DE2732104A1 - Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
- Publication number
- DE2732104A1 DE2732104A1 DE19772732104 DE2732104A DE2732104A1 DE 2732104 A1 DE2732104 A1 DE 2732104A1 DE 19772732104 DE19772732104 DE 19772732104 DE 2732104 A DE2732104 A DE 2732104A DE 2732104 A1 DE2732104 A1 DE 2732104A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- optionally substituted
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
»α i.: r ν *- ■ ■** » Zentralbereich
^ ^ Patente, Marken
und Lizenzen
5090 Leverkusen, Bayerwerk PG-by
K Juli 1977
Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel,
insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung
bei Tieren.
Die erfindungsgemäßen Penicilline haben eine breite, antibakterielle Wirksamkeit. Sie sind wirksam gegen Gramnegative und Gram-positive Keime. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine große Stabilität gegen ß-Lactamase bzw. eine hohe Wirksamheit gegen solche
Bakterien, die ß-Lactamase bilden. Die erfindungsgemäßen Penicilline haben fernerhin die Eigenschaft, auch andere
Penicilline vor der Zerstörung durch ß-Lactamase zu schützen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen
Formel (I)'
Le A 17 992
809Θ8Α/0Α38
R-CO-NHH τ^^-γη (Ι)
in der
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl
mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl
mit der Dreifachbindung in der 2-Stellung und mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 9, insbesondere 3 bis 6, ganz besonders bevorzugt 3 oder
Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Aryl mit vorzugsweise 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten
Heterocyclylalkyl oder heterocyclischen Rest, der in beiden Fällen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrig sein
kann, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Heteroatome einzeln oder kombiniert oder mehrfach
einzeln enthalten kann und gesättigt oder ungesättigt sein kann, und
Le A 17 992 - 2 -
809884/0438
45
R einen Rest der allgemeinen Formeln (II) oder (Ha)
HN N-CO-NH-CH-
I B (Ha)
CO CH
CH3
darstellt/ in denen C ein Chiralitätszentrum ist, das in der R- oder S-Form vorliegen kann und E Sauerstoff
oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff bedeutet,
B Phenyl, substituiertes Phenyl, insbesondere Hydroxyphenyl, vorzugsweise p-Hydroxyphenyl, Cyanphenyl,
insbesondere p-Cyanphenyl, Methylsulfonylphenyl,
insbesondere p-Methylsulfonylphenyl, Methylsulfony1-aminophenyl,
Methoxyphenyl, Halogenphenyl, insbesondere Pluorphenyl oder Chlorphenyl, 1-Cyclohiixenyl-(1) und
1,4-Cyclohexadieny1-(1) darstellt,
η 1 oder 2 bedeutet und
R_ für den Fall, daß η = 1 und R1 = Methyl ist, Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls
Le A 17 992 - 3 -
809884/0438
substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl
mit der Doppelbindung in der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung mit vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,
geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit der Dreifachbindung in der 2-, 3- oder 4-Stellung,
einem Rest der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
R--SO--
(III) (IV)
worin R3 und R. gleich R- sind oder
R^ Wasserstoff, Niederalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4,
insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R3 und R4
Amino, Niederalkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Diniederalkylamino
mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,bedeutet und wo beide
Alkylreste miteinander direkt oder über ein Heteroatom wie O, N oder S unter Bildung eines heterocyclischen
Ringes mit vorzugsweise 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6 Ringgliedern verbunden sein können, worin
ferner R_ und
R4 gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl mit vorzugsweise
3 bis 9, insbesondere 3 bis 6 ganz besonders bevorzugt 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls
substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 7 bis 9
Le A 17 992 - 4 -
809884/0438
Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit vorzugsweise 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls
substituierten heterocyclischen Rest bedeuten, der 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrig sein kann,
der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Heteroatom einzeln kombiniert oder mehrfach enthalten kann
und gesättigt oder ungesättigt sein kann und insbesondere Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol,
Thiazol, Isothiazol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin und Pyrimidin darstellt.
R_ für den Fall, das η = 2 oder R1 von Methyl verschieden
ist
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise
1 bis 6, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder
verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges
oder verzweigtes Alkinyl mit der Dreifachbehandlung in der 2-Stellung und mit vorzugsweise 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 9, insbesondere
3 bis 6, ganz besonders bevorzugt 2 oder 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl
mit vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit vorzugsweise
6 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls
substituierten Heterocyclylalkyl oder heterocyclischen Rest, der in beiden Fällen 3-, 4-, 5- oder
6-gliedrig sein kann, der Sauerstoff, Schwefel und
Le A 17 992 - 5 -
809884/0438
Stickstoff als Heteroatome einzeln oder kombiniert oder mehrfach einzeln enthalten kann und gesättigt
oder ungesättigt sein kann, sowie die Salze der Verbindungen gemäß Formel (I), insbesondere die
pharmazeutisch verwendbaren Salze.
Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und
organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe bzw. den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können
alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten
Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide,
Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid,
Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und
Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische
Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin,
Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin,
N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabiety
lamin , N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren
wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind
die Natriumsalze.
Le A 17 992 - 6 -
809884/0438
Mögliche Substituenten für R1, R3, R3 und R4 als Alkyl-,
Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl- und gegebenenfalls Heterocyclylalkyl-Rest sind Halogen, vorzugsweise
Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Fluor und Chlor, Niederalkoxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
geschützte Hydroxy-, Amino-, Niederalkylamino-Gruppen
mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Carbonyl- und Sulfonsäuregruppen, Diniederalkylaminogruppen
mit vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ketogruppen und Estergruppen mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
Carbonyl- und Sulfamylreste, heterocyclische
Reste wie Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl und Pyridinyl. Mögliche Substituenten R1, R_, R3 und R. als heterocyclischer
Rest bzw. Heterocyclylalkyl-Rest sind Alkyl mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder durch
eine Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe substituierte Methyl- oder Äthylgruppen.
