SU520920A3 - Способ получени пенициллинов или их солей - Google Patents
Способ получени пенициллинов или их солейInfo
- Publication number
- SU520920A3 SU520920A3 SU2017599A SU2017599A SU520920A3 SU 520920 A3 SU520920 A3 SU 520920A3 SU 2017599 A SU2017599 A SU 2017599A SU 2017599 A SU2017599 A SU 2017599A SU 520920 A3 SU520920 A3 SU 520920A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- singlet
- oxo
- spectrum
- methyl
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Изобретение относитс к способу получени пеници линов или их солей, обладающих антибактериальной активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известны способы получени различных производных ампициллина с заместител ми в боковой цепи.
Предлагаемый способ получени пенициллинов общей формулы
/
И
V-}f,
СЕ Н-СК-( 0
сиз
coon
где А - двухвален1на группа общей ормулы
- CR,,,-СО-, CP2.R,-CO-, -CRj- -, -, -CR, - 4 -CO, -CR Rg-CR:, I4R2.-CO-, СКд - N . - CO-, -CO - 4 или -CO-CRg I -CO-,
в которой R.j - R - одинаковые или различные, водород, неразветвленный или разветвленный алки , содержащий до 3 аг: МОЕ углерода, аралкил, содержащий до 8 атомов углерода, арил, замещенный арнл или гиенил;
В - группа общей формулы
„А-. .
RIO
0
водород И1И ОДМН
R
в которой
из них оксигруппа; . - кислород пли сера, или их солей, заключаетс в том, что пенициллин общей формулы
, .СИ,
B-CH-CO-N-CH-CH / /III /
W s
.
i
1 COOR,
О
к j «V и V и j J
где Б - как указано выше; R..
К
1.
водород или R.. общей формулы -C(R.д)з -, в которой Ri4- алкил, содерлшщий до 6 атомов углерода; - водород, обрабатывают соединением общей фО;змулы А II где А, EJ и R имеют вышеуказанные значени , W - галоген кзш остаток общей формулы А Цгде А п R - как указано выше, с последу; щим выделением продуктов в свободном Biijj.a кли в виде соли, в виде R- или 3 конфигурации или в виде смеси нолученных из них диастереоизомероВо Процесс обычно ведут в среде безводного или водосодержащего растворител в при сутствии основани при (-20) -50 С. Примером солей целевых соединений могут служить соли натри , кали , магни , кальци , алюмини , аммони и аминов, та- гриалкиламиН; нрокаин, дикиХ; как ди- и беазмламин, N , N -дибензилэгилендиамин N - бензип- 5 -фенилэтиламин, N - 1етил этилморфолпн, 1-эфенамин, дегидроаби W етиламин, N,N -бисдегидроабиетнлэтклен , N -алкилпинеридин, причем в указанных аминах алкильный остаток обычно содержит до 6 атомов углерода. Исходные пенидиллинЫ; в которых R - , - водород, можно получить из 6--амино пенициллановой кислоты, а пенициллин1: 1, в которых , - радикал общей форму-CCR )- ;: водород, конденсацией пенициллинов, в которых R - во дород, с карбонильными соединени ми обще формулы (R), СО, где - как указало выше, с отщеплением воды. Исходные соединени формулы I обычно получают из пиразолидона и соединений об;:иой формулы W -CD - W , где В и V/ вышеуказанные значени , в инертных органических растворител х, нанример тет- рагидрофуране (ТГФ), или в смес х воды и инертных органических растворителей, например хлороформа, в присутствии основани , например триэтиламина. Если W - не галоген, то вещества фор мулы I синтезируют из соединени формулы I ; в которой W -галоген, и соединени общей формулы Н - )(/ , где имеет асе вышеуказанные значени , кроме галогена , в присутствии основани , например триэтиламина , в инертном органическом раство рителе, например ТГФ, или в смеси воды и инертных органических растворителейа таких, как хлороформ. Реакцию можно проводить в смес х воды со смешивающимис с водой органическими растворител ми, такими, как ацетон, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или изопропанол, при рН 6,5-8,0 (за счег добавлени оснований или буферных растворов). Кроме того, реакцию можно проводить при рН 4,5 - 9,0 или 2,0 - - 4,5, Можно использовать также несмещива- ющиес с водой растворители, например хлороформ или хлористый метилен, с добавлением предпочтительно триэтиламина, дизткламина или N -этилпиперидина или смеси воды с несмешивающимис с водой растворител ми , например эфиром, хлороформом, хло ристым метиленом, сероуглеродом изобутилметилкетоном , этилацетатом, бензолом. Возможно также проведение реакции только в воде без органических растворителей в присутствии органического или неорганического основани или с добавлением буферных веществ . Температура реакции (-20) -5О С, предпочтительно О .- 2 О С. Реакцию можно проводить при нормальном , уменьщенном или повышенном давлении. Исходнь е пенициллины обычно берут в О,1 - О,3 -мол рном избытке, а соединени формулы I в ОД - 1,0-мол рном избытке по отношению вз тому пенициллину. Примен емый с. -аминобензилпенициллин (ампициллин) содержит 14% воды, а ot--ами- но 1 -оксибензклпеници лин (амоксиллин) - 13% воды. Однако возможно применение этих соединений, которые не содержат воды. Используемый эпициллин представл ет собой с4 -амино- oL -(1,4-циклогександиен- -1-.ил)-метилпеници..шин, который в боковой цепи имеет конфигурацию D -R. ИК-спектры пенициллинов, кроме некоторых случаев, специально оговоренных, определ ют в суспензии медицинского белого парафинового масла, а ЯМР-спектрь кроме специально оговоренных случаев, j. CDjOll. Пример 1. К раствору 9,8 вес.ч. 4-метил-5 оксопиразолина-2 в 1Г)О об.ч. безводного ТГФ при размещиванш: л охлаждении льдом прибавл ют 11 вес.ч. фосгена, размешивают 30 мин при СГС и 1 час при комнатной температуре, охлаждает до ,1: течение 20 мин прикапывают 1О,1 вес.ч. гриэтила- мина и размешивают ЗО мин при и 2 час при комнатной температуре Отсасывают гидрохлорид триэтиламина, про:..ывают его сухим ТГФ, объединенные фильтраты упаривают досуха в вакууме и получают 15 вес.ч, сырого 2-хлоркарбонил-4-метил-5-оксониразолина-3 . Посла перекристалли- зации из ацетона выход 5,5 вес.ч. (34%); jr. пл, 169 С. Из маточного расгвора выде- I л ют еще 1,8 вес.ч. (11,2%) продукта; т.пл 155°С. -Вычислено,%: С 37,4; Н 3,1; с 22,1; N 17,4. Найдено,%: С 37,4; Н 3,4; С| 22,1; f 17,4. ИК-спектр, 312О, 1750, 1628, :1535; 875 и 790. ЯМР спектр (СВ Ctjshfi : 0,05 синг лет (дуплет, 1Н); 2,2 (квартат, J 1 гц, 1Н и 7,9 (дуплет, ЗН)„ . К раствору 9,3 вес.ч. ампициллина в ,8О об. ч.. 80%-ного водного ТГФ (рН 8,2 за добавлени триэтиламина} .при охп жпе ктл льдом и размешивании в течение . ; 15 мин порци ми доба.влйют |3,5 час.ч. .2-Г ; -хлоркарбонил-4-мети л-5-оксопиразолина-З ; поддержива рН 7-8 добавлением триэтилаI мина, размешивают при комнатной темпераI туре до тех пор, пока не потребуетс доI бавлени триэ-тиламина дл поддержани рН 6-7 ( мин), добавл ют 50 об.ч. воды, удал ют ТГФ в вакууме в роторном испар i теле, эксграгирую г водный раствор уксуоным эфиром, удал ют последний, приливают порцию свежего уксусного эфира, охлаждают до О С и при интенсивном размешива- Н1ш подкисл юг до рН 1,5 разбавленной сш ной: кислотой, огдел юг уксусный эфир, дважды экстрагируют уксусным эфиром, промываюг объединенные экстракты водой и еь1сушивают над сульфатом магни . После фильтровани добавл ют 23 об.ч. 1М раствора 2- еэтилге1дсаноата натри в эфире, содержащем мётанол,сгу1цают в вакууме при комнатной тёмjnepaType , очеаь.быстро раствор ют в необходимом количестве метанола, при размешивании вливают об.