DE2319091A1 - FURANDERIVATE - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE ·PATENT LAWYERS

DIPL. ■ ING- H. BOT Γ.DIPL. ■ ING- H. BOT Γ.

DIPL-ING. S. STAEGcii . .. 1 6DIPL-ING. S. STAEGcii. .. 1 6

8 MONCHEri 5 * ^υ'8 MONCHEri 5 * ^υ '

MÜLLERSTRASSE 3Ϊ .MÜLLERSTRASSE 3Ϊ.

Mappe 25162 - Dr. K. .Folder 25162 - Dr. K.

Case PH 24979/25153 'Case PH 24979/25153 '

Imperial Chemical Industries Ltd. London, GroßbritannienImperial Chemical Industries Ltd. London, UK

Furanderivat eFuran derivative e

Prioritäten: 25.4^:.72 und 16.6.1972 - GroßbritannienPriorities: 25.4 ^: .72 and 16.6.1972 - Great Britain

Die Erfindung bezieht sich auf neue Furanderivate, welche eine antiinf lammat or is ehe, analget'ische und antipyre tische Aktivität aufweisen.The invention relates to new furan derivatives which an antiinf lammat or is marriage, analgesic and antipyretic tables Have activity.

In der BE-PS 7J1 5^9 sind Furan- und Thiophenderivate der. FormelIn BE-PS 7J1 5 ^ 9 are furan and thiophene derivatives the. formula

'309846/1187'309846/1187

beschrieben, worin X für Wasserstoff, ein Methyl- oder ■ Äthylradikal oder ein Chlor- oder Bromatom steht, Y für ein gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chloroder Bromatome substituiertes Phenylradikal steht und Z für eine Gruppe der Formel -CR R R^ steht, worin R für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht,described, wherein X is hydrogen, a methyl or ■ ethyl radical or a chlorine or bromine atom, Y is a phenyl radical optionally substituted by one or two fluorine, chlorine or bromine atoms and Z is a group of the formula -CR R R ^, where R is Is hydrogen or a methyl or ethyl radical,

2 ·■2 · ■

R für Wasserstoff oder ein Methyl-, Äthyl-, Carboxy-,R for hydrogen or a methyl, ethyl, carboxy,

.C2_g-Alkoxycarbonyi-, Benzyloxycarbonyl- oder Fhenoxycarbonylradikal steht und Ic für eine Gruppe der Formel -CO^R , -CONHEr oder -CONR steht, worin R für Wasser- · stoff oder ein C₁ ^-Alkyl-, Benzyl-'oder Phenylradikal steht und R^ für Wasserstoff oder ein Hydroxy-, Amino- oder G. g-Dialkylaminoalkylradikal steht und -IiR für ein N-Piperidino-, N-Morpholino- oder N-Pyrrolidino-.C2_g-Alkoxycarbonyi-, Benzyloxycarbonyl- or Fhenoxycarbonylradikal and Ic stands for a group of the formula -CO ^ R, -CONHEr or -CONR, wherein R for hydrogen or a C ₁ ^ -alkyl-, benzyl- 'or Phenyl radical and R ^ for hydrogen or a hydroxy, amino or G. g-Dialkylaminoalkylradikal and -IiR for an N-piperidino, N-morpholino or N-pyrrolidino-

2
radikal steht, wobei," wenn*R für ein Carboxyradikal2
is radical, where "when * R is a carboxy radical

.steht, R^ für das gleiche Radikal steht, wobei weiterhin B für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und wobei außerdem Y und Z an nicht-benachbarte Köhlenstjof f— atome des heterocyclischen Rings gebunden sind. Weiterhin sind die entsprechenden nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Salze davon beschrieben. Außerdem sind in der genannten Patentschrift Verfahren zur Herstellung der genannten Furan- und Thiophenderdvate sowie pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, welche eines der erwähnten Furan- und Thibphenderivate sowie ein nicht-giftiges, pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsoder Trägermittel hierfür enthalten. · .Stands, R ^ stands for the same radical, where furthermore B stands for an oxygen or sulfur atom and where, in addition, Y and Z are attached to non-adjacent Köhlenstjof f— atoms of the heterocyclic ring are bonded. Furthermore, the corresponding non-toxic ones are pharmaceutical permissible salts thereof are described. In addition, in the cited patent, there are methods of manufacture of the furan and thiophene derivatives mentioned, as well as pharmaceuticals Compositions described which one of the mentioned furan and thibphene derivatives as well as a contain non-toxic, pharmaceutically acceptable diluents or carriers therefor. ·

0 8846/11870 8846/1187

Die Beschreibung und die Ansprüche der entsprechenden GB-PS 1 226 981 sind im wesentlichen denjenigen der BE-P8 73"! 594- -ähnlich,' sie besitzen aber einen etwas kle ineren Umfang.The description and claims of the corresponding GB-PS 1 226 981 are essentially similar to those of BE-P8 73 "! 594-, but they have something smaller scope.

Es wurde nunmehr gefunden, daß gewisse neue Furanderivate, welche in die oben erwähnte Gruppe von Verbindungen fallen,-welche aber nicht speziell in der genannten BE-PS oder GB-PS angegeben sind, gegenüber speziellen Verbindungen, die in den genannten Patentschriften angegeben sind, eine überlegene antiinflaminatorisehe Aktivität zeigen.It has now been found that certain new furan derivatives, which fall into the above-mentioned group of compounds, -which but not specifically stated in the BE-PS or GB-PS mentioned, as opposed to special compounds, indicated in the referenced patents show superior anti-inflammatory activity.