Es wurde weiterhin gefunden, daß man die Verbindungen der Formel (1) erhält, wenn man Penicilline der Formel (V)
R-CO-NH
(V)
COOZ
in der
Le A 17 992 - 7 -
809884/0438
R die oben angegebene Bedeutung besitzt und
Z Wasserstoff, Acetoxymethyl, eine leicht entfernbare esterbildende
Gruppe oder den kationischen Rest einer Base, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids,
bezeichnet, mit 2-10 Äquivalenten pro Äquivalent des Penicillins einer Base in Anwesenheit eines Überschusses
eines Alkohols der Formel R1OH, in der R1 die oben angegebene
Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, zwischen 1 bis 8 Äquivalente eines
N-Halogenierungsmittels zufügt und die Verbindung der
Formel (I), gegebenenfalls nach vorheriger Abspaltung der Saureschutzgruppe und/oder überführung in ein Salz isoliert,
Insbesondere die direkte Arbeitsweise, d.h. die Umsetzung von ungeschützten Verbindungen der Formel (V) bietet
Vorteile bezüglich der Einfachheit der Reaktionsführung.
Die Ausgangsprodukte der Formel (V) sowie der Formel R1-OH sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden.
An Hand des folgenden Reaktionsschemas sei das Verfahren beispielhaft erläutert:
SO2CH3
OCH,
t-BuOCl/CHjOH
LiH (Überschuß)
THF/-70°C
2 h
LiH (Überschuß)
THF/-70°C
2 h
CH-COMI
^Hb
SO2CH3
Le A 17 992
809884/0438
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden als N-Halogenierungsmittel,
vorzugsweise positives Chlor übertragende Verbindungen, wie t-Butylhypochlorit oder Chloracetamid verwendet.
Als Basen eignen sich komplexe, und einfache, vorzugsweise jedoch einfache Alkali- und Erdalkalihydride, metallorganische
Verbindungen, sowie Grignard-Verbindungen. Beispielsweise seien genannt: Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Butyllithium,
Phenyl-Lithium, Alkyl-Magnesiumbromide, beispielsweise
Methyl-Magnesiumbromid, oder andere bekannte Säurebindemittel wie Alkali- und Erdalkalialkoholate oder -carbonate,
Alkali- und Erdalkali-bicarbonate oder -oxide wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder andere Säurebindemittel
wie Borax oder offenkettige oder cyclische organische Basen wie Trialkyl- oder Aralkylamine oder cyclische
Amidine wie 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo/T,2-a7pyrimidin
(DBN) oder 2,3,4,6,7,8.9.10-Octahydro-pyrimido/T,2-a7azepim
(DBU).
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise offenkettige oder cyclische Äther, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe
oder Halogenkohlenwasserstoffe oder die Alkohole R1OH. Besonders geeignet ist Tetrahydrofuran.
Die Reaktionstemperaturen sind möglichst unter O0C zu halten,
vorzugsweise zwischen -1000C und -45°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
1 Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel V zu dem Gemisch aus vorzugsweise 3 bis 8 Moläquivalenten Base,
Le A 17 992 - 9 -
809884/0438
2 bis über (falls es selbst als Lösungsmittel dient) Moläquivalenten des Alkohols R1OH und dem Lösungsmittel
bei den angegebenen tiefen Temperaturen gegeben und anschließend sofort 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalent Halogenierungsmittel (z.B. t-Butylhypochlorit)
hinzugefügt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1O Minuten bis mehrere Stunden bei -700C.
Zunächst werden dann bei neutralem pH Verunreinigungen durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel entfernt.
Dann wird das erfindungsgemäße Verfahrensprodukt bei saurem pH aus dem Reaktionsgemisch extrahiert.
Le A 17 992 - 10 -
809884/0438
Als Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen seien aufgeführt:
R2-N
(R)
K-C-NH-CH-CONH B
COOH
CH3-C2H5-
CO-
CH3-SO2-
0 O O O O O
O
O O
-CH.
HO
-CH.
Le A 17
- 11 -
809884/0438
CH3-SO2-
CH3-
C2H5-
R,
HO
-CH.
CV
""1V
I I
CO-
L-co-
HO
-CH.
IL,
H-
O-
Le A 17
- 12 -
809884/0438
ί>
N-N
ULco-
H ""Il
CO-
-CH.
CH3-SO2-
Ο-1
SO2-
H-
CH3-
-CH.
Le A 17
- 13 -
809884/0438
XJ
ο-
(CH3)2CH-5
N -N
S
LCO-
-CH.
CH3-SO2-
I -Ην 1
C2H5-
-CH.
Le A 17 992
- 14 -
809884/0438
N-N
-CO-
I
-CH.
CH3-SO2-
-H-SO2-
SO2-
CH3-
HO-
CH.
Le A 17 992
- 15 -
809884/0438
LCO-
LCO-
Nv
(ι V
s/
HO
-CH.
(CH3)2CH-i
-t-so2-
H | 2 | O |
CH3- | 2 | O |
C2H5- | 2 | O |
-CH.
Le A 17 992
- 16 -
809884/0438
N" S
.V-CO-
I I
LCO-
CH3-SO2-
SO-
H-
CH3-
C2H5-
c>
O
O
-CH.
-CH.
Le A 17 992
- 17 -
809884/0438
CH3-SO2-
N-N
(CH3J2CH-S-(^ y-
^ S
I Jico-
-CH.
H-
CH3-
I/
-C2H5
Le A 17 992
- 18 -
809884/0438
(CH3J2CH
-ο
InJJ-CO-
-C2H5
SO2-
HO-
C2H5
Le A 17 992
- 19 -
809884/0438
-CO-
uco-
J W-
-C2H5
CH3-SO2-
CH3-
O O
l-CO-
Le A 17 992
- 20 -
809884/0438
C2H5-
(CH3J2CH-J
N-N
OL
CO-
-C2H5
CH3-SO2-
H-
-C2H5
Le A 17
- 21 -
809884/0438
CH3-
C2H5-
N-N (CH3)2CH-S-^ V
CO-
i-co-
CH3-SO2-
R,
Le A 17 992
- 22 -
809884/0438
H-
-C2H5
CH3-
-C2H5
CO-
CO-
Le A 17 992
- 23 -
809884/0438
L .'J
-co-
o-
-CO-
4[-SO2-C2H5
-C2H5
N-N
CH3-SO2-
Le A 17
- 24 -
809884/0438
CH3-SO2-
I
-C2H5
H-
-C2H5
CH3"
C2H5-
N-N
(CH3)2CH-£
CO-
Le A 17 992
- 25 -
809884/0438
SO2- 2
-C2H5
CH3-
JJ
//Λ
CH3-
CH3-
CH3-
C2H5-
O-
C2H5-
Le A 17 992
- 26 -
C2H5-
809884/0438
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen eine starke antimikrobielle
Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe in der Medizin
sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen
Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln
und von Wasser.
Die erflndungsgemäOen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites
Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können
z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/
oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Le A 17 992 - 27 -
809884/0438
Μθ
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus
aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes (Staph. =
Staphylococcus); 2732104
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, -C- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht
(γ -)-hämolyslerende Streptokokken, Str. viridans, Str.
faccalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str. lactis,
Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcus pneumoniae
(Pneumokokken) (Str. - Streptococcus)}
Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis
und N.flava (N. - Neisseria);
Coryncbacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium
diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvu.it,
C.bovis, C.renale, C.ovis,
Entcrobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe,
Eschcrichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien,
z. B. K.pneumoniae, Serratia, z. B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsieila), Proteae-Bakterien der
Proteus-Gruppe, Proteus, z. B. Proteus vulgaris, Pr. morganii,
Pr. rettgeri, Pr. inirabilis (Pr. = Proteus), Providencia z.
B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z. B. salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis,
S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z. B. Shigella dysenteriae, (Sh. = Shigella);
Le A 17 992 - 28 -
809884/0438
Pseudomonadaceaef wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas
aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien,
z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila {A. = Aeromonas);
Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V. proteus, (V. = Vibrio).
Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien z.B. Pasteurella multocida, Past, pestis (Yersinia), Past,
pseudotuberculosis, (Past. = Pasteurella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, (H. = Haemophilus),
Bordetella-Bakterien, z.B. B. bronchiseptica (B. = Bordetella).
Pacteroidacea, wie Bacteroides-Bakterien, u.B. Bacteroides fragilis, B. serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien,
z.B. Fasobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. sphaerophorus nocrophorus, Sph. pecroticus, Sph. pyrogenes
(Sph. = Sphaerophorus);
Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B. subtilis, B. cereus (B. = Bacillus), Anaerobe
Sporenbildner-Clostridien, z.B. Clostridium perfrigens, Cl. tetani, Cl. botulinum (Cl. Clostridium);
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Le A 17 992 - 29 -
809884/0438
Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;
Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis;
Arthritis.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten pharmazeutisch geeigneten
Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe
enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen
Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen In Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer
Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B.
1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis
enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die
gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen sind
feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Le A 17 992 - 30 -
809884/0438
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten,
wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker,
Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
(C) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer,
z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol,
Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,Calcium- und Magnesiumstcarat
und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden
Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in
einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen
und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter
Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die Üblichen
wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester
(z*B· C14~Alkoho1 mit C16~Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.
Le A 17 992 - 31 -
809884/0438
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und
pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure,
Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder
Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler
und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen
auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, PropyJLenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte
Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische oder Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmachsverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel z.B.
Saccharin enthalten.
Le A 17 992 - 32 -
809884/0438
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5
bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeuti
sche Wirkstoffe enthalten.
üie Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei tungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B.
durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Tragerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zuberei
tungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten,
in der Himan- und Veterinärmedizin bei der Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und lntramusculös
appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der
Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800,
vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 10 bis
150 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von
Le A 17
992
- 33 -
809884/0438
den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.
Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen
die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die
Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund
seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen
Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive
Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters sowie die Förderung des Wachstums erreicht werden.
Die Erfindung betrifft demnach auch ein Tierfuttermittel, daß die neuen Penicilline in Anwesenheit von für die
Tierernährung verwendbaren Träger- oder Zusatzstoffen enthält sowie ein Verfahren zur Herstellung eines solchen
Mittels.
Die neuen Penicilline zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft
wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zwecke der Erweiterung
des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung z.B. auch mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Sisomicin,
Kanamicin, Amikacin oder Tobramycin kombiniert werden.
Le A 17 992 - 34 -
809884/0438
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Penicilline kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft
demonstriert werden:
1. In vitro-Versuche
Die Beispiele zwei, fünf und acht, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet
werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe auf einen Gehalt von 100 /ug/ml
verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ 10J
bis 2 χ 10^ Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit
diesen Ansatz wurden jeweils 2U Stunden bebrütet und anschließend
wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 μg/ml
waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp.= species) :
Klebsiella pneunoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia;
Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv;
Pasteurella pseudotuberculosis; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus
133» Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneunoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus
sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.
Le A 17 992 - 35 -
809884/0A38
2. In vivo-Versuche
Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der
erfindungsgemaßen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien Im Tierversuch mit der weißen Maus hervor.
Die weißen Mause vom Stamm CF1 wurden intraperitoneal
mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
Tieryersuche_mit_der_weißen_Maus
Bestimmung der ED100 nach 2h Stunden
Bestimmung der ED100 nach 2h Stunden
Keim | Dosis in mg des Penicillins der Beispiele 1, 2, Q, pro kg/Körpergewicht (subcutan) |
Escherichia coil C 165
Klebsiella 63 |
2 χ 150 2 χ 150 |
Therapie : zweimalig : 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die ED100 ist die Dosis, bei der 1005* der
infizierten Tiere nach 2U Stunden noch überleben.
