridine. 23.8 g of the oil obtained v / earth with 300 ml of acetic acid, 20 ml of v / ater, 23.5 g of silver acetate and 18.0 g of iodine was heated for 3 hours at 90 ⁰ C. The suspension is then cooled and filtered, the filtrate is evaporated and the residue is stirred for 15 to 18 hours under nitrogen as protective gas with a mixture of 100 ml of water and 100 ml of methanol and 20 g of sodium hydroxide. Thereafter, the methanol is under reduced _j.

309884/U90309884 / U90

Druck abdestilliert und der Rückstand bei O⁰C mit 155 ml · 12prozentiger Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Öl kristallisiert beim Ausschütteln im Scheidetrichter mit Chloroform. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 7,9 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat werden insgesamt 4,03 g der Titelverbindung vom F. 193 bis 195,5°C erhalten.Pressure is distilled off and the residue is ^{acidified at O 0} C with 155 ml · 12 percent hydrochloric acid. The oil which separates out crystallizes when shaken out in a separating funnel with chloroform. The crystals are filtered off. Yield 7.9g. After recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, a total of 4.03 g of the title compound with a melting point of 193 ° to 195.5 ° C. is obtained.

C) 1-(cis-5.6,7,8-Tetrahydro-6.7-dihvdroxv-2-naphtholoxy)--2,3-epoxypropan C) 1- (cis-5.6,7,8-tetrahydro-6.7-dihvdroxv-2-naphtholoxy) - 2,3-epoxypropane

Eine Lösung von 3,76 g des erhaltenen Phenols, 1,10 g Natriummethylat und 100 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt, und danach werden etwa 20 ml unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird mit 4 ml Epichlorhydrin versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas 15 bis 18 Stunden gerührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 400 -ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird dreimal mit jeweils 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 4,01 g eines öligen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus 60 ml Benzol v/erden 2,62 g der Titelverbindung vom F. 99 bis 107°C erhalten.A solution of 3.76 g of the phenol obtained, 1.10 g of sodium methylate and 100 ml of methanol is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 120 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide added, and then about 20 ml are distilled off under reduced pressure. The solution obtained is with 4 ml Epichlorohydrin is added and the mixture is stirred for 15 to 18 hours under nitrogen as a protective gas. Then the bulk of the DMSO distilled off under reduced pressure and the residue dissolved in 400 ml of chloroform. The chloroform solution is used three times Washed 150 ml of water each time, dried and evaporated. Yield 4.01 g of an oily solid. After recrystallization from 60 ml of benzene, 2.62 g of the title compound with a melting point of 99 up to 107 ° C.

D) cis-6-₍/3-fcert.-Butvlamino)~2-hvdroxvpropoxv/-1,2, 3,4-tetrahydro-2,3-naphthalindiol D) cis-6- ₍ /3-fcert.-Butvlamino)~2-hvdroxvpropoxv/-1,2, 3,4-tetrahydro-2,3-na phthalindiol

Ein Gemisch von 2,5 g des erhaltenen Epoxydiols und 25 ml tert,-Butylamin wird 15 Stunden auf 80 +_ 5⁰C erhitzt. Danach wird lJibernchüssige5: Atr.in unter vermindertem Druck abdestilliert, dorA mixture of 2.5 g of the epoxydiol obtained and 25 ml of tert, butylamine is heated for 15 hours at 80 + _ 5 ⁰ C. Thereafter lJibernchüssige5: Atr.in is distilled off under reduced pressure, dor

309884/U90309884 / U90

Rückstand mit Äther digeriert und 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 2,16 g. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril werden 1,15 g der Titelverbindung vom F. 106 bis 129°C erhalten.Residue digested with ether and left to stand for 15 to 18 hours. The crystals formed are filtered off. Yield 2.16g. After recrystallizing twice from acetonitrile 1.15 g of the title compound with a melting point of 106 ° to 129 ° C. were obtained.

Beispiel 10Example 10

4,4 ε (0,02 Mol) des in Beispiel 8A erhaltenen 2-Piperidino-5-indanols werden zu einer Aufschlämmung von 0,85 g (0,02 Mol) einer 57prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 300 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört und eine klare, sehr dunkle Lösung erhalten wird. Dies erfordert 5 Stunden. Danach wird die Lösung innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 1,90 g (0,02 Mol) destilliertem Epichlorhydrin in 60 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann bei 45 bis 50°C/0,2 Torr zu einer halbfesten Masse eingedampft. Nach Zusatz von Äther und Wasser wird das Gemisch durch Filtration geklärt. Die Phasen v/erden getrennt, und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen v/erden vereinigt, kurz über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 5 g rohes Epoxid als dickes Öl.4.4 ε (0.02 mol) of the 2-piperidino-5-indanol obtained in Example 8A become a slurry of 0.85 g (0.02 mole) of a 57 percent sodium hydride dispersion in mineral oil in Put 300 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide under nitrogen. The mixture is stirred at room temperature until gas evolution stops and a clear, very dark solution is obtained. This takes 5 hours. After that the solution is inside 2 hours dropwise with a solution of 1.90 g (0.02 mol) added distilled epichlorohydrin in 60 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture is stirred for a further 16 hours at room temperature and then evaporated to a semi-solid mass at 45 to 50 ° C / 0.2 torr. After adding ether and water, the mixture becomes clarified by filtration. The phases are separated and the aqueous solution is extracted with ether. The organic solutions v / earth combined, briefly dried over potassium carbonate and evaporated. There remains 5 g of crude epoxy as a thick oil.

Dieses Öl wird in 20 ml Isopropylamin gelöst und in einer Parr-Bombe 15 bis 18 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit Methylenchlorid gevraschoii und eingedampft. Es hinterbleibt ein schaumiges Produkt, das in Äther und Benzol jKisl.ich ist. Aus einer Lösung j η 50 ml Hexan scheiden sich beim _|This oil is dissolved in 20 ml of isopropylamine and ^{heated to 80 °} C. for 15 to 18 hours in a Parr bomb. The mixture is then cooled, evaporated with methylene chloride and evaporated. What remains is a foamy product that is in ether and benzene. From a solution of 50 ml of hexane separate with the _ |

30988Λ/ 1 49030988Λ / 1 490

- 37 -- 37 -

2-stündigen Stehen bei Raumtemperatur 0,2 g kristallines Epoxid aus. Das Filtrat wird auf 5⁰C abgekühlt. Nach mehreren Tagen scheiden sich 3,1 g Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Hexan unter Zusatz von Aktivkohle werden 2,0 g einer reineren Verbindung erhalten. Nach dem Aufarbeiten sämtlicher Mutterlaugen werden weitere 1,5 g (52 % d. Th.) Produkt erhalten. 3,5 g der Verbindung werden in Äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit filtriertem Hexan versetzt. Der Äther wird abdestilliert und die Lösung auf 75 ml Hexan eingedampft. Nach 3-tägigem Stehen bei 5⁰C werden 11,2 g Produkt vom F. 76 bis 83⁰C erhalten.Standing at room temperature for 2 hours 0.2 g of crystalline epoxide. The filtrate is cooled ^{to 5 ° C.} After several days, 3.1 g of crystals separate out. After recrystallization from hexane with the addition of activated charcoal, 2.0 g of a purer compound are obtained. After all of the mother liquors have been worked up, a further 1.5 g (52 % of theory ) of product are obtained. 3.5 g of the compound are dissolved in ether, treated with activated charcoal, filtered, and filtered hexane is added. The ether is distilled off and the solution is evaporated to 75 ml of hexane. After 3 days of standing at 5 ^° C., 11.2 g of product with a melting point of 76 to 83 ^° C. are obtained.