So werden also gemäß der Erfindung Furanderivate der FormelThus, according to the invention, furan derivatives of the formula

IIII

worin Y für ein p-Chlorophenyl- oder p-Bromophenylradikalwherein Y is a p-chlorophenyl or p-bromophenyl radical

steht, R für Wasserstoff oder ein C_x, t--Alkylradikal steht und R für ein Methyl- öder Athylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Furanderivate,R stands for hydrogen or a C _x , t - alkyl radical and R stands for a methyl or ethyl radical, as well as the pharmaceutically acceptable salts of these furan derivatives,

in denen R' für Wasserstoff steht, vorgeschlagen.in which R 'is hydrogen, proposed.

Für einen Fachmann ist es klar, daß die Verbindungen der-Formel II ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Die raeemischen Carbonsäuren der Formel II können durch übliche Verfahren in die entsprechenden optisch aktiven Formen getrennt werden, wobei beispielsweise (-)-a--Methylbenzylamin und ( + )-Ar-Methylbenzylamin als Trennmittel verwendet werden. Die entsprechenden Ester der Formel II können aus diesen optisch aktiven Säuren durch üblicheFor a person skilled in the art it is clear that the compounds of the formula II have an asymmetric carbon atom. The Raeemischen carboxylic acids of the formula II can by customary processes are separated into the corresponding optically active forms, for example (-) - a - methylbenzylamine and (+) -Ar-methylbenzylamine as a release agent be used. The corresponding esters of the formula II can from these optically active acids by customary

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Maßnahmen erhalten werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aus den Racematen und den optisch aktiven Verbindungen der Formel II bestehen, Measures are obtained. It should be noted that that the compounds according to the invention consist of the racemates and the optically active compounds of the formula II,

Ein. geeigneter Wert für R , wenn es für ein C^_,--Alkylradikal steht, ist ein Methyl-, Äthyl- oder n-Butylradikal. Geeignete erfindungsgemäße Salze bestehen aus einem Anion, das sich von einer Verbindung .der Formel IIA. suitable value for R when it is a C ^ _, - alkyl radical is a methyl, ethyl or n-butyl radical. Suitable salts according to the invention consist of an anion that is different from a compound of formula II

1
ableitet,·worin E für Wasserstoff steht, und aus einem pharmazeutisch zulässigen Kation. Geeignete Salze sind Alkalimetallsalze, wie z.B. Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calciumsalze, oder Aluminium- oder Ammoniumsalze sowie Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen, wie z.B. Triäthanolaminsalze.1
where E stands for hydrogen, and from a pharmaceutically acceptable cation. Suitable salts are alkali metal salts such as sodium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, or aluminum or ammonium salts and salts with pharmaceutically acceptable organic bases such as triethanolamine salts.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind o,-(5-p-Chlorophenylfür-2-yl)propionsäure und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, sowie n-Butyl-ar-(5-p-chlorophenylfur-2-yl)propionat. .Preferred compounds according to the invention are o, - (5-p-chlorophenylfür-2-yl) propionic acid and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and n-butyl ar- (5-p-chlorophenylfur-2-yl) propionate. .

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin Ϊ undAccording to the invention there is also a method for Preparation of the compounds of the formula II in which Ϊ and

2 12 1

R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführtwird, daß man eine Verbindung der FormelR have the meanings given above and R is Hydrogen, as well as the pharmaceutically acceptable salts thereof proposed, which is carried out by that one is a compound of the formula

ι]ι]

, tÖ III, tÖ III

₂R ₂ rows

CO₂R⁵ CO ₂ R ⁵

309846/1 187309846/1 187

worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Έγ für ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal iteht, mit einer starken anorganischen Base in Gegenwart von Wasser bei einer erhöhten Temperatur umsetzt, hierauf das Reaktionsgemisch ansäuert, das rohe Reaktionsprodukt in der üblichen Weise isoliert, und das Reaktionsprodukt dann auf 120 bis 150⁰C erhitzt, bis'das Schäumen aufhört. where Y and R have the meanings given above and Έγ is an alkyl, benzyl or phenyl radical, reacts with a strong inorganic base in the presence of water at an elevated temperature, then acidifies the reaction mixture and isolates the crude reaction product in the usual way , and the reaction product is then ^{heated to 120 to 150 0} C until foaming stops.

Geeignete Werte für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, sind C^_,--Alkylradikale, wie z.B. das Methyloder üthylradikal. Dieses·Verfahren umfaßt sowohl die Hydrolyse des Malonatausgangsmaterials(III) als auch die Decarboxylierung der resultierenden flalonsäure. Eine geeignete starke anorganische Base für die Verwendung bei diesem Verfahren ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Eine geeignete erhöhte Temperatur ist 50 bis 120⁰C, beispielsweise die Rückflußtemperatur. Die Stufe, bei der eine starke anorganische Base verwendet wird, kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels ausgeführt werden, wie z.B.Suitable values for R when it stands for an alkyl radical are C 1-4 alkyl radicals, such as, for example, the methyl or ethyl radical. This process comprises both the hydrolysis of the malonate starting material (III) and the decarboxylation of the resulting flalonic acid. A suitable strong inorganic base for use in this process is, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. A suitable elevated temperature is 50 to 120 ⁰ C, for example the reflux temperature. The step in which a strong inorganic base is used can optionally be carried out in the presence of an organic solvent, such as

eines C, -,-Alkanols, beispielsweise Äthanol. Das An-of a C, -, - alkanol, for example ethanol. The arrival

.'-3 I.'- 3 I.

säuern des Reaktionsgemische kann mit einer anorganischen Saure, wie z.B. mit konzentrierter Salzsäure, ausgeführt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel III könnenacidification of the reaction mixture can be done with an inorganic Acid, such as with concentrated hydrochloric acid. The starting materials of the formula III can

das
durch/allgemeine Verfahren erhalten werden, welches in der GB-PS 1 226 981 beschrieben ist.the
by / general procedures described in GB-PS 1,226,981.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der-Verbindungen der Formel II, in denenAccording to the invention there is also a process for the preparation of the compounds of the formula II in which

2 ' -■--.-■■2 '- ■ --.- ■■

Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der FormelY and R have the meanings given above and R stands for hydrogen, as well as the pharmaceutically acceptable one Proposed salts thereof, which is carried out by making a compound of the formula

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CHR².Gy IVCHR ² .Gy IV

hydrolysiert, worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Cy für ein Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Cyano-, Carbamoyl- Oder Thiocarbamoylradikal steht.hydrolyzed, in which Y and R have the meanings given above own and Cy for an alkoxycarbonyl, phenylalkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, cyano, Carbamoyl or thiocarbamoyl radical.

Ein geeigneter Wert für Cy, wenn es für ein Älkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylradikal steht, ist ein Cp_g-Alkoxycarbonyl- oder Cg_^2~Pk^enyl-^a-'-k:oxycarbonylradikal, wie z.B. ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylradikal. Ein geeignetes hydrolytisches Mittel ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.. A suitable value for Cy when it is an alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl radical is a Cp_g-alkoxycarbonyl or Cg_ ^ 2 ~ Pk ^en yl- ^a -'- k: oxycarbonyl radical, such as a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl radical. A suitable hydrolytic agent is, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.

Die Ausgangsmaterialien der'.Formel IV können wie folgt erhalten werden: j .The starting materials of Formula IV can be as follows obtained: j.

(1) Im Falle der Cyanverbindungen,, durch Umsetzung des entsprechenden Halogenalkylderivats, wie z.B. Chloroalkylderivat, mit Natriumcyanid in Benzol und in Gegenwart von Cetyl-trimethyl-ammoniumbromid bei Raumtemperatur. ■(1) In the case of the cyano compounds, by reaction of the corresponding haloalkyl derivative, such as chloroalkyl derivative, with sodium cyanide in benzene and in the presence of cetyl-trimethyl-ammonium bromide Room temperature. ■

(2) Im Falle der Ester, durch Umsetzung der entsprechenden Cyanoverbindung mit-dem entsprechenden Alkohol, wie z.B. Methanol, und Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur.(2) In the case of the esters, by reacting the corresponding Cyano compound with-the corresponding alcohol, such as e.g. methanol, and hydrogen chloride at room temperature.

(3) Im Falle der Thioamide, durch Umsetzung de-r entsprechenden Cyanoverbindung mit Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur. (3) In the case of the thioamides, by implementing the corresponding Cyano compound with hydrogen sulfide at room temperature.

(4) Im Falle der Amide-, durch Umsetzung der entsprechenden Cyanoverbindung mit Wasserstoffperoxid und Natriumcarbonat in wässrigem Aceton bei Raumtemperatur.(4) In the case of the amide, by implementing the appropriate Cyano compound with hydrogen peroxide and sodium carbonate in aqueous acetone at room temperature.

3 0S846/1 18?3 0S846 / 1 18?

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II vorgeschlagen,According to the invention there is also a method for Proposed preparation of the compounds of formula II,

2
worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen2
wherein Y and R have the meanings given above

1
und R für ein C^__£--Alkylradikal steht, welches dadurch ausgeführt wird, daß man die entsprechende Carbonsäure der Formel II, worin R für Wasserstoff steht, oder ein oäurehalogenid oder ein Anhydrid davon verestert..1
and R is a C ^ _ _£ - alkyl radical, which is carried out by esterifying the corresponding carboxylic acid of the formula II, in which R is hydrogen, or an acid halide or an anhydride thereof.

Diese Veresterung kann durch die bekannten Veresterungsverfahren ausgeführt werden, beispielsweise, durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel II mit einem C„ ,--Alkanol in Gegenwart einer Säure, wie z.B.- einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff, oder durch Umsetzung der Carbonsäure mit dem entsprechenden Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan, oder durch Umsetzung des Carbonsäurehalogenids oder -anhydride (welches durch Standardverfahren aus der Carbonsäure selbst hergestellt werden kann) mit dem entsprechenden C„__- Alkanol.This esterification can be carried out by the known esterification methods, for example, by reaction of the carboxylic acid of the formula II with a C ", - alkanol in the presence of an acid, such as an inorganic acid, for example hydrogen chloride, or by reacting the carboxylic acid with the corresponding diazoalkane, for example diazomethane, or by reaction the carboxylic acid halide or anhydride (which is produced by standard methods from the carboxylic acid itself can be) with the corresponding C "__- Alkanol.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Carbonsäuren können wie oben beschrieben hergestellt werden.The carboxylic acids used as starting materials can be prepared as described above.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin Y, R und'According to the invention there is also a process for the preparation of the compounds of the formula II in which Y, R and '

2
R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und der pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel2
R have the meanings given above, and the pharmaceutically acceptable salts of the compounds in which R is hydrogen, proposed, which is carried out by a compound of the formula

3 0 9 8 4 6/11873 0 9 8 4 6/1187

worin Y und JR die oben angegebenen Bedeutungen besitzen einer a-riethylierung oder einer CKA'thy lie rung unterwirft.wherein Y and JR have the meanings given above subject to a-riethylation or CKA'thyla tion.

Die genannte Methylierung oder Äthylierung kann durch die in dei* Technik bekannten Verfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel V zuerst mit n-Butyl-lithium oder Litnium-di-isopropylamid umgesetzt werden, um das entsprechende ^-Lithioderivat herzustellen, welches dann mit einem Methylhaiοgenid oder Äthylhalogenid, beispielsweise Methyljodid oder Äthylbromid, gegebenenfalls in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt wird.Said methylation or ethylation can by can be carried out in methods known in the art. For example, the compound of the formula V can first be reacted with n-butyl-lithium or lithium-di-isopropylamide to produce the corresponding ^ -lithio derivative, which then with a Methylhaiοgenid or Ethyl halide, for example methyl iodide or ethyl bromide, optionally in a dry organic Solvent such as tetrahydrofuran is reacted.

1 ■1 ■

Alternativ kann in dem Fall, in dem R für' ein "" C^ _,--■■ Alkylradikal steht, die Verbindung der Formel V mit Natrium oder Kalium oder dem Hydrid oder Amid davon \ oder einem Ο^χ-Alkoxid davon umgesetzt werden, wobei das entsprechende α,-Natrium- oder ct-Kalium-derivat erhalten wird, welches dann mit einem Methylhalogenid oder Äthylhalogenid umgesetzt wird. Das zuletzt genannte Verfahren wird in zweckmäßiger Weise in einem trockenen organischen Lösungsmittel ausgeführt, wie z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Die Ausgangsmaterialien der Formel V können durch das allgemeine Verfahren erhalten werden, das in der GB-PS 1 1J9 164 beschrieben ist.Alternatively, in the case where R stands for 'a "" C ^ _, - ■■ Alkyl radical, the compound of the formula V with sodium or potassium or the hydride or amide thereof \ or a Ο ^ χ alkoxide thereof are reacted, wherein the corresponding α, -sodium or ct-potassium derivative obtained which then with a methyl halide or ethyl halide is reacted. The latter method is conveniently carried out in a dry organic solvents, such as 1,2-dimethoxyethane, Dimethyl sulfoxide or dioxane. The raw materials of Formula V can be obtained by the general procedure described in GB-PS 1 1J9 164 is described.

Die antiinflammatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem bekannten Test demonstriert, bei dem eine mit einem Hilfsmittel induzierte. Arthritis bei Ratten hervorgerufen wird. Die Aktivitätsstärke der Verbindungen hangt bei die.sem Test von der Struktur der zu untersuchenden Verbindung ab. Aber im allgemeinen zeigen die Verbindungen bei diesem Test eine beträchtliche Aktivität im Bereich von 0,25 bis 1,0 mg/kg. Im Gegen-The anti-inflammatory activity of the compounds according to the invention was demonstrated in a known test in which one was induced with an adjuvant. Arthritis in rats. In this test, the strength of the activity of the compounds depends on the structure of the compound to be examined. But in general the compounds show considerable activity in the range of 0.25 to 1.0 mg / kg in this test. In the opposite

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satz hierzu zeigte die beste der in der GB-PS 1 226 931 speziell angegebenen Verbindungen den gleichen Aktivitätswert bei einer beträchtlich höheren Dosis, nämlich 2 mg/kg. Keine toxischen oder anderen unerwünschten Effekte wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Ratte festgestellt, und zwar bei Dosen, bei denen die Verbindungen im oben erwähnten Test Aktivität zeigen.The best sentence for this was shown in GB-PS 1 226 931 specifically indicated compounds have the same level of activity at a considerably higher dose, namely 2 mg / kg. No toxic or other undesirable effects were found with the compounds according to the invention in the rat, at doses at which the compounds show activity in the above-mentioned test.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung bei der Behandlung von warmblütigen Säugern verwendet wird, wie z.B. beim Menschen, um beispielsweise eine rheumatoide Arthritis zu behandeln, dann empfiehlt es sibh, daß die Verbindung oral in einer gesamten täglichen Dosis von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird, beispielsweise in Einheitsdosierungsformen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, die 5 bis 250 mg von der Verbindung enthalten.When a compound of the invention is used in the treatment of warm-blooded mammals, such as in the People, for example, have rheumatoid arthritis too then it sibh recommends that the compound be taken orally in a total daily dose of 0.1 to 5 mg / kg Body weight is administered, for example in unit dosage forms, such as tablets or capsules containing 5 to 250 mg of the compound.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die eine VerbindungAccording to the invention, pharmaceutical compositions are also proposed which contain a compound

1 2
der Formel II, worin X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch zulässiges1 2
of the formula II, in which X, R and R have the meanings given above, or a pharmaceutically acceptable one

1 Salz der genannten Verbindung, worin E für Wasserstoff steht, und ein inertes pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmitteloder Trägermittel hierfür enthalten.1 salt of said compound, in which E is hydrogen, and an inert pharmaceutically acceptable diluent or Contain carrier means for this.

Die erfindungsgemäßen 'Zusammensetzungen können irgendeine geeignete Form für die orale, parenterale, topisehe oder rectale Verabreichung aufweisen. Beispielsweise können sie in Einheitsdosierungsformen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, oder als sterile injizierbare wässrige oder nicht-wassrige Lösungen oder Suspensionen oder Crems, Salben oder Suppositorien vorliegen. Die Zusammensetzungen werden in der üblichen Weise mit üblichen Verdünnungsmitteln oder Trägermitteln erhalten.The compositions of the invention can be in any suitable form for oral, parenteral, topical or rectal administration. For example, they can be in unit dosage forms such as tablets or capsules, or as sterile injectable aqueous or non-aqueous solutions or suspensions or creams, Ointments or suppositories are present. The compositions are processed in the usual manner with conventional diluents or carrier means.

