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Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel 1
worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen
gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen
-CH=CH- oder -CC1=CH-, oder, falls X, Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
auch eine -CH2-CH2-Gruppe darstellen.
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Unter einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest
R2
soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome
besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt,
substituiert oder unsubstituiert sein.
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Als mögliche Substituenten für die Gruppe R2 seien beispielsweise
genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, α-Naphthyl-
oder ß-Naphthylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl-
oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel
die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe, Carboxylgruppen
und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder
Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-,
Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
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Als sie der Amino-, Mono-nieder-alkylsmino- oder Di-niederalkylaminogruppen
kommen
vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate
oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
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Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwaserstoffrest
R2 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
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Als Gruppen R2 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Carboxymethyl-,
Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-hminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-,
2-Garboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-,
3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-,
tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-,
Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-,
Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-,
Hexadecyl- und Octadecylgruppe.
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Unter einem Halogenstom X soll vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom
verstanden werden. Unter einem Alkalimetallatom soll
vorzugsweise
ein Natriumatom oder ein Kaliumatom verstanden werden.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, a) daß man die 20-Hydroxygruppe
von Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin -A-B-, X, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen, in an
sich bekannter Weise oxydiert gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel
1 verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre
Salze überführt oder verestert, oder b) daß man die Steroidaldehyde der allgemeinen
Formel III
worin -A-B-, X und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen oder die Hydrate, Hemiacetale
oder Acetale dieser Verbindungen in Gegenwart von Alkoholen und Cyanidionen mit
oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen
Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel 1 in
ihre Salze überführt oder verestert, oder c) daß man zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit -A-B- in der Bedeutung einer -CH=CH-Gruppe die Verbindungen
der allgemeinen Formel IV,
worin X, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in an sich
bekannter Weise dehydriert, gegebenenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift
oder umestertWund die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt
oder verestert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann unter Verwendung
der Oxydationsmittel durchgeführt werden, welche man üblicherweise zur Oxydation
von 20-Hydroxygruppen verwendet.
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So kann man beispielsweise die 20a- oder 20ß-ständige Hydroxygruppe
unter Verwendung von Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydieren. Für diese Verfahrensvariante
verwendet man zur Erzielung guter Ausbeuten vorzugsweise aktives Nangan(IV)-oxyd,
wie es in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß dieser Variante kann in solchen
inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise
bei Oxydationen verwendet werden.
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Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie
Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther, wie
Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Glykoldimethyläther
oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon,oder
Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemäße
Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
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Berner lassen sich 20«- oder 20ß-ständige Hydroxygruppen unter Verwendung
von Chrom(VI)-oxyd oxydieren. Diese Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von
Basen, wie Pyridin, oder in saurer, wässriger Lösung durchgeführt werden. Führt
man die Reaktion in saurer, wässriger Lösung durch, so kann man diesen Lösungen
noch zusätzlich weitere inerte wasserlösliche Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton
oder Dimethylformamid, zusetzen. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Oxydation
der Hydroxygruppen in saurer Lösung unter Verwendung von Natriumchromat oder Natriumbichromat
durchzuführen.
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Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante a) lassen sich aus den
entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel V
worin -A-B-, X und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Eupfer(II)-acetat
und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung
mit wässrigem knmoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die
organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält
ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht.
Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße
Verfahren gemäß Variante a) verwendet werden.
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Für das Verfahren gemäß Variante b) können als oxydierende Schwermetalloxyde
beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd
oder Chrom(VI)-oxyd verwendet werden. Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt,
daß man vorzugsweise 0,5 g bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd
pro Gramm Verbindung III anwendet.
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Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Alkohole vorzugsweise
niedere oder mittlere, primäre oder sekundäre Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Als Alkohole seien beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,
Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Hexanol,
Heptanol
oder Octanol. Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet
werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich
zu den Alkoholen noch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen. Solche inerten Lösungsmittel
sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte
Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthan, Äther,
wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldimethyläther, Dioxan oder
Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
N-Methylacetamid oder M-Methylpyrrolidon.
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Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante b) erzielt man
eine signifikante Steigerung der Re&ktionsgeschwindigkeit und eine signifikante
Erhöhung der Ausbeute, wenn man diesen Reaktionsschritt unter Zusatz von Cyanidionen
als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise
Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet
man 0.01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0.1 bis 1.0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung
III.
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Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanlde,
so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung
zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren
(wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder
Chlorwasserstoff),
Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure)
zusetzt.
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Diese bevorzugte Ausführungsforn der Verfahrensvariante b) wird zweckmäßigerweise
bei einer Reaktionstemperatur zwischen -200C und +10000 und vorzugsweise bei einer
Reaktionstemperatur zwischen OOC und -F500C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist
abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktion partner; sie beträgt
bei der bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante b) durchschnittlich 5
bis 120 Minuten.