Beispiel 11 5-/3- (tert. -Butylamino) -2-hydroxvpropoxv_T7~2-indanol· Example 11 5- / 3 - (tert-Butylamino) -2-hydroxvpropoxv _T 7 ~ 2-indanol

A) 2-Indanol A) 2-indanol

60 g (0,45 Mol) 2-Indanon in 1,5 Liter 40prozentigem wäßrigem Methanol werden innerhalb 15 Minuten anteilsweise mit 18 g (0,46 Mol) Natriumborhydrid bei einer Temperatur unterhalb 40⁰C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden gerührt, sodann 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 58,3 g (96 % d. Th.) kristallines 2-Indanol.60 g (0.45 mol) of 2-indanone in 1.5 liters of aqueous methanol 40prozentigem be partly over 15 minutes, treated with 18 g (0.46 mol) of sodium borohydride at a temperature below 40 ⁰ C. When the addition is complete, the mixture is stirred for 2 hours, then left to stand at room temperature for 15 to 18 hours and extracted with ether. The ether extract is dried over potassium carbonate and evaporated. Yield 58.3 g (96 % of theory ) of crystalline 2-indanol.

B) 4- und 5-NJtro-2-acetoxvindan B) 4- and 5-nitro-2-acetoxvindane

Eine Aufschlämmung von 6,7 g (0,05 Mol) 2-Indanol in 75 ml Kijsigßäuroanhydrid wird in einem Trockenois-Acetonbad auf -15°C abgekühlt und mit 0,2 ml 98prozentiger Schwefelsäure versetzt. . Innerhalb etwa 10 Minuten geht alles vollständig in Lösung. So- _jA slurry of 6.7 g (0.05 mol) of 2-indanol in 75 ml of Kijsig anhydride is brought to -15 ° C. in a dry iso-acetone bath cooled and treated with 0.2 ml of 98 percent sulfuric acid. . Everything dissolves completely within about 10 minutes. So- _y

'3 09884/U90'3 09884 / U90

dann wird das gerührte und gekühlte Gemisch innerhalb 15 Minuten mit einer kalten Lösung von 3,6 ml (5,0 g) 70pro2entiger Salpetersäure in 125 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch v/ird 15 bis 18 Stunden bei -20°C stehengelassen und sodann in 1 kg zerstoßenes Eis gegossen. Danach wird das Gemisch gerührt, bis das Eis vollständig geschmolzen und der größte Teil des Essxgsäureanhydrids hydrolysiert ißt. Hierauf wird eine. Gemisch mit 500 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatl.ösung gewaschen und eingedampft. Es hinterbleiben'.3,0 g eines'Öls, das sich beim Stehen ver-. festigt. Die Kristalle werden mit Hexan digeriert und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 1,1g 2-Acetoxy-5-nitroindan .vom F. 84 bis 85 C-. Die wäßrige Lösung nach der Hexanextraktion liefert 5,3 g ,eines Öls nach Extraktion mit Benzol. Bei der Behandlung mit heißem Hexan löst sich alles bis auf 0,9 g. Beim Abkühlen auf Räumtcmperatür scheidet sich etwas Öl aus. Die Mutterlauge ward dekantiert und 15 bis 18 Stunden auf 5°C abgekühlt. Hierbei scheiden sich 2,0 g (35 % d. Th. insgesamt) der 5-Nitroverbindung vom F. 82 bis 84°C aus. Das FiItrat wird auf 100 ml eingedampft, erneut abgekühlt und filtriert. Es werden weitere 0,4 g rohe 5-Nitroverbindung vom F. 60 bis 74°C erhalten. Die Mutterlaugen werden eingedampft, ergeben jedoch beim Abkühlen keine Kristalle. Beim Eindampfen hinterbleiben 2,0 g (22 % d. Th.) 2-Acetoxy-4-nitroindan als Öl, das mit etv/as 4-Nitroinden verunreinigt ist.then the stirred and cooled mixture is mixed with a cold solution of 3.6 ml (5.0 g) 70 percent nitric acid in 125 ml acetic anhydride within 15 minutes. The mixture is left to stand at -20 ° C for 15 to 18 hours and then poured into 1 kg of crushed ice. The mixture is then stirred until the ice has completely melted and most of the acetic anhydride is hydrolyzed. Then a. Mixture extracted with 500 ml of hexane. The extract is washed with saturated sodium bicarbonate solution and evaporated. There remain 3.0 g of an oil that dissolves when standing. solidifies. The crystals are digested with hexane and recrystallized from the same solvent. Yield 1.1 g of 2-acetoxy-5-nitroindane. Of mp 84 to 85 C-. The aqueous solution after the hexane extraction gives 5.3 g of an oil after extraction with benzene. On treatment with hot hexane, everything but 0.9 g dissolves. When it cools down to the clearing door, some oil separates out. The mother liquor was decanted and cooled to 5 ° C. for 15 to 18 hours. 2.0 g (35 % of theory in total) of the 5-nitro compound with a melting point of 82 ° to 84 ° C. precipitate here. The filtrate is evaporated to 100 ml, cooled again and filtered. A further 0.4 g of crude 5-nitro compound with a melting point of 60 ° to 74 ° C. is obtained. The mother liquors are evaporated, but do not give crystals on cooling. On evaporation, 2.0 g (22 % of theory ) of 2-acetoxy-4-nitroindane remain as an oil which is contaminated with some 4-nitroindane.

C) 5-Amino-2-aceto::yindan * " ·C) 5-Amino-2-aceto :: yindan * "·

■Eine Aufschlämmung von 8,0 g (0,045 Mol) 2-Acetoxy-5-nitroinc.lnn ,in 25 ml wasserfreiem Äthanol und 32 ml konzentrierter Salzcnm t-u■ A slurry of 8.0 g (0.045 mol) of 2-acetoxy-5-nitroinc.lnn , in 25 ml of anhydrous ethanol and 32 ml of concentrated Salzcnm t-u

30988A/U9030988A / U90

- 39 -- 39 -

wird innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von'24 g (0,11. Mol) Zinn(llj-chlorid in 32 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird.durch'Wässerkühlung bei 20⁰C gehalten. Das Gemisch wird 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit 1Oprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht, bis sich die Hydroxide wieder auflösen, und sodann mit Chloroform extrahiert. Dor Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das kristallisiert. Ausbeute 3,9 g (82 % d. Th.) 5^111^0-2-117x1x0x7x^311. Das Hydrochlorid schmilzt, bei 237 bis 239⁰C nach Ümkristallisation aus einem Gemisch von Äther, Methanol und Isopropanol.The temperature of the mixture is wird.durch'Wässerkühlung at 20 ⁰ C are added in 32 ml of anhydrous ethanol over 1 hour with a solution von'24 g (0.11. mol) of tin (LLJ chloride. retained. The mixture is one day stirred at room temperature, then diluted with 100 ml of water and extracted twice with ether. The aqueous solution is made alkaline with 10 percent sodium hydroxide solution until the hydroxides dissolve again, and then extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate and evaporated. It remains an oil which crystallized. yield (82% d. Th.) 3.9 g of 5 ^ 111 ^ ^ 0-2-117x1x0x7x 311th the hydrochloride melts at 237-239 ⁰ C after Ümkristallisation from a mixture of ether, methanol and isopropanol.

D) 2,5-DihvdroxvindanD) 2,5-Dihvdroxv indan

3,9 g (0,026 Mol) *5-Amino-2-hydroxyiride.n werden in 130 ml 5prozentiger Schwefelsäure gelöst und durch ein Diatomeenerdefilter filtriert. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 5 Minuten bei einer Temperatur unter 5⁰C mit einer· Lösung von 1,99 g (0,0208 Mol) Katriumnitr.it in 20 ml Wasser versetzt. Nach 30minütigem Rühren boi 0⁰C werden 0,2 g Harnstoff zugegeben, und die Lösung wird weitere 10 Minuten bei 0°C gerührt. Diese kalte Lösung wird dann innerhalb 2 Stunden in 400 ml kräftig siedende Sprozentige Schwefelsäure eingetropft. Das Gemisch v/ird weitere 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine geringe· Menge eines braunen Feststoffs wird abl'iltriert und das FiItrat mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesium-.Ulf at ge-trocknet und eingedampft. Ausbeute Ο,Λ /~._j3.9 g (0.026 mol) * 5-amino-2-hydroxyiride.n are dissolved in 130 ml of 5 percent sulfuric acid and filtered through a diatomaceous earth filter. The solution is cooled in an ice bath and treated within 5 minutes at a temperature below 5 ⁰ C · with a solution of 1.99 g (0.0208 mol) Katriumnitr.it in 20 ml of water. After stirring for 30 minutes boi 0 ⁰ C 0.2 g of urea are added, and the solution is stirred for a further 10 minutes at 0 ° C. This cold solution is then added dropwise to 400 ml of high-boiling percent sulfuric acid over a period of 2 hours. The mixture is refluxed for a further 30 minutes and then cooled to room temperature. A small amount of a brown solid is filtered off and the filtrate is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over magnesium .Ulf at and evaporated. Yield Ο, Λ /~._j

"309884/14 90 - '"309884/14 90 - '

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Die wäßrige Lösung'wird, mit n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,5 g.The aqueous solution is extracted with n-butanol. The butanol extract is dried over magnesium sulfate and evaporated. Yield 1.5g.

Der braune Feststoff sowie der Chloroform- und der n-Butanolextrakt werden vereinigt und an 300 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität III in Chloroform chromatographiert. Durch EIuieren mit 5prozentigem Methanol in Chloroform werden 2,5 g kristallines Phenol vom F. 112 bis 115⁰C erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt die Verbindung bei 116 bis 118°C.The brown solid and the chloroform and n-butanol extracts are combined and chromatographed on 300 g of basic aluminum oxide of activity III in chloroform. By EIuieren with 5prozentigem methanol in chloroform, 2.5 g crystalline phenol are obtained, melting at 112 to 115 ⁰ C. After two recrystallizations from a mixture of ethyl acetate and hexane, the compound melts at 116 to 118.degree.

Eine Lösung von 7,5 g (0,05 Mol) des erhaltenen Phenols in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird unter Rühren mit 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat versetzt. Aus der erhaltenen Lösung werden bei 43°C/0,1 Torr das entstandene Methanol und 25 ml Dimethylsulfoxid abdestilliert. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin zugegeben, und die Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Dimethylsulfoxid bei 45°C/O,1 Torr abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther versetzt. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und. eingedampft. Ausbeute 7,5 g (75 % d. Th.) des Titelprodukts.A solution of 7.5 g (0.05 mol) of the phenol obtained in 100 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide is mixed with 2.7 g (0.05 mol) of sodium methylate while stirring. The methanol formed and 25 ml of dimethyl sulfoxide are distilled off from the solution obtained at 43 ° C./0.1 torr. After the solution has cooled to room temperature, 5.55 g (0.06 mol) of epichlorohydrin are added and the solution is stirred for 23 hours at room temperature under nitrogen as a protective gas. The dimethyl sulfoxide is then distilled off at 45 ° C./0.1 torr, the residue is dissolved in water and ether is added. The layers are separated, the aqueous layer is extracted with ether, the combined organic solutions are dried over magnesium sulfate and dried. evaporated. Yield 7.5 g (75 % of theory ) of the title product.

3Q9884/U903Q9884 / U90

F) _5-/B - (tert. -Butylamino) -2-bydrpxypropoxy./^y-2--indanol Eine Lösung von 7,5 g (0,036 Mol) des erhaltenen Epoxids in 100 ml tert.-Butylamin wird mit 50 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß gekocht, danach eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Benzol und Äther gelöst. Nach längerem Stehen in der Kälte scheiden sich 2,5 g (25 % d. Th.) des kristallinen Produkts aus. Die Verbindung wird abfiltriert, 16 Stunden über ΡρΟκ und Paraffin bei 4G°C getrocknet. Ausbeute 2,1 g. vom F. 95 bis 98°C.F) _5- / B - (tert-butylamino) -2-by drpxypro poxy ./ ^y -2 - ind anol A solution of 7.5 g (0.036 mol) of the epoxide obtained in 100 ml of tert-butylamine is mixed with 50 ml of methanol. The solution is refluxed for 18 hours under nitrogen as a protective gas, then evaporated and the residue is dissolved in a mixture of benzene and ether. After prolonged standing in the cold, 2.5 g (25 % of theory ) of the crystalline product precipitate. The compound is filtered off, dried over ΡρΟκ and paraffin at 4 ° C. for 16 hours. Yield 2.1g. from 95 to 98 ° C.