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Die erfindungsgemäßen. Zusammensetzungen können zusätzlich zu einer. Verbindung der Formel II mindestens ein ."bekanntes■-Mittel mit antiinflammatorischer und/oder anaige.tischer Aktivität enthalten, wie z.B. Aspirin, Paracetamol, Codein, Chlorochin, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Indomethacin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Tbufenac oder ein antiinflammatorisch.es Steroid, wie z.B. Prednisolon. Zusätzlich können die Zusammensetzungen, die für eine orale Verab-^ reichung vorgesehen sind, auch mindestens ein Antacid, wie z.B. Aluminiumhydroxid, und/oder ein uricosurisches Mittel, wie z.B. Probeneid, enthalten.The invention. Compositions can additionally to a. Compound of the formula II at least one "known" agent with anti-inflammatory and / or anaige.tischer Contain activity, such as aspirin, paracetamol, codeine, Chloroquin, phenylbutazone, oxyphenbutazone, indomethacin, Mefenamic acid, flufenamic acid, Tbufenac or an antiinflammatory.es Steroid, such as prednisolone. In addition, the compositions suitable for oral administration can be used coverage are provided, including at least one antacid, such as aluminum hydroxide, and / or a uricosuric agent such as probenoid.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, .The invention is further illustrated by the following examples explained.

Beispiel 1. ' ■ Example 1 . '■

Ein Gemisch aus 0,5 g CL-(5-p-Chlorophenylfur-2--yl)-c^ methylmalonsäure~dimethylester, 25 ml Wasser, 15 ml Äthanol und 0,25 g Kaliumhydroxid wurde: 20 min aufRückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt, im Yakuum auf'1/4- des Volumens eingedampft.und 2-mal mit 20 ml Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter' Salzsäure auf einen pH von 2,5 angesäuert. Die ölige Ausfällung kristallisierte langsam und wurde durch Filtration gesammelt. Auf diese Weise wurde etwas unreine Qj-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäure mit einem Fp von 85 bis 86⁰C (vergleiche Beispiel 2) erhalten.A mixture of 0.5 g of CL- (5-p-chlorophenylfur-2-yl) -c ^ methylmalonic acid dimethyl ester, 25 ml of water, 15 ml of ethanol and 0.25 g of potassium hydroxide was heated to reflux for 20 min. The mixture was then cooled, diluted with 50 ml of water, evaporated to 1/4 of the volume in a vacuum and washed twice with 20 ml of ether. The aqueous layer was acidified to pH 2.5 with concentrated hydrochloric acid. The oily precipitate slowly crystallized and was collected by filtration. In this way, somewhat impure Qj- (5-p-chlorophenylfur-2-yl) propionic acid with a melting point of 85 to 86 ^° C. (compare Example 2) was obtained.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Malonat wurde wie in Beispiel 7 der GB-PS 1 226 981 hergestellt. .The malonate used as starting material was prepared as in Example 7 of GB-PS 1,226,981. .

.309846/1187.309846 / 1187

Beispiel 2Example 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch die erhaltene ölige Ausfällung 7 min auf 1-4-O°C/12 mm erhitzt und dann abgekühlt und aus Petroläther (Kp 100 bis 12O⁰C) kristallisiert wurde, wobei a-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäure mit einem Fp von 91 bis 93⁰C erhalten wurde.The procedure described in Example 1 was repeated, except that the oily precipitate obtained 7 min at 1-4 ° C O / was heated and then cooled and crystallized from petroleum ether (b.p. 100 to 12O ⁰ C) 12 mm, with a ( 5-p-Chlorophenylfur-2-yl) propionic acid with a melting point of 91 to 93 ^° C. was obtained.

Beispiel 3Example 3

In einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 2, wobei jedoch von ₍j_j-(5-p-Bromophenylfur-2-yl)-Cb-methylmalonsäuredimethylester ausgegangen wurde, wurde «*-(5-p-Bromophenylfur-2-yl)propionsäure mit einem Fp von 103 bis 105⁰C erhalten.In a process similar to that in Example 2, but starting from _{dimethyl (} j _j - (5-p-bromophenylfur-2-yl) -Cb-methylmalonic acid - (5-p-bromophenylfur-2-yl) propionic acid obtained with a mp 103-105 ⁰ C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Malonat (Fp 72 bis 74°C) wurde in einer analogen Weise wie in Beispiel 7 der GB-PS 1 226 981 aus dem G.-(5-p-Bromophenylfur-2-yl)malonsäuredimethylester (Fp 82,5 bis 84-,5⁰C) erhalten, und die letztere Verbindung wurde aus 5-p-Eromophenylfur-2-ylessigsäure-methylester durch ein Verfahren erhalten, welches dem,in Beispiel 6 der erwähnten PS 1 226 981 analog war. _a Das genannte Acetat selbst wurde durch das allgemeine Verfahren der GB-PS 1 139 164- hergestellt. ,The malonate used as starting material (melting point 72 to 74 ° C.) was prepared in a manner analogous to that in Example 7 of GB-PS 1 226 981 from the G .- (5-p-bromophenylfur-2-yl) dimethyl malonate (melting point 82, obtained 84- 5 to 5 ⁰ C), and the latter compound was obtained from 5-p-Eromophenylfur-2-yl-acetic acid methylester by a method which was analogous to that used in example 6 of the aforementioned Patent 1,226,981. _a Said acetate itself was prepared by the general method of GB-PS 1,139,164-. ,

Beispiel 4-Example 4-

Durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei aber von G,-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)-a-äthylmalonsäure-dimethylester ausgegangen wurde,By a method similar to that described in Example 2, but using G, - (5-p-Chlorophenylfur-2-yl) -a-ethylmalonic acid dimethyl ester was assumed

.309846/1187.309846 / 1187

wurde a/-(5-p-Qhlorophenylfur-2-yr)-n~buttersäure mit einem Fp von 83 bis 83,5°C erhalten.a / - (5-p-chlorophenylfur-2-yr) -n ~ butyric acid with a mp of 83 to 83.5 ° C obtained.

Das als Ausgangsmaterial' verwendete Malonat (Fp 51,5 bis 53,5⁰C) wurde" durch, ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 7 der GB-PS 1 226 981 erhalten, wobei ,jedoch _der äthyliert anstelle von methyliert wurde.The malonate 'used as starting material (m.p. 51.5 to 53.5 ⁰ C) "was obtained a similar method as in Example 7 of GB-PS 1,226,981, wherein, _however, instead of äthyliert was methylated.

Beispiel 5 ί ■■·.'■- ■ Example 5 ί ■■ ·. '■ - ■

Ein Gemisch aus 5 6 5-p-Chlorophenyl-2-(o/-cyanoäthyl)-furan, 5 g Kaliumhydroxid, I50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wurde 6 st gerührt und _aUf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0⁰C abgekühlt ,mit 100 ml Wasser, verdünnt und mit 3-nial 50 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure bei 0^QC auf pH Langesäuert und 3-mal mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das sich verfestigte und das aus Petroläther (Kp 100 bis 12O⁰G) kristallisiert wurde, wobei o*-(5-p-Chlorophenylfur-2-ylpropionsäure mit einem Fp von 91 bis 93°O erhalten wurde. *A mixture of 5 6 5-p-chlorophenyl-2- (o / -cyanoäthyl) furan, 5 g of potassium hydroxide, I50 ml of water and 50 ml of ethanol was stirred and heated st 6 _{AU to} reflux. The mixture was cooled to 0 ⁰ C, 100 ml of water diluted, and extracted with 3 NiAl 50 ml ether. The aqueous layer was extracted with dilute hydrochloric acid at 0 to pH Langesäuert ^Q C and 3 times with 50 ml ether. The combined ethereal extracts were dried over MgSO ^ and evaporated in vacuo to give an oil which solidified and which was ^{crystallized from petroleum ether (boiling point 100 to 12O 0} G), where o * - (5-p-chlorophenylfur-2 -ylpropionic acid with a mp of 91 to 93 ° O was obtained. *

Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyanoäthylderivat wurde wie folgt erhalten: ' ■The cyanoethyl derivative used as the starting material was obtained as follows: '■

10,2 g Methyljodid wurden in 30 ml über natriumgetrockneten Äther aufgelöst, und die Lösung wurde langsam zu einer Suspension von 1,92 g rfegnesiumspänen in 20 ml trockenem Äther zugegeben. Das erhaltene Grignard-Reagenz wurde zu einer Lösung von 8,25 g 2-Aldehydo~5-p-chlorophenylfuran in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch10.2 g of methyl iodide were dried in 30 ml over sodium Ether dissolved, and the solution slowly became a suspension of 1.92 g of magnesium turnings in 20 ml of dry Ether added. The obtained Grignard reagent turned to a solution of 8.25 g of 2-aldehyde ~ 5-p-chlorophenylfuran added in 50 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture

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wurde 1 st gerührt und dann mit einer Lösung von Ί5 6 Ammoniumsulfamat in 200 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde 3-mal mit 50 ml Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Schichten wurden über getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, bei dem es sich um 2-(a_J-Hydroxyäthyl)-5-p-chlorophenyIfuran, Fp 50 bis 51⁰C₁' handelte.was stirred for 1 hour and then diluted with a solution of Ί5 6 ammonium sulfamate in 200 ml of water. The resulting mixture was extracted 3 times with 50 ml of ether and the combined ethereal layers were dried over and evaporated in vacuo to give a solid which is 2- (a _J -hydroxyethyl) -5-p- chlorophenyIfuran, m.p. 50 to 51 ⁰ C ₁ '.

Zu einer Lösung von 5*4- g des obigen 2-oi/-Hydroxyäthyl-5-p-chlorophenylfurans in 100 ml Benzol wurden 2 ml Thionylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 min gerührt und dann im Vakuum bei 40⁰Q eingedampft, wobei ein Sir-up erhalten wurde. Der Siruji wurde in 150 ml Benzol aufgelöst, und ein Gemisch aus 2,94 g Natriumcyanid und 20 g Cetyltrimethyl-ammoniumbromid, das in 150 ml Benzol suspendiert war, wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st bei Räumtemperatur gerührt, mit 2 1 Wasser verdünnt und mit 3-mal 700 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über I%S0^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Sirup·erhalten wurde, bei dem es sich um rohes 2-fl/-Cyanoäthyl-5-p-chlorophenylfuran handelte. Dieses Nitril wurde nicht weiter gereinigt, wurde aber wie oben' beschrieben zur entsprechenden Garbonsäure hydrolyisert.2 ml of thionyl chloride were added to a solution of 5 * 4 g of the above 2-oi / -hydroxyethyl-5-p-chlorophenylfurans in 100 ml of benzene. The mixture was stirred for 2 min and then evaporated in vacuo at 40 ⁰ Q, wherein a Sir-up was obtained. The siruji was dissolved in 150 ml of benzene and a mixture of 2.94 g of sodium cyanide and 20 g of cetyltrimethylammonium bromide suspended in 150 ml of benzene was added. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature, diluted with 2 liters of water and extracted 3 times with 700 ml of ether. The combined ethereal extracts were dried over 1% SO 4 and evaporated in vacuo to give a syrup which was crude 2-liter cyanoethyl-5-p-chlorophenylfuran. This nitrile was not purified further, but was hydrolyzed to the corresponding carboxylic acid as described above.

