DE2539214C2

DE2539214C2 - 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel

Info

Publication number: DE2539214C2
Application number: DE19752539214
Authority: DE
Inventors: Joseph Edward Cincinnati Ohio Dolfini
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1975-09-03
Filing date: 1975-09-03
Publication date: 1984-03-29
Also published as: DE2539214A1

Description

und dessen pharmazeutisch geeignete Carboxylatsalze.

2. Antibakterielles Mittel, das einen Wirkstoff und übliche Arzneimittelbestandteile enthält, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft ein neues 7-Meihoxythienyl-ureido-cephalosporin der Formel

N " N

_ -N-CH₃

NHCONH₂

COOH

und dessen pharmazeutisch geeignete Carboxylatsalze, Die Umsetzung erfolgt mit Hilfe gut bekannter üblidie wirksame antibakterielle Mittel sind und sich zur jo eher Methoden, die allgemein zur Herstellung von antiBehandlung von Infektionen durch zahlreiche gramne- bakteriell wirksamen 7-Acylaminocephalosporinen angative und grampositive Mikroorganismen eignen. gewendet werden und die nachstehend in den Beispie-

Die 7-Methoxygruppe ist in der ar-Konfiguration len näher erläutert werden.

gebunden. Die pharmazeutisch geeigneten Salze der Carboxyl-

Die Verbindung wird hergestellt durch Umsetzung 35 gruppe, d.h. die Carboxylatsalze, wie das Natrium- oder

von 2-Ureido-2-(2-thienyl)-essigsäure der Formel Kaliumsalz, werden durch Umsetzung der Carboxylgruppe der Verbindung mit einem salzbildenden Ion, wie einem Kalium- oderNatriumion, mit Hilfe von übli-

[ — COOH (U) chen Methoden hergestellt.

I 40 Die Verbindung ist ein neues Antibiotikum des

NHCONH₂ Cephamycin-Typs (7a-OCH₃), welches der Serie von

. . „ . . . , JT- 1 Verbindungen mit einem 7a-Ureidoacetyl-Substituen-

m.t einem 7-Aminocephalosponn der Formel ^_{n gehört Dif}, _{erfindungsgemäße Ver}bindung ist das

N^ wirksamste Derivat dieses Typs mit ausgedehntem anti-

NN 45 bakteriellem Spektrum, das im Hinblick auf seine Wir-HM I / ^S ^ Il I kung die Mittel CS-1170 und Cefoxitin (die nachste-

² £_H 5 fjj QH hend formelmäßig angegeben sind) weit übertrifft.

^{2 3} Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen

Verbindung ist im einzelnen in »Jout-.ial of Antibiotics«,

COOH (III) ->o Vol. XXXI, Nr. 10, Oktober 1978, S. 1046, erläutert.

N
^0CI% Ν^κ ^N

NC-CH₂-S-CH₂-CO-NH-^ /^Ss) \\ \

jlj J-CH₂-S-J N-CH₃

⁰ COOH

CS-117G(CefmetazQl)
OCH,
IJ—CH,- CO — NH

Cefoxitin

Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Carboxylatsalze haben ein breites Spektrum der antibakteriellen Aktivität sowohl gegenüber grampositiven als auch gramnegativen Organismen, wie Staphylococcus aureus, Sahnonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Sie können als antibakterielle Mittel für die Prophylaxe eingesetzt werden, beispielsweise in Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln, oder können angewendet werden, um Infektionen durch Mikroorganismen, wie durch die vorstehend genannten, zu bekämpfen. Sie können im allgemeinen in gleicher Weise wie Cephalosporin C, Cefalotin und andere Cephalosporine angewendet werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch geeignete Salze verschiedenen Tierarten in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg/kg täglich auf oralem oder parenteralem Weg in einer einzigen oder in zwei bis vier Teildosen verabreicht werden, um Infektionen bakteriellen Ursprungs zu bekämpfen.

Bis etwa 600 isg einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes können einer oralen Dosierungsform, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren, oder einer injizierbaren Form in einem sterilen wäßrigen Träger, die nach üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, einverleibt werden.

Für Reinigungs- oder Desinfektionsmittel, beispielsweise für landwirtschaftliche und Molkerei-Einrichtungen, kann eine Konzentration von etwa 0,01 bis 1 Gew.-% dieser Verbindungen im Gemisch mit üblichen inerten trockenen Trägern oder wäßrigen Trägern oder suspendiert oder gelebt in s'-^chen Trägem, zur Anwendung zum Waschen oder Sprühen, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der beschriebenen Dosierung oral verabreicht werden; es können jedoch auch andere Verabreichungswege gewählt werden, wie intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem aufnehmbaren eßbaren Träger verabreicht werden, oder sie können in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden. Andererseits können sie direkt den Nahrungsmitteln der Diät einverleibt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Exzipienten vermischt und in Form von Tabletten, Beuteln, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummi angewendet werden. Die Menge des Wirkstoffes in solchen therapeutisch geeigneten Zubereitungen oder Präparaten wird so gewählt, daß die geeignete Dosierung erreicht wird.

Die Tabletten, Beutel, Pillen oder Kapseln können außerdem folgende Bestandteile enthalten: Bindemittel, wie Tragagantgummi, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Exzipienten, wie Dicalciumphosphat, Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und Süßmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, und es können Geschmacksstoffe zugesetzt werden, wie Pfefferminze, Immergriinöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel darstellt, kann sie zusätzlich zu der vorstehend angegebenen Art von Materialien einen flüssigen Träger, wie ein fettartiges Öl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzugsmassen oder um in anderer Weise die physikalische Form der Dosiseinheit zu modifizieren, vorliegen. So können beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden Materialien überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirk-

■> stoffe, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollte jedes zur Herstellung einer Dosierungseinheitsform angewendete Material

ι■ > pharmazeutisch reinundindenangewendeten Mengen praktisch nicht toxisch sein.

Beispiel

ι > Herstellung von 7-[2-Ureido-2-(thienyl)-acetamido-7-methoxy-3-(5-(l-methyI-tetrazolyl)-thiomethyl]-4³-cephem-4-carbonsäure

Methode A

2t) 2-Thiophen-aldehyd wird mit Ammoniumcyanid umgesetzt, das in situ aus Ammoniumchlorid und Natriumcyanid hergestellt wurde. Das gebildete Aminonitril wird unter Bildung von Thienyl-2-(2-amino)-essigsäure hydrolysiert. Eine Suspension der so erhalte-

: > nen Verbindung (0,10 Mol) in 150 ml Wasser wird mit 8,1 g Kaliumcyanat behandelt. Das gebildete Gemisch wird auf etwa 80⁰C erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird, die dann etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Durch Ansäuern mit

jo Chlorwasserstoffsäurö auf einen pH-Wert von 3,5 wird das ff-Ureido-Derivat ausgefällt. Eine Lösung von 0,10 Mol der a-Ureidosäure in 100 ml Aceton, das 10,1 g Triäthylamin enthält, die eine Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa -20⁰C hat, wird durch Behandeln mit 10,8 g

Ji Äthylchlorformiat während etwa 30 Minuten in eine Lösung des entsprechenden gemischten Carbonsäureanhydrids übergeführt. Eine kalte Lösung (etwa -10⁰C) von 0,10 Mol 7-Amino-7-methoxy-3-[5-(l-methyltetrazolyl)-thiomethyl]-^³-cephem-4-diphenyIme- thyl-carboxylat (BE-PS 8 17 836) in 4CO ml Aceton 1:1, die 10,1 g Triäthylamin enthält, wird zu der Lösung des gemischten Anhydrids gegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa 30 bis 45 Minuten bei ungefähr 0⁰C kräftig gerührt. Das Volumen der Lösung wird durch Verdampfen der größten Menge an Aceton bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder einer tieferen Temperatur vermindert.

Dann wird 1 1 Äthylacetat zugesetzt und die Lösung wird 2mal mit 200 ml einer eiskalten 5%igen wäßrigen

in Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 2mal 200 ml einer 0,5 m Chlorwasserstoffsäure und wieder mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei der Benzhydrylester der gewünschten Verbindung erhalten

>") wird.

Um die freie Säure zu erhalten, werden 1 g des Esters und 500 mg Anisol in 20 ml eiskalter Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 30 Minuten bei 0 bis 5°C gehalten. Die als Lösungsmittel verwendete Säure wird bei

-,ο vermindertem Druck verdampft. Def Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt und der pH-Wert auf 7.5 eingestellt, um das Produkt zu lösen. Die Lösung wild mit Äthylacetat gewaschen. (Durch Gefriertrocknun.:; der wäßrigen Lösung wird das Natriumsalz der

t,"> gewünschten Verbindung abgeschieden). Die wäßrig ■ Schicht wird angesäuert, wobei die im Titel dieses Beispiels genannte gewünschte Verbindung abgeschieden wird. (F. 170-175⁰C. Ausbeute etwa 5''».

Methode B

Eine Lösung, die 0,1 Mol 2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-thiophenessigsäure in 100 ml Aceton mit einem Gehalt an 10,1 a Triäthylamin enthält und eine Temperatur von -10⁰C hat, wird durch Behandlung mit 10,8 g Äthylchlürfbrmiat während etwa 30 Minuten in eine Lösung des gemischten Carbonsäureanhydrids übergeführt Zu der Lösung des gemischten Anhydrids wird eine kalte Lösung (etwa - 10⁰C) von 0,1 Mol 7-Amino-7-miethoxy-3-[5-(l-methyltetrazolyl)-thiomethyl]-2l³-cepIiem-4-diphenylmethyl-carboxylat in 400 ml Aceton 1 :1, das 10,1 g Triäthylamin enthält, - gegeben und das Reaktionsgemisch wird während etwa 30 bis 45 Minuten bei etwa 0⁰C gerührt Das Volumen der Lösung wird vermindert, indem der Hauptteil des Acetons bei vermindertem Druck und Raumtemperatur verdampft wird.

1 1 Äthylacetat wird zugesetzt und die Lösung wird 2 mal mit 200 ml eiskalter 5%iger wäßriger Natriuir.bicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 2 mal 2CO ml 0,5 m Chlorwasserstoffsäure und dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei der Benzhydrylester von 7-[p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-(2-

=; thieny^-acetamido-T-methoxy-S-l'S-Cl-methyltetrazo-IyI)-thiomethyl]-Λ³ - cephem - 4 -carbonsäure erhalten wird.

Die freie Aminosäure wird durch Lösen von 11g des Esters und 30 ml Anisol in 150 ml eiskalter Trifluoressigsäure und 20minütiges Halten der Lösung bei -5°C gebildet.

Das Säure-Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert und getrocknet.

5 g der so erhaltenen freien Aminosäure und 1,4 g Kaliumcyanat werden in 35 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, Filtriert und der pH-Wert des Filtrats wird auf 1,5 eingestellt, wobei die im Titel genannte Verbindung ausgefeilt wird.

(F. l?0-175°C, Ausbeute etwa 2οα).

Claims

Patentansprüche:

1. 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin der Formel

OCH₃

ΓΓΙ—CH-CO—NH-1 /^S

NHCONH₂ j^

⁰ COOH