Beispiel 12Example 12

2, 3-trans-5/^-(tert.-Butvlamino)-2-hvdroxv-propoxy7-1,2, 3^4-tetrahydro-2-hvdroxy-3-tnethylamipo-naphthalin und das 8-Isoraer A) 5^8-Dihydro-1-naphthol-benzyläther 2, 3-trans-5 / ^ - (tert-B u tvlamino) -2-hvd ro xv-propo x y7-1,2, 3 ^ 4- te trahydro-2-hvdroxy-3-tnethylami po-naphthalene and the 8-I soraer A) 5 ^ 8-dihydro-1-naphthol benzyl ether

Eine Lösung von 73 g (0,5 Mol) 5,8-Dihydro-1-naphthol in 400 ml DMSO wird mit 0,5 Mol Natriummethylat versetzt, in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 85,5 g (0,5 Mol) Benzylbromid versetzt. Das Gemisch muß von Zeit zu Zeit durchgeschüttelt werden, da es sich schwierig rühren läßt. Gegen Ende der Zugabe wird das Gemisch auf etwa 45⁰C erwärmt und nach beendeter Zugabe noch 2 bis 3 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 1· Liter V/asser eingegossen und das Produkt, mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit lOprozentiger Natronlauge gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in quantitativer Ausbeute das kristalline Rohprodukt. Eine kleine Probe (4 g) wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g vom F. 70 bis 74°C. A solution of 73 g (0.5 mol) of 5,8-dihydro-1-naphthol in 400 ml of DMSO is mixed with 0.5 mol of sodium methylate, cooled in an ice bath and added dropwise with 85.5 g (0.5 mol) Benzyl bromide added. The mixture must be shaken from time to time as it is difficult to stir. Towards the end of the addition, the mixture is ^{warmed to about 45 °} C. and, after the addition is complete, stirred for a further 2 to 3 hours. The mixture is then poured into 1 x liter v / ater and the product is extracted with ether. The ether extract is washed with 10 percent sodium hydroxide solution, dried and evaporated under reduced pressure. The crystalline crude product remains in quantitative yield. A small sample (4 g) is recrystallized twice from methanol. Yield 1.3 g with a mp of 70 to 74 ° C.

3Q9884/U903Q9884 / U90

B) 6_t7"Epoxv-5.6_T7«8"tetrahvdro-1-naphthol-bengylnth.GrB) 6 _t 7 "Epoxv-5.6 _T 7« 8 "te trahvdro-1 -naphthol -bengylnth.Gr

47. g (0,2 Mol) des erhaltenen Dihydrobenzyläthers v/erden in 200 ml Chloroform gelöst und innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 50 g m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach von einer geringen Menge unlöslicher Stoffe abfiltriert und das Filtrat in verdünnte wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Nach einigen Minuten Rühren v/erden die Schichten voneinander getrennt, die Chloroformlösung.\«Lrd über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in quantitativer Ausbeute das rohe Epoxid.47. g (0.2 mol) of the dihydrobenzyl ether obtained are dissolved in 200 ml of chloroform and added dropwise over the course of 1 hour with a solution of 50 g of m-chloroperbenzoic acid in chloroform offset. The mixture is stirred for 15 to 18 hours at room temperature, after which a small amount of insoluble matter is removed filtered off and the filtrate in dilute aqueous potassium carbonate solution poured. After a few minutes of stirring, the layers become separated from one another, the chloroform solution Dried potassium carbonate, filtered and evaporated under reduced pressure. It remains in quantitative yield that raw epoxy.

C) trans-5-(Benzvlmethylamino)-5"-(und 8)-benzyloxv~1₁2,3?4-t e t r a hydrο ~2-naphthp1 C) tra n s-5- (Ben zv lmethyl a mino) -5 "- (u nd 8) -be n zylox v ~ 1 ₁ 2,3? 4- tetra hydrο ~ 2-n apht hp1

Ein Gemisch von 10 g (0,042 Mol) des rohen Epoxids und 35 g Methylbenzylamin in 125 ml Toluol wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 15>2 g eines dunkelbraunen Öls, das an neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II chromatographiert wird. Die mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform sowie Chloroform eluierten Fraktionen kristallisieren beim Stehen. Ausbeute 6,0 g (38 % d. Th. )Produkt. Ein Teil wird zweimal aus Äther umkristallisiert. F. 126 bis 136°C.A mixture of 10 g (0.042 mol) of the crude epoxide and 35 g of methylbenzylamine in 125 ml of toluene is refluxed for 15 to 18 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. There remain 15> 2 g of a dark brown oil, which is chromatographed on neutral aluminum oxide of activity II. The fractions eluted with a mixture of benzene and chloroform and chloroform crystallize on standing. Yield 6.0 g (38 % of theory ) of product. A part is recrystallized twice from ether. M.p. 126 to 136 ° C.

D) trans - 3- (Me thylamino) - *3- (und 8) -hydroxy·--!, 2, 3,4-te trahydro-' ·. 2-naphthol D) trans - 3- (methylamino) - * 3- (and 8 ) -hydroxy · - - !, 2, 3,4-th trahy dro- '·. 2-naphthol

.Die in (C) erhaltene Verbindung wird in Gegenwart von 5prozen- _j.The compound obtained in (C) is in the presence of 5prozen- _j

309884/1490309884/1490

tigern Palladium-auf-Holzkohle in Essigsäure entbenzyliert. Man erhält die Titelverbindung.tiger palladium-on-charcoal debenzylated in acetic acid. Man receives the title compound.

E) 2,3-trans-5/3-(tert. -Butvlamino_ii)_i~_2_i~hydrox.vpropoxy/~1, 2, 3,4- E) 2,3-trans-5 / 3- (tert -butvlamin o _ii ) _i ~ _2 _i ~ hydrox.vpropox y / ~ 1, 2, 3,4-

tetrahvdro~2-hvdroxv-3"methvlarninonaj3hthalin und das 8-Isomer Gemäß Beispiel 3C und D wird das in (D) erhaltene Produkt zur Titelverbindung umgesetzt. tetrahvdro ~ 2-hvdroxv-3 "me thvlarninonaj3hthal in and the 8-isomer According to Examples 3C and D, the product obtained in (D) is converted to the title compound.

Beispiel 13Example 13

5-/3- (tert. -Butylami.no)-2-hydroxyp ropQXyZ-I1 _.2,_?. 3_ _t^-t-etrahydro-2,3-epith.tonaphthalin und das 8-Tsomer 5- / 3- (t ert. -But ylami.no) -2- hydroxy p ropQXyZ-I1 _.2 _,? . 3_ _t ^ -t-etrahy dro- 2,3-epith.tonaphthalene and the 8-ts omer

A) 6,7-Epimino- 5 ₁ 6₁7,8~tetrahydro-1 ~naphthy] "benzyläther Eine Lösung von Jodisocyanat (hergestellt durch Umsetzen von 25,4 g (0,1 Mol) Jod und 20 g (0,13 Mol) Silbercyanat)in Äther wird innerhalb 30 Minuten mit 0,1 Mol 5,8-Diliydro-1-naphthyl~ benzyläther versetzt. Nach mehrstündigem Rühren wird das Gemisch filtriert und mit wasserfreiem Methanol sowie einer geringen Menge Lithiummethylat versetzt. Nach 15-bis 18-stündigem Stehen wird das Gemisch kurz unter Rückfluß gekocht und sodann unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Die restliche Flüssigkeit wird in Eiswasser eingegossen, das eine geringe Menge Natriumsulfid enthält, und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt v/ird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit 40prozentiger wäßriger Natriumbisulfitlösung unter Rühren versetzt. Das rohe Bisulfitaddukt wird in einer 2 η Lösung von Natriumhydroxid in Methanol gelöst, 3 Stunden unter Rückfluß c·rhitzt, danach in eine Kochsalzlösung "gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Eg l2i-i.ntorblG.ibt die Fpiminovorbindung.A) 6,7-Epimino- 5 ₁ 6 ₁ 7 8 ~ tetrahydro- 1 ~ naphthy] "benzyl ether A solution of Jodisocyanat (prepared by reaction of 25, 4 g (0.1 mole) of iodine and 20 g (0, 13 moles of silver cyanate) in ether are mixed with 0.1 mole of 5,8-dihydro-1-naphthylbenzyl ether within 30 minutes. After several hours of stirring, the mixture is filtered and anhydrous methanol and a small amount of lithium methylate are added. To stand for 18 hours, the mixture is briefly refluxed and then evaporated to almost dryness under reduced pressure. The remaining liquid is poured into ice-water containing a small amount of sodium sulfide and extracted with ether. The ether extract is mixed with saturated sodium chloride solution washed and then treated with 40 percent aqueous sodium bisulfite solution with stirring. The crude bisulfite adduct is dissolved in a 2 η solution of sodium hydroxide in methanol, heated under reflux for 3 hours, then poured into a saline solution and extracted with ether. The ether extract is dried and evaporated. Eg l2i-i.ntorblG. Gives the Fpimino pre-binding.

309884/U90309884 / U90

BADBATH

. - 44 -. - 44 -

^B) 6,7"Epithio-3, 6_t 7,B-tetrahydronar'hthYlbe^-'.yläther 0,125 Mol Kaliumthiocyanat in 20 ral5Oprozentigem Äthanol werden mit 0,10 Mol 6,7-Epoxy~5,6,7,8-tetrahydiO-1~naphthylbenzyläther versetzt, und das Geraisch wird 48 Stunden kräftig gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch· mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung ge\\^ra sehen, getrocknet und eingedampft. ^B ) 6.7 "Epithio-3, 6 _t 7, B-tet rahydronar'hthYlbe ^ - '. Yl ether 0.125 mol of potassium thiocyanate in 20 percent ethanol are mixed with 0.10 mol of 6,7-epoxy ~ 5,6,7, 8-tetrahydiO-1 ~ naphthylbenzyläther added and the Geraisch is vigorously stirred for 48 hours. the reaction mixture is extracted with ether, ·, the ether solution with brine ge \\ ^r a see, dried and evaporated.

xyp^^xyp ^^

2,5-epithionaphthalin 2,5-ep ithionap hthalin

Gemäß Beispiel 3C und D, jedoch unter Verwendung der in (B) erhaltenen Epithioverbindung, v/ird die Titelverbindung hergestellt. According to Example 3C and D, but using those obtained in (B) Epithio compound, the title compound is made.

Beispiel 14Example 14

5 - /3 - (t e rt. -But y laiTi in ο) - 2 -hy d rojxyp ro ρ pxyZ^, J < ?_.-Λλ ^rP- W°-^{] l}I^F,9.~, 2-(oder 3)-raercaptonaphthalin_-- 5 - / 3 - (te rt. -But y laiTi in ο) - 2 -hy d rojxy p ro ρ pxyZ ^, J < ? _.- Λλ ^ rP- W ° - ^{] l} I ^ F, 9. ~ , 2- (or 3) -raercap to naphthal in _-

A) 6-Mercapto (oder 7-Mercapto)-5, 6_t 7,3-tetrahydro-i -nfrohiAolA) 6-mercapto (or 7-merc apt o) _{-5.6 t} 7,3-tetrahydro-i-nfrohiAol

Dia E:lrrlather Eine Lösung von 0,25 Mol Lithiumalunaniumhyurid in 2'ύθ" ml / wird tropfenweise mit einer Lösung von 5,36 g (0,02 Mol) des in Beispiel 13B hergestellten Episulfids in 'jO ml Dioxan versetzt. Nach 15- bis 18-stündigem Fmckflußkochen wird das Gemisch mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung zersetzt und abfiltriert. Das Filtrat v/ird eingedampft. Es hinterbleibt das rohe Mercaptan. Das Mercaptan wird in Äther gelöst, die Ätherlösung wird in flüssiges Ammoniak gegeben und mit 0,05 Mol Lithium in kleinen Stücken versetzt. Nach dem Abdampfen des Amino.«iy-.l-:s wird der Rückstand in V/asser aufgenommen und angesäuert. Da;.;. Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Ch] orof omvl cK-uinr; go'l rocknolDia E: Irrlather A solution of 0.25 mol of lithium aluminum hyuride in 2'ύθ "ml / is added dropwise with a solution of 5.36 g (0.02 mol) of the episulfide prepared in Example 13B in '10 ml of dioxane The mixture is decomposed with aqueous potassium carbonate solution for up to 18 hours and filtered off. The filtrate is evaporated. The crude mercaptan remains. The mercaptan is dissolved in ether, the ether solution is added to liquid ammonia and 0.05 mol of lithium s is / ater the residue taken up in V and acidified Da; product is extracted with chloroform, the Ch] orof OMVL cK-uinr: added in small pieces After evaporation of the amino «i y-.l-..... ; go'l rocknol

309884/U90309884 / U90

BAD ORICStNALBAD ORICStNAL

23336462333646

und eingedampft. Das Gemisch der erhaltenen Mercaptane wird hierauf an Kieselgel chromatographiert und in das 6- und 7-Mercapto-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol getrennt.and evaporated. The mixture of mercaptans obtained is then chromatographed on silica gel and converted into 6- and 7-mercapto-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol separated.

B) 5-Z3-(tert. ~Butyloη■ \ηο)~2-ϊιγΟ?ρχγρτοροχν3-Λ ♦ 2, 3.4-tetrahydro- 2- (oder 3) -reprcaptotip.r>hthal·j nB) 5-Z3- (tert . ~ Butyloη ■ \ ηο) ~ 2-ϊιγΟ? Ρχ γρτοροχν3-Λ ♦ 2, 3.4-tetrahydro- 2- (or 3) -rep rcap totip.r > hthaljn

Gemäß Beispiel 3C und J), jedoch unter Verwendung der in (A) erhaltenen Mercaptoverbindungen, ν;erden die Titelverbindungen hergestellt.According to Example 3C and J), but using those obtained in (A) Mercapto compounds, ν; ground the title compounds.