Beispiel 6Example 6

Trockener Chlorwasserstoff wurde durch eine Suspension von 0,1 g 2-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäure in 10 ml Methanol 2 min lang hindurchperlen gelassen. Nach 2 Tagen wurde die erhaltene klare Lösung im Vakuum eingödampft, wobei ein öl erhalten wurde, das in einem Gemisch •aus 10 ml Wasser und 10 ml Äther geschüttelt wurde. DasDry hydrogen chloride was replaced by a suspension of 0.1 g of 2- (5-p-chlorophenylfur-2-yl) propionic acid in Bubbled 10 ml of methanol for 2 minutes. After 2 days, the clear solution obtained was evaporated in vacuo, an oil was obtained which was shaken in a mixture of 10 ml of water and 10 ml of ether. That

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Gemisch wurde getrennt, und die ätherische Schicht wurde ■ über MgSO₄ getrocknet, und' im Vakuum eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, bei dem es sieh um a.-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)-propionsäure-methylester handelte. Die Charakterisierung der Verbindung erfolgte durch Elementaranalyse (gefunden C 63,4%; H 5,0%;,Cl 12,9%. C₁₄H₁₅ClO₅ erfordert: C 63,5%; H 4,9%; Cl 13,4%) und durch sein 100 m.,c. n.m.r.-Spectrum·; B 7,4 (q, 4H, aromatisch), 6,55 (d, IH, Furanringstellung 4), 6,24 (d, IH, Furanringstellung 3), 3,85 (q,iH, CH₅CH-), 3,69 (s, 3H, CH₅O-),-1,55 (d, 3H, CH₇CH-). ■■"';.-'"' The mixture was separated and the ethereal layer was _{dried over MgSO 4} and evaporated in vacuo to give an oil which looked to be methyl a .- (5-p-chlorophenylfur-2-yl) propionate acted. The compound was characterized by elemental analysis (found C 63.4%; H 5.0%;, Cl 12.9%. C ₁₄ H ₁₅ ClO ₅ requires: C 63.5%; H 4.9%; Cl 13 , 4%) and by its 100 m., Cnmr-Spectrum ·; B 7.4 (q, 4H, aromatic), 6.55 (d, IH, furan ring position 4), 6.24 (d, IH, furan ring position 3), 3.85 (q, iH, CH ₅ CH-), 3.69 (s, 3H, CH ₅ O -), -1.55 (d, 3H, CH ₇ CH-). ■■ "';.-'"'

Die entsprechenden Äthyl- und n-Butylester wurden durch das gleiche Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Alkohols hergestellt. Beide waren öle und wurden in der gleichen Weise wie der Methylester charaktierisert.The corresponding ethyl and n-butyl esters were through prepared the same procedure using the appropriate alcohol. Both were oils and were in the same way as the methyl ester is characterized.

Beispiel 7Example 7

Zu einer Lösung von 21 g racemischer ct-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propiqnsäure in 120 ml Isopropanol wurden 5,5 ml (-)-OrMethylbenzylamin zugegeben. Die Lösung wurde 12 st bei Raumtemperatur gehalten, bis die Kristallisation zuende war. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Isopropanol gewaschen. Die Filtrate wurden für die Isolierung des (+)-Isomers von ft^-(5-p-Chlorpphenylfur-2-yl)propionsäure (siehe unten) zurückgehalten. Der feste Rückstand wurde 2-mal aus Isopropanal kristallisiert, um das (-)-a»-Methylbenzylaminsalz von (-)-CL-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäure herzustellen. Das Salz wurde in 200 ml n/10 Natriumhydroxid aufgelöst,To a solution of 21 g of racemic ct- (5-p-chlorophenylfur-2-yl) propic acid 5.5 ml (-) - Or-methylbenzylamine in 120 ml isopropanol were added. The solution was 12 st held at room temperature until crystallization was over. The mixture was filtered and the solid The residue was washed with isopropanol. The filtrates were used for the isolation of the (+) - isomer of ft ^ - (5-p-chlorophenylfur-2-yl) propionic acid (see below) withheld. The solid residue was made twice from isopropanal crystallized to give the (-) - a »-methylbenzylamine salt of (-) - CL- (5-p-chlorophenylfur-2-yl) propionic acid. The salt was dissolved in 200 ml n / 10 sodium hydroxide,

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und dann wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure zur Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit'Wasser! gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde aus Pet ro lather (Kp 60 "bis 8O⁰C) kristallisiert. Auf diese Weise wurde (-)-a-(5-p-ChlorophenyIfur-2-ylpropionsäure erhalten; Fp 91⁰C;CcO ^p - 12,4° (C = 4, Methanol). ' ·and then 5 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the solution. The resulting mixture was filtered and the solid residue was washed with water! washed and dried. . The residue was purified ( "Kp 60 to 8O ⁰ C) crystallized from Pet ro lather was thus obtained (-) - a- (5-p-2-yl-propionic acid obtained ChlorophenyIfur-mp 91 ⁰ C; CcO ^ p - 12 , 4 ° (C = 4, methanol). '·