ч. лед ного эфира, содержащего 1О% метанолаj выдерживают 30 мин, отсасьтают, вновь суспендируют в эфире и отсасьюают. В течение двух дней в вакуум-эксика-торе высушивают продукт над п тиокисью фосфора и птэафиновыми стружками. Выход D - ot - (4-мети№-4-оксо-3-пиразолин-2-ил )-кapбoнилaмииoj - -бензилпенициллиннатри lOO%; {содфжание р -лактама 96%. ЗЗОО, 1755, 1665, ИК-спектр, см 1598 и 1370. ЯМР-спектр, pphi: 2,25 (синглет, 1Н); 2,4-2,8 (мультиплет, 5Н); 4,3 (синглет, 1Н); 4,5 (АБ, | -4 гц, 2Н); 5,8 (синглет , 1Н); 8,0 (синглет, ЗН); 8,45 (синглет , ЗН) и 8,5 (си глет, ЗН). Пример 2. Прикапывают 3,75вес ч ; гидразингидрата к раствору 13,4 вес.ч.(.; -формилуксусного эфира в 25 об,ч. ТГФ при О С, кип т т 2 час с обратным холодильником упаривают досуха, перекриста/шнзоньшаю-т из этанола и получают 4-фенил-5-оксопиразолин-2j выход 91%; т. пл. , ИК-спектр, 3200, 3105, 3450;-2400 , 1612, 1585, 1515, 1304, 1277, 1169 и 707. Вычислено,%: С Н 5,0; 17,5. Найдено,%: С,66,6; Н 4,8; Jji 17,9. Из 9,6 вес.ч, 4-фенил-5-оксопиразоли- на-2 и 6,6 вес.ч. фосгена в присутствии триэтила ми на, как в примере 1, после перекристаллизации из смеси ацетон-пентан без отгонки получают 2-хлоркарбони№-4-{Ьенилf75-OKConHpa3cCTtfH-3 с вьхходом .;; ;; Вычисле1ю,%4 С 54,0, 3,15; (it l4.0 ,6. Найдено,%: С 54,2; Н 3,2; Ct 14,2 tj 12,3. ИК-спектр, 1745, 1715, 1205,881 и 766. Авалогично примеру 1 из 6,5 вес.ч. 2-хлоркарбонил-4-фенил-5-оксопиразолина-3 и 12,9 вес.ч. ампициллина получают Р -ci -ц4-фенил 5-оксо-3-пиразолин-2-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий с вьн ходом 84%. Содержание пенициллина 93% по данным ЯМР-спектра и 84% по данным аналитического распределени методом противотока , По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,9% воды, 1,1% эфира, 0,4% уксусного эфира и 1,25% 2-эсилгексаноата натри . Вычислено,%: С 53,8; Н 4,7; N11,8; 5,4. Найдено,%: С 53,3; Н 4,9; Ы 11,6; ИК-спектр, см -: 3300, 1772,-1682, 1615, 1512, а32О и 126О-122О. ЯМР-спектр, pptn : 1,7 (синглет, 1Н); 2,1-2,8 (мультиплет, ЮН); 4,25 (сингi&r , 1Н); 4,45 (АБ, 3 -4гц, 2Н); 5,75 скнглет, 1Н) и8,45 (дублет,;) -2гц, 6М). Пример 3. Из З-метил-5-оксопиразолина-2 , фосгена и триэтиламина в ТГФ, как в примере 1, при 40-5О С в течение 1 час получают твердое вешество, разлагающеес С, которое не раствор етс в ацетоне, раствор етс в хлороформе и по данным анализа представл ет собой смесь 98% 2-хлрркарбонил-3-метил-5-оксопиразолина-3 и 62% карбонилди-(3-метил-5-оксо- -2,5-д гидропиразол-2-идй). ИК-спектр, 1780. Вычислено,%: С 44,02; Н 4,0; СС 8,4; N 22,0. ;1айдево,%: С 44,0; Н 3,2; С1 8,1; М 19,2. При взаимодейс гБии смеси с ампициллином аналогично ппщд-еру 1 получаю - Q - oL- .(3-метиЛ С - .iKCc- -З-пиразолин-2-ил )-карбонила;..1пю3 -бензилпепидичлмннатрнй , который по даш-т.л ЯМР-спектра содер жит 1,2% метанола, .J,j3% эфира, 5,9% воды и 4,4% 2-зт1;..;геисаноата натри . N12,4; Н 5,2; Вычислено/ N12,3; С 48.3; Н 5,4; Ъ G.4. ;;1 -спектр, с:.;Ь 3300, 1772, 1710, 1680, 1608, 1500 и 1332, ЯМР-спек , ppn-i: 2,3-2,8 (мультиплеТ 5Н), 4,3 (синглег), 4,36 (синглет), 4,5 (АБ, j 4 гц) (вмесге 4Н); 5,8 (синглет, 1Н); 7,5 (сщ-лет, ЗН); 8,4 (синглет) и Н, 48 (с ИНГ лег, вместе 6Н}, Полученный продукт по данным иодомет™ рии содержит 94% )Ь -лактама, а по данным ЯМР-спектра 88% | -лактама. При м ер 4. Как в примере 2, получают 3-фепил-5-оксопиразолин-2 из гидразннгидрата и бензоылуксусного эфир. . После нерекристаллизации из этанола выход 56%; г. пл. 238°С; Вычислено,%: С 67,5; Н 5,0; Hl,. Найдено,%: С 67,2; Н 5,0; N 17,5. ИК-спектр, 3400-2ООО, 1627, 1598, 1082, 943 и 750. Полученное вещество силилиру;от, обрабатывают фосгеном, выпаривают с ацетоном и пол чают карбонил-бис- 3-фени5.-4-оксо-3-пиразолинид- (2)J . ИК-спектр, : 1790 (карбо-. :)„ Вычислено,%; С .5,9; Н 4,0; 10,2. Пайдено,%: С U5,9; П 3,8; 1414,9. При взаимодействии с ампициллином, как в примере 1, получают D - ci.- р 3-фенил-5-оксопиразолнн- (3 )-2-ил -карбониламино -бонзилпенициллиннатрий с выходом 100%. Продукт содержит 85-90% цешашллина по данным ИК- и ЯМР-спектра, По данным ЯМР-спектра продукт содержит также 4,4% этилгексаноата натри и 4,2% воды. Вычислено,%; С 53,3; П 4,8; N11,4; 6 5,2. Найдено 7о: С 53,2; Н 4,7; 1411,6; S 5,3. ИК-спектр, 1770, 1680, 16О5, 1550 и 1335. ЯМР-спектр, pptn : 2,1-2,9 (мультиплет , 11П); 4,3 (синглет, 5Н); 4,54 (АБ, J- 4 ГЦ, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 8,43 + 8,51 (дублет, 6Н). П р и м ,л . о, 3-(т Hитpoфeнил)-5-oKCc-upaiic; .;,;-2 получаю-т из гидразингид- р.чта п-ц :тробепзо ыуксусного эфира, как в примера 2, После перекристаллизации 1гз .-анола выход 61%, т, пл. 241°С. . ычпслено,%: С 52,7; Н 3,4; N 20,5. .:1йдено,%: С 52,1; Н 3,5; W 2О,5. iv-спектр, 3370, 328О, 311О, 3080, 1603, 1576, 1512, 1340, 112О, 1020, 865, 795 п 762. Дл получен карбонил-бис-СЗ-- -нитро- фенил-5-оксо-3-пиразолинида-(2)3 полученное вещество скл.члируют, обрабатывают фосгеном и выпаривают с ацетоном, ИК-спектр, см ; 1800 (карбонил). Вычислено,: С 52,2; Н 2,8; СЕ О,О; N 19,3. Пайдено,%: С 53,1; Н 3,0; С 0,7; М 17,2. При взаимодействии с ампициллином, как в примере 1, получают D - Ы- - рЗ-ть-нитрофенил-5-оксопиразолин- (3 )-2-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий с выходом--1ОО% . По данным ИК- и ЯМР спектров продукт содержит 80-90% пенициллина. По данным ЯМР-спектра он также содержит 8,2% воды , 2,0 уксусного эфира, 2,0 этилгексаноата натри и 0,8% эфира. Вычислено,%: С 47,9; П 4,7; N12,1; S 4,6. Найдено,%: С 47,3; Н ,7; Ч 12,2; S 4,6. ИК-спектр, см : 1762, 1678, 1600, 1520 и 1345, ЯМР-спектр, ррт: 1,8 + 2,05 (АБ, j -9 ГЦ, 2Н + 2Н); 2,3 - 2,8 (мультиплет, 6П); 4,25 (синглет), 4,5 (АБ, Д - 4 гц, вместе ЗН); 5,75 (синглет, 1Н), 8,4 + 8,5 (дублет, 6Н). Пример 6. Аналогично примеру 2 получают 3- (м-нитрофенил)-5-оксопиразолин-2 из гидразингидрата и нитробензоилуксус- ного эфира. После перекристаллизации из этанола выход 53%; т. пл. 27О С. Вычислено,%: С 52,7; Н 3,4; 20,5. Найдено,%: С 51,4; Н 3,4; М 20,1, ИК-спектр, 3385, 1585, 1532, 1022, 796 и 752. 2-Хлоркарбонил-3-м-нигрофенил-5-оксопиразолин- (З) получаю-т, как в примере 5, в виде некристаллического твердого вешесг- ва, которое содержит 47% целевого соединени . ИК-спектр, см : 1810-173О. При взаимодействии с а -;пициллином получают В - oL - |(3-м-нитрофенил-5-оксопир азолин- (3)-2-ил )-карбониламиноЗ -бензилпенициллиныатрий с выходом 14%, Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров составл ет 9О%. ИК-спектр, 3280, 1772, 1717, 1643, 1525, 1347 и 121О. ЯМР-спектр, рртп: 1,5 (синглет, 1Н); 1,9 (дублет, 2Н); 2,3 - З.О (мультиплет, 7Н); 4,3 (синглет); 4,5 (АБ, J -4 гц, ЗН 5,7 (сишлет, 1Н); 8,4 + 8,5 (дублет.бН) Пример 7. 2-Метил-4-фенил-5-охсопнразолин-3 получают из 14,8 вес.ч. cL-формилфенилуксусного эфира и 3,9 вес метилгидразина, как в примере 2. После п рекристаллизадии из смеси ацетон-этанол выход 81%; т. Ю1. 2О1 С. ИК-спектр, ЗЗОО-180О, 16О7, 1553, 132О, 1260, 118О, 948, 8ОЗ, 778, 750 и 715, Вычислено,%: С 69,0; Н 5,8j K16,1. Найдено,%: С 68,3; Н 5,8; N16,3. ЯМР-слектр, ррШ: 0,35 (квартег, J 1 .3ГЦ, 1Н); 2,1 - 2,4 {мультиплет) и 2,23 (синглет, вместе ЗН); 2,5 - 3,1 (мультиплет, ЗН) и 6,45 (синглет, ЗН). 