Beispiel 15Example 15

^-/^-(lsopror)vlarnino)-2-hydroxy~propoxv.7-1,2, g,4-tetrahvdro-2- (oder 5) -igorcaptp~3- (oder 2)- toethoxynaphthalin - ^ - / ^ - (lsopror) vlarnino) -2- hydrox y ~ p ropoxv.7-1,2, g, 4-tetrahvdro-2- ( or 5) -igorcaptp ~ 3- (or 2) - toethoxynapht hal in -

^A) 6(und 7)-T-lc-rcapto~7(und 6)-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthpl ^A ) 6 ( and 7) -Tl c-rcapto ~ 7 ( and 6) -methoxy-5,6 , 7,8-tetrahydro-1- naphthpl

Eine Lösung von 5,36 g (0,02 Mol) des in Beispiel 13B erhaltenen Episulfids in 100 ml Methanol wird mit einigen Tropfen Perchlorsäure versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt ein Gemisch der Isomeren, das an Kieselgel getrennt wird. Die Isomeren werden hierauf katalytisch zu den Titelverbindungen entbenzyliert.A solution of 5.36 g (0.02 mol) of that obtained in Example 13B Episulfide in 100 ml of methanol is mixed with a few drops of perchloric acid added and refluxed for several hours. Thereafter, the reaction mixture is diluted with water and with Chloroform extracted. The chloroform extract is evaporated. What remains is a mixture of the isomers, which is separated on silica gel will. The isomers are then debenzylated catalytically to give the title compounds.

^B) fi-/3- (Isopropylamino) 2-hydroxy-propoxy_7-1,2,3 * 4-tetrahydro- . 2-(oder 3)"rnercapto~3-(oder 2)-methoxynaphthalin ^B ) fi- / 3- (isopropylamino ) 2-hydroxy-propoxy_7-1,2,3 * 4-tetrahydro- . 2- (or 3) "rn erc apt o ~ 3- (or 2) -methoxynaphthalene

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des in (A) erhaltenen 1-Naphthols, wird die Titelverbindung hergestellt.As in Example 2, but using that obtained in (A) 1-naphthol, the title compound is prepared.

3Q9884/U903Q9884 / U90

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Beispiel, 16Example, 16

2,5-trans-5-/5- (Isop'ropylamino) ^-hydroxv-propoxv/'-i, 2, 3,4-tgtrahydro-3-(oder 2)-methylthio-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin A) 6.7-trans-5.6_t7.8-Tetrahydro-7(oder 6)-(methylthio)-1.6- (oder 7)-naphthalindiol 2,5-trans-5- / 5- (Isop'ropylamino) ^ -hydroxv-propoxv / '- 1, 2, 3,4-tetrahydro-3- (or 2) -methylthio-2- (or 3) - hydroxynaphthali n A) 6.7-trans-5.6 _t 7.8-tetrahydro-7 (or 6) - (methylthio) -1.6- (or 7) -naphthalenediol

Eine Lösung von 5 g (0.2 Mol) Natrium in 150 ml Äthanol wird mit 20,4 g (0,1 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats und anschließend mit 15 g (etwa 0,3 Mol) Methylmercaptan unter Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad versetzt. Das Gemisch wird gerührt, auf Raumtemperatur,erwärmen gelassen und schließlich 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt₅ mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 22 g Rohprod\xkt,das an 500 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II chromatographiert wird. Die ersten Fraktionen (1 bis 2 Prozent Methanol in Chloroform) eluieren das Isomer A (6,7-trans-5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methylthio)-1,6-naphthalindiol) vom F. 116 bis 122°C (Äther). Die späteren Fraktionen (5 bis 10 Prozent Methanol in Chloroform) eluieren das Isomer (B) (6,7-trans-5,6,7,8-Tetrahydro-6~(methylthio)-1,7-naphthalindiol) vom F. 132 bis 134⁰C (Äther).A solution of 5 g (0.2 mol) of sodium in 150 ml of ethanol is mixed with 20.4 g (0.1 mol) of the epoxy acetate obtained in Example 4A and then with 15 g (about 0.3 mol) of methyl mercaptan while cooling in dry ice - Acetone bath added. The mixture is stirred, allowed to warm to room temperature and finally refluxed for 15 to 18 hours. Thereafter, the reaction mixture is cooled ₅ acidified with acetic acid and evaporated under reduced pressure to near dryness. The residue is dissolved in water and extracted with chloroform. The chloroform extract is dried and evaporated. 22 g of crude product remain, which is chromatographed on 500 g of neutral aluminum oxide of activity II. The first fractions (1 to 2 percent methanol in chloroform) elute isomer A (6,7-trans-5,6,7,8-tetrahydro-7- (methylthio) -1,6-naphthalenediol), mp 116 bis 122 ° C (ether). The later fractions (5 to 10 percent methanol in chloroform) elute the isomer (B) (6,7-trans-5,6,7,8-tetrahydro-6 ~ (methylthio) -1,7-naphthalenediol) from F. 132 to 134 ⁰ C (ether).

B) 2,3-trans-5-/3-(Isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy/-1,2,3,4-tetrahydro-3-(oder 2)-methylthio-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin B) 2,3-trans-5- / 3- (isopropylamino) -2-hydroxy-propoxy / -1,2,3,4-tetrahydro-3- (or 2) -methylthio-2- (or 3) - hydroxynaphthalene

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols, 'wird die Titelverbindung hergestellt. _jThe title compound is prepared according to Example 2, but using the diol obtained. _j

3Q9884/U903Q9884 / U90

Beispiel 17Example 17

2 _T3-trans~5-Z3-(lsopropylamino)~2-hYdroxy-propoxv_7-1,2,3.4-tetrahydro-3-(oder' 2)-methoxy-2-(oder 3)~hydroxynaphthalin 2 _T 3-trans ~ 5-Z3- (isopropylamino) ~ 2-hydroxy-propoxv_7-1,2,3,4-tetrahydro-3- (or '2) -methoxy-2- ( or 3) ~ hydroxynaphthalene

A) 6.7-trans-5.6,7.8-tetrahydro~7(oder 6)-methoxy-1,6(oder 7)-naphthalindiol A) 6.7-trans-5.6,7.8-tetrahydro- 7 (or 6) -methoxy-1,6 (or 7) -naphthhalindiol

Eine Lösung von 22 g (0,11 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats in 500 ml Methanol wird mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat versetzt und 15 bis 18 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des größten Teils des Lösungsmittels wird der flüssige Rückstand in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hintertreiben 13,3 g Rohprodukt, das an 300 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II chromatographiert wird. Die rasch laufenden Fraktionen (5 Prozent Methanol in Chloroform) . liefern das Isomer A (6,7~trans~5»6,7,8-Tetrahydro-7-methoxy-1,6-naphthalindiol-) vom F. 153 bis 155°C aus einem Gemisch von Äther und Äthylacetat. Die langsamer wandernden Fraktionen liefern das Isomer B (6,7-trans~5,6,7,8-Tetrahydro-6-methoxy~ 1,7-naphthalindiol) vom F. 106 bis 108⁰C (Äther).A solution of 22 g (0.11 mol) of the epoxy acetate obtained in Example 4A in 500 ml of methanol is mixed with 0.5 g of p-toluenesulfonic acid hydrate and stirred for 15 to 18 hours. After most of the solvent has been distilled off, the liquid residue is poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extract is dried and evaporated. It thwarted 13.3 g of crude product, which was chromatographed on 300 g of neutral aluminum oxide of activity II. The fast running fractions (5 percent methanol in chloroform). provide the isomer A (6,7 ~ trans ~ 5 »6,7,8-tetrahydro-7-methoxy-1,6-naphthalenediol-) from a melting point of 153 to 155 ° C from a mixture of ether and ethyl acetate. The fractions that migrate more slowly provide isomer B (6,7-trans-5,6,7,8-tetrahydro-6-methoxy-1,7-naphthalenediol) with a melting point of 106 to 108 ^° C. (ether).