Le A 17 992
- 36 -
809884/0438
OCH
CONH
Unter Stickstoff legt man 150 Vol. Teile THF und 0,57 Gew.-Teile
Lithiumhydrid gelöst in 1OO Vol. Teilen Methanol bei -700C vor und gibt 8,3 Gew.-Teile D-«f -(Imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin
hinzu. Direkt anschließend fügt man schließlich noch 5,9 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit zu. Dann rührt man 4 h bei -60°C weiter.
Die Aufarbeitung erfolgt durch Eingabe der Reaktionslösung
in 200 Vol. Teile Wasser unter gleichzeitiger Zugabe von verdünnter Salzsäure, so daß der pH Wert bei ca. 7,5 bleibt.
Nach Extraktion organischer Verunreinigungen mit Essigester, Sauerstellen (pH 1,8) und Extraktion des Produktes
mit Essigester unterschichtet man letztere Essigester-Phasen mit Wasser und gibt langsam unter Kühlung soviel
verdünnte Natronlauge hinzu, bis man einen pH-Wert von 6,5-7,5 erhält.
Diese wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Man erhält 7,2 (78 %) 6-d[-Methoxy-6-ß-^D-2-(imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidg7-penicillinsäure
(Natriumsalz)
Le A 17 992
- 37 -
809884/0438
so
Das Dünnschichtchromatogramm zeigt eine praktisch saubere
Verbindung. (Als Laufmittelsystem wurde verwendet:
200 ml n-Butylacetat/36 ml n-Butanol/100 ml Essigsäure,
geschüttelt mit 60 ml Phosphatpuffer pH 7, ..■=■ M. Verwendet
wurde die organische Phase).
Das IR-Spektrum enthält die notwendige ß-Lactambande bei
1760 cm"1. 100 MHz 1H - NMR - Spektrum (Aceton/D^) (Shift-
Werte <f , TMS als innerer Standard:
0,8 s 3H, 1,1 s 3 H, 3,1-3,3 m 2H, 3,3 s 3 H, 3,5-3,65 m 2 H (etwas verdeckt durch H20-Signal). 3,85 s 1 H, 5,3 s 1 H,
5,4 s 1H, 7,2 m 5 H.
00Na
/Νπ
SO2CH3
Arbeitsweise analog Beispiel 1. Eingesetzt wurden:
22,5 Gew.-Teile D-o(-^3- (Methylsulfonyl) -imidazolidin-2-on-1 ■
yl-carbonylaminoy-benzylpenicillin
Le A 17 992 - 38 -
809884/0438
1,27 Gew.-Teile Lithiumhydrid
4,34 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit 500 Vol. Teile TMF und
500 Vol. Teile Methanol.
Reaktionszeit 2 h bei -60°C.
500 Vol. Teile Methanol.
Reaktionszeit 2 h bei -60°C.
Ausbeute 20,1 Gew.-Teile (85 %) 6-0i'-Methoxy-6-ß-/D-2-(3-methylsulfonyl)-imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino/-phenylacetamido-penicillansäure
(Natriumsalz) DC: einheitliche Verbindung, IR-Spektrum: ß-Lactam-Bande
bei 1760 cm"1
NHR-Spektrum (D2O)
NHR-Spektrum (D2O)
1,2 s 3 H, 1,6 s 3 H, 3,6 s 3 H, 3,8 s 3 H, 4,1 m 4 H,
4,4 s ι H, 5,7 s 1 H, 5,8 s 1 H, 7,2 breites s 5 H.
ONH
SO2CH3
Arbeitsweise analog Beispiel 1
Ansatz:
Le A 17 992
- 39 -
80988W0438
8,1 Gew.-Teile D-».-/3-(Methylsulfonyl)-imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino-benzylpenicillin
0,48 Gew.-Teile Lithiumhydrid
32 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit
80 Vol. Teile THF
100 Vol. Teile Methanol
32 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit
80 Vol. Teile THF
100 Vol. Teile Methanol
Reaktionszeit 2 h bei -60°C
Ausbeute: 7,5 Gew.-Teile (82 %) 6-^-A'thoxy-6-ß-^D-2-ß- (3-methylsulfonyl)-imidazolidin-2-on-1-yl-carbonyl~
amino/-phenylacetamido/-penicillansäure (Natriumsalz)
DC: enthält noch etwa Ausgangsmaterial, sonst saubere Verbindung
(ca. 90 %ig) mit deutlich größerem R^-Wert als die Ausgangsverbindung·
IR: 1760 cm"1
NMR: 1,0 s 3 H, 1 ,2 s 3 H, 1,3 s doppeltes t 3 H, 3,3 s 3 H, darunter verdeckt m2H, 3,8m 4 H, 4,05 s 1 H, 5,45 s 1 H, 5,5 s 1 H, 7,4 m 5 H.
IR: 1760 cm"1
NMR: 1,0 s 3 H, 1 ,2 s 3 H, 1,3 s doppeltes t 3 H, 3,3 s 3 H, darunter verdeckt m2H, 3,8m 4 H, 4,05 s 1 H, 5,45 s 1 H, 5,5 s 1 H, 7,4 m 5 H.
OCH.
CH2CH3
Le A 17 992
- 40 -
809884/0438
Versuchsdurchführung siehe Beispiel Ansatz:
3 Gew.-Teile 6/ß-ck- (4-Alkyl-2, 3-dioxo-i-piperazino-carbonylamino)p-hydroxyphenyl-acetamidgZ-penicillansaure
1,3 Vol. Teile t-Butylhypochlorit 120 Vol. Teile TMF
120 Vol. Teile CH3OH
120 Vol. Teile CH3OH
0,22 Gew.-Teile LiH
Reaktionszeit 3 h bei -60° bis -70°C Ausbeute 2,3 Gew.-Teile (75 %) 6-e^-Methoxy-6-ß-^5-2-(4-äthyl-2,S-dioxopiperazinocarbonylamino)p-hydroxyphenyl-acetamidg7
penicillansäure (Natriumsalz)
-2 IR-Spektrum: 1750 cm
(Nujol)
NMR-Spektrum: 1,0-1,6 m 3H+3H+3H, 3,3-3,9 m 4H+2H+3H, (d-Aceton/D20) 4,1 s 1H (etwas verdeckt durch Lösungsmittel),
5,6 breites s 1H+1H, 7,o-7,6 m 4H.