1-Хлоркарбонил-2-метил-4-фенил-5-оксопиразолин-3 получают, как в примере 1, из 2-метил-4-фенил-5-оксопиразолина. Пос ле перекристаллизации из смеси бензол-пет ролеЛкый эфир выход 76%; т. пл. 111 С. Вычислено,%: С 55,9; Н 3,8; Cf 15,0 N 13,5. Найдено.%: С 56,3; Н 4,0; С 13,3; 12,3. ИК-спектр, ЗО8О, 1779, 175О, 168О, 1226, 1206, .8О9, 781 и 697. ЯМР-спектр, ppiTi: 1,8 (синглет, 1Н); 2,О - 2,3 (мультиплет, 2Н); 2,4 - 2,8 (мультиплет, ЗН) и 6,33 (синглег, ЗН). В - 5L- L(2-Метил -4-rfraHH.T-S-оксо- -3-пиразолин-1-ил )-карбокш аминоJ -бензи пенициллиннатрий получают, как в примере, с выходом б1%, ИК-спектр, 1776, 1762, 1605, 1330 и 1212. ЯМР-спектр, рртп: 2,3 (синглет, 1Н); 2.4- 2,75 (мультиплет, ЮН); 4,4 - 4,6 ( мультиплет, ЗН); 5,7 (синглет, 1Н) и 8,44 (синглет, 6Н). Пример 8. .(4-Метил-5-оксо 3-пиразолин-2-ил )-карбониламино -п-оксибензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из 2,Овес.ч. аммоксициллина и 0,74 вес.ч. полученного, как в примере 1, продукта с выходом 94%. По данным И К- н Я 4Р-спектров продукт содержит 90% пенициллина. ИК-спектр, см. ЗЗОО, 1765, 1720, 1660, 1605, 1530 и 1282. ЯМР-спектр, 2,3 (синглет, 1Н); 2,7 + 3,2 (АБ, j -8,3 гц, 2Н + 2Н); 4,49 (синглет), 4,52 (АБ, j - 4 гц, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 8,О5 (сипглет, ЗН) и 8,43 + 8,48 (дублет, 6Н). Пример 9. D- о1-Г( Метил-5-оксо-З-пиразолин-2-ил )-карбониламино2 - «С - (циклогекса-1,4-диен-1-ил )-метилпенихщллиннатрий пол -чают, как в примере 1, из 1,25 вес.ч. J) - c(L-амино- cL-(циклогекса-1 ,4-диен-1-и л)-метилпенипиллина (эпициллина) и 0,6 вес.ч. получеьшого, как в примере 1, продукта, с выходом 71%, Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-слектров составл ет . ИК-спектр, 1967, 1665, 16О7, 1515, 1320, 1217 и 976. ЯМР-спектр, ррго: 2,33 (синглет, 1Н); 4,1 (синглет, 1Н); 4,3 (синглет, 2Н); 4,5 (синглет, 2Н); 5,0 (с нглет, 1Н); 5,8 (сипглет, 1Н); 7,27 (синглет, 4Н); 8,О5 (синглет, ЗН) и 8,35 + 8,43 (дублет, 6Н). Пример 10. Из акрилового эфира и гидразингидрата получают пиразолидин-3-он в виде масла. Вьгаислено,%: С 41,9; Н 7,0; N 32,5. Иайдено,%: . С 4О,7; Н 6,9; J 32,5. МК-спектр (чистое вещество , см : ЗаОО, 295О, 1725-1640, 14ОО, 1304 и 1198. ЯМР-спектр (С В С Ц), 2,1 (синглет , 2Н); 6,45 (триплет, 2Н) и 7,45 (триплет , 2Н). Охлажденную до О С смесь 10 вес.ч. пиразолидин-3-она, 30 об.ч. воды, 17 вес.ч. бикарбоната натри и 2О вес.ч. фосгена в 20О об.ч. хлороформа размешивают 15 мин, отдел юг хлороформ, водную фазу перемешивают с 2ОО об.ч. хлороформа, объединенные хлороформные фазы высушивают над сульфатом магниЯ; удал ют в вакууме растворитель и перекристаллизовывают остаток из смеси ацето1 -петролайный эфир. Выход 1-хлоркарбонил-3-оксопиразолидина 0,5 вес.ч. (2,9%); т. пл„ 18О°С. Н 3,4; С 23,9; Вычислено,%: С 32,3; N 18,8. 3,4; Cf 21,9; С 32,7; Най/э.епо,%; М 19,0, 1754, 1700, 3180, Ljiv -;;дектр. 776. 992 и , -4О, 13О7, После упаривани водной фазы и нерекристаллизации остатка из смеси ацетонетролейный эфир получают дополнительное оличество продукта, выход 15%; т. пл. 172 С, В - ci. 03-Оксопиразолидин-1-ол)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного выше продукта. Выход 35%, Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР спектров составл ет 90%. ИК-спектр, ЗЗОО, 177О, 1665, 16О5, 153О и 124О. ЯМР-спектр, тот: 2,4 - 2,8 (мультинлет , 5Н); 4,5 (синглет); 4,53 (АБ, j -4 ГЦ, вместе ЗП); 5,83 (синглет), 6,О (триплет, 3-8 ГЦ, вместе ЗН); 6,4 (триплет , j - 8 ГЦ, 2Н); 8,4 + 8,5 (дублет, 6Н). Пример 11. 4-Метилпираа олидин-3-он получают из метилового эфира мета- криловой кислоты и гидразингидрата в виде масла, т. киц. 109-110 С. Вычислено,%: С 44,5; Н 7,4; N25,9. Найдено.%: С 45,7; Н 7,8; Л27,1. ИК-спектр, 32ОО, 2950, 288О, 172О-1648, 146О, 1382, 13О5 и 935. ЯМР-спектр, рртп: 3,1 (очень широкий сигнал, 2Н); 6,4 (квартет, 1HJ; 6,8 - 7,7 (мультиплет, 2Н) и 8,9 (дублет, j - 6 гц ЗН). К 10,8 вес.ч. 4-метилпиразолидин-3-она в 1ОО об.ч. ТГФ при по капл м добавл ют 1О,9 вес.ч. фосгена в 2О об.ч. ТГФ, перемешивают ЗО мин при 0°С, прикапьюают 10,1 вес.ч. триэтиламина, перемешивают ЗО мин при 0°С и 1 час при комнатной температуре, отсасывают, упариваю г досуха, перекристаллизовывают остаток из ацетона, отсасьшают и промывают эфиром. Выход 1-хлоркарбони/ -3-оксо-4- -метилпиразолидина, 34%; т. пл. . Вычислено,%: С 37,0; Н 4,3; СЕ 21,8; N17,2. Найдено,%: С 37,4; Н 4,4; С 21,3; Ы16,6. ИК-спектр, см : 3270-2400, 1735, 1318, 99О и 788. и - Ы--Г(3-Оксо-4-метилпиразолидин-1-ил )-карбониламиноД -бензилпеници лл иннатрий получают, как в примере 1, из 5,2 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-оксо-4-метил пиразолидина и 14,1 вес.ч. ампициллина. Часть продукта получаетс в виде труднора створимой в уксусном эфире и воде свободной пенициллиновой кислоты, которую раствор ют в диметилацетамиде, обрабатьгаают этилгексаноатом натри , добавл ют эфир и выдел ют в виде натриевой соли. Выход 42 Дополнительное количество натриевой со ли (38%) получают из уксусноэфирногх) экс тракта. Продукт содержит по данным ЯМР -спектра 3,6% воды, 2,2% эфира и 0,7% 2-этилгексаноата натри . Вычислено,%: С 49,1; Н 5,3; N13,2; 3 6,О. Найдено,%: С 48,4; Н 5,4; Н13,6; S6,l. ИК-спектр, 1765, 168О-16ОО, 1520, 132О и 123О. ЯМР-спектр, pptu: 2,4-2,8 (мулвгиплет, 5Н); 4,44 (синглет, 1Н); 4,5 (АБ, j -4 ГЦ, 2Н); 5,4 - 5,8 (мультиплет), 5,8 (синглет, вместе 2Н); 6,2-6,7 (мультиплет , 1Н); 6,9-7,5 (мультиплет, 1Н); 8,5 (дублет, 6Н) и 8,85 (дублет, 6,5гц, ЗН). Пример 12. 5-Метилпиразолидиа -3-он получают- из этилового эфира кротоновой кислоты и 1идразингидрата, т. кип, ,1 мм, Вь1числено,%: С 44,5; Н 7,4; N 25,9. Найдено,%: С 46,5; Н 7,8; N23,3, ИК-спектр, 3180, 297О, 2905, 2830, 171О-165О, 1346, 1ООЗ и 844. ЯМР-спектр, ррщ: (очень широкий сигнал, 2Н); 6,2 (мулвгиплет, 1Н); 7,4 (квартет, гц, J2 -7 гц); 7,8 (квартет j - 16 ГЦ, J, Н) и 8,7 (дублет, j - 6 ГЦ, ЗН). 1-Хлоркарбонил-З-оксо-5-метилпнразолидин получают, как в примере 11, из вес.ч. 5-метилпиразолидин-З-она. После перекристаллизации из ацетона выход 39%; т. пл. . 4,3; Cf 21,9; Вычислено,%: С 36,9; Н Ы17,2. 4,4; Ct 21,6; Найдено,%; С 37,5; Н Н17,2. ИК-спектр, см- : ЗЗОО-2200 и 1760164О . D «А (3-Оксо-5-метв 1пиразолидин-1-ил )-карбониламиноJ -бензи/шенициллиннатрий получают аналогично пр меру 1 из 6,1 вес.ч. 1-хлоркарбони -3-охсо-5-метилпиразолидина и 16,5 вес.ч. ампициллина с выходом 94%, Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР-спектров составл ет 9О%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,3% воды, 2,5% этилгекааноата натри , 2,3% эфира и 1,3% метанола. Вычислено,%: С 49,3; Н 5,4; М12,8; S 5,8. Найдено,%: С 47,7; Н 5,4; «12,8; S6,0. ИК-спектр, CM-I: 1770, 1700-16ОО, 1522, 1335 и 1255. ЯМР-спектр, ррпг 2,4-2,8 (мулвти- плет, 5Н); 4,47 (синглет); 4,5 (АБ, j -4гн , вместе ЗН); 4,9 - 5,6 (мультиплет, 1Н); 5,8 (синглет, 1Н); 6,8 - 7,4 (мультиплет , 1Н); 7,9 (дублет, 1Н); 8,4 (синглет , ЗН); 8,5 (синглет, ЗН) и 8,7 (дублет , j - 6 ГЦ, ЗН). Пример 13. SjS-AnMeTHJ-mHpaaonH дин-3-он получают из этилового эфира р -диметилакриловой кислоты, т, кип, 103 - 105 С/0,1 мм. Вещество выкристаллизовы ваетс через несколько часов, т. пл. 61 - 64°С; выход 82%. Вычислено,%: С 52,7; Н 8,8; Н24,6 Найде1Ю,%: С 52,9; Н 8,9;24,7 ИК-спектр, 3180, 1675, 1289, 1275, 1145, 103, 1010, 983, 899 и 801, ЯМЬ-спектр, ppiTi. 