DE2814556A1 - Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
SAMXO COMPAIH" LIMITED, Tokio/Japan
28U556
Substituierte Phenylessigsäurederivate und Verfahren zu deren
Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Phenylessigsäurederivate,
die als antiinflammatorische Mittel verwendbar sind und Verfahren zu deren Herstellung. Inbesondere betrifft die
Erfindung neue substituierte Phenylessigsäurederivate der. Formel
/1
worin E ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
A eine Oxogruppe oder Hydroxyiminogruppe darstellt
und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, sowie deren pharmazeutisch
annehmbare nicht-toxische Salze.
In der vorstehenden Formel (I) ist R vorzugsweise ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis U- Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl und Isobutyl. Bevorzugtere Verbindungen sind diejenigen, worin R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe
bedeutet und η 1 oder 2 ist. Die bevorzugsten Verbin-
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düngen sind diejenigen, worin R eine Methylgruppe "bedeutet
und η 1 oder 2 ist.
Die substituierten Phenylessigsaurederivate der Formel (I)
können in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen das Salz eines
Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie Natrium oder Calcium; das Aluminiumsalz; das Ammoniumsalz; das Salz einer organischen
Base, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin, Piperidin oder N-Äthylpiperidin; oder das Salz
einer "basischen Aminosäure, wie Lysin oder Arginin.
Aufgrund der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms bzw. von asymmetrischen Kohlenstoffatomen "bestehen bei
der Verbindung der Formel (I) optische Isomere. Wenn demgemäß die Verbindungen der Formel I in Form einer Mischung der optischen
Isomeren erhalten werden·, so kann jedes der Isomeren als solches unter Verwendung herkömmlicher optischer Trennmethoden
erhalten werden. Weiterhin existieren aufgrund der Anwesenheit einer Hydroxyiminogruppe geometrisch isomere
Syn- und Antif ormen bei den Verbindungen der Formel (I), worin A eine Hydroxyiminogruppe bedeutet. Wenn demgemäß die Verbindungen
der Formel (I) in Form einer Mischung dieser Isomeren erhalten werden, kann jedes der Isomeren als solches
unter Verwendung von herkömmlichen Trennmethoden erhalten werden. Bei den Verbindungen der Formel (I) werden deren optische
Isomere, geometrische Isomere sowie deren Mischungen sämtlich durch eine einzige Strukturformel veranschaulicht,
wobei jedoch der Bereich der Erfindung in keiner Weise hierdurch eingeschränkt ist.
Als Ergebnis von umfangreichen Untersuchungen hinsichtlich
der Synthese und der pharmakologischen Eigenschaften von substituierten Phenylessigsäurederivaten zur Entwicklung eines
antiinflammatorischen Mittels wurde nunmehr gefunden, daß neue substituierte Phenylessigsäurederivate der vorstehenden
/09Θ0
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Formel (I) ausgezeichnete antiinflammatorische, analgetische
'und antipyretische Aktivitäten besitzen.
Demgemäß ist es vorwiegendes Ziel der Erfindung, eine neue Klasse an substituierten Phenylessigsäurederivaten zu schaffen,
die als antiinflammatorische, analgetische und antipyretische
Mittel verwendbar sind.
Ein weiteres Ziel der Erfindung beruht auf der Schaffung eines
Verfahrens zur Herstellung derartiger substituierter Phenylessigsäurederivate.
Die folgenden Verbindungen können als Beispiele für erfindungsgemäß
hergestellte Verbindungen genannt werden:
1)2- [4-(2-Oxo cyclop entan-1 -yl-methyl) -phenyl] -propionsäure
2) 4— (2-Oxoeyelopentan-1 -yl-methyl) -phenylessigsäure
3) 2-[4- (2-Oxocyclohexan-1 -yl-methyl) -phenyl] -propionsäure
4·) 4~ (2-Oxocyclohexan-1 -yl-methyl) -phenylessigsäure
5) 2-[4-(2-0xocycloheptan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure
6) L-Argininsalz der 2-[4-(2-Oxo cyclopentan-1-yl-methyl) phenyl]-propionsäure
7) L-Lysinsalz der 4-(2-Oxocyclohexan-i-yl-methyl)-phenylessigsäure
8) 2-[4-(2-Hydroxyiminocyclopentan-1 -yl-methyl)-phenyl]-propionsäure
9)4- (2-Hydr oxyimino cycl opent an-1 -yl-methyl) -phenyle s sigsäure
10) 2- [4- (2-Hydr oxyimino cyclohexan-1 -yl-methyl)-phenyl] -propionsäure
11) 4-(2-Hydroxyiminocyclohexan-1-yl-methyl)-phenylessigsäure
12) 2-C4—(2-Hydroxyiminocycloheptan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure
13) L-Argininsalz der 2-[4-(2-Hydroxyiminocyclopentan-1-ylmethyl)
-phenyl] -propionsäure
14) L-Lysinsalz der 4-(2-Hydroxyiminocyclohexan-1-yl-methyl)-phenyle
s s igsäur e
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Erfindungsgemäß können die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) nach den folgenden Verfahren erhalten werden.
Verfahren 1
Man kann eine Verbindung der vorstehenden Formel (I), worin A eine Oxogruppe bedeutet, nämlich eine Verbindung der Formel
CH-COOH
worin E und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
erhalten, indem man ein Ketodicarbonsäureesterderivat der
Formel
worin E und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
und E und E-^ eine Niedrigalkylgruppe, wie Methyl, Ithyl, n-Propyl
oder Isopropyl bedeuten, hydrolysiert und danach einer Decarboxylierungsreaktion unterzieht.
Bei der Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird die erste Stufe der Hydrolysereaktion durchgeführt, indem
man die Verbindung der Formel (III) mit einer Säure oder einer Base als Hydrolysemittel in Kontakt bringt.
Als zu verwendende Säure oder Base können ohne Einschränkung diejenigen verwendet werden, die gewöhnlich für eine Hydrolysereaktion
verwendet werden, jedoch können eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
u.dgl., oder ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid,
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Kaliumhydroxid u.dgl., als "bevorzugte Säure "bzw. Base genannt
werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich, in Anwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt und das vorzugsweise verwendete Lösungsmittel ist Wasser; ein organisches Lösungsmittel, z.B.
ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder n-Propanol, ein GIykol,
wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, ein aliphatisches
Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid;
oder eine Mischung von diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser. Im Hinblick auf die Reaktionstemperatur
"besteht keine spezielle Einschränkung, jedoch wird gewöhnlich
ein Bereich von Raumtemperatur bis 150°C verwendet. Die Reaktionszeit
wird hauptsächlich in Abhängigkeit der Reaktionstemperatur, des verwendeten Hydrolysemittels u.dgl. variiert, jedoch
beträgt sie im allgemeinen ca. 1 bis 12 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte hydrolysierte Produkt aus der Reaktionsmischung nach einer herkömmlichen
Methode gewonnen werden. Wird beispielsweise eine Base als Hydrolysemittel verwendet, so wird die Reaktionsmischung mit
einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, gewaschen, die
wäßrige Schicht durch Zugabe einer Säure, wie Salzsäure, angesäuert und dann mit einem organischen Lösungsmittel, wie
Äther, extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter Erzielung
des gewünschten Produkts entfernt. Die angesäuerte wäßrige Suspension kann jedoch direkt der nachfolgenden Decarboxylierungsreaktion
unterzogen werden.
Die zweite Stufe der Decarboxylierungsreaktion des so erhaltenen hydrolysierten Produkts kann durchgeführt werden, indem
man in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt.
Im Fall eines Erhitzens in Anwesenheit eines Lösungsmittels
kann Wasser verwendet werden; ein organisches Lösungsmittel, z.B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol,
Zylol, Cumol u.dgl.; ein Äther, wie Dioxan; oder eine Mischung
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von diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser, vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure
u.dgl.
Im Fall eines Erhitzens in Abwesenheit eines Lösungsmittels ist es erwünscht, daß die Reaktion unter vermindertem Druck
unter Inertgasatmosphäre, wie unter Stickstoff, durchgeführt wird, um ein Auftreten von Nebenreaktionen zu verhindern.
Die Erhitzungstemperatur für die Reaktion beträgt vorzugsweise ca. 50 bis 2000C und die Reaktionszeit variiert hauptsächlich
in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung, der Reaktionstemperatur
u.dgl., beträgt jedoch gewöhnlich ca. 15 Minuten bis 3 Stunden.
Wird eine Säure bei der erfindungsgemäßen Hydrolysereaktion verwendet, so kann die Decarboxylierungsreaktion auch zur
gleichen Zeit durchgeführt werden. Hierzu wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt, indem man die Esterverbindung der
Formel (III) in einem Äther, wie Dioxan, in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure u.dgl., erhitzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 100 bis 1500C, vorzugsweise bei der
Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktionszeit beträgt ca. 1 bis 20 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (II) nach einer herkömmlichen Methode gewonnen werden.
Beispielsweise wird die Reaktionsmischung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, die so erhaltene
organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet und das gewünschte Produkt dann durch Entfernen des Lösungsmittels
durch Destillation aus dem Extrakt gewonnen.
Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls weiter nach einer herkömmlichen Technik, wie beispiels-
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weise der Vakuumdestillation, der Säulenchromatographie oder
einer TTmkristallisationsmethode gereinigt und in eine Form
des vorstehend genannten pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach einem herkömmlichen Verfahren übergeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungs gemäß en Verfahrens können die neuen Verbindungen der vorstehenden Formel (III), die als
Ausgangsverbindungen verwendet werden, z.B. nach der folgenden Reaktion hergestellt werden:
VCH-COOR^ + C V-COOR
(IV) (V)
O * 1
COOR^ R
(III)
Ί 2 3
In den vorstehenden Formeln "besitzen R , R , Έτ und η die vorstehend
angegebenen Bedeutungen und X bedeutet ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom.
Die Reaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) wird nämlich durchgeführt, indem man ein Benzylhalogenidderivat
der Formel (IV) mit einem Cycloalkanoncarbonsäureesterderivat der Formel (V) in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Als einzusetzende Base können ohne irgendeine spezielle Einschränkung
diejenigen verwendet werden, die üblicherweise für eine Alkylierungsreaktion an einer aktiven Methylengruppe ver-
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wendet werden, jedoch, können bevorzugte Basen beispielsweise
sein: ein Alkalimetallalkoholat, wie Matriummethylat, Hatriumäthylat,
Kalium-tert.-butylat u.dgl., ein Alkalimetallamid,
wie ITatriumamid, Kaliumamid -u.dgl., oder ein Alkalimetallhydrid,
wie Natriumhydrid, Ealiumhydrod u.dgl. Die Reaktion
wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt und das vorzugsweise zu verwendende Lösungsmittel ist
"beispielsweise ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol
u.dgl., ein aliphatisches Carbonsäuredialkylamid, wie
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, ein Äther, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan u.dgl. Hinsichtlich der
Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung, jedoch wird gewöhnlich ein Bereich von Raumtemperatur bis
zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels verwendet. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Art der zu verwendenden
Base,der Reaktionstemperatur u.dgl., beträgt jedoch gewöhnlich 1 bis 5 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (III) durch Behandlung der Reaktionsmischung nach
einer herkömmlichen Methode gewonnen werden und die so erhaltene Verbindung kann erforderlichenfalls weiter nach einer
herkömmlichen Methode, wie beispielsweise'einer Vakuumdestillation,
einer Säulenchromatographie und ähnlichem gereinigt werden.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin A eine Oxogruppe bedeutet, nämlich die Verbindungen der Formel
CH-COOH
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worin E und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
können erhalten werden, indem man ein Benzylhalogenidderivat
der vorstehend erwähnten !Formel
(IV)
worin E , E und X die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
einem Enaminderivat der allgemeinen Formel
(VI)
4 5
umsetzt, worin E und Ir einzeln eine Tiiedrigalkylgruppe, wie Methyl, Ithyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Iso-"butyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Eest eines cyclischen Amins umfassen, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wie 1-Pyrrolidinylj Piperidino, Morpholino u.dgl., und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und die so hergestellte Verbindung der Formel
umsetzt, worin E und Ir einzeln eine Tiiedrigalkylgruppe, wie Methyl, Ithyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Iso-"butyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Eest eines cyclischen Amins umfassen, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wie 1-Pyrrolidinylj Piperidino, Morpholino u.dgl., und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und die so hergestellte Verbindung der Formel
(VII)
(CH2)-
12 4 5
worin B , E , E , R-\ X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert.
worin B , E , E , R-\ X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert.