0=
CH.
SO2CH3
Le A 17 992
- 41 -
809884/0438
Versuchsdurchführung wie Beispiel 1. Ansatz:
10,8 Gew.-Teile D- Ji -/3- (Methylsulfonyl) imidazolin-2-on-1-yl
carbonylamino7-benzylpenicillin
100 Vol. Teile THF
48,75 Vol. Teile einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in
48,75 Vol. Teile einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in
n-Hexan
100 Vol. Teile i-Propanol
2,17 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit
2,17 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit
Die Alkoholatlösung wird zweckmäßig vorher getrennt aus Butyllithium und i-Propanol hergestellt und dann zur gekühltem
THF-Lösung gegeben.
Reaktionszeit 4,5 h bei -60°C
Reaktionszeit 4,5 h bei -60°C
Ausbeute: 8,8 Gew. (71 %) 6-<L -Isopropoxy-6-ß-/D-2-^3- (methylsulfonyl)
imidazolidin-2-on-1 -ylcarbonylamino7phenylacetamidg7-penicillansäure
(Natriumsalz)
IR-Spektrum: Schulter bei 1760 cm~ (Nujol)
NMR-Spektrum: 0,95 s 3H, 1,1-1,25 doppeltes Duplett 3H, 1,33 s 3H, 1,55 d 3H, 3 = 4Hz, 3,35 s 3H,
darunter verdeckt Septett 1H, 3,9 breites s 4H, 4,00 s 1H (letztere beiden Signale
teilweise durch Lösungsmittel überdeckt) 5,49 s 1H, 5,5 s 1H, 7,2-7,6 m 5H
Le A 17 992 - 42 -
809884/0438
- CONH
NH C=O
* χ1 -J
SO2CH3
Arbeitsweise wie in Beispiel 1 .
Ansatz:
Ansatz:
8.1 Gew.-Teile D-/-^3-(Methylsulfonyl)-imidazolidin-2-on-
1-yl-carbonylaminobenzylpenicillin
36 Vol. Teile einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in
n-Hexan
100 Vol. Teile THF
100 Vol. Teile n-Propan
100 Vol. Teile n-Propan
3.2 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit
Vorher wird wieder die Alkoholatlösung hergestellt (siehe Beispiel 5)
Reaktionszeit: 2 h bei -60° bis -700C
Ausbeute: 5,5 Gew.-Teile (60 %) 6-ti -(1-Propoxy)-6-B-/D-2
/3-(methylsulfonyl)imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylaminoyphenylacetamido/-penicillansäure
(Natriumsalz)
Le A 17 992
- 43 -
809884/0438
Gearbeitet wurde wie in Beispiel 1 beschrieben. Ansatz:
2,2 Gew.-Teile 6/D-*-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonyl-
amino)phenylacetamidopenicillansäure 0,48 Vol.Teile t-Butylhypochlorit
100 Vol. Teile THF
100 Vol. Teile CH3OH
0,13 Gew.-Teile Lithiumhydrid
100 Vol. Teile THF
100 Vol. Teile CH3OH
0,13 Gew.-Teile Lithiumhydrid
Reaktionszeit 3 h bei -70°C
Die Ausfällung als Natriumsalz erfolgte, indem man die eingeengte Essigesterlösung nach der sauren Extraktion) in eine
ätherische/methanolische Lösung von Natrium, 2-A'thylhexanoat,
die 2/3 der theoretischen Menge an Natrium-2-äthylhexanoat
enthielt, unter kräftigem Rühren gab.
Le A 17 992 - 44 -
809884/0438
Der Niederschlag wurde abgesaugt und nach 20 Minuten in 10 % CH-OH/Äther nachgerührt. Nach nochmaligem Filtrieren
erhielt man 1,3 Gew.-Teile 6- /-Methoxy-6-ß-/5-2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylaming7-phenylacetamido7
penicillansäure (Natriumsalz).
(0/"CH-CON
OCH-
W NH
Arbeitsweise siehe Beispiel 1. Ansatz:
9 Gew.-Teile D- fh -/3- (Phenylsulfonyl) imidazolidin-2-on-1 -y 1-
carbonylamino7-benzylpenicillin. 0,48 Gew.-Teile Lithiumhydrid
1,6 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit
100 Vol. Teile CH3OH
100 Vol. Teile THF
1,6 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit
100 Vol. Teile CH3OH
100 Vol. Teile THF
Le A 17 992
- 45 -
809884/0438
Ausbeute: 7,2 Gew.-Teile (73,5 %) 6-<a—Methoxy-6-ß-^D-2-13-(phenylsulfonyl)imidozilidin-2-on-i-yl-carbonyl-
amino7-phenylacetamido7-penicillansäure
(Natriumsalz)
DC: einheitlich, IR-Spektrum (Nujol),ß-Lactambande bei 1760 cm
NHR Spektrum
4,0 s 1H, 5,4 s 1H, 5,5 s 1H, 7,2-5,0 m 1OH.
(d-Aceton/D20) 1,0 s 3H, 1,3 s 2H, 3,4 s 3H, 3,9 m 4H,
OCH.
CONH
CH
NH 0/ N
C=O COONa
Arbeitsweise wie Beispiel 1. Ansatz:
2,5 Gew.-Teile D-li-^l- (Cyclopropyl)-imidazolidin-2-on-1-yl-
carbonylaming7benzylpenicillin 0,16 Gew.-Teile LiH
0,54 Gew.-Teile Butylhypochlorit 50 Vol. Teile THF
50 Vol. Teile CH3OH
0,54 Gew.-Teile Butylhypochlorit 50 Vol. Teile THF
50 Vol. Teile CH3OH
Le A 17 992 - 46 -
809884/0438
Reaktionszeit 3 h bei -60° bis -70°C Ausbeute: 1,9 Gew.-Teile (68 %) 6-dl -6-B-/D-2-(3-Cyclopropylimidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)phenylacetamidg7-
penicillansäure (Natriumsalz) DC: einheitlich, IR (Nujol): 1760 cm"
NHR-Spektrum (CD3OD): 0,75 d 4H, 0,9 s 3H, 1,3 s 3H, 2,45 ρ 1H,
3,3 m 2H, 3,45 s 3H, 3,65 m 2H, 4,05 s 1H, 5,4 s 1H, 5,5 s 1H,
ca. 7,3 m 5H.
-1
Beispiel 10
C=O
COONa
Versuchsdurchführung siehe Beispiel Ansatz:
1,92 Gew.-Teile 6^5- ^o -p-Cyclopropyl-imidazolidin^-on-
1 -yl-carbonylamino) p-hydroxyphenyl-acetamido7
penicillansäure)
0,15 Gew.-Teile Lithiumhydrid
0,8 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit
50 Vol. Teile THF
50 Vol. Teile CH3OH
Le A 17 992
- 47 -
809884/0438
Reaktionszeit 3,5 h bei -65°C
Ausbeute: 1,5 Gew.-Teile (71 %) 6- |f-Methoxy-6-ß-^D-2-(3-cyclopropyl-imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)p-hydroxy-
phenyl-acetamidg/-penicillansäure (Natriumsalz) DC: einheitlich; IR (Nujol) : 1760 cm"1
NMR (CD3OD): 0,73 d 4H, 1,0 s 3H, 1,35 s 3H, 3,5 ρ 1H,
3,35 m 2H, 3,45 s 3H, 3,7 m 2H, 4,1 s 1H, 5,4 s 1H, 5,5 s 1H, 6,8 m 2H, 7,35 m 2H.
CH2-CH3
Ausbeute 68 % 6- J. -Methoxy-6-ß- { D-2-/3- (1 -methyl- 1-propyl-)
imidazolidin^-on-i-yl-carbonylaminoy-p-hydroxyphenylacetamido
J penicillansäure (Natriumsalz) DC: einheitlich, IR (Nujol): 1760 cm"1
NMR-Spektrum (CD3OD): 0,85 t 3H, 1,1 m 6H, 1,5 m 5H,
3,4 m 2H, 3,5 s 3H, 3,7 m 2H, 4,1 s 1H, 5,4 s 1H, 5,5 s 1H,
6,8 m 2H, 7,3 m 2H.
Le A 17 992
- 48 -
809884/0438
OCH.
CH.
H3C
C=O <f \
CH3 COONa
CH2-CH3
Ausbeute: 64 % 6-.^-Methoxy-6-ß- £d-2-/3- (1 -Methyl- 1-propyl)-
imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino7-phenylacetamido3 -penicillansäure
(Natriumsalz)
IR-Spektrum (Nujol): Bande bei 1785 cm"1
Das NMR-Spektrum entspricht bis auf die veränderten aromatischen Protonensignale dem aus Beispiel
OCH
H0-
-CH-CONH-NH
C=O
C=O
N-CH2-CH=CH2
Le A 17 992
- 49 -
809884/0438
27321OA
Ausbeute 62 % 6- <L -Methoxy-6-ß- { D-2-/3- (1-Prop-2-enyl)
imidazolidin^-on-i-yl-carbonylamingy-p-hydroxyphenylacetamido
\ -penicillansäure (Natriumsalz) DC: fast einheitlich ca. 90 %ig; IR-Spektrum: 1762 cm
Das NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur
überein·
-1
OCH.
CH.
CH2-CH=CH2
Ausbeute 72 % 6 ß { D-2-/3-(1-Prop-2-enyl)imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylaming7phenylacetamido
J -6-^-methoxy-penicillansäure (Natriumsalz)
DC: einheitliche Verbindung; IR-Spektrum (Nujol): 1765 cm~
NMR-Spektrum (CD3OD): 0,9 s 3H, 1,15 s 3H, 3,4 m 2H (teilweise
verdeckt durch Lösungsmittel) 3,5 s 3H, 3,9 m 2H+2H, 4,05 s 1H, 5,0-5,6 m 3H, 5,4 s 1H, 5,5 s 1H, 7,4 m 5H.
Le A 17 992
- 50 -
809884/0438
Beispiel 15
COONa
Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben.
Ansatz:
2,-5 Gew.-Teile 6/5- {6-(4-Cyclopropyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylamino)
p-hydroxyphenyl-acetamidg7penicillansäure 0,18 Gew.-Teile Lithiumhydrid
0,98 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit 5O ml absolutes THF
50 ml absolutes CH3OH
Reaktionszeit 3 h bei ca. -65°C.
0,98 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit 5O ml absolutes THF
50 ml absolutes CH3OH
Reaktionszeit 3 h bei ca. -65°C.
DC: einheitlich; IR (Nujol): starke Bande bei 1760 cm
NMR (CD3OD): 0,75 d 4H, 1,05 s 3H, 1,4 s 3H, 2,8 ρ 1H,
3,3 m 4H, 3,45 s 3H, 4,05 s 1H, 5,4 s 1H, 5,5 s 1H, 6,75 m 2H, 7,3 m 2H.
Ausbeute: 1,5 Gew.-Teile (56 %) 6-<^-Methoxy-6-ß-/5-2-(4-Cyclopropyl-2,S-dioxo-i-piperazinocarbonylamino)phydroxyphenylacetamidg/-penicillansäure
(Natriumsalz)
Le A 17 992 - 51 -
809884/0438
OCH.
CH.