3,3 (широкий сигнал 2Н); 7,6 (синглет, 2Н) и 8,65 (синглет, бН). 1-Хлоркарбонил-3-оксо-5,3-диметилпиразслидин получают, как в примере 11, из 5,5-диметилпиразолидин 3-она, После перекристаллизации из смеси бензол-петролей ный эфир выход 74%; т пл. 160 С. Вычислено,%: С 40,8; Н 5,1; С 20.1 N 15,9. Найдено,%: С 41,5; Н 5,3; С 20,1 N 15,7. ИК-спектр, 3250-2250, 175О, 1690, 1332, 1290, 1180 и 800. 1( - oL - цЗ-Oкco-5,5 Димeтилпиpaзoлидин-1-ил )-карбониламиноД -бензилпеницил Линнатрий получают, как в гфимере 1, из 8,8 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-5,5-димегил ииразолидина и 21,4 вес.ч. амиидиллина с выходом 86%. Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров 95%, содержиг по данным ЯМР-спектра 2,5% воды и 2,3% эфира. М13,0; Вычислено,%: С 50j6; 5 6,0. Ы12,8; Найдено,%: С 5О,О; S 6,0. 1700, ЗЗОО, 177О, ИК-спектр, см 1615, 152О, 13О5 2,3 - 2,8 (мультиЯМР-спектр ,: плет, 5Н); АБ, j . - 4 гц) Н 4,55 усинглет, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 7,3 (синглет, 2Н); 8,4 (синглет) 8,5 (син глет) и 8,52 (синглег, вмесге 12 Н) Пример 14. 5-Оенилпиразолидин-3 -он получают из этилового эфира коричной кислоты. После перекристаллизации из бензола и из изопропанола выход 51%; т. пл. L040C. Вычислено,%: С 66,7; Н 6,2; N17,3 Найдено,%: С 66,1; Н 6,4; N17,3 ИК-спектр, см : 3600-2500, 3160, 1710, 1О80, 966, 943 и 707. ЯМР-спектр, -pptn: 2,66 (синглет, 5Н) 5,3 (триплет, а - 8,5 гц, 1Н); 7,3 (2 ду лета, j - 7,8 ГЦ, 9,2 ГЦ, 2Н). 1-Хлоркарбонил-3-оксо-5-фе:;илпир.золидин получаюг, как в примере 11, из 5-фе- нилпиразолидин-3-она с выхо ом 74%; т. пл, . Вычислено,%: С 53,5; Н 4,,4; С1 15,8; N 12,5. Найдено,%: С 54,1; Н 5,0; Ct 15,3; N 12,5. ИК-спектр, см : 3200-2300, 17401688 , 1332, 1244, 1182, 990, 824 и 707. Р - с - {j 3-Оксо-5-фенилпиразолидин1-ил )-карбониламино -бензилпенипиллипнатрий получают, как в примере 1, из 11,2 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-оксо-5-фе- нилпиразолидина и 21 вес.ч. ампициллина с выходом 82%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,5уЬ воды, 1,3% эфира и 0,9% метанола. Вычислено,%: С 53,9; Н 5,1; N11,8; S 5/4. Найдено,%: С 53,0; Н 5,6; N11,8; 5.4о ИК-спектр, см 3275, 1765, 1660 и 1607. ЯМР-спектр, 2,3 - 2,9 (мультиплет , ЮН); 4,1 4,6 (л ультиплет, 4Н); 5,8 {синглет, 1Н); 6,4 - 7,0 (мультиплет, 1И); 7,3 - 7,8 (мультиплет, 1Н); 8,4 (дублет , 6Н). Пример 15. 1,4- и 2,4-Диметил 5-оксопиразолидин получают, как в примее 10, из 1О,0 вес.ч. эфира метакриловой ислогы и 5,5 рес.ч. метилгидразина, Выт . кип. 112-114°С/0,4 мм. од М24,6. Вычислено,%: С 52,7; N24,7. С 49,5; Найдено,: ИК-спектр (чистое вещество), см 370О-250О, 3200, 2970, 2940, 2870 и 1684. По данным ЯМР спекгра ( Т 6,9 и 7.35 дл группы N. -СН) проценткоз соотношение меищу 1,4- и 2,4-производным1 12:88. ЯМР-спектр, рргп: 1,5 (очень широкий сигнал, интегрирование ме имеет смыс-ца); 6,2 - 6,7 (мультиплет, 1Н); 6,7 - 7,6 (мультиплет); 6,9 (синглет) и 7,35 (симглет , вмеоге 5Н) и 8,8 (дублет, j - 6 гц. Смесь 1,4-диметил-2-хлоркарбонил-5-оксопира золи дина и 2,4-диметил-1-хлор- карбонил-5-оксопиразолидина получаюг, как в примере 11, из смеси 1,4- и 2,4-димотил-5-оксопиразолидинов . После доиолннтельного перемешивани в течение 3 час при комнатной температуре выход масл нистого продукта 87%. После взаимодействи с ампициллином получа:ог пенициллин. ПК-спектр, см-: 2970, 288О, 1808, 1735, 1460, 1408, 1272, 1254, 1211; ill2, 848 и 788. Смесь J) - oL - С(1,4-димегил- и D - сС - С(2,4-диметил-5-оксопиразолидин-1-ил )-карбониламиноД -бензилпенициллиннатри получаюг из 9 вес.ч. полученной, 1сак в примере 15, смеси вещесгв и 20,2 вес.ч ампициллина. Выход 44%. Содержание пенициллина по данлчым ИКй ЯМР-спектров 80-90%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 2,8% воды, 0,75% эфира и 2,9% этилгексаноата натри . Вычислепо,%: С 50,6; Н 5,5; Ы12,8; S 5,9. Найдено,% С 50,4; Н 6,2; Н12,9; S 6,3. ИК-спектр, CM-I: 3255, 1770, 1755, 1718, 1654, 1610, 1510 и 1240. ЯМР-спектр, ррт : 2,4 - 2,8 (мультиплет , 5Н); 4,3 - 4,6 (мультиплет, ЗН); 5,8 (синглег, 1Н); 6,2 - 7,0 {мультиплет 6,85 (синглег); 7,25 (синглег); 7-7,6 (мультиплег, вмесге 6Н); 8,4 (синглет) и 8,5 (синглет, вместе 6Н); 8,7 - 9.0 (мул типлет, ЗН). Из интегрировани сигналов группы N - -CHj при t 6,85 и 7,25 соогношение между 1,4- и 2,4-производпыми 1: 3. Пример 16. Смесь 1,3-димегил-5-оксопиразолидина и 2,3-димегил-5-оксо пиразолидина получаюг, как в примере 10, из 11,4 вес.ч. этилового эфира крогоновой кислогы и 5,5 вес.ч, метилгидразина. Т. кип. 87°С/0,1 мм; выход 91%. Вычислено,%: С 52,7; Н 8,8; N24,6. Найдено,%: С 52,2; Н 8,7; N 24,5. ИК-спектр, 3150, 297О, 2870, 1680 и 1460-1340. ЯМР-спектр, pptn 15 (очень широкий сигнал, 1Н); 6,0 - 8,1 (мультиплет); 6,9 ( синглет); 7,4 (синглет, вместе 6Н) и 8,75 (дублет, i - 6 гц, ЗН). По данным ЯМР-спектра (сигналы группы N -СНз при и 6,95 и 7,4) смесь содержит 20 и 80% 1,3- и 2,3-диметилпроизводных соогвегогвенно. Смесь 1,3-диметил-2-хлоркарбони л-5- -оксопиразолидина и 2,3-диметил-1-хлоркар бонил-5-оксопиразолидина получаюг, как в примере 11, из получаемой, как в примере 16, смеси в виде масл нистого продукта после перемешивани в течение 3 час при комнатной температуре. Выход 84%. ИК-спектр, 2990, 2955, 2900, 1804, 1732 и 1265, Смесь - d - (1,3-димегил- и Б -о1 - (2,3-диметил-5-оксопиразолидин-1-ил)-карбониламиноД-бензилпенициллиннатри no 20 лучают, как в примере 1,из 12 вес.ч. получаемого , как Б примере 16, продукта и 28,2 вес.ч. ампициллина. Выход 49%. По данным ЯМР- и ИК-спектров продукт содержит-90% пенициллина. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 1,9% воды, 1,4% эфира и 3,3% этилгексаноата натри . Вычислено,%: С 49,9; Н 5,5; Н12,8; S 5,9. Найдено,%: С 49,0; Н 5,5; N 12,4; S 6,0. ИК-спектр, см : 327О, 1758, 1715, 1667, 1660 и 1318. ЯМР-спектр, рртп: 2,3 - 2,9 (мультиплет , ЮН); 4,2 - 4,6 (мультиплет, ЗН); 5,4 - 5,7 (мультиплег, 0,4 Н); 5,8 (синглет , 1Н); 6.2 - 7,5 Ыультиплет); 6,8 (синглет/; 7,2 (синглег, вмесге 5,6 Н) и 8,45 (синглег 6Н). По данным ЯМР-спектра сосггношение 1,3- и 2,3-производными равно 1 5: : 2,0. Пример 17. Смесь 1-метил- и 2-мети л- 3-фенил-5-оксопиразолидина полу- ча.эт, как в примере Ю, из 17,6 вес.ч, этилового эфира коричной кислогы и 5,5 вес.ч. мегилгидразина. Выход 76%; т. кип. 139 С/ /0,1 мм. Вычислено,%: С 68,7; Н 6,3; N16,0. Найдено,%: С 67,8; Н 6,7; N15,9. ИК-спектр (чистое вещесгво), см : 3550-25ОО, 315О, 2970, 2860, 1675, 145О, 134О, ИЗО, 762 и 705. ЯМР-спектр, рртп; 2,4 - 2,9 (мулыгиплет , 5Н); 6,1 (квартег, 1Н): 6,8 - 7,7 (мультиплег, 2Н); 6,9 (синглет, 0,6H,CHj дл 1-метилпроизводного) и 7,45 (синглет 2,4Н,СНз 2-мегилпроизводного). Соогношение между 1- и 2-метилпроиз- водными равно 1: 4 (по данным ЯМР-спектра ). Смесь 1-мегил-2-хлоркарбонил- и 1- -хлоркарбонил-2-метил-3-фенил-5-оксопира- золидина получаюг, как в примере 11, из полученной выше смеси вещестз в виде мае- л нисгого продукта. Выход 84%. ИК-спектр (чистое вещество), : 2995, 2955, 29ОО, 18О4, 1740 и 1260. Смесь D - Л. - С(1-метил-3-фенил-5-оксопиразолидин-2-ил )-карбониламиноJ -бензилпенициллиннатри и D - cL (2- -метил-3-фенил-5-оксо иразолидин-1-ил)-карбониламинс -бензилпенициллиннатри получаюг, как в примере 1, из ампициллина и полученного продукта. Выход 69%. Содержание пенициллина по дaнны l ИК- и ЯМР- спектров равно - 90%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 2,8% 217 2,О% воды и 1,2% -этилгексаноата натри , эфира. Вычислено,%: Н 5,3; МИД; 5,3. Найдено,%: Н 5,2; Н1О,9; S 5,5. ИК-спектр, смЧ 328О. 3060, 3040, 176О, 16ОО, 132О и 123О. ЯМР-спектр, рртп: 2,3 - 2,9 (мультиплет , ЮН); 4,2 - 4,6 (мультиплет, ЗН); 5,4 - 5,7 (мулкгиплет, О,4 Н); 5,8 (синг лет, 1Н); 6,2 - 7,5 (мультиплет); 6,8 ( синглет дл 1-метилпроизводногх5); 7,2 (синглег дл 2-метилпроизводногч, вместе 5,6 Н) и 8,45 (синглет, 6Н). Соотношение между 1- и 2-метилпроизводными 1,5: 2,0 (по данным ЯМР-спект- ра). Пример 18. 