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Es sei bemerkt, daß man die Verbindungen der allgemeinen- Formel III
auch unter Verwendung weiterer Oxydationsmittel in die Verbindungen der allgemeinen
Formel I umwandeln kann. So kann man beispielsweise als Oxydationsmittel 5,6-Dichlor-2,3-dicyano-benzochinon
oder Triphenyltetrazoliumchlorid anwenden, diese Oxydationsmethoden sind aber wesentlich
aufwendiger als das Verfahren gemäß Variante b).
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Die Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante b) können in einfacher
Weise aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel V hergestellt
werden, indem man diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol,
in Gegenwart
von Kupfer(II)-acetat 10 bis 120 Minuten lang bei
Raumtemperatur umsetzt. Die nach üblicher Aufbereitung der Reaktionsmischung erhaltenen
Verbindungen lämen direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren
verwendet werden.
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Mit Hilfe der Verfahrensvariante c) ist es möglich in 1,2-Stellung
gesättigte Steroide der allgemeinen Formel 1 zu den entsprechenden 1,4-Steroiden
zu dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt mittels der bekannten Arbeitsmethoden.
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Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels
Selendioxyd oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor--5,6-dicyano-benzochinon.
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Bei Verwendung vonSelendioxyd sind als Lösungsmittel beispielsweise
tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann
durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch
Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa 10 bis
50 Stunden beendet.
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Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon arbeitet man
z;eckmäßigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des
eingesetzten
Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum-Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol,
Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.
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Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen Nitrobenzol
oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die ReaIctionszeiten liegen zwischen 5 und
50 Stunden.
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Verwendet man für die Dehydrierung als Lösungsmittel Alkohole, so
ist es zweckmäßig, Alkohole der Formel R20H - worin R2 die gleiche Bedeutung wie
in Formel I besitzt - anzuwenden.
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Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit
Hilfe mikrobiologischer Verfahren dehydrieren. Dies kann beispielsweise geschohen
, in dem man diese Verbindungen in an sich bekannter Weise mit einer Kultur von
Bacillus lentus oder Arthrobacter simplex fermentiert.
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Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt
nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
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Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder
wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbonat,
Kaliumcarbonat,
iiatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren
erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
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So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan
umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare
Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol,
Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise
möglich, die Säuren in Gegenwart von Eupfer(I)-oxyd oder Silberoxyd mit Alkylhalogeniden
umzusetzen.
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Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien-Säuren mit
den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester
überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren,
wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der
Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride
oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren
mit den Alkoholen umzusetzen.
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Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Ver- -seifung
der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der
Neutralisation
der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxyden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat
oder Kaliumhydroxyd.
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Ferner ist es möglich Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart
basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei
verwendet man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate.
Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionste peratur zwischen OOC und
1800C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der.letztlich gewünschte Alkohol im
Ueberschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10-bis 1000 Mol Alkohol pro Mol
Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel
Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder
dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd,
N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird
so durchgeführt, daß man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen
Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0.0001
bis 0.5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.
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Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich beispielsweise
folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen: 3,20-Dioxo-1,4-pregnadien-21-säure,
3,20-Dioxo-6α-methyl-4-pregnen-21-säure, 3,20-Dioxo-6«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure,
3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 3,20-Dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure,
3,20-Dioxo-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-21-säure,-3,20-Dioxo-6«,16a-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure,
6α-Fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure, 6α-Fluor-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure,
6a-Bluor-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säure, 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-l,4-pregnadien-21-säure,
6a-Fluor-2-chlor-3,20-dioxo-lEa-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, sowie die Natriumsalze,
die Methylester, die Äthylester, die Propylester, die Butylester, die Pentylester
und die Hexylester dieser Säuren.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe
oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.
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Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel
1 besitzen bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete
entzündungshemmende
Wirksamkeit und haben darüberhinaus den Vorzug, daß sie systemisch pra'ftiscii unwirksam
sind.
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Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen
Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen
der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermle, Verbrennungen, Pruritis vulvae
et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus
und ähnlichen Hauterkrankungen.
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Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher
Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform,
wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In
den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Appliaktionsform
abhängig.
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Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration
von 0,001% bis 1% verwendet.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Beispiel 1 a) 26*0 g 6a-Bluor-21-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion
werden in 1000 ml Butanol gelöst und mit 13 g Kupfer(II)-acetat in 1000 ml Butanol
versetzt. Die Lösung wird 10 Tage'lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und
im Vakuum eingeengt.
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Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 10-12 % Aceton/Hexan
erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diisopropyläther, 459
mg Ga-Fluor-20a-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.
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Schmelzpunkt: 115.100. gvD= +32° (Chloroform).
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UV:#236= 15700 (Methanol).
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Mit 12-13% Aceton/Hexan eluiert man 22.0 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-20α-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säurebutylester
und 6α-Fluor-20ß-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.
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Mit 13-15% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus
Methylenchlorid/Diisopropyläther, 751 mg 6α-Fluor-20ßhydroxy-3-oxo-16a-methyl-4-pregnen-21-
säure-butyl e ster.
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Schmel zpunkt: 128.8°C. [α]D= +51° (Chloroform).
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UV:#231= 16000 (Methanol).
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b) 22.0 g des so erhaltenen Epimerengemisches werden in 550 ml Aceton
gelöst und bei OOC mit 26.5 ml Jones Reagens versetzt.
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Nach 40 Minuten wird mit Wasser gefällt, der Niederschlag isoliert
und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
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Ausbeute: 16.5 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.
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Schmelzpunkt: 115.5°C. [α]D= +1590 (Chloroform).
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UV:#234= 16600 (Methanol).
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3 e i s p i e 1 2 Eine Lösung von 1.0 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-Dutylester
in 20 ml Methanol versetzt man mit 100 mg Kalium-tert.-butylat und läßt 16 Stunden
unter Stickstoff bei Raumtemperatur reagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid
verdünnt, mit Wasser- neutralgewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
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Ausbeute: 325 mg 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-methylester.
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Schmelzpunkt: 133.90C. [α]D= + 1650 (Chloroform).
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UV:#235= 16800 (Methanol).
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B e j, s~p ie 1 3 Die Lösung von 1,0 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester
in 10 ml Methanol versetzt man mit 2 ml 2n Natronlauge und rührt 20 Minuten unter
Stickstoff. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Wasser wird mit Methylencllorid gewaschen
und die wässrige Phase mit Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird isoliert
und aus Essigester bei -30°C umkristallisiert.
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Ausbeute: 453 mg 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure.
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Schmelzpunkt: 205.1°C (Zersetzung). [α]D= +165° (Chloroform)
UV:#236=
14700 (Methanol).
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Beispiel 4 a) 30.0 g 21-Hydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion
werden, wie im Beispiel la) beschrieben, mit Kupfer(II)-acetat in Gegenwart von
Butanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 10-11%
Aceton/Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1.21 g 20α-Hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.
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Schmelzpunkt: 89.1°C. [α]D= +32° (Chloroform).
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U-V:E241= 16500 (Methanol).
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Mit 11-14% Aceton eluiert man 22.0 g eines Gemisches aus 20α-
und 20ß-Hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säurebutyle ster.
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Mit 14-16% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus
Aceton/Hexan, 685 mg 20ß-Hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21- säure-butylester.
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Schmelzpunkt: 53.40C. [α]D= +510 (Chloroform).
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UV:241= 15500 (Methanol).
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b) 22.0 g des so erhaltenen Epimerengemisches werden-in 550 ml Aceton
mit 26.5 ml Jones-Reagens oxydiert. Das Rohprodukt wird chromatographiert.
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Mit 11-14% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus
Aceton/Hexan, 10.0 g 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.
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Schmelzpunkt: 76.2°C. [α]D= +173° (Chloroform).
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UV E241= 17500 (Methanol).
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B e i s p i e 1 5 1.0 g 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester
werden, unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen, in den Methylester überführt.
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Ausbeute: 435 mg 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-methylester.
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Schmelzpunkt: 118.0°C. [α]D= +183° (Chloroform).
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UV:240= 17500 (Methanol).
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Beispiels 500 mg 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester
werden, unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen, verseift. Das Rohprodukt
wird bei tiefer Temperatur aus Essigester umkristallisiert.
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Ausbeute: 336 mg 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure.
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Schmelzpunkt: 215.7° (unter Zersetzung). [α]D= +183° (Chloroform).
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UV:#240= 16500 (Methanol).
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B e i s p i e l 7 Die Lösung von 1,0 g 6α-Eluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester
in 30 ml Benzol vird mit 1,0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinen versetzt und 24
stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschliessend filtriert und im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wir mit einem Aceton/Hexan-Gradienten an Kieselgel chromatographiert.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 465 mg 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
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Beisiel 8 Unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen werden 750
mg 16α-Methyl-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester dehydriert.
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Das Rohprodukt wird chronatographiert und aus Aceton-Hexan unkristallisiert.
Man erhält 256 mg 3,20-Dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
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B e i s p i e l 9 a) 1,0 g 21-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion wird in
125 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 250 mg Kupfer(II)-acetat in 125
ml Methanol versetzt. Man leitet 30 Minuten Luft durch die Lösung und versetzt anschliessend
mit einer Lösung von 500 mg Äthylendiamintetraessigsäure in 50 ml @asser, die mit
1 n Natronlauge auf pH=9 eingestellt wurde. Man engt bei
.4000
im Vakuum ein und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet uni im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält. man 1,1 g 3,20-Dioxo-4-pregnen-21-al
als-zähes Öl.
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b) Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung
mit 1,0 g Kaliumcyanid, 1 ml Essigsäure und 10 g Mangan(IV)-oxid versetzt und 5
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert, das Filtrat
mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 9-12% Aceton/Hexan erhält
man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 545 mg 3,20-Dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.
Schmelzspunkt 141.9°C.
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[α]D25 = + 208° (Chloroform).
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UV: #240 = 16700 (Methanol).
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c) Unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen werden 350 mg 3,20-Dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester
dehydriert.
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Nach dem Chromatographieren und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan
erhält man 119 mg 3,20-Dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester.