DE1445701A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen

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DE1445701A1
DE1445701A1 DE19621445701 DE1445701A DE1445701A1 DE 1445701 A1 DE1445701 A1 DE 1445701A1 DE 19621445701 DE19621445701 DE 19621445701 DE 1445701 A DE1445701 A DE 1445701A DE 1445701 A1 DE1445701 A1 DE 1445701A1
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Description

Patentanwälte 4 / / C τ η 1
« ΜΛΜς ei ιςΓΗΚΡ ι H 4 O I U I
Dr.4n-. HAMS RUSCHKE 8 iviünci umii 7, Pienzwincwer 5ir*2
München,den P "H 45 701.3 E 323 - Ms
Eli Lilly and Company, Indianapolis,Indiana, USA
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen
Ausscheidung aus Patent....(Patentanmeldung E 22 982 IVd/12p)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibiötisch wirksamen^Cephalosporin-Verbindungen.
In der Patentschrift. ... ... (Patentanmeldung E 22 982 IVd/i2p) sind Verbindungen aus der" Klasse von Cephalosporin C beschrieben, welche^irf der 7-Stellung der Cephalosporin C-Verbindung anstelle der S'-Amino-N'-adipamylgruppe, die bei Cephalosporin C selbst in dieser Stellung steht, eine heterocyclisch substituierte Acylamidogruppe aufweisen. Die Verbindungen der Patentschrift . ... ...(Patentanmeldung E 22 9821Vd/12p) gehören der Klasse von Cephalosporin C insofern an,; als sie die bicyclische Ringstruktur von Cephalosporin C aufweisen, jedoch hinsichtlich der daran gebundenen substituierenden Gruppe abgeändert sind. Zu diesen Verbindungen gehören diejenigen mit der Grundstruktur von cephalosporinartigen Produkten, wie sie als Desacetylcephalosporin C, Cephalosporin C , bei dem der Kern einen angeschlossenen Laktonring enthält, und Cephalosporin C., bei dem in der 3-Stellung des Thiazinrings ein Methylen-tert.-aminosubstituent steht, der ein inneres 'Salz oder Zwitterion bildet, bekannt sind.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen
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gehören zur Klasse der Cephalosporin C«-Verbindungen, von denen Cephalosporin C der Prototyp ist:
NH0 0 · " ft.
H00C-CH-.( CH2)^-C-NH-CH-CH - 9H2
CD.OH
Die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen lassen sich durch die folgende Formel wiedergeben«
R-(CHo)„-C-NH-CH-CH CH0
I I
CO-N C-CH2-F.
COOH
worin E einen & -Thienylrest, m und η die Zahlen 0 oder 1 und R1 einen Carbamyl- oder Hydroxyrestj der am Pyridinring in 3-Stellung gebunden ist, bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren oder -Basen.
Bei der Benennung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuartigen Verbindungiiwird die basische gesättigte ringkondensierte ß-Lactam-Thiazin-Struktur üblicherweise -als "Cepham" ·
H0C - CH 0H0
2I I I 2
0=0 - Ή CH2 CH2
und die einzelnen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
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als Dei'ivate dieser Ringstruktur "bezeichnet, wobei sich dann der Begriff "Cephem" auf die basische Struktur mit einer einzelnen olefinischen Bindung "bezieht. Nach dieser Nomenklatur würde das Cephalosporin C. selbst als 7-(5'-Aminoadipamido)-3-pyridinomethyl-3-eephem-4-carbonsäure bezeichnet werden. Es ist weiterhin üblich, die Verbindungen, die den C.