COONa
Ausbeute: 58 % 6- tt. -Methoxy-6ß^D-2-(4-Cyclopropyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)1,4-cyclohexadienylacetamidg7
penicillansäure (Natriumsalz) DC: ca. 90 % enthält, 2 kleine Verunreinigungen, IR-Spektrum:
1760 cm"1 NMR (CD3OD): 0,7 d 4H, 0,9 s 3H, 1,15 s 3H, 3,65 breites 4H,
3,8 (teilweise verdeckt) m 1H, 3,2 m 2H, 3,4 s 3H, 3,65 m 2H, 4,05 s 1H, 5,5 s 1H, 5,6 s 1H, 5,6-5,8 (teilweise verdeckt)
Le A 17 992
H0~\ O )-CH-CONH
NH
- 52 -
809884/0438
Ausbeute: 64 % 6-<( -Methoxy-6-ß- { D-2-/3- (1-propyl) imidazolidin^-on-i-yl-carbonylamincyp-hydroxyphenylacetamidoj
penicillansäure (Natriumsalz) DC: einheitlich, IR-Spektrum: 1765 cm
OCH
H0~\ O /-CH-CONH
NH
C=O
N CH-
Ausbeute: 64 % 6-q( -Methoxy-6-ß-^5-2- p-methylimidazolidin-aon-1-yl-carbonylamino)p-hydroxyphenylacetamido7penicillan-
säure (Natriumsalz) DC: praktisch einheitlich;
IR-Spektrum: Bande bei 1765 cm
Le A 17 992
- 53 -
809884/0438
Claims (1)
- Patentansprüchein derWasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Alkinyl mit der Dreifachbindung in der 2-Stellung, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl bezeichnet;für einen Rest der Formeln (II) oder (Ha) stehtN^ ^N-C-NH-CH- /ττ.* N-CO-NH-CH-B (Ha)CO CHCH3Le A 17 992 - 54 -80988A/0A38ORIGINAL INSPECTEDin denenC ein Chiralitätszentrum symbolisiert, das in der R- oder S-Form vorliegen kann,E Sauerstoff oder Schwefel bezeichnet,B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Cyclohexenyl-(1) oder 1,4-Cyclohexadienyl-(1) steht,η 1 oder 2 bezeichnet undR2 für den Fall, daß η = 1 und R1 = Methyl ist, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, mit der Doppelbindung in der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung, Alkinyl mit der Dreifachbindung in der 2-, 3- oder 4-Stellung oder einen Rest der Formeln (III) oder (IV) bezeichnetR3-CO- (III) R4-SO2- (IV)in denen
R^ Wasserstoff oder Niederalkoxy bezeichnet,R3,R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl mit der Doppelbindung in der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung, Alkinyl mit der Dreifachbindung in der 2-, 3- oder 4-Stellung, Amino,Le A 17 992 - 55 -809884/0438Niederalkylamino, Diniederalkylamino, in dem die beiden Alkylreste direkt oder über ein Heteroatom unter Bildung eines heterocyclischen Ringes verbunden sein können, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der O, S und/oder N als Heteroatome enthalten kann, bedeuten undR2 für den Fall, daß η = 2 und R1 von Methyl verschieden ist für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Alkinyl mit der Dreifachbindung in der 2-Stellung, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, wobei der heterocyclische Ring in beiden Fällen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrig sein und 0, S und/oder N als Heteroatome enthalten kann, bezeichnet sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze, der Verbindungen gemäß Formel (I).
2. Verbindung der Formel OCH.Le A 17 992- 56 -809884/0438und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.3. Verbindung der FormelH ^CO-NHNH
C=O\ CH COOHSO2CH3 und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze4. Verbindung der FormelOC2HCH.COOHSO2CH3 und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.5. Verbindung der FormelHO-OCHCOOHCH2CH3Le A 17 992- 57 -809884/0438und ihre phannazeutisch verwendbaren Salze.HC /CH3CH 6. Verbindung der Formel ·C=O COOHSO2CH3und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. 7. Verbindung der FormelCH-CONHOCH0CH-CH,1T"0 COOHSO3CH3und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. 8. Verbindung der FormelLe A 17 992 - 58 -809884/0438OCH.CH-CONH-NHC=OC2H5CH.H.0OHund ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.9. Verbindung der FormelOCHc(H-CONH NHC=O
N-iCOOHN-1
und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.10. Verbindung der FormelOCH.-CH-CONHC=Oι I^Η fCOOH0=( JXNJund ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. Le A 17 992 - 59 -809884/043811. Verbindung der FormelOCH.\>-CH~CH~CONHC=OXN-JH3 COOHund ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.12. Verbindung der FormelHOJ Vr»-CH-CONHNH' 0
C=OOCH.S. CH,CH.COOHCH.CH2CH3und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.13. Verbindung der FormelCH-CONHOCH.γ:-γXCOOHCHCH.CH2CH3Le A 17 992- 60 -809884/0438und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. 14. Verbindung der FormelCH2-CH=CH-und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.15. Verbindung der FormelOCH-"\ IS OH 7- CH-CONH -4 (^ \/HVOOH?=0CHn-CH=CH.und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.Le A 17 992 - 61 -809884/043816. Verbindung der Formel och\\-γη-γωνη r Λ /-CH-CONH
tNH j ία / ν CH_/cC=O U \3 COOHund ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. 17. Verbindung der FormelCH-CONHOCH,?=0 COOHund ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.18. Verbindung der FormelOCH,>5~Λ I V'S. CH-HO-C7 V-CH-CONH-I Γ \/ J■tf-CH2CH2CH3Le A 17 992 - 62 -809884/0438und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.19. Verbindung der FormelOCH.und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.20. Natriumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 19.21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)R-CO-NH H S(Din der R unddie oben angegebene Bedeutung besitzen,sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daßman Verbindungen der Formel (V)Le A 17 992- 63 -809884/0438(V) COOZin derR die oben angegebene Bedeutung besitzt undZ Wasserstoff, Acetoxymethyl, eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe oder den kationischen Rest einer Base bezeichnet, mit 2-10 Äquivalenten pro Äquivalent des Penicillins einer Base in Anwesenheit eines Überschusses eines Alkohols der Formel R1OH, in der ^1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, zwischen 1 bis 8 Äquivalente eines N-Halogenierungsmittels zufügt und die Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls nach vorheriger Abspaltung der Säureschutzgruppe und/oder überführung in ein Salz, isoliert.22. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis23. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 mit inerten, pharmazeutisch geeigneten Träger- und/oder Zusatzstoffen vermischt.Le A 17 992 - 64 -809884/0438|maohqerboht|24. Tierfuttermittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 20.25. Verfahren zur Herstellung eines Tierfuttermittels gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 20 mit für die Tierernährung verwendbaren Träger- und/oder Zusatzstoffen vermischt.26. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 bei der Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen bei Mensch und Tier.27. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung bei Tieren.Le A 17 992 - 65 -809884/0438
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772732104 DE2732104A1 (de) | 1977-07-15 | 1977-07-15 | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US05/920,505 US4218451A (en) | 1977-07-15 | 1978-06-29 | Penicillins and their use |
EP78100322A EP0000380A1 (de) | 1977-07-15 | 1978-07-07 | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
AU37932/78A AU3793278A (en) | 1977-07-15 | 1978-07-11 | Penicillin compounds |
IT7825662A IT7825662A0 (it) | 1977-07-15 | 1978-07-13 | Penicilline, processo per la loro produzione e loro impiego. |
JP8460278A JPS5419991A (en) | 1977-07-15 | 1978-07-13 | Novel penicillin compound*preparation and use thereof |
ES471769A ES471769A1 (es) | 1977-07-15 | 1978-07-14 | Procedimiento para la obtencion de penicilinas |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772732104 DE2732104A1 (de) | 1977-07-15 | 1977-07-15 | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2732104A1 true DE2732104A1 (de) | 1979-01-25 |
Family
ID=6014046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19772732104 Pending DE2732104A1 (de) | 1977-07-15 | 1977-07-15 | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4218451A (de) |
EP (1) | EP0000380A1 (de) |
JP (1) | JPS5419991A (de) |
AU (1) | AU3793278A (de) |
DE (1) | DE2732104A1 (de) |
ES (1) | ES471769A1 (de) |
IT (1) | IT7825662A0 (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR72296B (de) * | 1979-12-03 | 1983-10-18 | Merck & Co Inc | |
ZA813610B (en) * | 1980-06-06 | 1982-06-30 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives,processes for their preparation and compositions containing them |
US4315933A (en) * | 1980-09-24 | 1982-02-16 | Warner-Lambert Company | Antibacterial amide compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
US4381307A (en) * | 1980-10-31 | 1983-04-26 | Merck & Co., Inc. | Soft tertiary amine esters of bio-affecting carboxylic acids |
US4477452A (en) * | 1981-03-26 | 1984-10-16 | American Cyanamid Company | Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative |
US4534977A (en) * | 1981-03-26 | 1985-08-13 | American Cyanamid Company | Composition of matter comprising a low bulk density lyophilized preparation of Sodium Piperacillin |
US4724604A (en) * | 1985-05-09 | 1988-02-16 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Method of manufacturing a part with a coil |
US5704649A (en) * | 1995-12-04 | 1998-01-06 | Moore Business Forms, Inc. | Package closing label |
CA2676803A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel crystal of piperacillin sodium |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3974140A (en) * | 1970-05-25 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
US3974142A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
DE2320039C3 (de) * | 1973-04-19 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US4087424A (en) * | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
US3994875A (en) * | 1974-06-24 | 1976-11-30 | Yeda Research & Development Co. Ltd. | Antibiotics |
US3989687A (en) * | 1974-09-27 | 1976-11-02 | Richardson-Merrell Inc. | 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives |
DE2456307A1 (de) * | 1974-11-28 | 1976-08-12 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2528078A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2528079A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1977
- 1977-07-15 DE DE19772732104 patent/DE2732104A1/de active Pending
-
1978
- 1978-06-29 US US05/920,505 patent/US4218451A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-07 EP EP78100322A patent/EP0000380A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-11 AU AU37932/78A patent/AU3793278A/en active Pending
- 1978-07-13 IT IT7825662A patent/IT7825662A0/it unknown
- 1978-07-13 JP JP8460278A patent/JPS5419991A/ja active Pending
- 1978-07-14 ES ES471769A patent/ES471769A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES471769A1 (es) | 1979-02-01 |
IT7825662A0 (it) | 1978-07-13 |
US4218451A (en) | 1980-08-19 |
AU3793278A (en) | 1980-01-17 |
EP0000380A1 (de) | 1979-01-24 |
JPS5419991A (en) | 1979-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2927004A1 (de) | Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel | |
DE2732104A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2818263A1 (de) | Beta-lactamantibiotika | |
DE2407715A1 (de) | Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
EP0000392B1 (de) | Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate | |
CH639100A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam antibiotika. | |
DE3734004A1 (de) | Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2810083A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen | |
DE2633317A1 (de) | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2720579A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2354219A1 (de) | Beta-lactam-antibiotica, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
EP0000526B1 (de) | Pharmazeutische Präparate die Penicilline oder Cephalosporine und Clavulansäure enthalten, Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2528079A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2720580A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2353584A1 (de) | Penicilline, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittal | |
DE2658905A1 (de) | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2727586A1 (de) | Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
EP0073454B1 (de) | Neue 6alpha-Methoxy-penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2639429A1 (de) | Chinoxalin-di-n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
EP0101933A1 (de) | 4H-1,4-Benzothiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, Futterzusatzstoffe und Konservierungsmittel | |
DE2732323A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
DE3229125A1 (de) | 4h-1,4-benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, futterzusatzstoffe und konservierungsmittel | |
DE2447626A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen penicillinen sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2658906A1 (de) | Beta-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2112058A1 (de) | Chemische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHN | Withdrawal |