B) 2. 3-trans-5"Z3-(Isopropylamino)-2-hvdro:rv-propoxv7-1 _T2. 3.4-tet-rahydro-3-(oder 2)-methoxv-2~(oder 3)-hydroxynaphthalin B) 2. 3-trans-5 "Z3- (isopropylamino) -2-hvdro: rv-propoxv7-1 _T 2. 3.4- tet-rahydro-3- ( or 2) -methoxv-2 ~ (or 3) - hydroxynaphthalene

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols, wird die Titelverbindung hergestellt.The title compound is prepared according to Example 2, but using the diol obtained.

309884/U90309884 / U90

Beispiel' 18Example '18

2, 3-trans-^~^5-(Ispprppvls.mino)~2~h,ydroxyprqpoxv/-1,2,3_T4-tetrahydro-2- (oder 3) -Q^^Or.?,-Joder 2) -hydroxynaphthalin 2, 3-trans- ^ ~ ^ 5- (Ispprppvls.mino) ~ 2 ~ h, ydro xyprqpoxv / -1,2,3 _T 4-tetrahydro-2- ( or er 3) -Q ^^ Or.?, -Iodine 2) -hydrox y naphtha lin

^A) trans-6(und 7)-Amino-5,6,7_vB-tetrahydro-1,7(und 6)-naphthalindiol ^A ) trans-6 (and 7) - amine o-5,6,7 _v B -tetrahydro-1,7 (and 6) -naphthalenediol

Eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats in 200 ml Dioxan wird auf 40⁰C erwärmt und tropfen weise mit einer Lösung von 6,8 g (0,11 Mol) Natriumazid in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß-erhitzt, sodann abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das IR-Absorptionsspektrum zeigt starke Azidabsorption. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und an Platinoxid bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 3 at in einer Parr-Schüttelapparatur hydriert. Die Viasserstoff atmosphäre wird mehrmals erneuert. Sodarm wird der Katalysator abfiltriert und mit warmem Äthanol ausgewaschen. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation mit Hexan digeriert. F. 172 bis 193°C (Zers.) aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol.A solution of 20.4 g (0.1 mol) obtained in Example 4A Epoxyacetats in 200 ml of dioxane is heated to 40 ⁰ C and treated dropwise with a solution of 6.8 g (0.11 mol) sodium azide in 20 ml Water added. The mixture is refluxed for 15 to 18 hours, then cooled, filtered and the filtrate evaporated to dryness. The IR absorption spectrum shows strong azide absorption. The residue is dissolved in ethanol and hydrogenated on platinum oxide at a hydrogen pressure of 1 to 3 atm in a Parr shaker. The hydrogen atmosphere is renewed several times. The catalyst is filtered off with soda and washed out with warm ethanol. The solution is evaporated and the residue digested with hexane for crystallization. M.p. 172 to 193 ° C (decomp.) From a mixture of ethyl acetate and methanol.

^B) trans-5-/3-(lsopropylaniinpj_:-2"hydroxvpropoxy7-1,2, 3,4-tetrahydro-2-(oder 3)-amino-3-(oder 2)-hydroxynaphthalin ^B ) trans-5- / 3- (isopropylaniinpj _: -2 " hydroxylpropoxy7-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2- (o der 3) -amino- 3- (or 2) -hydroxyn a phthal in

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols, wird die Titelverbindung hergestellt.The title compound is prepared according to Example 2, but using the diol obtained.

09884/U9009884 / U90

Beispiel 19Example 19

2, 3-trans-5-/3-(Isopropvlaroino)-2-hydroxvpropoxv.7--1,2, 3_r4-tetrahydro-3-(oder 2)-(isopropvlamino)-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin 2, 3-trans - 5- / 3- (Isopropvlaroino) -2-hydroxvpropoxv. 7--1,2, 3 _r 4-tetrahydro-3- (or 2 ) - (isopropvlamino) -2- (or 3) - hydroxyna phth alin

A) 6,7-trans-5_y 6,7.8-Tetrahydro-7(und 6)~(isopropylamino)-1,6(und 7)-naphthalindiol A) 6, 7-trans-5 _y 6,7,8-tetrahydro-7 (and 6) ~ (isopropylamino) -1,6 (and 7) -naphthalenediol

Ein Gemisch von 10,7 g (0,05 Mol) des in Beispiel 4Λ erhaltenen Epoxyacetats und 50 ml Isopropylamin wird in einem Druckgefäß 15 bis 18 Stunden auf100 C erhitzt. Nach dem Abdesti],lieren des überschüssigen Amins hinterbleibt ein viskoses Produkt, das an 500 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographiert wird. Mit 10-bis 20prozentigem Methanol in Chloroform wird das Produkt eluiert. Das Produkt (ein Gemisch der beiden Isomeren) wird aus Äther kristallisiert. F. 112 bis 117⁰C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 207 bis 210⁰C.A mixture of 10.7 g (0.05 mol) of the epoxy acetate obtained in Example 4Λ and 50 ml of isopropylamine is heated to 100 ° C. in a pressure vessel for 15 to 18 hours. After the excess amine has been distilled off, a viscous product remains which is chromatographed on 500 g of neutral aluminum oxide of activity III. The product is eluted with 10 to 20 percent methanol in chloroform. The product (a mixture of the two isomers) is crystallized from ether. F. 112 to 117 ⁰ C. The hydrochloride melts at 207 to 210 ⁰ C.

B) 2, 3-trans-5-/3-(lsopropylamino)-2-hvdroxypropoxy/-1_T2,3.4-tetrahydro-3-(oder 2)-(isopropylamino)-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin B) 2, 3-trans-5- / 3- (isopropylamino) -2-hvdroxypropoxy / _T -1 2,3.4-tetrahydro-3 (or 2) - (isopropylamino) -2- (or 3) -hydroxynaphthalin

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols , wird die Titelverbindung hergestellt.The title compound is prepared according to Example 2, but using the diol obtained.

3Q9884/14903Q9884 / 1490

Claims (1)

und ihre Salze mit Säuren, wobei die Aminopropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung steht, R³, R , R⁵, R und R⁷ gleichand their salts with acids, the aminopropoxy side chain being in the 1- or 2-position, R ³ , R, R ⁵ , R and R ^{7 being the} same oder verschieden sind und ein ^Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen, R , R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Carboxylgruppe, einen monocyclischen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, einen Acylrest, eine Aminogruppe,, eine Acylaminogruppe oder' den Restor are different and a ^ hydrogen atom or a lower one Represent alkyl radical, R, R ^ and R are identical or different and a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a monocyclic cycloalkyl radical, a lower alkenyl radical, a nitro group, a halogen atom, an acyl radical, an amino group, an acylamino group, or the remainder 1 h "1A-1 h "1A- R O(CHp)_n|- bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt und n¹ denRO (CHp) _n | -, where R represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical or an aralkyl radical and n ^{1 denotes} /R¹ Wert 0, 1 oder 2 hat, die Gruppe-NCT ο einen basischen, stick-/ R ^{1 has the} value 0, 1 or 2, the group-NCT ο a basic, stick- R
stoffhaltigen Rest mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen dar-R.
Substance-containing residue with up to about 18 carbon atoms stellt, Z und Z gleich oder verschieden sind und ein Wasser-represents, Z and Z are the same or different and a water 1 5 stoff atom, eine E'ormyl-, Cyan- oder Azidgruppe, den Rest R ^-X-1 5 substance atom, an E'ormyl, cyano or azide group, the remainder R ^ -X- 16 ' '16 '' oder R -Y- bedeuten, wobei X und Y die Gruppe -C- oderor R -Y-, where X and Y are the group -C- or )_nIi-, in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis) _n Ii-, in which n "is an integer with a value from 1 to 3Q988WU903Q988WU90 8 ist, die Gruppe -0-, -S- oder ^N-R¹⁷ darstellen, wobei ft¹'8, represent the group -0-, -S- or ^ NR ¹⁷ , where ft ¹ ' 15 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt und R und15 represents a hydrogen atom or an acyl radical and R and R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Arylreste,R are identical or different and are hydrogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, hydroxyl groups, aryl groups, /R¹ Acylreste, niedere Alkenylreste oder -N^ _? -Gruppen bedeuten,/ R ¹ acyl residues, lower alkenyl residues or -N ^ _? -Groups mean II ^R II ^R R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, die ge-R denotes a hydrogen atom, a lower alkyl radical or an aralkyl radical, η has the value 0, 1 or 2, the 2
strichelten Linien andeuten, daß Z gegebenenfalls anwesend ist,2
dashed lines indicate that Z may be present, 2 22 2 wobei falls Z anwesend ist, Z die Gruppewhere if Z is present, Z is the group R¹² / -CH₉- , R-CH. , C , 0=C_v , S=CR ¹² / -CH ₉ -, R-CH. , C, 0 = C _v , S = C oder c=cor c = c 1"2 13
bedeutet, wobei R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Arylreste, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste, Aryloxyreste oder Aminogruppen bedeuten, und wenn η den Wert 1 hat und Z und Z in der 6- und 7-Stellung stehen, einer oder beide Reste Z und Z einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten.1 "2 13
where R and R are identical or different and are hydrogen atoms, lower alkyl groups, aryl groups, hydroxyl groups, alkoxy groups, aryloxy groups or amino groups, and when η is 1 and Z and Z are in the 6- and 7-positions, one or both Z and Z represent a radical other than a hydrogen atom or an acyl group. 309884/1490309884/1490 2333<H62333 <H6 2. Verbindungen der allgemeinen Formel2. Compounds of the general formula R⁶ R⁷ R³ R ⁶ R ⁷ R ³ .11.11 I₅ "II ₅ "I OH REAR ■Ν■ Ν 3. Verbindungen der allgemeinen Formel3. Compounds of the general formula Z
,1Z
,1 A. Verbindungen der allgemeinen FormelA. Compounds of the general formula 309884/ 1 490309884/1 490 5. Verbindungen der allgemeinen Formel5. Compounds of the general formula in der Ί? ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet^in the Ί? means an oxygen or sulfur atom ^ 6. Verbindungen der allgemeinen Formel6. Compounds of the general formula 7. Verbindungen der allgemeinen Formel7. Compounds of the general formula .R^J .R ^J .0-CH₀-CH-CH₀-N 2 |. .2 -.0-CH ₀ -CH-CH ₀ -N 2 |. .2 - OHOH ^lCH2»n ^lCH 2 »n in der Z eine Hydroxylgruppe, Z eine Hydroxylgruppe oder diein which Z is a hydroxyl group, Z is a hydroxyl group or the R¹ 1
Gruppe -N^ ₀ und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-R ¹ 1
Group -N ^ ₀ and R is a hydrogen atom or a lower alkyl rest und R einen niederen Alkylreyt bedeutet.rest and R is a lower alkyl ray. 309884/U90309884 / U90 8. Verbindungen nach Anspruch 7, da'durch gekennzeichnet, daß8. Compounds according to claim 7, characterized in that 1 * 21 * 2 R ein Wasserstoffatom und R eine Isopropylgruppe bedeutet.R represents a hydrogen atom and R represents an isopropyl group. 9. trans-5-/3- (tert.-Butylamino) -2-hydroxy-2-methylpropoxy_/~ 1,2,3,4-tetrahydro-2-(isopropylamino)-3-hydroxynaphthalin.9. trans -5 / 3- (tert-butylamino) -2-hydroxy-2-methylpropoxy_ / ~ 1,2,3,4-tetrahydro-2- (isopropylamino) -3-hydroxynaphthalene. 10. Verfahren zur Herstellung der Aminopropanolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI10. Process for the preparation of the aminopropanol derivatives according to claim 1, characterized in that a compound of general formula VI Z
1-Z
1- (VI)(VI) mit einem Amin der allgemeinen Formel HN^ ~ umsetzt und gegebenenfalls entweder das erhaltene Produkt mit einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII oder IXwith an amine of the general formula HN ^ ~ and optionally either the product obtained with a ketone or an aldehyde of the general formula VIII or IX R >^ ^oR> ^ ^ o R-CHOR-CHO =0 odor= 0 or (VIII)
behandelt und gegebenenfalls die hierbei erhaltene Verbindung verestert oder das Produkt mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt oder das Produkt mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Saure in ihre Salze überführt.(VIII)
treated and optionally esterified the compound obtained in this way or reacting the product with phosgene or thiophosgene or reacting the product with an acid halide or anhydride and optionally converting the compounds obtained into their salts with an inorganic or organic acid. 303884/U90303884 / U90 _ 55-_ 55- ¹¹· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen. ¹¹ · Medicines, characterized by a content of a compound according to claim 1 and customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries. 30988Λ/ U9030988Λ / U90