1-Метил-З-оксопиразолидин получают в виде масла из акрилово го эфира и метилгидридазина после кип чени с обратным холодильником в течение 24 ча Выход 66%; т, кип. 115-120°С. Вычислено,%: С 48,0; Н 8,0; N 28,0. Найдено,%: С 47,3; Н 8Д; N27.7. ЯМР-спектр, ррт: 3,9 (синглет, 1Н); 6,75 (триплет, 2Н); 7,4 (синглет) и 7,4 (триплет, вместе 5Н), 1-Метил-2-хлоркарбонил-3-оксопиразол дин получают, как в примере 11, из полученного продукта. ИК-спектр (чистое вещество), см : 1798, 1708, 1180. 1117, 1063, 1О07. 800 и 685. D ot-- 11(1-Мети;: 3-оксопиразолидин -2-ил)-карбониламино2 -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1. из полу ченного продукта и амнициллина с выходом 52%. Содержание пенипиллина по данным ЯМР и ИК-спектров 9О%, по данным аналитичес кого распределени методом противотока 85%, По данным ЯМР-спектра продукт содержит 4,5% воды, 2,7% этилгексаноата нат ри и 1,1% эфира. 1412,8; Вычислено,; С 48,5; S 5,9. N12,2; С 49,3; Найдено,%: S 6,2. ИК-спектр, ЗЗОО, 1764. 1725, 1675, 1610. 152О, 134О, 1305 и 1248 ЯМР-спектр, ррт: 2.4 - 2,8 (мультиплет , 5Н); 4,4 (синглет); 4,55 (АБ, J -4гц . вместе ЗН); 5,85 (синглет, 1Н); 6.2 - 6,8 (мультиплет, 2Н); 6,8 - 7,5 (;л1ультиплет); 7,3 (синглет. вместе 5Н) и 8.43 Н- 8,5 (дублет. 6Н). Пример 19. К1О вес,ч. 3-оксо- -1.2-диазациклогексана т. кип. 8О-84°С/ /0.04мм. ЯМР-спектр ( ). рртп: 6,5 (триплет) и 7,4 - 8,3 (мультиплет, 4Н)Л , 2О полученного при нагревании 1 моль этилового эфира Р -хлорпропионовой кислоты с 1 моль гидразингидрата в течение 3 час с выходом 75%, в смеси хлористый метилен - ТГФ при О С прибавл ют 10 вес.ч. фосгена и 1О вес.ч. триэ-тиламина, перемешиваюТ 30 мин при 0°С и в течение ночи при комнатной теглпературе, упаривают в вакууме досуха, суспендируют в ТГФ. отсасывают, упаривают растворитель до трети его объема , вновь отсасывают гидрохлорид триэти- ламина, полностью упаривают и выдерживают масл нистый остаток несколько часов в вакууме. Выход 1-xлopкapбoнил-3-oкco-l,2-диазациклогексана 100%. 4,3; С1 21,9; С 37,0; Вычислено, N 17,2. 5,4; С1 21.6; С 38,3; Н Найдено.%: N 15,6. ИК-спектр, 316О, 2950. 18201680 , 1462. 141О. 1295, 1260 и 1162. ЯМР-спектр. (CDClj), рртп ; О.О5 (синглет . 1Н); 6.0 - 6,5 (мультиплет, 2Н) и 7,3 - 8,3 (мультиплет, 4Н). 15 -оС- (3-оксо-1,2-диазациклогексан-1-ил )-карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного продукта с выходом 30%. Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР спектров равно 7О%, ИК-спектр. ЗЗОО. 1765, 1665, 1605, 1540. 1325 и 125О. ЯМР-спектр, ррт: 2,3 - 2.8 (мультиплет . 5Н); 4.52 (синглет); 4,53 (АБ, i -4гц . вместе ЗН); 5,8 (синглет. 1Н); 6,4 (триплет, 2Н); 7,2 - 8,2 (мультиплет, 4Н); 8.4 + 8.5 (дублет. 6Н), Пример 2О. К 25 вес.ч. гидразида уксусной кислоты в 125 об.ч. воды при охлаждении добавл ют 32 об.ч. концентрированной сол ной кислоты и 27.5 вес.ч. цианата кали в 5О об.ч. воды, перемешивают 15 мин. кип т т с 2О вес.ч. едкого кали в 5О об.ч. воды в течение 1 час. нейтрализуют концентрированной сол ной кислотой, упариваю-т досуха , выпаривают с этанолом и перекристаллизовывают остаток из этарэла. Выход 3-метил-5-оксо-1 ,2.4-триазолина-3 45%; т. пл. 248°С, Вычислено.%: С 36.4; Н 5.1; N42,5. Найдено,%: С 36,4; Н 5,1; N43,6. ЯМР-спектр, рртп : 5.0 (широкий син1 лет. 2Н) и 7,8 (синглет, ЗН). 8.9 вес.ч. метилтриазолона. 2О вес.ч. триметилхлорсилана. 15 вес.ч. триэтилами- на и 5ивес.ч. диоксана кип т т 10 час с обратным холодильником при перемешивании огсас;;:ьа , гор чул) массу, npo;-.ib:Ba:.jr 50 . г V5;Si c .на, к обьединенны раствора;; :;р1:5аьл ;от 10 вес,ч. фосгена, nepe.MSiuHBiuCT 5 час при комнатной температуре , огсась:Еают, упаривают в вакуум, BfcicyLjHBaioT Е вакууме и перекрнсталлизсBhJbii: . ИХ хл:.ройюрлш. IlspBcin фракци (2,3 вес.ч.; г. разл, ) состоит из 45% исходного вещее ва и 55% хлорларбонилметцлтрназолона, ЗычнсленоДк С 32,5; Н 3,7; С1 12,1; N 32,0. Нал.;г.ю,-о: С 32;7; Н 3,7; С1 11,2; N.33,3. iiK-спектр, 3140, 1830, 1778, 1730, 1о18. 13-.-0, 1212, 1040 и 8О5, Ьгорах фракци (2.5 вес.ч.) состоит на 2/3 ;;з 1:схсдного материала и на 1/3 из 2 хлор;сарбонил-3-метил-5-оксо-1,2,4-триазол 1на 3 , Вычислено,%: С 34,0; Н 4,8: С1 7,5; М 37,1. Найдено,/Ь; С 34,1; Н 4,2; С1 7,6; N37,4. вес,ч. полученног-о продукта (55% хлор ангидрида кнслоты) порци ми добавл ют к раствору 5,7 вес.ч. ампициллина в 50 об.ч ..-Koro водного ТГФ (триэтиламином под держиБа:от pi: 7-8), перемешивают до уста новл: 1;ил посто нного значепи рН (15 ми удал :-.- ТГч в вакууме, экстрагируют водный оаствор 30 об.ч. уксусного ац)ира, пасла iii.aio-т свежий уксусный эфир, при охлаждении льдом подкисл ют до рН 2, отделжот органическую фазу, экстрагируют уксусным эфирол, промывают объединенные уксусно- эфирнь;о растворы водой, высушивают над сулх:фс:1гом магни , добавл ют 7 об.ч. 1 Л1 раствора 2-зтилгексаноата натри в эфире, с-с г;ер;.;;ашем метанол, упарива}от в вакууме до :-1;ас,-Г;;;:;Стой консистенции, раствор ют в нг jол;..:.о .; колгиестве метанола и добавл ют 1 (J x;:ii::ioe количество очень холодного эфира После короткого отстаивани отсасывают , промывают эфиром и высушивают п тиокисью фосфора в эксикаторе над парафиновг .Мг стружками. Выход D - cL - С(3-метил 5-оксО 1 ,2,4-триазол-3-нн-2-ил)-карбони ar .iuMOj -бензнлпенициллиннатри 1,7 вес.ч. (50%) 3 пересчете на хлорангидрид кислоты .
С-одерл-анпе пенициллина по данным ИК- Н ЯМР-слекгров 80-85%,
ПК-спектр, см : 1765, 1680, 1605, 1530 и 1330.
ЯМР-снектр, рртп ; 2,4 - 2,85 (мультиплет , 5П), 4,33 (синглет); 4,5 (АБ, j -4ГЦ , вместе ЗН), 5,8 (синглет, 1Н); 7,8 (синглет, ЗП); 8,4 и 8,5 (дублет, 6Н).
эфира, 1,8% метанола и 1,0% этилд ексаноата натри ,
С 47,6; Н 5,2; N15,0;
Вычислено,%: S 5,7,
С 46,1; Н 5,3; М15,1; Найдено,%: 5,6,
ИК-спектр, 3220, 1775, 176О, 1736, 1680, 1604, 1510 -л 1322.
ЯМР-спектр, рртп: 2,35 -- 2,8 (мультиплет , 5Н); 4,25 (синглет); 4,5 vAB, i -4гц , вместе ЗП); 5,8 (синглет, 1П); 7,4 (квартет, 2Н); 8,4 + 8,45 (дублет, 6Н) и 8,75 (тришает, ЗН).
Пример 22, 3-Фенил-5-оксо-1,2, 4-триазол-3-ИИ гэлучают, Ka.i; в примере 20, из гидразида бензойной ..ислоты. После подкислени отсасьвают осадок и перекрис- таллизовывают его из водного, спирта. Выход 41%; т. пл. 248 С„ Данные элементарного анализа даны дл продукта, содержащего 1 моль воды.
Вычислено,%: С 53,7; Н 5,0; N 23,5.
Найдено,%: С 53,8; Н 5Д; N 23,5.
ИК-спектр, 3415, 3350-2370, 1645, 16О5, 1536, 1325, 1228, 903 и 7ОО.
2-.Хлоркарбонил 3-фенил-5- оксо-1,2,4-огриазол-З-ин получают, как в примере 20, из noj.ij4eHHoro продукта после переосаулде- П р и м е р 21. З-Эгп.-.. .. :;c-u-l,2,4триазолин-3 получс1ют а 1ал;:-Л ч.{;; 20 из гидразина пропионозои г . . юты. Посе двукратной пер9Кристалл ;з1Щ; К из изо214°С . ропанола выход 27%; т, пл. ИК-спектр, 1738, 1о96, 1288, 1060, 1020, 975, 825, 785 и 728, ЯМР Спектр, ррп : 7,45 (квартет, 2Н), 8,7 (триплет, ЗН). 2-Хлоркарбонил-З-этил 5-oкco l,2,4-триазолин-3 получают, как в примере 20, з полученного выше продукта. После перекристаллизации из бензола выод 35%; т. л. 169°С.. Вычислено,%: С 34,2; Н 3,4; С1 20,2; N 24,0. Найдено,%: С 35,2; Н 3,7; С1 19,4; N 24,4. ИК-спектр, 318О, 1821, 1765, 1682, 1610, 1320, 1298, 1179, 1150, 1070, 1035, 958, 910 и 792. D о1- ПЗ-Этил-5-оксо-1,2,4 триазол 3-ИН--2-ил )-карбок и ал1иноД -бензилпе- нициллиннатрий получают, как в примере 2О, из ампициллина и полученного соединени с выходом 92%. Содержание пенициллина по данным IiKи ЯМР- спектров 90%. Продукт содержит по данным ЯМР-спектра 4,iJ% воды, 2,2% и из смеси бензол-пен-ган. Выход 13,5%; т. разл. . ИК-спектр, при 3500-25ОО, 1830-1770. 1750-1720, 1615 и 13О5. D - ot. - (3-Фенил-5-оксо-1,2,4- риазол-3-ин-2-ил )- карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают аналогично приме ру 2 О из ампидиллина и полученного вьпые продукта с выходом 45%. Содержание пени циллина по данным ЯМР- и ИК спектров 8О-85%„ ИК-спектр. ЗЗОО. 1765. 167О, 1615 и 1535. ЯМР-спектр, рр-т: 2.6 (мультиплет. ЮН); 4,4 - 4.7 (мультиплет, ЗН); 5,8 (синглет, 1Н) и 8,43 + 8,49 (дублет, 6Н Пример 23. 1-Хлоркарбонил-4-мб тил-3,5-ДИОКСО-1,2,4-триазолидин получаю как в примере 2О, из 4--мети -3,5-диоксо-1 ,2,4-трназолидина. с выходом 82%. ИК-спектр, 18ОО-1720 (очень сильные). I) - oL- .(4-Метил-3,5-диоксо-1,2, 4-триазолидин-1-ил )-карбониламиноД -бевзилпенициллиннатрий получают, как в приме ре 2О, из полученного продукта и ампициллина . Выход 75%. Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР- спектров 80%. По данным ЯМР-спектра продукт содержиг 40% уксусного эфира. ЗО% этилгексаноата натри и 2,5% воды. Вычислено.%: С 46,3; Н 4,6; N 14,8; S 5,6. Найдено,%: С 45,7; Н 4,6; N14,2; S 6,0. ИК-спектр. 3280, 177О, 1727. 1632 и 1532. ЯМР-спектр, рртп : 2,4 - 2,8 (мультиплет , 5Н); 4,4 (синглет); 4,55 (АБ, j -4гд , вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 7.0 ( синглет. ЗН) и 8,45 + 8,55 (дублет, 6Н Пример 24. 1-Хлоркарбонил-4-этил-3 ,5-ДИОКСО-1.2,4--триазолидин получа ют, как в примере 20, в виде твердого вещества из 4-этил-3,5-диоксо-1.2,4-триазо лидина. Выход 34%; т. разл. 140°С. 184О-160О (очень ИК-спектр, см сильные). D-ot.- Е(4-Эти№-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-1-ил )-карбониламиноД -бе зилпенициллиннатрий получают, как в примере 20, из полученного вьпие продукта и ампициллина с выходом 8О%. Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР- слектров 85%. ИК-спектр, 326О, 176О, 173О167О , 1625 и 1532. ЯМР-спектр, рртп : 2,4 - 2,8 (мультиплет . 5Н); 4,4 (синглет, 1Н) и 4,5 (АБ, j - 4 ГЦ, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 6,45 (2 квартета, 2Н); 8,4 + 8,5 (дублет, 6Н) и 8,8 (триплет). Пример 25. Аналогично примеру 20 синтезируют 1-хлоркарбонил-4-фенил- -2,5-диоксо-1,2,4-трназолидин из 4-фенил-3 ,5-диоксо-1,2,4-триазолидина. После перекристаллизации из смеси ацетон-пентан выход 77%; т. разл. . Вычислеж),%: С 45.1; Н 2.5; С1 14,8. Найдено.%: С 45,4; Н 3,О; С1 13.6. ИК-спектр, 3300-24ОО, 1780, 1755. 1712, 13ОО, 127О, 1232, 1106 и 770. D-ot. - (4-Фенил-3,5-диоксо-1,2,4- гридзоандин-1-ил )-карбониламин9} -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 20, из полученного продукта и ампициллина. Выход 69%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 5,1% уксусного эфира, 6,4% этилгексаноата и 1,8% воды. Вычислено,%: С 5О,9; Н 4,6; N12,7; S 4,9. Найдено,%: С 49,2; Н 5,О; N12,3; S 5,3. Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР- спектров 85%. ИК-спектр, 327О, 177О, 1720, 164О, 153О, 1330 и 1255. ЯМР-спектр, ррта: 2,3 - 2,8 (мультиплет , ЮН); 4,3 (синглет); 4,5 (АБ, i -4гц , вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 8.4 + 8.5 (дублет, 6Н). Пример 26. Как в примере 1, при замене ампициллина на D - oL -амино-м- -метил-, D - о1-амино-ть-метил-, D - oL - -амино-о-фгор-, D - oL -амино-и4-фгор-, В - oL -амино-п-фггор-, D - oi. -амино-м-хлор- , D - oL-амино-п-хлор-, Л) - oL- -амино-п-нитро-, D - oL -амино-п-циано-, D - оС-амино-м-метокси-, D - oL-амино-«х-метокси- , D - с -амино-м-окси-, D -oL -амино-M-n-диокси-, 1) - oi. -ами- но-т1-ацетокси-, D - oL -амино-п-ацетамиНО- , В - bL -амино-тг-диметиламино- и D - с/, -амино-та-сульфамилбензилпенициллин , В - ot-амино- oL-2- или D - с -амино- о1 -3-тиенилметилпенициллин получают натриевые соли Я - оС- Е(4-метил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил )-карбониламиноЗ-м-метилбензилпенициллина , D - сС- {j 4-метил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил )-карбониламиноД -о-фгорбензилпенициллина, 3) -оС- |(4-метил-5-оксо-З-пиразолин-2-ил )-карбониламин --п-метилбензилпенициллина, В - oL- 1(4-метил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил )-карбониламиноЛ -м-фторбензилпенициллина , D - tiL - С(4-метил-5-оксо-3-пир азолин-2-ил )-карбониламиноЗ -и-фторбензилпени ..лллина, 3) - ci. - (4 мегил- -S-OKC 3-пиразолик-2--ил)-карбонйламино - м-л. юрбэнзилпенициллииа, I) (4 мэгил-5-с;о-;о-3-пиразолин-2-ил )Карбониламино} п-хлорбензилпенициллинй, D -oL (4-:.:етил 5 оксо-3-пиразолин-2-ил)- кар боииламино -тч-нитробензилпеницйдлина, D - - oL L(4-метил-5-оксо-3-лиразолйн 2-ил) карбоииламиноЗ-п-диано6ензилпен1-щиллн а., D оС - Г -метил-5-оксо-3-пиразсши(1™2 -ил)-карбониламиноД-м- {етокси6снзшшенй циллина, D - oL. П4-метиЛ 5 ожсо-3 Пира золнн-2 -кл J-К 1рбониламино1 -п-1летоксибен зилпенидиллина, D - сЛ- {(4 метил 5-ок- со-3-пиразолин-2-ил -карбониламиноЛ -TS-оксибензилпенициллина , D - oL - (4-метил-5-оксо 3-пиразолин-2-ил карбоннлами ноЗ -м--п-диоксибензилпенициллина, D - oL - (4-метил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил -JкapбониламйноД - - цётоксиб зигшёнйдиллинГ, 2 „dL - а4-метил-5-оксо-3-пиразолин 2 ил )-карбониламиноЗ -П-а егамидобензиллина J „ oi. - С(4-метил-5-оксс -3--пиразолин 2-ил -карбониламиноЗ --Ts-димегиламинобензил- пенициллина, D - Г(4 метил-5-оксо 3--пиразолин-2-ил J-карбониламиноЗ -тс-оульфа- милбензилпенидиллина. Т) - ci,- .(4--метил- -5-оксо-3-пиразоли№-2-ил --харбокиламиноЛ- -оС -2-гиенилметилпенидиллина или Б - ct С(4-метил-5-оксо-3-пиразоли№-2-ил /-карбониламино - о(. -З-тиенилмеги/шенидиллина. Пример 27. Как в примере 1, при кспользованин ампидиллина вмесго 1) - oL - -амико-тг-бензилпенидиллина или Б - oL -амино-od - (1,4-диклогексаднен 1-ил)-ме-гилпенидиллина и применении 2 хлоркарбонил-4--метил-5-оксопиразолина-З , 2-хлор- 1-карбонил-5-оксонирааолина - 3, 2 -хлоркарбонил-3-метил-5 оксопиразолина-3 , 2-хлоркарбонил-4-фенил-5-оксогшразолина-3 , . -хлоркарбонил 3 оксопиразол0дина, 1-хлоркарбонил-3-оксО 4-метилпиразолидина , 1 хлоркарбонил-3-оксо 5 мегишшразолидина , l-хлоркарбонил-3-окоо 4-фенилпиразолидина или 1--хлоркарбонил-3-оксо-5-фенилпиразо- дидина получают натриевые соли D - cL Г(5-оксо-3-пиразолин 2-ил)-карбокиламк HoJ-Tt-оксибензилпенидиллиш. J) - oL - (3-мегил- 5-оксо-3-пиразолин-2-ил )-карбонила ;«1иноЗ-Т1-оксибензилпенидиллина, D oL -Е (4-фенил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил)-кар- бониламиноД -«-оксибензилпенициллина, 3) оС - (3-оксопиразолидин-1 ил)-карбок ьJaми roJ-П-оксибензилпенидиллина , D cL- С(3-оксо-4-метиллиразолидин-1-ил)--карбониламиноЗ-п-оксибензилденидиллина , Э - oL - ПЗ--оксо-5-метилпиразолидин-1- -ил )-карбониламино} -т1-оксибензилпенидиллгтаа , В -oL - ПЗ-оксо-4-фенилпиразолидик-1-йл )-карбониламино} -7 -оксибензилпе- нициллина, D - ti. { 3-оксо-5-фенилпира- зслидии-2ил)-карбоннламино -п-оксибензилпенициллина , 2) - cL-- ОЗ-оксс-З-диразоЛИДИИ-2--ИЛ )--карбониламино J -П-оксибензил- пенициллина, D - С(5 Оксо-.3-пир азолидин 2-ил}-карбониламино - fii-(l,4 циклoгeкcaдиeJ -l -ил )мeтилпeннциллинa, D -cL (3 метил- 5.-оксопиразолин 2 ил)-карбониламино - d. -(1,4-циклогек.садие 1-ил)-метилпенициллина , D - oL - С(4-фенил-5- оксо-3 пиразолин--2 ил)- карбониламиноЛ -Ы . -.(1,4-циклогексадиен-1-ил)-метилпенициллина , D - оС - ПЗ-оксолиразолидин-1-и )-карбониламиноЗ - of. (1,4-циклогексадиен-1-ил )-метилпенициллина, D - cL-Г (3-оксо 4-метилпиразолидин 1-ил)-карбониламино} - vL -(1,4--диклогексадиен-1 ил )-метилленициллина, D - oL- С(3-оксо 5-мегилпиразоЛ гди1 1-ил; карбониламино oL-(l,4-Iшклoгeкcaдиe№-l-ил)-мeтилпeнициллина , Л - oL - ДЗ-оксо-4-фенилпиразолидин-1-ил )карбокиламинр -о -(1,4-циклогексадиен-1-ил )-метилпенидил/гана или D - oL-( З-оксо-5-фенилпиразопидин-1-ил )-1сарбониламино7 - об -(1,4-циклогексадиен-1 ил}-мет илпеницкллина. П-ример 28. Аналогично примеру 1, заменив ампидиллин на 2-хлоргиокарбонил-5-оксопиразолин-3 , 2-xлopгиoкapбoн; ;- -4-метил-5 оксопиразолин-3 S 2-хлоргиокар- бонил-4 Метил-5-оксониразолг,н-3, 2-хлор- тиокарбонил-4-фенил 5-оксопь.разолин-Зг 2-хлоргйокарбонил 3-фенил-5-оксопиразолин 3 , 1-хлоргиокарбонил-З-с сопиразоли- дин, 1 -хлоргиокарбо гй 4 метилпиразолидин , 1-хлоргиокарбонил-3-оксо-4-фе- нилпиразолидин, 2-хлортиокарбонил-5-оксо-1 ,2,4- гриазолин-З или 2-хлортиокарбонил-3-мегил-5-оксо-1 ,2,4-триазолин-3 получаюг натриевые соли 15 oL - С(5-оксо-3-пиразолин-2-ил )-тиокарбониламино)Л бензилпенидиллина , Б - ot - iГ(4--м этйл 5-oкco-3-пиршзолин-2-ил )-тиокарбони. - беизшшенидиллина, D - oL- (4-фенил-5- --оксо 3 ниразолин-2 ил)-тиокарбониламино -бензилпенидиллина , В - ПЗ-фенил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил )- гиокарбониламино -бензилпенициллина , D - сзС - Г(3-оксопира- золидин-1-ил)-тиокарбониламино -бензилпенидиллина , D - of.- С(3 оксо-4-метилпиразолидин-1-ил )-тиокарбониламиноЗ -бензилпе- нидиллина, D - oL - Г(3-Gкco-4-фeнилпиpaзолидин--1 ил )-тиокарбониламино7-бензилденидиллина , D - оС - С(5-оксо-1,2,4-триазол-3-ин-2-ил )-тиокарбониламиноЗ -бензилденидиллина или D -.oL- Е(3-метил-5-оксо 1 ,2,4-триазол-3-ин-2 ил)-тио:сарбониламиноД-бенэилпенидидлина . Приме;-. 29. Аналогично :;; ;:,tepy 1 при замене аминциллина на D - а:.:ико-п-оксибекзилпенициллин , U d-- . - -(1,4-циклогексадиен-1-ил)-мсг1.лг1-эн11ци лиН; D - о--амино-П-хлорбенЗ(лпенлгг.:. лнн или I) - с.-амино-п-нитробензилпен -цнллнн и использовании 2-хлоркарбоннл-4 -мет и л-5-оксоп и j;a so ли ди на-3, 2-хлорг i; ока р бонил-3-оксопиразолирга-3, 2-хлоргиокар6оиил-4-метил-5-оксопсразолина-З , 1-хлорт 1У карбонил -3 -оксопиразолиднна или 1-хлортиокарбонил-З-оксо-4-метилпира золи дина получают натриевые соли D - oi.- Г(5-окс -3-пиразолин-2-ил)-гиокарбО1Т11ла:.:;;о -п-оксибензилпенпчиллииа , D - oi. - ь15-охсо-3-пиразолин-2-ил )-тиокарбо:п...... илоД - oL - - (1,4-циклогексадиен-1-ил)- и; 11::.;;1ицилли на, D - о(. - (5-oкco-3-пиpaзo,:iJ i-2- lЛ -тиокарбониламиис -п-хлорбенз- и.оницнллина , D - с/- С(5 оксо-3-лиразо. I-1I-2-ил)-Тиокарбониламино -п-н.итробенспглшнициллина , D - с - 1(4-метил-5-ок.:и-3-пиразолин-2-ил )-тиокарбонилали иоЗ -п-оксибапзилпенициллина , И - cL - Ц4-мегпл-5-оксо-3-пиразолин-2-ил;-тиокарбониламиноЗ - oi.-(l ,4-циклогексадкен-1-ил)-:летилпенициллина , .D - oL - 11(4-мет11Л-5-;)Ксо-3-пиразолин-2-ил )-тиокарбонилам 11юЗ -тг-хлор- бензилпениниллина, D - oL - {4-мотил-5- -оксо-3-пиразолич- 2 ил -тиокарбсниламино - -п.-нитробензилпениаиллнна, D - ci- (3- -оксопиразолидин-1- :л)-i-иокарбоипламино - - г-оксибензилпеньциллина, D - с/, - СЗ-оксо- пиразолидин-1-ил,-тиокарбониламикоД - «L - -(1,4-циклогексад1 8н-1-ил )-мегйЛ11енициллина , Э - oL {.:;-оксош1разолидин-1-ил)--тиокарбониламикоЗ -л-хлорбензилпепицил- лина, D - oL- С( -иксопиразолидин-1-ил)-тиокарбонилам1 г о п-нитробензилпенициллина , D - oL - (3-оксо-4-метилпиразолидин -1-ил) тиокарбсчнламино -Tt-оксибензилпени- циллина, D - 1(3-оксо-4-ме-тилпиразолидин-1-ил )-тио;г арбониламино 1 - oL -(1,4-циклогексадиен-1 -ил)-метилпенициллина, D - о1 - С(3-оксо-4-метилпиразолидин-1-ил -тиокарболплгмино -п-хлорбензилпеници лина или D - oL - Г.(3-оксо-4-ме-тилпиразо- лидин-1-ил)-тиокарбониламиноЗ -п-хлорбензилпенициллина или D - cL- (3-оксо-4- -метилпиразолидин-1-ил)- гиокарбониламино} -и-нитробензилпенициллина. Пример 30, 29,4 вес.ч, 3-метил-5-оксопиразолина- (2) раствор ют или суспендируют в 6ОО об,ч. ТГФ, охлаждают до О - 5°С, добавл ют 23 сб,ч, тиофосгена, при охлаждении по капл м добавл ют 42 об.ч триэтиламина и оставл ют на ночь при О О. Осадок отсасывают, фильтрат полностью упа ривают в вакууме и выдел ют бурое масло, п /KCTOpod- гри сиработке эфиром твердев г„ ВыХ )Д 2-хл1 |;угиокарбон 7Л-3-метил-5-оксопиразолпна-1З ) 21 j3 вес.ч. 4,0 . ампгшиллина с рН 7,0 - 7,5 (за счет введени триэткламина) растЕор - юг в 40 об.ч. 30%-ного водного ТГФ, доблвл ю-т 1,9 вес,ч. CbipoiO 2-xлopт;:aкapбcJн: л-3-ме гил-5-оксопиразолина- (З ), лэлдержива рН 7 добавлением триэтилаьлмна, пе ре.1ешиьс 1от до тех пор, пока дл подд.ерхсаНиЯ рН, равным 7, больше не потрэбуетс добавле}и;Я тр этиламина, разбавл ;от водой, удал ют ТГФ в вакууме, наслаивают уксусный эфир и подкисл ют до рН 1,5. Органическук , фазу отдел ют, промывают водой, высушивагот над сульфатом магни , добавл ют раствор 2-ЭТилгексааоата натри и выдел ют пенициллин в виде натриевой соли . Выход D - cL- П(3-метил-5-оксо-3-пнразолин-2-ил )-тиокарбониламино -бензич- пенициллиннатри 1,4 вес,ч, Содерл ание j3 -лактама 75%. Пенициллин содержит 2-этилгексаноат натри , уксусный эфир, эфир и воду, Вычислено,%: С 46,3; Н 5,7; S 9,9. Найдено,%: С 45,4; Н 4,8; N 1О,5; S 10,2, Пример 31. Смесь 1О,8 вес,ч, 4-метил-5-оксопиразолидина, 1ОО об.ч. ТГФ и 7,7 об.ч, тиофосгена перемешивают в течение ночи при О С, отсасывают осадок, концентрируют фильтрат в вакууме, добавл ют эфир, отсасывают осадок, быстро пере- кристаллизовывают его из нитрометана при 80 С и получают 2,5 вес.ч, 2-хлорт1 Скарбонил-4-меткл-5-оксопиразолидина , т. пл. 156-160 С (разл,), Вещество содержит 1О% постороннего соединени . Вычислено,%: С 34,9; Н 4,1; С1 17,5; М 16,6; S 17,4, Найдено,%: С 34,2; Н 4,3; С1 17.9: Н 17,2; 5 17,4, Из 4,0 вес,ч. ампициллина и 2,0 вес,ч. 2-хлортикарбонил-4-метил-5-оксопиразолидина получают 1,6 вес.ч. D - ol- {(4-.:eтил-5-оксопиразолидин-2-ил )- тиокарбони дамин бензилпенициппиннатри . Содержание ji -лактама 80%, Данные элементарного анализа даны с учетом со, жани воды. «12,1, Вычислено,%; С 43,8; S 11,2. N11,8; С 44,2; Найдено,%: 5 11,2, 32. 40,3 вес.ч. ампицилр и м е р лина в 200 об.ч. воды подщелачивают 2 и, едким натром до рН 7,5 - 8,0, в течение 5 мин порци ми добавл ют 1. веСоЧо 2- -хлоркарбонил«4« метил 3- жсог.иразолкна-{З ), поддержива рН s5 - 8,0 добавлением едкого натраа перемешиЕают до тех пор, пока по истечении р О мин дл под держани требуемого рН больше не потребуетс добавлени едкого на.тра, зксграги- руют 100 об.ч. уксуиного эфираз удал ют уксусный эфир,.добавл юу .200 уксуо ° ного эфира, при охлаждении льдом подк-иоп к т до рН 2jO, отдел ют уксусный эфир, водную фазу повторно экстрагируют н объе диненные уксусноэфирные экстракты промы вают водой и высушивают над сульфатом магни а Добавл ют 100 обсЧо 1 М раствора 2™эталгексаноата натри в содержа- щем метанол, упаривают в роторном ислари теле при комнатной температуре до масл нйстой консистенций раствор ют в небольшом количестве метанола и вмешивают в 1000 об,Ча смеси эфир метанол (10; 1} при О С, отсас Ь1ваюТз промываклч эфиром, высушивают над п тиокисью фосфора и парафиновыми струж1шми и по,чучают - - (4 Метир-5 Оксо пирааол-5--иН 2 -иа )-карбониламино «- бензилленициллиннатрий с выходом 90%,, ИК спектрз 3250,, 1.760 i668, 1602, 1503, 1317 и 1208е ЯМР-спектрз ррН- 525 (iH)j 2,3 : 2,8 (5Н); 4.3 {1Н); 4,5 (2Н)5 2,8 (1Н)5 .,8,05. (ЗН); 8,4. (ЗН) и 8,45 (ЗН). Пример 33, К 40 веСоЧ триг-идра та ампициллина в 2ОО воды добавл - ют 2 Hj едкий натр до рН 8,0, порци ми в течение 15 мин добавл ю 16Д вес.,ч, 2-хлоркарбонйл™Ф- мётйЯ 5 -оксопйразолина« -(3)j поддержива рН 8j перемешивают мин добавлением едкого натраj экстра гируют эфиром (100 обоЧ.), удал ют его, наслаивают 100 обоЧ свежего эфира, при. охлаждении льдом а перемешивании добавл в ют 2 н. сол ную кислогу до рН 2, отделЯ ют эфир, экстрагируют водную фазу 1ООоб. эфира, объединенные эфирные экстракты встр хивают с 5О обвЧ водЫе Эфирную фазу размешивают 5 мин с 10 г сульфата магни , декантируют, перемешивают 1 час- с D г ; сульфата магни и отсасывают 3j8 , натри раствор ют в 260 об.Чв безводного этанола, добавл ют 13,7 веСаЧ« 2-этилка- проновой кислоты и 12 обоЧо воды, охлал« дают до О С, при размешивании добавл ют полученную эфирную фазу к пенидиллиновой кислоте перемешивают 24 час при комнатной температуре, отсасывают натриевую сол пенициллина, суспендируюТ ее Е 50 смеси эфир-этанол (3:2)i отсасывают, про мывают 100 об.ч, эфира и получают 28(3 вес„ч. (57%) D - i)t- { {4 метил 5 Оксопиразол-3-ин-2-ил )--карбониламино|-{ бензилпенидиллиннатри . ИК-спектр, 3320, 1784, 1716, 1674, 1615, , 1300 и 1195. изобретени о р м у л а 1о Способ получени пенициллинов общей I формулы, i OEKtt- (lu-do-iJH-T-Y :где А - двухм1лентна грутша обшей формуi -C%R - CR Ri-CO-, -CR Rj-OR I 1 -ОД Ь -СО-. -C%CRj-CO-, -CRj I , -CR,R4-C,, N-CO-, ; I Кц - w -con, f -K)%-CO-, -co-1 или rCOrj-AjRj 1 д-лЗО,; ъ которой RI - R« - одинаковые или раэличные , водород, неразветвленный или вегвленный алкил, содержащий до 5 атомов | углерода, аралкил, содержащий до 8 атомов. углерода, ар и л, замешенный арил или тив- . нил; . . В-«-группа обшей формулы S |S которой 5 - водород или один из ;них гидроксильна группа; с - кислород или сера, или их солей, о т чаюшийс тем, что соединение общей формулы -Sv .JH, B-OH-co-N-dH-CH / /I I I х IIH ( ЧИ, 1 ,-- У . где В имеет вышеуказанные значени ; 15 ™ ( радикал обшей формулы -С (
Б которой Kff -алкил, содержащий до 6 ато-RI
MOB углерода;N N
- водород, подвергают взаимодейст- КВИЮ с соединением общей формулыгде А и f имеют указанные выше значени ,
1боднем виде или в виде соли, в виде к -
д Iили S -конфи1урадии или в виде смеси по -Jf лученных из них диасгереоизомеров,
Способ но п. 1, отличающийгде А, Е и S - как указано выще, Щ -5О- С в среде безводного или водусодержагалоген или грушю общей формулыщего растворител в присутствии основани .