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-15- 28U556
Bei der Durchführung des vorstehend "beschriebenen Verfahrens
wird die erste Reaktion, durch die eine HalogenidverMndung
(IV) und eine Enaminverbindung (VI) kondensiert werden, durch Erhitzen in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Als "bevorzugt zu verwendendes Lösungsmittel können ein aromatischer
Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol u.dgl., oder ein Ither, wie Dioxan, genannt werden und die Reaktion
kann "bei einer Temperatur von ca. 80 "bis 1400C, vorzugsweise
"bei der Rückfluß temperatur des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt werden. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur u.dgl., beträgt Jedoch gewöhnlich
1 bis JO Stunden.
Die anschließende Hydrolysereaktion kann durchgeführt werden, indem man einen Rückstand verwendet, der in üblicher Weise
durch Entfernen des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung nach Beendigung der Reaktion erhalten wird. Diese Hydrolysereaktion
kann durch Inkontaktbringen der so erhaltenen Verbindung der Formel (VII) mit einer Säure oder einer Base als
Hydrolysemittel durchgeführt werden.
Als einzusetzende Säure oder Base können ohne irgendeine Einschränkung
diejenigen verwendet werden, die üblicherweise für eine Hydrolysereaktion verwendet werden, wobei jedoch
eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure , Schwefelsäure u.dgl., oder ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.dgl., als bevorzugte
Säure bzw. Base genannt werden können. Die Reaktion wird gewöhnlich in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
und das bevorzugt verwendete Lösungsmittel ist Wasser; ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. ein Alkohol, wie
Methanol, Äthanol oder n-Propanol, ein Glykol, wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol; oder eine Mischung von diesen
organischen Lösungsmitteln und Wasser. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung,
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wobei jedoch gewöhnlich ein Bereich von Raumtemperatur bis
zu ca. 1100C verwendet wird. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich
in Abhängigkeit der Reaktionstemperatur, des verwendeten Hydrolysemittels u.dgl., beträgt jedoch gewöhnlich ca.
10 Minuten bis 6 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (II) aus der Reaktionsmischung nach einer herkömmlichen
Methode, beispielsweise einer Methode analog zu der vorstehend für die Hydrolysereaktion des Verfahrens 1 beschriebenen
Methode gewonnen werden.
Die so hergestellte gewünschte Verbindung kann weiterhin nötigenfalls
nach einer üblichen Technik, wie beispielsweise durch Vakuumdestillation, Säulenchromatographie oder eine
Umkristallisationsmethode gereinigt und auch in eine Form
des vorstehend genannten pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach einem herkömmlichen Verfahren übergeführt werden.
Verfahren 3
Die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) , worin A eine Hydroxyiminogruppe bedeutet, nämlich die Verbindungen der
Formel
(CH2)
NOH
\V-CH2 (/ VCH-COOH (VIII)
r ϊ—ι
2);
worin R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
können erhalten werden, indem man ein Ketocarbonsäurederivat
der vorstehend genannten Formel, das in dem Verfahren 1 oder 2 hergestellt wird
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R1 !
CH-COOH
worin R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Bei der Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens ist das bevorzugt zu verwendende Eydroxylaminsalz dasjenige
einer Hineralsäure, wie das Hydrochloridsalz, das Schwefelsäuresalz
u.dgl., und die bevorzugt zu verwendende Base ist ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
u.dgl., ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallsalζ der
Essigsäure, wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat u.dgl., oder ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat,
Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat u.dgl. Die Reaktion wird
vorzugsxtfeise durchgeführt, indem man eine Base und ein Salz
des Hydroxylamins gewöhnlich in Anwesenheit eines Lösungsmittels verwendet und das bevorzugt verwendete lösungsmittel
ist Wasser; ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol
u.dgl.5 ein aliphatisches Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid u.dgl.; Dimethylsulfoxid; ein A'ther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan
u.dgl.; oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol u.dgl. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht
keine spezielle Einschränkung, wobei jedoch ein Bereich von Raumtemperatur bis 1000C bevorzugt angewendet wird. Die Reaktionszeit
variiert in Abhängigkeit von der Art der zu verwendenden Base, der Reaktionstemperatur u.dgl., beträgt jedoch
gewöhnlich 30 Minuten bis 10 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (VIII) aus der Reaktionsmischung nach einer herkömmlichen
Methode gewonnen werden. Beispielsweise vrird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, die Mischung durch
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Zugabe einer Säure, wie Salzsäure, angesäuert und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und die gewünschte Verbindung dann durch Eindampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt
gewonnen.
Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls weiter nach einer herkömmlichen Methode, wie beispielsweise
einer Umkristallisationsmethode, einer Säulenchromatographie u.dgl. gereinigt und auch in eine Form der vorstehenden
pharmazeutisch annehmbaren Salze nach einem herkömmlichen Verfahren übergeführt werden.
Verfahren 4-
Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin A eine Hydroxyiminogruppe
bedeutet, nämlich Verbindungen der Formel
NOH - 1 \ /—CH2 \ /—CH-COOH (VIII)
worin R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
können erhalten werden, indem man ein Cycloalkanonoxim der Formel
NOH
worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Organolithiumverbindung umsetzt und die erhaltene Dilithiumhydroxyiminoverbindung
mit einem Phenylessigsäureesterderivat der Formel
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1 2
worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
und Y ein Halogenatom, wie Brom oder Jod, oder einen Rest einer Sulfonsäure, wie eine Methansulfonyloxy-, Benzolsulf
onyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt
und anschließend das so gebildete Hydroxyimino-substituierte Phenylessigsäureesterderivat der lOrmel
NOH . Λ
1 2
- CH-COOR (χ-,-)
- CH-COOR (χ-,-)
Λ 2
worin R , R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen'besitzen,
hydrolysiert.
Bei der Durchführung des vorstehenden Verfahrens ist die bevorzugt
für die Umsetzung einer Oximverbindung (12) zu verwendende Organolithiumverbindung eine Hiedrigalkyllithiumverbindung,
wie Methyllithium, n-Butyllithium, sek.-Butyllithium
oder tert.-Butyllithium, und die zu verwendende Menge liegt gewöhnlich in Bezug auf die Oximverbindung (IX) in einem
zweimolaren Verhältnis vor. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt und
das bevorzugt zu verwendende Lösungsmittel ist ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan, 1,2-Dimethoxyäthan,
Diglyme, Triglyme u.dgl. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung, wobei
jedoch vorzugsweise ein Bereich von 0 bis 500C verwendet
wird. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung (X), der Reaktionstemperatur u.dgl.,
wobei jedoch gewöhnlich 10 Minuten bis 1 Stunde ausreichend sind.
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Nach Beendigung der Reaktion kann die Verbindung der vorstellenden
Formel (XI) aus der Reaktionsmischung nach einem herkömmlichen Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird die
Reaktionsmischung in eine Mischung von Eiswasser und konzentrierter Salzsäure gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Äther, extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und die gewünschte Verbindung danach
durch Eindampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhalten.
Die so erhaltene Verbindung (XI) kann erforderlichenfalls weiter
nach einer herkömmlichen Methode, z.B. einer Umkristallisationsmethode,
einer Säulenchromatographie und ähnlichem gereinigt werden, wobei sie jedoch direkt als. Ausgangsverbindung
für die anschließende Hydrolysereaktion verwendet werden kann.
Diese Eydrolysereaktion der Verbindung der lOrmel (XI) wird
durch Inkontaktbringen derselben mit einer Säure oder einer Base als Hydrolysemittel durchgeführt.
Als einzusetzende Säure oder Base können ohne irgendeine Einschränkung
diejenigen verwendet werden, die gewöhnlich für eine Hydrolysereaktion verwendet werden, wobei jedoch eine
Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure u.dgl., oder ein Alkalimetallhydroxid, wie Satriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.dgl., als bevorzugte
Säure bzw. Base genannt werden können. Die Reaktion wird gewöhnlich in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
und das bevorzugt verwendete Lösungsmittel ist Wasser; ein organisches Lösungsmittel, zeB. ein Alkohol, wie Methanol,
Äthanol oder n-Propanol5 ein G-lykol, xfie Ithylenglykol oder
Diäthylenglykol, ein aliphatisches Garbonsäuredialkylamid,
wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid^ oder eine Mischung
von diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle
Einschränkung, wobei jedoch gexröhnlich ein Bereich von
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Raumtemperatur bis 10O0C verwendet wird. Die Reaktionszeit
variiert hauptsächlich, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur,
dem verwendeten Hydrolysemittel u.dgl., wobei sie (jedoch gewöhnlich ca, 1 bis 12 Stunden beträgt.
Bach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der vorstehenden Formel (VIII) aus der Reaktionsmischung in
herkömmlicher Weise gewonnen werden. Wird z.B. eine Base als Hydrolysemittel verwendet, so wird Wasser zu der Reaktionsaischung
zugegeben, das organische Lösungsmittel durch Destillation entfernt und die verbliebene Schicht durch Zugabe von
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die gewünschte Verbindung
kann dann entweder durch Filtrieren der in Form von Eristalign
aus der angesäuerten Schicht ausgefällten Verbindung oder gtureh Extraktion der angesäuerten Schicht mit einem organischen
Lösungsmittel, wie Äther, und Abdampfen des Lösungsmittels
SUS dem mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakt
erhalten werden,
Βί§ so erhaltene gewünschte Verbindung (VIII) kann erforderlichenfalls
weiter nach eteer herkömmlichen Methode, wie beispielsweise
einer Umkristallisationsmethode, einer Säulen- §hj>ematographie u,dgl,, gereinigt und auch in eine Form eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach einer üblichen Technik werden.
Die vorstehende Reaktion läuft über einen Weg ab, bei dem ein 3phenylessigsäureesterderivat (X) mit einer Dilithiumhydroxyiginoverbindung
der Formel
(XII)
S die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, die aus
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einer Oximverbindung (21) und einer Organolithiumverbindung
gebildet wird, umgesetzt wird, und es kann daher angenommen werden, daß das sogenannte Synisomere stereo selektiv als Reaktionsprodukt
gebildet wird. Demgemäß liefert das vorliegende Verfahren eine ausgezeichnete präparative Methode, die
dadurch gekennzeichnet ist,daß lediglich das Synstereoisomere
als gewünschte Verbindung gebildet wird und weiterhin die Anzahl der Verfahren im Vergleich zu dem vorstehend erwähnten
Verfahren 3 reduziert ist.
Die erfindungsgemäßen substituierten Phenylessigsäurederivate
der vorstehenden Formel (I) besitzen ausgezeichnete antiinflammatorische,
analgetisehe und antipyretische Aktivitäten,
wie es durch pharmakologische Untersuchungen gezeigt wurde,
wobei die erhaltenen Ergebnisse nachstehend in der Tabelle beschrieben sind.
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InhiMerung (%) antiinflammato- analgetische
rische Aktivität Aktivität Arzneimittel 25 msAg (P-0.) 25 mg/kg (P.O.)
| 2-[4-(2-Oxo cyclopentan-1-yl- methyl) -phenyl]-propionsäure |
51,4 | 95,8 |
| 4-(2-Oxo cyclopentan-1-yl-me- thyl)-phenyle s sigsäure |
65,6 | 42,5 |
| 2-C4-(2-Oxo cyclohexan-1-yl- methyl)-phenyl]-propionsäure |
79,9 | 63,3 |
| 4- (2-Oxo cyclohexan-1 -yl-me- thyl)-phenylessigsäure |
35,1 | 45,1 |
| L-Argininsalz der 2-[4-(2- Oxocyclopentan-1-yl-methyl)- phenyl] -propionsäure |
69,8 | 66,7 |
| 2-[4-(2-Hydroxyimino cyclo- pentan-1 -yl-methyl) -phenyl] - propionsäure |
67,4 | 70,0 |
| 4-(2-Hydroxyimino cyclop entan- 1-yl-methyl)-phenyle s sig- säure (ein Isomeres vom 1=137-139°C) |
49,7 | 54,8 |
| 2- [4- (2-Hydroxyimino cyclo hexan-1 -yl-methyl) -phenyl ] - propionsäure |
78,2 | 53,1 |
| Vergleichssubstanz: Phenylbut az on |
30,6 57,4 (100 mg/kg) |
37 |
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Die pharmakologischen Untersuchungen wurden nach den folgenden Methoden durchgeführt.
Man verwendete die Oarrageenin-Ödem-Methode an Hatten vom
Vistar-Stamm [CA. Winter, E.A. Risley, G-.W. Huss; J.Pharmacol.Exp.
Therap., 141., 369 (1963)]·
Man verwendete die Methode des thermisch induzierten Schmerzes an Ratten vom Wistar-Stamm (T.Iizuka, K.Tanaka; Folia
Pharmacol. Jap., ^O, 697 (1974·)]
Vie klar aus den vorstehend "beschriebenen Ergebnissen der pharmakologischen
Untersuchungen ersichtlich ist, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren
Salze als analgetische und antiinflammatorische Mittel verwendbar. Als Verabreichungsmethoden sind z.B. der orale Weg
in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, und der intestinale Weg in Form von Suppositorien zu
nennen. Die Dosierungseinheit variiert in Abhängigkeit der Symptome,des Alters, des Körpergewichts u.dgl. des Patienten,
wobei eine gewöhnliche Einheit ca. 50 mg bis 2000 mg ge Tag
beim Erwachsenen beträgt und einmal täglich oder mehrmals in aufgeteilter Form am Tag verabreicht werden kann.
Die nachstehenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2- [4- (2-03rocyclopentan-1 -yl-methyl) -phenyl] -propionsäure
Man löste 20 g Ä'thyl-2-[4-(i-ätho2cycarbonyl-2-oxocyclopentan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionat
in 30 ml Dioxan und 100 ml
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47 %-iga? Bromwasserstoff säure und kochte die Mischung 6 Stunden
am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gexiraschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt, um eine gelbe ölige Substanz zu ergeben.
Das Produkt wurde einer Vakuumdestillation unterzogen, um 13,1 S äer gewünschten Verbindung in lorm einer öligen
Substanz zu ergeben. Siedepunkt 190 bis 1950C bei 0,3 mm Hg
(Badtemperatur). Die Verbindung verfestigte sich beim Abkühlen
zu Kristallen. F = 108,5 bis 1110O.
| Analyse: | 0 | 15E18 | °3 . | H | 7, | 37 |
| ber.: | 0 | 73, | 14 | H | 7, | 28 |
| gef.: | 0 | 73, | 19 | |||
4-(2-0xocyclopentan-1-yl-methyl) -phenylessigsäure
Man löste in einer Mischung von 20 ml 47 %-iger Bromwasserstoff
säure und 15 ml Dioxan 9,2 g Äthyl-4-(i-äthoxycarbonyl-2-oxocyclopentan-1-yl-methyl)-phenylacetat
und kochte die Lösung 6 Stunden am Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde dann durch
Destillieren aus der Reaktionsmischung entfernt, der Rückstand in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillieren unter Erzielung
einer öligen Substanz entfernt, die einer Vakuumdestillation unterzogen wurde, wobei man 6,0 g eines öligen
Produkts, Siedepunkt 185 bis 195°C bei 0,7 mm Hg (Badtemperatur) , erhielt.
| Analyse: | C | 4H1< | &°3 | H | 6, | 94 |
| ber.: | C | 72 | ,39 | H | 6, | 55 |
| gef.: | 72 | ,08 | ||||
809841 /099$
-26- 28H556
Beispiel 3 2-[4- (2-Oxo cyclohexan-1 -yl-nethyl) -phenyl] -propionsäure
Man löste 13 g Äthyl-2-[4-(i-Äthoxycarbonyl-2-oxo cyclohexanol-yl-methyl)
-phenyl]-propionat in 200 ml 80 %-igem Äthanol, das 5 S Ealiumhydroxid enthielt, und kochte die Lösung 2 Stunden
am Rückfluß. Man entfernte das Äthanol durch Destillation aus der Reaktionsmischung, fügte 100 ml Wasser zu dem Rückstand
und extrahierte die Mischung mit Äther. Die wäßrige Schicht wurde unter Rühren während 1 Stunde nach Zugabe von
100 ml konzentrierter Salzsäure auf 50 bis 600G erhitzt, mit
Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man
eine gelbe ölige Substanz erhielt, die an einer Silicagelsäule chromatographiert wurde, wodurch aus einem Eluat mit
einer Mischung von Benzol : Äthylacetat =5:1 eine farblose
ölige Substanz erhalten wurde. Die Substanz wurde einer Vakuumdestillation unterzogen, um 4,1 g der gewünschten Verbindung
in Form einer farblosen öligen Substanz zu ergeben. Siedepunkt 190 bis 195°G bei 0,4 mm Hg (Badtemperatur). Die Verbindung
verfestigte sich beim Abkühlen zu Kristallen. F= 84 bis 860C
Analyse: C/]5H20 0J
ber.: C 73,82 H 7,74-gef.: C 73,72 H 7,58
Beispiel 4 4-(2-Oxo cyclohexan-1 -yl-methyl) -phenylessigsäure
Man erhitzte eine Mischung von 6,39 g Äthyl-p-chlormethylphenylacetat,
4,53 S i-Pyrrolidinyl-i-cyclohexen und 110 ml
{Doliiol 21 Stunden zum Rückfluß. Hach dem Abkühlen wurde das
Lösungsmittel durch Destillation aus der Reaktionsmischung entfernt und man gab zu dem Rückstand successive Äther und
100 ml 5 %-ige Chlorwasserstoff säure zu., rührte die Mischung
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1 Stunde "bei Raumtemperatur und extrahierte dann mit Itlier.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter Erzielung einer öligen Substanz entfernt, die
einer Vakuumdestillation unterzogen wurde, um 1,7 g des Esters der gewünschten Verbindung, Siedepunkt 165 "bis 1800C bei 0,5
mm Hg (Badtemperatur), zu ergeben. 1,7g der so erhaltenen
Esterverbindung wurden unter Rückfluß in eine?Mischung von
20 ml Alkohol und 20 ml wäßriger 10 %-iger Kaliumhydroxidlösung 5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung
durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure angesäuert, mit Äther
extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem !Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
Erzielung einer öligen Substanz eingedampft, die einer Vakuumdestillation unterzogen wurde, wobei man 1,3 S der gewünschten
Verbindung, Siedepunkt 190 bis 195°C bei 0,3 mm Hg
(Badtemperatur), erhielt. Die Verbindung verfestigte sich
beim Abkühlen zu Kristallen. 1 = 71,5 Ms 72,50C
| Analyse: | C, | 73, | 8°3 | H | 7 | ,37 |
| ber.: | C | 73, | 14- | H | 7 | |
| gef.: | C | 09 | ||||
Beispiel 5
propionsäure
Zu einer Lösung von 1,23 g 2-[4-(2-0xocyclopentan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure
in einer Mischung von 1,6 ml Aceton und 0,5 ml Wasser fügte man tropfenweise unter Rühren 2 ml Wasser,
das 0,87 S L-Arginin enthielt, rührte die Mischung 1 Stunde und entfernte das Aceton und das Wasser durch Destillation
unter vermindertem Druck, um 2,1 g der gewünschten Verbindung, S1 = 101 bis 1100C, zu erhalten.
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28H556
| Analyse: | C | σ | 59 | 52°5! | H | 7 | ,67 | N | 15 | ,55 |
| ber.: | σ | 59 | ,95 | H | 7 | ,88 | N | 15 | ,26 | |
| gef.: | ,69 | |||||||||
2-C4- (2-Hydroxyiminocyclopentan-i -yl-methyl) -phenyl] -propionsäure
Man fügte zu einer Lösung von 1,5 g 2-[4-(2-0xocyclopentan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure
in 10 ml Äthanol eine Lösung von 0,43 g HydroxylaminhydrοChlorid in 2 ml Wasser und anschließend
eine Lösung von 0,76 g Natriumhydroxid in 2 ml Wasser und erhitzte die Mischung 3 Stunden zum Rückfluß. Die Reaktionsmischung
wurde in Eiswasser gegossen, durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt,
wobei man 1,4 g Kristalle der gewünschten Verbindung erhielt. Die TTmkri st alii sation des Produkts aus einer Mischung
von lther-n-Hexan ergab farblose Kristalle, i1 = 146 bis 148°C.
| Analyse: | C | 15Η· | 19 31 | ϊ | H | 7 | ,55 | N | 5, | 56 |
| ber.: | C | 68 | ,94 | H | 7 | ,4-2 | N | 5, | 59 | |
| gef.: | C | 68 | ,85 |
4-(2-Hydroxyiminocyclopentan-1-yl-methyl) -phenylessigsäure
Han erhitzte eine Lösung von 1,8 g 4- (2-Oxo cyclop ent an-1 -ylmethyl)-phenylessigsäure,
0,56 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1?32 s wasserfreiem Natriumacetat in 20 ml 80 %-igem Äthanol
2 Stunden zum Rückfluß und entfernte dann das Äthanol durch
Destillieren. Die verbliebene ölige Substanz wurde in Eiswasser gegossen, die Mischung durch Zugabe von Salzsäure angesäuert
und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
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das Lösungsmittel durch. Destillation entfernt, wobei man
Kristalle erhielt, die eine ölige Substanz enthielten. Die Umkristallisation des Produkts aus einer Mischung von Äther
und η-Hexan ergab 0,32 g eines Oxims (Isomeres a). T? = 137
bis 139°C.
| Analyse: | G' | 14-H1 | 7°3] | H | 6, | 93 | Έ | 5, | 66 |
| ber.: | C | 67, | 99 | H | 6, | 78 | Έ | 5, | 61 |
| gef.: | O | 67, | 81 | ||||||
Der durch Einengen der Mutterlauge erhaltene Rückstand wurde aus einer Mischung von Äther und η-Hexan umkristallisiert, wobei
man 0,03 g eines Oxims (Isomeres b), F = 152 bis 155°C,
erhielt.
| Analyse: | C | 67 | 170S1 | H | 6 | ,93 | N | 5 | ,66 |
| ber. : | C | 68 | ,99 | H | 6 | ,80 | N | 5 | ,72 |
| gef.: | ,05 | ||||||||
2-C4-(2-Hydroxyiminocyclohexan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure
Man erhitzte eine Lösung von 1,3 g 2-[4-(2-0xocyclohexan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure,
0,33 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,6g Natriumacetattrihydrat in 85 %-igem Äthanol
unter Rühren 2 Stunden auf 70 bis 75°C und goß die Mischung in 100 ml Wasser und extrahierte mit Äther. Der Extrakt wurde
mit Viasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt, wobei
man 1,4· g der gewünschten Verbindung erhielt, die durch Umkristallisation
aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan farblose Prismen ergab. Έ = 14-3 bis 150,5°C
Analyse: C16H21O3N
| ber.: | C | 69 | ,79 | H | 7, | 69 | 4 | N | 55 | ,09 |
| gef. ι | 0 | 69 | ,42 | H | 7, | 67 | 1 | 4S | ,97 | |
| 80 | §8 | 1 | /0 | 99Ö | ||||||
Beispiel 9 A- (2-Hydroxyimino cyclohexan-1 -yl-methyl) -phenylessigsäure
Man erhitzte eine Lösung von 0,64- g 4-(2-0xocyclohexan-1-ylmethyl)-phenylessigsäure,
0,19 S Hydroxylaminhyd.roChlorid und
0,4-5 g wasserfreiem Matriumacetat in 10 ml 80 %-igem Äthanol
2 Stunden zum Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben,
die Mischung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert, die Äthylacetatschicht abgetrennt und die wäßrige
Schicht dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man 0,7 g der gewünschten Verbindung erhielt, die durch
TJmkristallisation aus Äthylacetat farblose Kristalle ergab.
Έ = 180.bis 184°C
| Analyse: | C | 68 |
π τ
19 3 |
I | H | 7, | 33 | IT | 5 | ,36 |
| "ber.: | G | 68 | ,94 | H | 7, | 30 | 5 | ,41 | ||
| gef.: | ,81 | |||||||||
Beispiel 10
L-Argininsalz der 2-[4-(2-Hydroxyiminocyclopentan-1-yl-methyl)-phenyl] -propionsäure
Man fügte zu einer Lösung von 0,87 g 2-[4™(2-Hydroxyiminocyclopentan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure
in 10 ml Aceton 5 ml Wasser und danach eine Lösung von 0,58 g L-Arginin in 10
ml Wasser und ließ die Mischung 1 Stunde stehen. Zu der Reaktionsmischung fügte man dann 10 ml Aceton und ließ stehen, um
1,4- g der geviünschten Verbindung in Form von farblosen Prismen
zu erhalten. Έ = 193 bis 196°C (Zersetzung)
Analyse: C21H33°5n5
her. ι G 57291 H 7,64 IT 16,08
gef.: G 57,67 H 7,61 1 15,98
809841/099©
28H556
Beispiel 11
2- [4- ( 2-Hydroxyimino cyclopent an-1 -yl-reethyl) -phenyl] -propionsäure
Man fügte zu einer Lösung von 2,0 g Hydroxyiminocyclopentan in J>0 ml Tetrahydrofuran 28 ml einer 15 %-igen n-Hexanlö sung
von n-Butyllithium "bei Raumtemperatur. Nachdem man die Mischung
30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt hatte, fügte man eine
Lösung von 6,0g Äthyl-2-(4-Qodmethylphenyl)-propionat in 20 ml Tetrahydrofuran zu und rührte weitere 10 Minuten bei Kaumtemperatur.
Die Reaktionsmischung -wurde in eine Mischung von 80 ml Eiswasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure gegossen,
mit Äther extrahiert, das Lösungsmittel durch Destillation
entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, zu dem 1,0 g Natriumhydroxid und 4-0 ml Wasser zugegeben wurden und man
ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Zu
der Reaktionsmischung fügte man 30 ml Wasser, entfernte das
Methanol durch Destillation und schüttelte die verbliebene wäßrige Schicht mit Äther und säuerte danach mit Salzsäure an.
Die Extraktion der angesäuerten Schicht mit Äther und die Entfärbung des Produkts durch eine Silicagelsäule ergab 2,8 g
der gewünschten Verbindung, die durch Umkristallisation aus
einer Mischung von Äther und n-Eexan farblose Kristalle ergab,
bis 148°G
Analyse: O^^H^O^N
ber.: C 68,94 H 7,33 13" 5,36
gef.: 0 69,13 H 7,20 N 5,14
gef.: 0 69,13 H 7,20 N 5,14
Beispiel 12
2- C4- (2-Hydr oxyimino cyclohexan-1 -yl-methyl) -phenyl] -propion
säure
Man fügte zu einer Lösung von 3,95 S Hydroxyiminocyclohexan in
40 ml Tetrahydrofuran 45 ml einer 15 %-igen n-Hexanlösung von
n-Butyllithium bei Raumtemperatur. Nachdem man die Mischung
809841/0990
30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt hatte, fügte man eine Lösung von 9,4- g 2-(4-Jodmethylphenyl)-propionat in 30 ml Tetrahydrofuran
zu und rührte eine weitere Stunde "bei Raumtemperatur. Man goß die Eeaktionsmischung in eine Mischung von
Liter Eiswasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure und extrahierte mit Äther. Das so erhaltene Produkt wurde durch
Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt [Eluierungsmittel:
Äthylacetat - Methylenchlorid (1 : 3)1, um 1,0 g
zurückgewonnene Ausgangsverbindung und 4,5 S ^er gewünschten
Verbindung zu ergeben, die durch Umkristallisation aus einer
Mischung von Äther und η-Hexan zu farblosen Kristallen führte.
Έ = 102 bis 1040C
Analyse: C.gEUnO^N
ber.: 0 71,25 H 8,31 Έ 4,62
gef.: 0 71,00 H 8,09 N 4,51
gef.: 0 71,00 H 8,09 N 4,51
Beispiel 13
2- C4- (2-Hydroxyimino cyclohexan-1 -yl-methyl) -phenyl] -propion-
säure
Man löste 3 S 2-[4-(2-Hydroxyiminocyclohexan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionat
und 0,8 g Natriumhydroxid in 50 ml Methanol und ließ die Lösung über Facht bei Raumtemperatur stehen. Zu
der Reaktionsmischung fügte man 20 ml Wasser, entfernte das Methanol durch Destillation und säuerte den Rückstand mit Salzsäure
an, um Kristalle auszufällen, die durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von Äther und η-Hexan umkristallisiert
wurden, wobei man 2,1 g farblose Kristalle erhielt. Έ = 148 bis 150°0
| Analyse: | ο. | 16H | Ω Τ 21 3 |
H | 7 | 569 | Ή | 5 | ,09 |
| ber.! | C | 69 | ,79 | H | 7 | ,39 | 4 | ,82 | |
| gef. s | C | 69 | ,51 | ||||||
8098 U/09 90
-33- 28U556
phenyl]-propionat
Man fügte zu 200 ml Dimethylformamid, das 6,0 g Kaliumhydroxid
enthielt, 15,6 g 2-Carboäthoxycyclopentanon unter Rühren "bei
Raumtemperatur, um eine homogene Lösung zu erhalten. Unter Eiskühlung fügte man 25 g Äthyl-2-(p-chlormethylphenyl) -propionat
tropfenweise zu und erhitzte die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 800C. Nach Beendigung der Reaktion wurde die
Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, in Ither extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, um 28 g einer öligen Substanz zu ergeben, die
einer Vakuumdestillation unterzogen wurde, wodurch man 21 g der gewünschten Verbindung erhielt. Siedepunkt = 175 bis 178°0
bei 0,5 mi Hg.
| Analyse: | G, | 69 | 26°5 | H | 7 | ,57 |
| ber.: | σ | 69 | ,34 | H | 7 | ,20 |
| gef.: | G | ,10 | ||||
phenyl]-propionat
Man fügte zu einer Mischung von 9,6 g 50 %-igem Natriumhydrid
und 200 ml Dimethylformamid tropfenweise 34 g Äthyl-2-cyclohexanone
arboxylat unter Eiskühlung, rührte die Mischung bei 500C während 30 Minuten und fügte danach unter Eiskühlung
45,3 g 2-(p-Chlormethylphenyl)-propionat tropfenweise zu und
erhitzte die Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 50 bis 600C.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit
Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, um 69,5 g
841/0990
28U556
einer öligen Substanz zu ergeben, die einer Vakuumdestillation unterzogen wurde, wodurch man 57 S der gewünschten "Verbindung
in Form einer farblosen öligen Substanz erhielt. Siedepunkt = 200 bis 2050G bei 0,4 mm Hg.
| Analyse: | C | σ | 69 | 28°5 | H | 7 | ,83 |
| ber.: | σ | 69 | ,97 | H | 7 | ,78 | |
| gef.: | ,85 | ||||||
phenyl]-acet at
Man rührte eine Mischung von 9,4 g Ä'thyl-2-cyclopentanoncarboxylat,
10,6 g Äthyl-p-chlormethylphenylacetat, 3,58 g Kalium
hydroxid und 60 ml Dimethylformamid 5 Stunden bei Baumtemperatur, 1 Stunde bei 500C und danach über Facht bei Raumtemperatur.
Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Essigsäure angesäuert, das Dimethylformamid durch Destillation entfernt,
Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung mit Ä'ther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Vasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Erzielung einer öligen Substanz eingedampft,
die einer Vakuumdestillation unterzogen wurde, wobei man 12 g der gewünschten Verbindung erhielt. Siedepunkt = 180 bis
1900C bei 0,8 mm Hg.
| Analyse: | σ. | 68 | 24°5 | Έ 7,28 | 4 |
| ber.: | O | 68 | ,65 | N 7,33 | |
| gef.: | σ | ,41 | Bezugsbeispiel | ||
Äthyl-2- (4-j odme thylphenyl) -propionat
Nachdem man eine Lösung von 15 g Natrium j odid in 140 ml Methyl-
80984 1/0 9BO
„35- 28H556
äthylketon 1 Stunde am Rückfluß gekocht hatte, fügte man
12,5 g Äthyl-2-(zl—chlormethylphenyl)-propionat zu und kochte
weitere 8 Stunden am Rückfluß. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Methyläthylketon durch Destillation aus der Reaktionsmischung
unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der
Extrakt wurde successive mit Wasser und mit einer wäßrigen Katriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
abgedampft, um 16,3 g der gewünschten Verbindung in 3?orm einer öligen, leicht gelben Substanz zu ergeben.
| Analyse: | C | 12H15°2J | . | 4 | ,75 |
| ber.: | C | 4-5,30 | H | ,4-7 | |
| gef.: | C | 4-5,12 | H | ||
809841/0990
ORIGINAL
ORIGINAL
Claims (1)
- Dr F Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. KCenigsberäer Dip. -Phys. R. Holzhauer - Dip.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.! -Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat - Telex 520 97980OO München 2 ■ Bräuhausstraße 4 ·Oase FP-7801-2Patentansprüclie1. Phenylessigsäurederivate der FormelE1CH2—fj CH-COOHworin R ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, A eine Oxo- oder Hydroxyiminogruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt sowie deren pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Salze.2. Phenylessigsäurederivate gemäß Anspruch 1, worin E ein Wasser stoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet.3« Phenylessigsäurederivate gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet.4. Phenylessigsäurederivate gemäß Anspruch 1, wo-/1rin R eine Methylgruppe bedeutet.5. Phenylessigsäurederivate gemäß Anspruch 1, wo-809841/0990-2- 28H556rin η 1 oder 2 ist.6. Phenylessigsäurederivate gemäß Anspruch 1, worin E ein Wasserst»
und η 1 oder 2 ist.rin E ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet7. Phenylessigsäurederivate gemäß Anspruch 1, worin E ein Wasser stoff atom bedeutet und η 1 oder 2 ist.8. Fhenylessigsaurederivate gemäß Anspruch 1, wo-rin E eine Methylgruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist.9 . 4- (2-Oxo cyclop entan-1 -yl-me thyl) -phenyl e s sigsäure.10. 4- (2-0xocyclohexan-1 -yl-me thyl) -phenyles sigsäure.11. 2-[4-(2-0xocyclopentan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure.12. 2- [4- ( 2-Oxo cyclohexan-1 -yl-me thyl) -phenyl ] -propionsäure.13. 4- (2-Hydr oxyimino cyclop entan-1 -yl-methyl) phenylessigsäure.14. 4- (2-Hydroxyimino cyclohexan-1 -yl-methyl) -phenyles sigsäure.15- 2-C4-(2-Eydroxyiminocyclopentan-1-yl-methyl)-phenyl] -propionsäure.16. 2-[4-(2-Hydroxyimino cyclohexan-1-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure.17- L-Argininsalz der 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1-yl-809841/0990- 5 - 28U556sethyl) ,-phenyl] -propionsäure.18, Ii-Argininsalz der 2-[4~(2-0xocyclohexan-1-ylmethyl) -phenyl]-propionsäure,19. Ii-Argininsalz der 2-C4-(2-Hydroxyiminocyclopent §£.-1 =-yl-methyl) -phenyl] -propionsäure.gO, Xi-Argininsalz der 2-[4-(2-Hydroxyiminocycloh§xan=1~yl-mtthyl)-phenyl]-propionsäure.g1, Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäureder FormelCH-COOHW©r-iE· E §ia Wasserstoffatom oder eine Medrigalkylgruppe "be-;, A eise Oxo- oder Hydroxyiminogruppe bedeutet und n tine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt sowie von deren pharmagfUtisch annehmbaren nicht-toxischen Salzen, dadurch gekenngtiehnet, daß man, wenn A eine Oxogruppe bedeutet, (a) eine Vfsbindung der Formel0 COOR5R ein Wasserstoff atom oder eine Niedrig alkyl gruppe be-2 "5
dtutet, R und R eine Medrigalkylgruppe bedeuten und η eine ipgnge Zahl von 1 bis 3 darstellt, hydrolysiert und decarbexyliert,(b) eise Verbiadung der lormel28U556worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen "besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formelworin η die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzt, und E und R^ eine Niedrigalkylgruppe "bedeuten, eder R und W zueeirncn mit dem Stickstoffatom, aa dag gig gebunden gind, eine cyoliscne Aminogruppe darstellte, umgetgt und da§ ©raaltene Produkt hydrolysiert undwenn A ein© Hydroxyiminogruppe d&rfstellt, (0) eine Verbindung der Formelworin R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen "besitzen, mit Hydroxylamin oder mit einem JIydro3qylaminsalz in Anwesenheit einer Base umsetzt, oder (d) eine Verbindung der FormelNOH(CH2)-809841/099Ö-5- 28H556worin η die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzt, mit einer Organolithiumverbindung umsetzt und die erhaltene Dilithiumhydroxyiminoverbindung mit einer Verbindung der lormelΛ ?worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom oder einen Rest einer SuIfonsäure bedeutet, umsetzt und dann das erhaltene Produkt hydrolysiert.22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Inflammation bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine antiinflammatorisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.909841/0990
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