-Kern aufweisen, als Analoge des Cephalosporin G. selbst zu bezeichnen und die Unterschiede durch Nennung des Restes, der mit der -CO-NH-Gruirpe in der 7-Stellung verbunden ist, und der Pyridinverbindung, die zum Ersatz der Acetoxygruppe in der 3-Stellung verwendet wird, darzustellen. ^ So kann die 7-(Oi-Thienylacetamido)-3-(4'-carbamylpyridino- ^ methyl)-3-cephem-4-carbonsäure als "OC -Thienylmethyl-isonicotinsäureamid-cephalosporin C." bezeichnet werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, ^Orthophosphate, Naphthalinsulfonate und ähnliche.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die die Cephalosporin C.-Struktur aufweisen, können leicht aus der analogen Cephalosporin C-Verbindung, die die gev'ünschte Acylamidogruppe in der 7-Stellung und die charakteristische * m Acetoxymethylgruppe in der 3-Stellung aufweist, hergestellt werden, indem eine wässrige Lösung davon mit einem Überschuß des entsprechenden substituierten Pyridine vermischt und bei erhöhter temperatur umgesetzt wird. Die Umsetzung wird in geeigneter Weise bei einem pH-Wert von etwa 3 - 8,5, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6-7, und einer Temperatur von etwa 40 - 1000C, vorzugsweise von etwa 50 - 750C, durchgeführt« Unter den bevorzugten Bedingungen ist eine Reaktionszeit von 4-8 Stunden im allgemeinen ausreichend. Niedrigere Temperaturen erfordern längere Reaktionszeiten, während
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.sich bei höherer Temperatur leicht eine Zersetzung der Produkte ergibt. Die Cephalosporin C-Verbindung kann in Form der freien Saure oder eines Salzes eingesetzt werden. Die Pyridinverbindung sollte in mindestens äquimolarem Verhältnis zur Cephalosporin-C-Verbindung und vorzugsweise.in wesentlichem Überschuß, a.B. in einem Molverhältnis von 311 bis 10t-1 oder darüber, verwendet werden, um die Umwandlung der Cephalosporin C-Verbindung bis auf ein Maximum zu steigern, wobei der Überschuß an Pyridinverbindung leicht zur erneuten Verwendung zurückgewonnen werden kann. Unter den Reaktionsbedingungen wird die Acetoxygruppe abgespalten und durch die substituierte Pyridinverbindung ersetzt, wobei die letztere mit ihrem 'Ringstickstoffatom eine direkte Bindung mit der zurückbleibenden Methylengruppe eingeht, so'daß ein quaternäres Ammoniumderivat entsteht, das mit der Carboxylgruppe in der 4-Stellung ein inneres Salz bildet.
Das Gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsproduktgemisch leicht isoliert werden, indem unter Vakuum zur Trockne' eingedampft, zum Entfernen der Ausgangsmaterialien mit Aceton verrieben und aus wässriger Lösung durch Zugabe von Aceton wiederholt gefällt wird. In vielen Fällen kann das Produkt direkt aus wässriger Lösung kristallisiert werden, indem in Wasser .bei erhöhter Temperatur gelöst und sodann abgekühlt wird.
Das gewünschte Cephalosporin C-Ausgangsmaterial läßt sich leicht durch Acylieren von 7-Aminocephalosporansäure mit einem Acylierungsmittel, das die gewünschte Struktur besitzt, unter üblichen Bedingungen herstellen. Ein geeignetes Acylierungsmittel besteht in den entsprechenden mit einer Thienylgruppierung substituierten Acylohloriden oder -bromiden. Die Acylierung wird in Wasser oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen und vorzugsweise beivermindeter Temperatur, d.h. oberhalb des Gefrierpunktei des Reaktionsgemisches und bis zu etwa 200C ausgeführt.
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Bei einem typischen Verfahren wird 7-AminocephaloBporansaure mit wässrigem, 50 Vol.-$igem Aceton und einer ausreichenden Menge von Natriumblcarbonat, um Lösung zu ergeben, vermischt, wobei die Konzentration der 7-Äminocephalosporansäure etwa 1 bis 4 &ew.-$ beträgt. Die lösung wird auf etwa 0 bis 5 C abgekühlt, und eine lösung des. Acylierungsmittels wird in etwa 20$-igem Überschuß unter Rühren und Kühlen zugegeben. Dann läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen, worauf es auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert und mit Essigsäureäthylester oder einem anderen, nicht damit vermischbaren organischen lösungsmittel extrahiert wird. Der Extrakt in Essigaäureäthylester wird mit Kaliumhydroxyd oder einer anderen Base auf einen pH-Wert von etwa 4»5 eingestellt und dann mit Wasser extrahiert. Die wässrige Lösung wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der minimalen Menge Wasser aufgenommen und das acylierte Produkt durch Zugabe'eines großen Überschusses von Aceton und erforderlichenfalls Äther ausgefällt. Das dadurch erhaltene kristalline Material wird·abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Die Acylierung der 7-Aminogruppe kann auch mit der geeigneten Garbonsäure ausgeführt werden, welche in Verbindung mit einem äquimolaren Anteil oder mehr eines Carbodiimide angewandt wird, wobei in diesen !Fällen die Acylierung bei gewöhnlichen Temperaturen abläuft. Sämtliche Carbodiimide sind für diesen Zweck wirksam, deren aktiver Anteil die -N=C=N-Struktür besitzt. Als Beispiel seien aufgeführt Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, Ν,ΙΤ'-Di-n-propylcarbodiimid, Ν,ΙΡ-Diisopropylcarbodiimid, " Nj^Di-n-propylearbodiimid, N,JP-Dioyclohexylcarbodiimid, NjN'-Diallylcarbodiimid, N,N»-Bis(p-dimethylaminophenyl)carbodiimid, N-Äthyl-N'-(4"-äthylmorpholinyl)-carbodiimid u. dgl. And,ere geeignete Carbodiimide sind in den TTS-Patentschriften 2 938 892 und 3 065 224 beschrieben.
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Andererseits, kann die Acylierung der 7-Aminogruppe auch mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden Carbonsäure, üblicherweise dem entsprechenden Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid oder dem A'zid oder einem aktivierten Ester ausgeführt werden. Auch weitere geeignet Derivate sind dem Fachmann geläufig.
Erfindungsgemäß-lassen sich die neuen Verbindungen auch herstellen durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit der entsprechend substituierten Pyrindinverbindung unter den vorstehend angegebenen-Bedingungen, worauf dann das quaternisierte Zwischenprodukt, das sich als Kern des Cephalosporin O.-analogen betrachten läßt, einer Acylierung nach irgendeinem der vorstehend beschriebenen Verfahren unterworfen wird.
Nach einem weiteren Alternativverfahren wird Cephalosporin O mit der entsprechend substituierten Pyridinverbindung unter Bildung der entsprechenden Cephalosporin C.-analogen umgesetzt, worauf diese letztere Verbindung einer Spaltung zur Entfernung der 5-Aminoadipylseitenkette unterworfen wird, wobei sich der Kern des Cephalosporin C*-analogen bildet, welcher darin gemäß einem der vorstehend beschriebenen Verfahren acyliert wird. Die Spaltungsumsetzung wird vorzugsweise durch Einwirkenlässen von Nitrosylchlorid oder einem anderen Nitrosiermittel in praktisch wasserfreier Lösung in Ameisensäure bei einer Temperatur in* der Gegend von 20 bis 30 C ausgeführt. . ·
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Die darin angegebenen antibiotischen Wirksamkeiten wurden gegenüber Staphylococcus aureus 209 P mittels einer entsprechenden Abänderung der Papierscheibenplattenmethode von Higgens und Mitarbeiter, Antibiotics & Chemotherapy, 5,r 50-54 (Januar 1955) und loo und Mitarbeiter, Journal of Bacteriology, 50, 701-709, (1945) bestimmt.
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Beispiel 1
A-Thienylmethyl-nicotinsaureamid-cephalosporin C.
1,0 g Natriumsalz der 7-(ci-Thienylaoetamido)-cephalosporansäure und 2,0 g Nicotinsäureamid wurden in 50 ecm Wasser gelöst. Die erhaltene lösung wurde mit 1 η Salzsäure auf pH = 2,5 eingestellt und 18 Stunden auf 4O0C erhitzt. Das Gemisch wurde sodann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Aceton (100 ecm und 50 ecm) verrieben. Das in Aceton unlösliche Material wurde in 3,5 ecm Wasser gelöst und durch Zugabe von 36,5 ecm Aceton erneut gefällt. Die Festsubstanz wurde mit 40 ecm Aceton verrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, Es wurden 420 mg 7-(Öl -Thienylaoetamido)-3-(3'-carbamylpyridinomethyl)- -3-cephem-4-carbonsäure erhalten, die in ihrem Ultraviolettabsorptionsspektrum Maxima bei 232 und 260 fa (ζ =10 700 bzw. 7 750) aufwies und eine antibiotische Wirksamkeit entsprechend 260 Einheiten Penicillin G je mg hatte.
Beispiel 2
Ot-Thienylmethyl-3-hydroxypyridin-cephalosporin C.
Durch Umsetzung von 1,0 g des Natriumsalzes der 7— (öf -Thienyl— acetamido)-cephalosporansäure mit 2,0 g 3-Hydroxypyridin nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurden 200 mg 7-(<X-Thienylacetamido)-3-(3'-hydroxypyridinomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure erhalten. Das Produkt zeigte in seinem Ultraviolettabsorptioneepektrum Maxima bei 236 und 322 ja (£« 12 000 bzw. 2 200) und hatte eine antibiotische Wirksamkeit entsprechend 200 Einheiten Penicillin G je mg.
Beispiel 3
7-(Cl -Thienylaoetamido)-3-pyridinomethyl-3-oephem-4-carbonBäure
Eine Lösung von 200g des Natriumsalzes von der 7-(O(-Thienylacetamido)-cephalosporansäure, 100 g Kaliumthiocyanat und
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100 g Pyridin in 500 ml Wasser^ wurden mit 10 ml· sirupöser Phosphorsäure auf pH 6r5 eingestellt ui während 6 Stünden unter Rohren erhitzt,
Phosphorsäure auf pH 6,5 eingestellt und dann auf 60 C
Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 25$ Amberlite M-T, einem flüssigen organischen Aminanionenaustauscher, der in der Acetatform verwendet wurde, in Methylisobutylketon und zwar einmal mit 1,0 % und einmal mit 0,75 £ gewaschen, wobei in jedem Pail die Berührungszeit etwa 20 Minuten betrüge Die Wäsche wurde .mit 500 ml Methylisöbütylketon beendet.
Die gewaschene wässrige Schicht wurde mit Kristallen der
bonsäure beimpft und über Nacht abgekühlt. Der dabei erhaltene feste Rückstand wurde abfiltriert, zweimal mit kleinen Volumen von kaltem Wasser gewaschen, dann mit überschüssigem Äthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es ergab sieh eine Ausbeute von 41 g-der 7~(Ot-Thienylaceiamido)-3- -pyridinomethyl-3-cephem~4-carbonsäure in Form des inneren Salzes. --■'.'
Analyses Ber.j G. 54,92 H 4,12 N 10,11 S 15,43 . ' Gef.: C 54,65 H 4,36 F 10,06 S 14,31} 14,70 '
Das Produkt zeigte eine Infrarotabsorption und ein kern-"magnetisches Resonanzspektrum, das der gewünschten Struktur entspricht. Es hat ein scheinbares Molekulargewicht von 425 durch Titration.und einen pf-Wert von 3,2. Sein Ultra-
ei _
Violettabsorptionsspektrum zeigt Maxima bei 239 und 252 fx bei Molekularextinktionskoeffizlenten von 15.160 bzw. 13.950. Es zeigt einen biologischen Versuchswert von 1,590 Penicillin G-Einheiten je mg gegen Penicillinempfindliche Staphylococcen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen sich aus durch Widerstandsfähigkeit gegenüber der zerstörenden
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Η457Ό1
Wirksamkeit der Penicillinasei aie zeigen eine minimale Toxizität, eine hohe Aktivität gegen einen weiten Bereich Gram-positiver pathogener Organismen, eine niedrigere jedoch wirksame Aktivität gegen viele Gram-negative pathogene Organismen und eine verlängerte Wirksamkeit bei uintramuskulärer Injektion, die sieben bis vierzehn Tage oder auch länger anhält.
Die Verbindungen sind gegenüber dem Penicillin-resistenten Staphylococcus aureus hoch wirksam', selbst in Gegenwart von Serum. In der folgenden Tabelle ist die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Verbindungen der Ausführungsbeispiele angegeben, und zwar sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit von menschlichem Blutserum, gegenüber vier klinisch isolierten Stämmen von Penicillin-resistenten S. aureus, was durch die Gradienten-Platten-Technik bestimmt wurde«
MHK, yug./ml Beispiel
1 2 3
Die Verbindungen sind auch gegen hämolytisohe Streptoeoccen stark wirksam. Im folgenden ist die mittlere wirksame Dosis (ED™) gegen den ß-hämolytischen Streptococcus-Stamm 0203 bei Mäusen angegeben, wobei die Verabreichung oral eine Stunde nach der Infektion und erneut 4 Stunden später erfolgte»
Beispiel Nr. 3 ED50, mg/kg χ 2 = 1,1
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen auch einen hohen Aktivitätsgrad gegenüber vielen Gram-negativen pathogenen Organismen. In der folgenden Tabelle sind die minimalen
ohne 4 0 Serum ,9. mit Serum
0, VJt - 0 ,0 1,0
0, - 2 1,0 - 2,0
,4 0,3
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1U5701
— ίο - ■
Hemmkonzentrationen der Verbindungen der Beispiele 1 und gegen eine Anzahl Gram-negativer Organismen aufgeführt, welche nach der Gradienten-Platten-Technik bestimmt wurden.
Organismus MHK mf r/ml
Shigella sonnei Beispiel Nr. 1
20		 2
23
Shigella N-9+ .
E. coli F-IO+ 		19
25		 23
49
E. coli F-26+ 19 25
Klebsiella pneumoniae 16 6
K. pneumoniae K-I+ 19 8
Aerobacter aerogenes 21 8
+» Klinisches Isolat
Die Verbindung nach Beispiel 3 zeigt gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen die folgenden minimalen Hemmkonzentrationeni
Organismus MHK mg/ml
Aerobacter aerogenes 3»8
Shigella sonnei 3t8
Shigella sp. 5,6
Escherichia coli 2,4; 2,8
Klebsiella pneumoniae 4,2j 4,5
Bacillus aubtilis . 0t1
Sarcina lutea . 0,1
Staphylococcus albus .0,1
Streptococcus pyogenes 0,0078.
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirksamer Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
0 S
R- ( CH2) J1-C-NH-CH-CH
CO-H
COOH
sowie von deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen, worin R einen ©,-Thienylrest, m und η die Zahlen 0 oder 1 und R1 einen Carbamyl- oder Hydroxy— rest, der am Pyridinring in der 3-Stellung gebunden ist, bedeuten, dadurch,gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
Il
R- (CH2) J1-C-NH-CH-CH" CH2 9,
CO-N ^C-CHn-C-CH,
COOH
oder ein wasserlösliches Salz davon, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Pyridin der allgemeinen Formel
worin R. und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Wasser erhitztwird und gegebenenfalls diese erhaltene Verbindung mit einer zur Bildung eines
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pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes bzw* Carbonsäuresalzes geeigneten Säure oder Base umgesetzt wird. "'-.-.
2. Verfahren nach Anspruch 1. zur Herstellung von 7-(0C-Thienylaoetamido)-3-(3'—carbamylpyridinomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige lösung des Natriumsalzes von 7-(O(-Thienylacetamido)- cephalosporansäure und Nicotinsäureamid erhitzt wird.
3: Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von~7-ßDfc-Thienylacetamido)—3-(3'-hydroxypyridinomethyl)-3-cephem— 4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Lösung des Natriumsalzes von 7-(oC-Thienylacetamido)cephalosporansäure und 4—Hydroxypyridin erhitzt wird.
4. Verfahr en nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(C( — Thienylacetamido)-3—pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Lösung des ¥a— triumsalzes von 7-folr-Thienylacetamido)-cephalosporansäure und Pyridin erhitzt wird.
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