С последующим выделением прод ктов в сво10с тем, что реакдию провод т нри (-20)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2320039A DE2320039C3 (de) | 1973-04-19 | 1973-04-19 | Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU520920A3 true SU520920A3 (ru) | 1976-07-05 |
Family
ID=5878726
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU2017599A SU520920A3 (ru) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | Способ получени пенициллинов или их солей |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3923789A (ru) |
JP (1) | JPS505519A (ru) |
AT (1) | AT329183B (ru) |
BE (1) | BE813876A (ru) |
BG (1) | BG26947A3 (ru) |
CA (1) | CA1025849A (ru) |
CH (1) | CH615183A5 (ru) |
CS (1) | CS187415B2 (ru) |
DD (1) | DD113547A5 (ru) |
DE (1) | DE2320039C3 (ru) |
ES (1) | ES425469A1 (ru) |
FI (1) | FI58641C (ru) |
FR (1) | FR2226158B1 (ru) |
GB (1) | GB1422304A (ru) |
HK (1) | HK53976A (ru) |
HU (1) | HU171218B (ru) |
IE (1) | IE39225B1 (ru) |
IL (1) | IL44642A (ru) |
LU (1) | LU69882A1 (ru) |
NL (1) | NL7405358A (ru) |
OA (1) | OA04697A (ru) |
PH (1) | PH10812A (ru) |
PL (1) | PL90461B1 (ru) |
RO (2) | RO64148A (ru) |
SE (1) | SE414499B (ru) |
SU (1) | SU520920A3 (ru) |
ZA (1) | ZA742488B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2732104A1 (de) * | 1977-07-15 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
WO2002066439A1 (fr) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Sagami Chemical Research Center | Derives de pyrazole, intermediaires associes, procedes de production associes et herbicide contenant lesdits derives en tant qu'ingredient actif |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1061335A (en) * | 1965-02-16 | 1967-03-08 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
FR268F (ru) * | 1966-03-25 | |||
GB1130445A (en) * | 1966-04-26 | 1968-10-16 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
DE1770620A1 (de) * | 1968-06-12 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Neue Penicilline |
DE2104580C3 (de) * | 1971-02-01 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylureidopenicilline |
DE2104579C3 (de) * | 1971-02-01 | 1981-07-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Cyclische Acylureidopenicilline und sie enthaltende Arzneimittel |
DE2025415C3 (de) * | 1970-05-25 | 1981-01-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen |
DE2025414C3 (de) * | 1970-05-25 | 1980-12-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren |
DE2050087A1 (en) * | 1970-10-13 | 1972-04-20 | · Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen | Alpha-benzamido-ampicillin-type derivs - with antibacterial activity |
-
1973
- 1973-04-19 DE DE2320039A patent/DE2320039C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-03-19 PH PH15639A patent/PH10812A/en unknown
- 1974-04-01 FR FR7411595A patent/FR2226158B1/fr not_active Expired
- 1974-04-15 BG BG7426416A patent/BG26947A3/xx unknown
- 1974-04-15 RO RO7478424A patent/RO64148A/ro unknown
- 1974-04-15 US US461227A patent/US3923789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-15 OA OA55175A patent/OA04697A/xx unknown
- 1974-04-15 RO RO7486100A patent/RO72163A/ro unknown
- 1974-04-16 IL IL7444642A patent/IL44642A/en unknown
- 1974-04-17 FI FI1149/74A patent/FI58641C/fi active
- 1974-04-17 PL PL1974170423A patent/PL90461B1/pl unknown
- 1974-04-17 DD DD177957A patent/DD113547A5/xx unknown
- 1974-04-17 SU SU2017599A patent/SU520920A3/ru active
- 1974-04-17 CH CH533274A patent/CH615183A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-17 AT AT317974A patent/AT329183B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-17 LU LU69882A patent/LU69882A1/xx unknown
- 1974-04-17 CA CA197,680A patent/CA1025849A/en not_active Expired
- 1974-04-17 JP JP49042361A patent/JPS505519A/ja active Pending
- 1974-04-18 HU HU74BA00003063A patent/HU171218B/hu unknown
- 1974-04-18 BE BE143338A patent/BE813876A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-18 GB GB1702074A patent/GB1422304A/en not_active Expired
- 1974-04-18 ZA ZA00742488A patent/ZA742488B/xx unknown
- 1974-04-18 ES ES425469A patent/ES425469A1/es not_active Expired
- 1974-04-18 CS CS742779A patent/CS187415B2/cs unknown
- 1974-04-18 SE SE7405231A patent/SE414499B/xx unknown
- 1974-04-18 IE IE833/74A patent/IE39225B1/xx unknown
- 1974-04-19 NL NL7405358A patent/NL7405358A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-09-02 HK HK539/76*UA patent/HK53976A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE39225L (en) | 1974-10-19 |
RO72163A (ro) | 1982-02-26 |
DE2320039A1 (de) | 1974-11-07 |
NL7405358A (ru) | 1974-10-22 |
IL44642A0 (en) | 1974-06-30 |
PH10812A (en) | 1977-09-07 |
ZA742488B (en) | 1975-04-30 |
IE39225B1 (en) | 1978-08-30 |
CH615183A5 (ru) | 1980-01-15 |
FI58641B (fi) | 1980-11-28 |
ATA317974A (de) | 1975-07-15 |
HU171218B (hu) | 1977-12-28 |
HK53976A (en) | 1976-09-10 |
BE813876A (fr) | 1974-10-18 |
CA1025849A (en) | 1978-02-07 |
DE2320039C3 (de) | 1981-04-23 |
BG26947A3 (ru) | 1979-07-12 |
FR2226158B1 (ru) | 1977-11-10 |
GB1422304A (en) | 1976-01-28 |
OA04697A (fr) | 1980-07-31 |
IL44642A (en) | 1977-04-29 |
DD113547A5 (ru) | 1975-06-12 |
FR2226158A1 (ru) | 1974-11-15 |
AT329183B (de) | 1976-04-26 |
ES425469A1 (es) | 1976-06-16 |
DE2320039B2 (de) | 1980-07-24 |
RO64148A (fr) | 1979-03-15 |
US3923789A (en) | 1975-12-02 |
JPS505519A (ru) | 1975-01-21 |
SE414499B (sv) | 1980-08-04 |
CS187415B2 (en) | 1979-01-31 |
PL90461B1 (ru) | 1977-01-31 |
AU6784974A (en) | 1975-10-16 |
LU69882A1 (ru) | 1974-11-21 |
FI58641C (fi) | 1981-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5053427A (en) | Guanidino-substituted benzopyrans and their use as pharmaceuticals | |
CA2866857C (en) | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor | |
EP0092398B1 (en) | Substituted 8-phenylxanthines | |
CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
SU727142A3 (ru) | Способ получени замещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
JPH069572A (ja) | ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびその使用 | |
JPH0853454A (ja) | 薬理活性を有するピロロピリミジン | |
EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
CA1271473A (en) | 8-arylxanthines | |
JP2021522335A (ja) | トリアゾロピリミジン系化合物の結晶形、塩のタイプおよびその調製方法 | |
EP0305947B1 (en) | Hydantoin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same as well as their use | |
US4433154A (en) | Bis(carboxamide) derivatives | |
SU520920A3 (ru) | Способ получени пенициллинов или их солей | |
DE69418218T2 (de) | Chinolonylcarboxamidocephalosporin-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
US4217450A (en) | Imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives | |
US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
US4638075A (en) | Herbicidal sulfonamides | |
DE2439455A1 (de) | 7-cyanmethylmercapto-, -sulfinylund sulfonylacetamidocephalosporine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE2104580B2 (de) | Acylureidopenicilline | |
US4207321A (en) | Pharmaceutical compositions containing xanthines | |
NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
HU206095B (en) | Process for producing triazolylcarboxylc acid hydrazie and semicarbazide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
SU423292A3 (ru) | Способ получения пептидсодержащих эргоалкалоидов | |
US4451399A (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives | |
Bosin et al. | Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters |