DE2320039B2 - Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Penicilline und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Description
COOH
worin
A. R1
C = C
oder
CH-CH
ein Rest R, oder R2 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Nitrophenyl
und
B. Phenyl, Hydroxyphenyl oder Cyclohexadienyl bedeuten und deren nicht-toxische, nharmazeutisch verträgliche
Salze.
2. Penicillin der Formel
H3C
(D)
—N —CONH— CH-CONH
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einem Penicillin gemäß Anspruch 1 und
üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Penicilline sowie Arzneimittel für die Human- und Tiermedizin, insbesondere
orale und parenterale antibakterielle Mittel, vor allem für durch Bakterien aus der Familie der Pseudomonadaceae
(Pseudomonas- und Aeromonas-Bakterien) verursachte Infektionskrankheiten.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß Acetamidopenicillansäuren,
die in der α-Stellung der Acetamidogruppe einen Arylrest und einen Acylsemicarbazidrest
tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibaklerielle
Mittel verwendet werden können. Sie sind in der britischen Patentschrift Nr. 10 61 335 beschrieben, doch
ist bei keinem der in dieser Patentschrift beschriebenen und beanspruchten Penicilline die Hydrazingruppierung
des Acylsemicarbazidrestes in einen heterocyclischen Ring eingebaut.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Penicilline der allgemeinen Formel (I)
N-CONH-CH-CONH
A. R1
R2
R1 R2
oder CH-CH
ein Rest R, oder R2 Wasserstoff und der andere
Wasserstoff. Methyl. Phenyl oder Nitrophenyl und
B. Phenyl, Hydroxyphenyl oder Cyclohexadienyl be-
i ■ '
deuten und
deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze
starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeullM-"
vcumgin-m-H jan.<.n
sauren
Carboxylgruppe, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische, substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie
Di- und Triniedrigaikylaminen, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-0-phenyl-ethylamin,
N-Methyl- und N-Ethylmorpholin, 1-Ephenamin,
Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietylethylendiamin,
N-Niedrigalkylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet
worden sind.
Die erfindungsgemäßen Penicilline erhält man, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
H2N-CH-CONH
worin
B die obengenannte Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
,1L.
NH
N—CO—W
A die oben angegebene Bedeutung hat,
W Halogen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
HN
—N
bedeutet, in wasserhaltigen und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln oder in wasserhaltigen und hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa
— 20 bis +50°C zur Umsetzung bringt und die dabei erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Die neuen Wirkstoffe weisen starke antibakterielle Wirkungen auf. Sie können in der Human- und Tiermedizin
zur Behandlung und Vorbeugung aller Krankheiten verwendet werden, die durch Bakterien verursacht
werden, die durch die neuen Penicilline bei entsprechender Dosierung gehemmt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt und
in üblicher Weise angewendet werden. So können sie alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch
unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht
werden.
Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker oder
gewisse Typen von Tonerde enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine
oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in
Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe
enths'***0 liönnpn pppphpn \yprHpn
Ferner können die neuen Wirkstoffe durch parenterale Applikation, ζ. B. intramuskulär, subcutan oder
intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Fall der parenteralen Verabreichung
geschieht dieses am bestehen als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid
oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man
zweckmäßigerweise die neuen Wirkstoffe in Form von
ίο Trockenampullen verwenden.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/
Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere
Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die neuen Wirkstoffe als Salben oder Puder zubereiten und
anwenden.
2« In der Veterinärmedizin können die neuen Penicilline
mit dem Futter, über Zubereitungen oder über das Trinkwasser verabreicht werden.
Die gute Wirkung gegen z. B. Pseudomonaden wird durch die folgende Tabelle 1 dokumentiert, die die
minimalen Hemmkonzentrationen einiger der erfindungsgemäßen Penicilline angibt.
Die in vit^o-Werte wurden als minimale Hemmkonzentrationen
(MHK) im Röhrchenreihenverdünnungstest in flüssigem Medium durchgeführt. Die Ablesung
ω erfolgte nach 24stündiger Bebrütung bei 37° C. Die
MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Sie ist in E/ml Nährmedium
angegeben (1 Mol Penicillin hat bekanntlich 5, 9514x10« E).
J5 Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt:
Fleischextrakt
Pepton
NaCI
D( + ) Dextrose
Puffer pH 7,4
10g
10g
3g
10g
1000 ml
Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele, in denen die
■>5 Darstellung des jeweiligen Penicillins beschrieben ist.
MHK [E'ml] | Pseudo | |
Pseudomonas | monas | |
Walter | F 41 | |
Penicillin des | ||
Beispiels Nr. | 8 | |
IB | 8 | 4 |
2C | 4 | 8-16 |
7 | 8 | 8-16 |
8 | 16-32 | 8-16 |
9C | 8-16 | 16-64 |
IOC | 16-64 | 4-16 |
12 | 4-16 | >400 |
Ampicillin | > 400 | >200 |
Carbenicillin | 200 | |
Mit dem Penicillin des Beispiels IB wurden nach der Röhrchenverdünnungsmethode gegen weitere Bakterien
folgende MHK-Werte (in E/ml) erhalten:
E coli B | E. coli 26/6 Proteus morg. |
Proteus vulg. |
32 | 1 123 | 128 |
Klebsieila pneu m. |
Staph. aureus 133 | Enterococcus ATCC 9790 |
0,5
32
Tierversuche mit der weißen Maus:
Bestimmung der ED50 nach 24 Stunden
Bestimmung der ED50 nach 24 Stunden
Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und
um eine Wirkungssteigerung speziell bei penicillinasebildenden Bakterien zu erzielen, mit anderen Penicillinen,
z. B. solchen die penicillinasefest sind, kombiniert
werden. Eine solche Kombination wäre z. B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.
Die erfindungsgemäßen Penicilline sind auch gegen andere Bakteriengattungen wirksam. Das wird durch
den folgenden Versuch, der mit dem Penicillin des Beispiels 1 durchgeführt wurde, gezeigt:
Das Penicillin des Beispiels 1 wurde mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1% Glucose auf
einen Gehalt von 100μg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ 105 bis 2χ 105 Bakterien
pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend
wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100μg/ml
waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei:
E. coli 14; E. coli C 165;
Proteus vulgaris 1017;
Klebsiella K 10;
Klebsieila 63;
Salmonella sp.;
Shigella sp.;
Enterobacter sp.;
Serratia sp.;
Proteus vulgaris 1017;
Klebsiella K 10;
Klebsieila 63;
Salmonella sp.;
Shigella sp.;
Enterobacter sp.;
Serratia sp.;
Proteus, indolnegativ, sp.;
Proteus, indolpositiv, sp.;
Pasteurella pseudotuberculosis;
Brucella sp.;
Proteus, indolpositiv, sp.;
Pasteurella pseudotuberculosis;
Brucella sp.;
Haemophilus influenzae;
Bordetella bronchiseptica;
Baoteroides sp.;
Stabphylococcus aureus 133;
Neisseria catarrhalis sp.;
Diplococcus pneumoniae sp.;
Streptococcus pyogenes W;
Enterococcus sp.;
Lactobacillus sp.;
Bordetella bronchiseptica;
Baoteroides sp.;
Stabphylococcus aureus 133;
Neisseria catarrhalis sp.;
Diplococcus pneumoniae sp.;
Streptococcus pyogenes W;
Enterococcus sp.;
Lactobacillus sp.;
Corynebacterium diphteriae gravis;
Corynebacterium pyogenes M;
Clostridium botulinium;
Clostridium tetani;
Borrelia sp.;
Corynebacterium pyogenes M;
Clostridium botulinium;
Clostridium tetani;
Borrelia sp.;
Pseudomonas aeruginosa sp.;
Aeromonas hydrophile sp.;
Mycoplasma sp.
Aeromonas hydrophile sp.;
Mycoplasma sp.
Aus der folgenden Tabelle 2 geht die Wirkung eines der erfindungsgemäßen Penicilline gegen eine Reihe
von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißew Mäuse vom Stamm CFi wurden
intrapcritoneal mit der jeweib angegebenen Baktcrienart
infiziert.
Keim
Dosis in Einheiten
des Penicillins von
Beispiel 1 pro kg
subcutan
des Penicillins von
Beispiel 1 pro kg
subcutan
E. coil C 155
Staphylococcus aureus
Pseudcmonas aeruginosa W
Psudomonas aeruginosa F 41
Staphylococcus aureus
Pseudcmonas aeruginosa W
Psudomonas aeruginosa F 41
1 χ 200 000
1 χ 40 000
4 χ 75 000
4x100 000
1 χ 40 000
4 χ 75 000
4x100 000
Therapie:
1-malig:30 Minuten nach Infektion,
1-malig:30 Minuten nach Infektion,
4-inalig: 30 Minuten, 2 Stunden, 4 Stunden und
6 Stunden nach Infektion.
6 Stunden nach Infektion.
Die ED50 ist die Dosisu bei der 50% der infizierten
Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
Die folgende Tabelle III zeigt die verbesserte Wirkung
erfindungsgemäßer Penicilline gegen Pseudomonas im Tierversuch (weiße Maus) im Vergleich gegen
Azlocillin.
Tierversuche:
4 χ 3000 E/Maus subcutan 0,5, 2, 4, 6 Stunden nach Infektion
% überlebende Tiere | 2. Tag | 3. Tag | |
1Tag | |||
Pseudomonas F 41 | 100 | 100 | |
Beispiel 1 | 100 | 30 | 30 |
Beispiel 8 | 100 | 20 | |
Beispiel 9 | 100 | 70 | 50 |
Beispiel 10 | 100 | 70 | 30 |
Beispiel 11 | 100 | 50 | 50 |
Azlocillin | 100 | ||
Pseudomonas Walter | 100 | 100 | |
Beispiel 1 | 100 | 70 | 70 |
Beispiel 3 | 80 | 80 | 80 |
Beispiel 8 | 80 | 50 | 50 |
Beispiel 9 | 100 | 70 | 70 |
Beispiel 10 | 100 | 50 | 50 |
Beispiel 11 | 50 | 80 | 70 |
Beispiel 12 | 100 | 20 | 20 |
Azlocillin | 100 |
Das in den folgenden Beispielen verwendete Λ-Aminobenzylpenicillin
enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicillin
(vgl. US-Patent 31 44 445) verwenden.
Das in den Beispielen verwendete a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin
enthielt etwa 13% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin
verwenden.
Mit »Ampicillin« ist dasjenige «-Aminobenzylpenicillin,
mit »Amoxicillin« dasjenige «-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin und mit »Epicillin« dasjenige a-Amino-
«-(M-cyclohexadien-i-ylJ-methylpenicillin mit der
D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Die NMR-Spcktren der Penicilline wurden in CDj-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen
in den Klammern:
S | = Singulett |
d | = Dubleti |
t | = Triplett |
q | = Quartett |
111 | = Multiplen |
AB | = A B-System |
J = Kupplungskonstante
Die IR-Spektren der Penicilline wurden in Nujol-Suspension
aufgenommen.
A) O
CH,
NH
I
N
N
COCl
Zur Lösung von 9,8 Gew.-Teilen 4-Methyl-5-oxopyrazolin-2
in 100 Vol.-Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran
fügte man unter Rühren und Eiskühlung 11 Gew.-Teile Phosgen, rührte 30 Minuten bei 00C, 1 Stunde bei
Raumtemperatur, kühlte wieder auf 00C, tropfte innerhalb
von 20 Minuten 10,1 Gew.-Teile Triäthylamin zu, rührte wieder 30 Minuten bei 00C und dann 2 Stunden
bei Raumtemperatur nach. Es wurde vom ausgefallenen
') Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit trockenem
Tetrahydrofuran ausgewaschen und die vereinigten Lösungen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Rohausbeute:
Rohausbeute:
in 15 Gew.-Teile 2-Chlorcarbonyl-4-l■nethyl-5-oxo-
pyrazolin-3.
Das Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute:
Ausbeute:
5,5 Gew.-Teile = 34% d.Th.; Fp.= 169°C.
Aus der Mutterlauge ließen sich noch 1,8 Gew.-Teile (11,2% d.Th.) vom Fp. = 155°C isolieren.
Ber.: C 37,4, H 3,1, Cl 22,1, N 17,4;
gef.: C 37,7, H 3,4, Cl 22,0, N 17,4.
gef.: C 37,7, H 3,4, Cl 22,0, N 17,4.
2(i |R-Banden bei
3120. 1750, 1628, 1535, 875 und 790 cm-' (in Nujol).
NMR-Signale bei τ (in CDCl3) =
0,05 (s, 1 H); 2,2 (q, J ~ 1 Hz, 1 H) und 7,9 ppm (d, J ~ 1 Hz, 3 H).
B)
O
H3C Il
H3C Il
vY
1—N — CO-NH- CH- CONH
(D) CH3
Zur Lösung von 9,3 Gew.-Teilen Ampicillin in 80 Vol.-Teilen 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran (pH = 8,2
mit Triäthylamin eingestellt) fügte man unter Eiskühlung und Rühren im Verlauf von 15 Minuten portionsweise
3,5 Gew.-Teile 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxopyrazolin-3
zu. wobei der pH zwischen 7 und 8 durch gleichzeitige Triäthylaminzugabe konstant gehalten
wurde.
Man rührte bei Raumtemperatur noch so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 6—7
keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war (ca. 15 Min.). Anschließend wurden 50 Vol.-Teile Wasser zugegeben,
das Tetrahydrofuran im Vakuum am Rotationsverdampfer abgezogen, die wäßrige Lösung einmal mit
Essigester extrahiert, der verworfen wurde, anschließend mit frischem Essigester überschichtet, auf 00C gekühlt
und unter heftigem Rühren auf pH = 1,5 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man trennte den Essigester
ab, extrahiert noch zweimal mit Essigester, wusch die vereinigten Essigesterphasen mit Wasser und trocknete
über MgSO.). Nach Filtration wurde mit ca. 23 Vol.-Teilen
einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther versetzt, auf ein
geringes Volumen bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, in der notwendigen Menge Methanol möglichst
rasch gelöst und in etwa 500 Vol.-Teile eiskalten Äther, der 10% Methanol enthielt, unter Rühren eingegossen.
Man ließ 30 Minuten absitzen, saugte ab. schlämmte erneut in Äther auf und saugte wieder ab. Das
45
55 Produkt wurde im Exsiccator über P2Os und Paraffin
schnitzeln im Vakuum 2 Tage getrocknet.
Ausbeute:
100% D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-car
bonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium.
j9-Lactamgehalt: 96%.
IR-Banden bei
3300, 1755, 1665, 1598 und 1370 cm-'.
NMR-Signale bei r =
2,25 (s, IH); 2,4-2,8 (m, 5 H); 4,3 (s, IH)
4,5 (AB, J =4 Hz, 2H); 5,8 (s, 1 H); 8,0 (s, 3 H) 8,45 (s, 3 H) und 8,5 ppm (s, 3 H).
Beispiel 2
(A) O
(A) O
cht
b0 Das von Offe et al. [Z. Naturforsch. 7b, 446 (1952);
beschriebene Produkt wurde durch Eintropfen von Hydrazinhydrat (3,75 Gew.-Teile) in die Lösung von \3,A
Gew.-Teiien «-Formyl-phenylessigester in 25 Vol.-b5
Teilen THF bei 00C und anschließendes zweistündige«
Kochen am Rückfluß, Eindampfen zur Trockne unc Umkristallisieren aus Äthanol in 91%iger Ausbeute
erhalten. 4-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2. Fp.=231°C.
ίο
IR-Banden bei
3200, 3105, 3450 - 2400, 1612, 1585, 1515, 1304, 127 7,
1169 und 707 cm-' (in Nujol).
Ber.: C 67,4, H 5,0, N 17,5;
gef.: C 66,6, H 4,8, N 17,9.
gef.: C 66,6, H 4,8, N 17,9.
(B)
/X
-N-COCl
wurde wie im Beispiel IA beschrieben aus 9,6 Gew.-
(C) o
N —CO —NH-CH
(D) Teilen 4-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2 und 6,6 Gew.-Teilen Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt.
Statt zu destillieren wurde aus Aceton/Pentan umkristallisiert.
Ausbeute:
Ausbeute:
82% 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3.
Ber.: C 54,0, H 3,15, Cl 16,0, N 12,6;
gef.: C 54,2, H 3,2, Cl 14,2, N 12,3.
gef.: C 54,2, H 3,2, Cl 14,2, N 12,3.
IR-Banden bei
1745, 1715. 1205,881 und 766 cm-1 (in Nujol).
CONH
wurde wie im Beispiel IB beschrieben aus 6,5 Gew.-Teilen
2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3 und 12,9 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute:
84% D-«-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt:
93% (nach NMR-Spektrum), 84% (nach analytischer
Craig-Verteilung).
Ber.:*) C 53,8, H 4,7, N 11,8, S 5,4; gef.: C 53,3, H 4,9, N 11,6, S 6,0.
*) (Bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 3,9% Wasser, 1,1% Äther, 0,4% Essigester
und 1,25% Natrium-2-äthylhexanoat berücksichtigt).
IR-Banden bei
3300, 1772, 1682, 1615, 1512, 1320 und 1260 bis
1220 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
NMR-Signale bei τ =
1,7 (s, IH); 2,1-2,8 (m, 10 H); 4,25 (s, IH);
4,45 (AB, ] =4 Hz, 2 H); 5,75 (s, 1 H) und 8,45 ppm (d, όγ = 2 Hz, 6H).
Beispiel 3
O
O
NH
N
\
\
H3C
JO
"3^ COCl
3-Methyl-5-oxo-pyrazolin-2 wurde mit Phosgen
sowohl in Gegenwart von Triäthylamin wie im Beispiel 1A beschrieben als auch ohne Katalysator bei 40—50° C
(1 Std.) in Tetrahydrofuran umgesetzt. In beiden Fällen wurde eine sich bei ca. 250° C zersetzende Festsubstanz
erhalten, die in Aceton unlöslich, in Chloroform löslich war.
Die Analyse stimmte überein mit einem Gemisch aus 38% 2-Chlorcarbonyl-3-methyl-5-oxo-pyrazolin-3 und
62% Carbonyl-di-(3-methyl-5-oxo-2,5-dihydropyrazol-2-id)
CH3
45 IR-Bande bei
1780 cm-1 (in Nujol).
Ber.: C 44,2, H 4,0, Cl 8,4, N 22,0;
gef.: C 44,0, H 3,2, Cl 8,1, N 19,2.
gef.: C 44,0, H 3,2, Cl 8,1, N 19,2.
Umsetzung des Gemisches mit Ampicillin in der im Beispiel IB beschriebenen Weise ergab das Penicillin:
H3C
if ι I
}—N —CO —NH-CH-CONH
Ber.:#) C 483, H 5,2, N 12,4, S 5,7; gef.: C 48,3, H 5,4, N 12,3, S 6,4.
*) (Der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 1,2% Methanol, 0,63% Äther, 53% Wasser und 4,4% Natrium-2-äthylhexanoat
wurde bei der Berechnung berücksichtigt).
Dfx-fP-Methyl-S-oxoO-pyrazolin^-ylJ-carbonylamino]-benzylpenicillin-N
atrium.
11R-Banden bei
11R-Banden bei
3300, 1772, 1710, 1680, 1608, 1500 und 1332 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,3-2,8 (m, 5 H); 4,3 (s), 4,36 (s), 4,5 (ABJ =4 Hz) (zusammen 4 H); 5,8 (s, 1 H); 7,5 (s, 3 H); 8,4 (s) und
8,48 ppm (s) (zusammen 6 H).
ß-Lactamgehalt:
ß-Lactamgehalt:
94% (jodometrisch), 88% (nach NMR-Spektrum).
Beispiel 4 (A)
d-
nh
wurde aus Hydrazinhydrat und Benzoylessigester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2A nach Umkristallisation
aus Äthanol in 56% Ausbeute erhalten: 3-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2, Fp. = 238° C.
Ber.: C 67,5, H 5,0, N 17,5;
Ber.: C 67,5, H 5,0, N 17,5;
gef.: C 67,2, H 5,0, N 17,5.
IR-Banden bei
IR-Banden bei
3400-2000, 1627, 1598, 1082, 943 und 750 cm-1 (in
Nujol).
2(1
CO — NH-CH- CONH
(D)
Um das benötigte Carbonyl-bis-[3-phenyl-5-oxo-3-pyrazolinid(2)] (a) herzustellen, wurde das Produkt
von Beispiel 4A silyliert und anschließend mit Phosgen umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton ausgekocht.
Der Rückstand zeigte im IR-Spektrum eine starke Carbonylbande bei 1790cm-'.
IR-Banden bei
1770, 1680, 1605, 1550 und 1335 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,1 -2,9 (m, 11 H); 4,3 (s), 4,54 (AB, J =4 Hz), (zusammen
3 H); 5,8 (s, 1 H); 8,43 + 8,51 ppm (d, 6 H).
(A)
Beispiel 5
O
O
(a)
Ber.: C 65,9, H 4,0, N 16,2;
gef.: C 65,9, H 3,8, N 14,9.
Durch Umsetzung mit Ampicillin nach der Arbeitsweise von Beispiel IB erhielt man das D-«-[(3-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-(3)-2-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium
in ca. 100% Ausbeute.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 85—90%.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 85—90%.
Ber.: (der NMR-spcktroskopisch bestimmte Gehalt an 4,4% Natrium-äthylhexanoat und 4,2%
Wasser wurde berücksichtigt);
C 53,3, H 4,8, N 11,4, S 5,2;
gef.: C 53,2, H 4,7, N 11,6, S 5,3.
C 53,3, H 4,8, N 11,4, S 5,2;
gef.: C 53,2, H 4,7, N 11,6, S 5,3.
NO2
wurde aus Hydrazinhydrat und p-Nitrobenzoylessigester
nach der Verfahrensweise von Beispiel 2A nach Umkristallisation aus Äthanol in 61% Ausbeute erhalten.
Fp. = 241 "C. 3-(p-Nitrophenyl)-5-oxo-pyrazolin-2.
Ber.: C 52,7, H 3,4, N 20,5;
.. gef.: C 52,1, H 3,5, N 20,5.
.. gef.: C 52,1, H 3,5, N 20,5.
IR-Banden bei
3370, 3280, 3110, 3080, 1603, 1576, 1512, .340, 1120,
1020, 865, 795 und 762 cm-' (in Nujol).
(B)
ß— N — CO — NH- CH-CONH
(D)
O2N
Um das benötigte Carbonyl-bis-[3-p-Nitrophenyl-5-oxo-3-pyrazolin-id(2)](a)
herzustellen, wurde das Produkt von Beispiel 5A silyliert und nachfolgend mit Phosgen umgesetzt. Das zunächst anfallende Rohprodukt
wurde dann mit Aceton ausgekocht. Der verbleibende Rückstand zeigte im IR-Spektrum eine
starke Carbonylbande bei 1800 cm-'.
(a)
NO2
Ber.: C 52,2, H 2,8, Cl 0,0, N 19,3;
gef.: C 53,1, H 3,0, Cl 0,7. N 17,2.
gef.: C 53,1, H 3,0, Cl 0,7. N 17,2.
NO,
Durch Umsetzung mit Ampicillin nach der Verfahrensweise von Beispiel 1B erhielt man das
D-(X-[(3-p-Nitrophenyl-5-oxo-pyrazolin(3)-2-yl)-carbonylarnino]-benzylpenicillin-Natrium
in ca. 100% Aus-■·) beute.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum: 80-90%.
Ber.: (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 8,2% Wasser, 2,0% Essigester, 2,0%
'" Natriumäthylhexanoat und 0,8% Äther wurde
berücksichtigt):
C 47,9, H 4,7, N 12,1, S 4,6;
C 47,9, H 4,7, N 12,1, S 4,6;
gef.: C 47,3, H 4,7, N 12,2, S 4,6.
i> IR-Banden bei 1762, 1678, 1600, 1520 und 1345 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
1,8 + 2,05 (AB, J = 9 Hz, 2H+2H); 2,3-2,8 (m.
6 H); 4.25 (s), 4,5 (AB, J =4 Hz), (zusammen 3 H); 2» 5,75 (s, 1 H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6 H).
NO, Ber.: C 52,7, H 3,4, N 20,5;
gef.: C 51,4, H 3,4, N 20,1.
gef.: C 51,4, H 3,4, N 20,1.
wurde aus Hydrazinhydrat und m-Nitrobenzoylessigester
nach der Verfahrensweise von Beispiel 2A nach Umkristallisation aus Äthanol in 53% Ausbeute
erhalten. 40 IR-Banden bei
Fp.: 2700C. 3-(m-Nitrophenyl)-5-oxo-pyrazolin-2. 3385, 1585, 1532, 1022, 796 und 752 cm-'.
NH
N —CO —NH- CH-CONH
(D)
NO,
Das benötigte 2-Chlorcarbonyl-3-m-nitrophenyl-5-oxo-pyrazolin(3) wurde durch Silylierung und nachfolgende
Umsetzung mit Phosgen aus dem Produkt von Beispiel 6A dadurch erhalten, daß das zunächst anfallende
Rohprodukt mit Aceton ausgekocht wurde. Die eingedampfte Acetonlösung ergab eine nichtkristalline
Festsubstanz, die nach der Chlor-Analyse 47%ig war. Da eine starke Bande bei 1810—1730 cm-' im IR-Spektrum
vorhanden war, wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel IB mit Ampicillin umgesetzt. Das dabei in 14%
Ausbeute erhaltene D-nt-[(3-m-Nitrophenyl-5-oxo-pyrazolin(3)-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium
besaß nach dem NMR-Spektrum die richtige Struktur.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum ca. 90%. IR-Banden bei
3280, 1772, 1717, 1643, 1525, 1347 und 1210cm-'. NMR-Signale bei τ =
1,5 (s, 1 H); 1,9 (d, 2 H): 2,3-3,0 (m, 7 H); 4,3 (s),
4,5 (AB. J =4 Hz) (zusammen 3 H); 5,7 (s, 1 H), 8,4 + 8,5 ppm (d, 6 H).
CH,
CONH—CH-CO —NH
(D) ϊ
COONa
COONa
wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus 2,0
Gew.-Teüen Amoxicillin und 0,74 Gew.-Teilen Produkt von Beispiel IA in 94% Ausbeute erhalten.
D-«-[(4-Methy)-5-oxo-3-pyrazoJin-2-yJ)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum >90%.
20 1R-Banden bei
3300, 1765, 1720, 1660, 1605, 1530 und 1282 cm-1.
NMR-Signale bei τ =
2,3 (s, 1 H); 2,7 + 3,2 (AB. J = 8,3 Hz, 2 H+ 2 H);
4,49 (s), 4,52 (AB, J =4 Hz) (zusammen 3 H); 5,8 (s, 1 H); 8,05 (s, 3 H) und 8,43 + 8,48 ppm (d, 6 H).
CH,
V/
NH
Ν—CONH —CH-CO —NH
(D)
wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus
1,25 Gew.-Teilen D-«-Amino-*-(cyclohexa-1,4-dienl-yl)-methylpenicillin
(Epicillin) und 0,6 Gew.-Teilen des Produkts von Beispiel IA in 71% Ausbeute
hergestellt. D-«-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-«-(cyclohcxa-l,4-dien-l-yl)-methylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum -90%. IR-Banden bei
1767, 1665, 1607, 1515, 1320, 1217 und 976 cm-'. NMR-Signale bei τ =
2,33 (S1 1 H); 4,1 (s, 1 H); 4,3 (s. 2 H); 4,5 (s, 2 H);
5,0 (s, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 7,27 (s, 4 H); 8,05 (s, 3 H) und 8,35 + 8,43 ppm (d, 6 H).
(A7
NMR-Signale bei r =
4,1 (s, 2 H); 6,45 (t, 2 H) und 7,45 ppm (t, 2 H)
in CDCl3.
in CDCl3.
NH 1—NH
wurde entsprechend den Literaturangaben (Ber. 84, 10 [1951]) aus Acrylester und Hydrazinhydrat hergestellt,
öl. Pyrazolidin-3-on.
Ber.: C 41,9, H 7,0, N 32,5;
gcf: C 40.7, H 6,9. N 32,5.
gcf: C 40.7, H 6,9. N 32,5.
IR-Banden bei
3200, 2950, 1725-1640, 1400, 1304 und 1198cm-1
(in Subsiati/.).
(B) O
NH
N-COCI
N-COCI
Die auf 00C gekühlte Mischung aus 10 Gew.-Teiler
Pyrazolidin-on-3,30 Vol.-Teilen Wasser, 17 Gew.-Teiler
NaHCO3 und 20 Gew.-Teilen Phosgen in 200 Vol.
Teilen Chloroform wurde 15 Min. heftig gerührt, da: Chloroform wurde abgetrennt und die wäßrige Phase
wurde nochmal mit 200 Vol.-Teilen Chloroform durchgerührt. Die vereinigten Chloroformphasen trock
nete man über MgSO4, zog im Vakuum das Lösungs
mittel ab und kristallisierte aus Aceton/Petroläther um Ausbeute:
0,5 Gew.-Teile l-Chlorcarbonyl-3-oxo-pyrazolidin
2,9%, Fp. = 180° C.
Ber.: C 32,3, H 3,4, Cl 23,9, N 18,8;
gef.: C 32,7, H 3.4. Cl 21,9, N 19,0.
gef.: C 32,7, H 3.4. Cl 21,9, N 19,0.
IR-Banden bei
3180, 1754, 1700. 1340. 1307, 1212,992 und 776 cm
(in Nujol).
Durch Eindampfen der wäßrigen Phase und I'm kristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Petrol;iihei
/-■ :„
< cn/
V. Ul IJ''!
030 130/Π!
Ausbeute isoliert.
(C)
O
(C)
O
NH
N-CO-NH-CH-CONH
N-CO-NH-CH-CONH
(D) /y
Sx CH3
Y CH3
COONa
Y CH3
COONa
wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 9B in 35%
Ausbeute hergestellt.
D-«-[(3-0xo-pyrazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-benzyl-
penicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 90%.
IR-Banden bei
3300, 1770, 1665, 1605, 1530, 1330 und 1240 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,4-2,8 (m, 5 H); 4,5 (s); 4,53 (AB, J =4 Hz) (zusammen 3 H); 5,83 (s), 6,0 (t, J =8 Hz) (zusammen
3 H); 7,4 (t, J =8 Hz, 2 H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6 H).
(A)
H3C.
SNH
NH
NH
20
wurde entsprechend Ber. 84, 10 (1951) aus Methacrylsäuremethylester
und Hydrazinhydrat hergestellt. Öl.
= 109— 1100C. 4-Methyl-pyrazolidin-3-on.
Ber.: C 44,5, H 7,4, N 25,9;
gef.: C 45,7. H 7,8, N 27,1.
gef.: C 45,7. H 7,8, N 27,1.
-, IR-Banden bei 3200, 2950, 2880, 1720-1640, 1460, 1382, 1305 und
935 cm-'.
NMR-Signale bei r =
NMR-Signale bei r =
3,1 (sehr breites Signal, 2 H); 6,4 (q, 1 H); 6,8-7,7 in (m, 2 H) und 8,9 ppm (d, ] =6 Hz, 3 H).
H3C
NH
N-COCl
10,8 Gew.-Teile 4-Methyl-pyrazolidin-3-on wurden in 100 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 00C
tropfenweise mit 10,9 Gew.-Teilen Phosgen in 20 VoL-Teilen Tetrahydrofuran versetzt, 30 Minuten bei 00C
gerührt, dann wurden 10,1 Gew.-Teile Triethylamin zugetropft, 30 Minuten bei 00C ind 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt, abgesaugt, zur Trockne eingedampft, aus Aceton umkristallisiert, abgesaugt und mit
Äther gewaschen.
Ausbeute:
Ausbeute:
34% 1 -Chlorcarbonyl-S-oxo^-methyl-pyrazoüdin,
Fp. = 145° C.
Ber.: C 37,0, H 4,3, Cl 21,8, N 17,2;
gef.: C 37,4, H 4,4, Cl 21,3, N 16,6.
gef.: C 37,4, H 4,4, Cl 21,3, N 16,6.
IR-Banden bei
3270-2400, 1735, 1318, 990 und 788 cm-' (in Nujo1)l
(C)
CH3JI
ΐ—Ν — CO — NH- CH- CONH-(D)
wurde wie im Beispiel IB beschrieben aus 5,2 Gew.-Teilen
1 -Chlor-carbonyl-3-oxo-4-methyl-pyrazolidin und 14,1 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
i£in Teil des Produktes fiel als in Essigester und
Wasser schwerlösliche freie Penicillinsäure an, die durch Lösen in Dimethylacetamid, Versetzen mit Natriumäthylhexanoat
und Ausfällen mit Äther in das Natriumsalz des Penicillins überführt wurde.
Ausbeute:
Ausbeute:
42% D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
Eine weitere Fraktion des Natriumsalzes wurde aus dem Essigesterextrakt (wie in Beispiel IB) gewonnen.
Ausbeute: 38%.
Eine weitere Fraktion des Natriumsalzes wurde aus dem Essigesterextrakt (wie in Beispiel IB) gewonnen.
Ausbeute: 38%.
Ber.: (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch
bestimmte Gehalt an 3,6% Wasser. 2,2% Äther und 0,7% Natrium-2-äthylhexanoat
berücksichtigt):
C 49,1, H 5,3, N 13,2, S 6,0;
C 48.4, H 5,4, N 13.6, S 6,1.
C 49,1, H 5,3, N 13,2, S 6,0;
C 48.4, H 5,4, N 13.6, S 6,1.
IR-Banden bei
1765. 1680-
1765. 1680-
NMR-Signale bei τ =
2,4-2,8 (m, 5 H); 4,44 (s, 1 H); 4,5 (AB, J=4Hz, 2 H); 5,4-5,8 (m), 5,8 (s) (zusammen 2 H); 6,2-6,7
(m, 1 H); 6,9-7,5 (m, 1 H); 8,5 (d, 6 H) und 8,85 ppm
■χι (d, I =6,5 Hz, 3H).
Beispiel 11
(A) O
(A) O
NH
-NH
CH3
1600. 1520, I 320 und
ho wurde entsprechend Ber. 84,10(1931) aus Crotonsäureäthylester
und Hydrazinhydrat hergestellt.
Kpo.i = 112°C. S-Methyl-pyrazolidiriO-on.
Kpo.i = 112°C. S-Methyl-pyrazolidiriO-on.
Ber.: C 44,5, H 7,4, N 25,9;
gef.: C 46,5, H 7,8, N 25,3.
gef.: C 46,5, H 7,8, N 25,3.
ti')
IR-Banden bei 3180, 2970. 2905, 2830, 1710-1650, 1346, 1003 und
844 cm-' (in Nujoi).
NMR-Signale bei τ =
3.2 (sehr breites Signal, 2 H); 6,2 (m, 1 H); 7,4 (q,
J, = 16 Hz, J2=7 Hz,7,8(q, J1 = 16 Hz, J2=8 Hz)(zusammen
2 H) und 8,7 ppm (d, J =6 Hz, 3 H).
,B, O
J—N—COCl
CH3
wurde wie in Beispiel 1OB beschrieben aus 10,8 Gew.-Teilen 5-Methyl-pyrazolidin-3-on hergestellt Umkrisiallisation aus Aceton.
l-Chlorcarbonyl-S-oxo-S-methyl-pyrazolidin,
Fp.= 1430C.
·> Ausbeute: 39%.
wurde wie in Beispiel 1OB beschrieben aus 10,8 Gew.-Teilen 5-Methyl-pyrazolidin-3-on hergestellt Umkrisiallisation aus Aceton.
l-Chlorcarbonyl-S-oxo-S-methyl-pyrazolidin,
Fp.= 1430C.
·> Ausbeute: 39%.
Ben: C 36,9, H 4,3, Cl 21,9, N 17,2;
gef.: C 37,5, H 4,4, Cl 21,6, N 17,2.
gef.: C 37,5, H 4,4, Cl 21,6, N 17,2.
ίο 1R-Banden bei
3300-2200 und 1760-1640 cm"1 (in Nujol).
(C)
CH3
-Ν — CO — NH- CH- CONH
(D)
wurde wie im Beispiel ι B beschrieben aus 6,1 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-S-oxo-S-methyl-pyrazolidin und
16,5 Gew.-Teilen Ampicillin in 94% Ausbeute hergestellt.
D-(x-[(3-Oxo-5-methyl-pyrazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach NMR- und lR-Spektrum: 90%. Ber.: (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (3,3%), Natriumäthyl-hexanoat (2,5%), Äther (2,3%) und Methanol (1,3%) berücksichtigt). C 49,3, H 5,4, N 12,8, S 5,8; gef.: C 47,7, H 5,4, N 12,8, S 6,0.
Penicillingehalt nach NMR- und lR-Spektrum: 90%. Ber.: (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (3,3%), Natriumäthyl-hexanoat (2,5%), Äther (2,3%) und Methanol (1,3%) berücksichtigt). C 49,3, H 5,4, N 12,8, S 5,8; gef.: C 47,7, H 5,4, N 12,8, S 6,0.
IR-Banden bei
1770, 1700-1600, 1522, 1335 und 1255 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,4-2,3 (m, 5 H); 4,47 (s), 4,5 (AB, J =4 Hz), (zusammen
3 H); 4,9-5,6 (m, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 6,8-7,4 (m, 1 H); 7,9 (d, 1 H); 8,4 (s, 3 H); 8,5 (s, 3 H) und
8,7 ppm (d, J =6 Hz, 3 H).
IR-Banden bei
3300, 1770, 1700, 1615, 1520, 1305 und 1180cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,3-2,8 (m, 5 H); 4,5 (AB, ] =4 Hz) und 4,55 (s) (zusammen
3 H); 5,8 (s, 1 H); 7,3 (s, 2 H); 8,4 (s), 8,5 (s) und 8,52 ppm (s) (zusammen 12 H).
NH
I
NH
NH
wurde entsprechend Ber. 84, 10 (1951) aus Zimtsäureäthylester hergestellt, aus Benzol und anschließend aus
Isopropanol umkristallisiert.
S-Phenyl-pyrazolidin-S-on.
Ausbeute: 51%. Fp.= 1040C.
S-Phenyl-pyrazolidin-S-on.
Ausbeute: 51%. Fp.= 1040C.
Ber.: C 66,7, H 6,2, N 17,3;
geh: C 66,1, H 6,4, N 17,3.
IR-Banden bei
so 3600-2500, 3160, 1710, 1660, 1080, 966, 943 und
so 3600-2500, 3160, 1710, 1660, 1080, 966, 943 und
707 cm-' (in Nujol).
NMR-Signale bei τ =
NMR-Signale bei τ =
2,66 (s, 5 H); 5,3 (t, J ca. 8,5 Hz, 1 H); 7,3 (2 d,
J, = 7,8 Hz, J2 = 9,2 Hz, 2 H).
wurde wie im Beispiel 1OB beschrieben aus 5-Phenylpyrazolidin-3-on
hergestellt. Das in 74% Ausbeule erhaltene 1 -Ch!orc2rboril'!-3-oxo-5-r*henx'!-nx'r3zo!idir!
schmolz bei 146°C und zeigte die richtige Analyse.
Ber.: C 53,5, H 4,4, Cl 15,8, N 12,5;
gef.: C 54.!, H 5,0, C! 15,3, N 12,5.
Ber.: C 53,5, H 4,4, Cl 15,8, N 12,5;
gef.: C 54.!, H 5,0, C! 15,3, N 12,5.
21 22
IR-Banden bei
3200-2300, 1740-1688, 1332, 1244, 1182, 990, 824 und 707 cm"1 (in Nujol).
—CO—NH-CH-CONH
(D)
S\ CH,
wurde wie im Beispiel IB beschrieben aus 11,2 Gew.-Teilen
i-ChlorcarbonyKJ-oxo-S-phenyl-pyrazolidin und
21 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute:
Ausbeute:
82% D-«-[(3-Oxo-5-phenyI-pyrazolidin-l-y!)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
Ber.: (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (3,5%), Äther (1,3%) und Methanol (0,9%) wurde berücksichtigt):
Ber.: (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (3,5%), Äther (1,3%) und Methanol (0,9%) wurde berücksichtigt):
gef·:
C 53.9, H 5,1, C 53,0, H 5,6,
11.8, S 5,4; 11,8, S 5,4.
IR-Banden bei
3275, 1765, 1660 und 1607 cm-1. NMR-Signale bei τ =
2,3-2,9 (m, 10 H); 4,1-4,6 (m, 4 H); 5,8 (s, f H);
6,4-7,0 (m, 1 H); 7,3—7,8 (m, 1 H) und 8.4 ppm (d.
6H).
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Penicilline der allgemeinen Formel O■■-"' NHN—CONH- CH- CONH B
Priority Applications (33)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2320039A DE2320039C3 (de) | 1973-04-19 | 1973-04-19 | Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel |
PH15639A PH10812A (en) | 1973-04-19 | 1974-03-19 | Penicillin derivatives,pharmaceutical compositions containing same and method of use thereof |
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