Das oben erwähnte Filtrat, welches das ( + )-Isomer- enthielt, wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünntem Natriumhydroxid aufgelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure-angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand würde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der .Feststoff wurde in 75 ml Isopropanol aufgelöst, 6 ml (+)-Oi-Methylbenzylamin wurden zugegeben, und das Produkt wurde Λ2. st kristallisieren gelassen. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde 2-mal aus Isopropanol kristallisiert, wobei das (+)-CL-Methylbenzylaminsalz von (+)-a-(5-p-Chlorophenylfur-2-ylpropionsäure erhalten wurde. Dieses Salz wurde in der Weise behaidelt, wie es oben für das diastereoisomere Salz beschrieben ist, wobei (+)-0t-(5-p-Chlorophenylfur-2-ylpropionsäure erhalten wurde ; Fp 9I⁰C^IjCUJp + 12,6° ( c = 4, Methanol).The above-mentioned filtrate containing the (+) -isomer- was evaporated to dryness. The residue was dissolved in dilute sodium hydroxide and the solution was acidified with dilute hydrochloric acid. The mixture was filtered and the solid residue was washed with water and dried. The solid was dissolved in 75 ml isopropanol, 6 ml (+) - Oi-methylbenzylamine were added, and the product became Λ2. st allowed to crystallize. The mixture was filtered and the solid residue was crystallized twice from isopropanol to give the (+) - CL-methylbenzylamine salt of (+) - a- (5-p-chlorophenylfur-2-ylpropionic acid in the manner described above for the diastereoisomeric salt, (+) - 0t- (5-p-chlorophenylfur-2-ylpropionic acid being obtained; mp 9I ⁰ C ^ IjCUJp + 12.6 ° (c = 4, Methanol).

Beispiel 8Example 8

mg einer 60%igen Natriumhydridpaste in flüssigem Paraffin wurden zu 2 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, worauf sich der Zusatz von 250 mg 5-p-Chlorophenylfur-2-ylessigsäure-methylester anschloß. Das 'Gemisch wurde 5 min auf Rückfluß gehalten, und dann wurden 0,5 ml Methyljodidmg of a 60% sodium hydride paste in liquid paraffin were added to 2 ml of dry 1,2-dimethoxyethane, whereupon the addition of 250 mg of 5-p-chlorophenylfur-2-ylacetic acid methyl ester connected. The mixture was refluxed for 5 minutes and then 0.5 ml of methyl iodide was added

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zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 min auf Rückfluß gehalten, abgekühlt, zu 20 ml einer 2n Salzsäure zugegeben und 2-mal mit ΊΟ ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde 2-mal mit 10 ml Wasser gewaschen, überadmitted. The mixture was refluxed for an additional 2 minutes held, cooled, added to 20 ml of a 2N hydrochloric acid and extracted 2 times with ΊΟ ml of ether. The essential Layer was washed 2 times with 10 ml of water, over

MgSO^ getrocknet und im Vakuum in ein öl eingedampft. Analyse des Öls durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie auf einer Fettsäurekolonne bei 240⁰C zeigte, daß das öl 80% et-(5-p-ChlorophenyIfur-2-ylpropionsäure-methylester enthielt, der durch präparative Gas/Flüssigkeits^Chromatographie abgetrennt werden konnte.MgSO ^ dried and evaporated into an oil in vacuo. Analysis showed the oil by gas / liquid chromatography on a fatty acid column at 240 ⁰ C, that the oil 80% et- (5-p-ChlorophenyIfur-2-yl-propionic acid-methylester contained the ^ by preparative gas / liquid chromatography could be separated .

Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetat kann durch das allgemeine Verfahren der GB-PS 1 139 164 erhalten werden. . · .The acetate used as the starting material can by the general method of GB-PS 1,139,164 can be obtained. . ·.

Beispiel 9Example 9

1,5 ml einer 1,6m Lösung von η-Butyl-lithium in n-Hexan wurden zu einer Lösung von 0,38 ml Diisopropylamin in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -3O⁰C zugegeben. Dann wurde eine Lösung von 0,236 g 5-p-Chlorophenyl- . fur-2-ylessigsäure·in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, und die Temperatur wurde auf 0⁰C steigen gelassen. Dann wurde eine Lösung von 0,45 ml Hexamethylphosphoramid in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran zuge-"setzt. Das_Gemisch wurde auf -20⁰C abgekühlt und 30 min gerührt. Hierauf wurden 0,284 g Methyljodidl während 2 min zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 1,5 st bei -20⁰C gerührt. Dann wurden 20'ml Wasser zugegeben, worauf sich der Zusatz von 2n Salzsäure anschloß, um den pH auf 1 einzustellen. Das Gemisch wurde mit 60 ml Äther extrahiert, und die ätherische Schicht wurde mit1.5 ml of a 1.6 M solution of η-butyl-lithium in n-hexane were added to a solution of 0.38 ml of diisopropylamine in 5 ml of dry tetrahydrofuran at -3O ⁰ C. Then a solution of 0.236 g of 5-p-chlorophenyl-. fur-2-ylacetic acid · in 2 ml of dry tetrahydrofuran, and the temperature was allowed to rise to 0 ⁰ C. Then a solution of 0.45 ml of hexamethylphosphoramide in 2 ml of dry tetrahydrofuran conces- "has been set. Das_Gemisch was cooled to -20 ⁰ C and stirred for 30 min. Then 0.284 g Methyljodidl were added over 2 minutes, and the mixture was further 1, 5 st at -20 ⁰ C stirred. Then, 20'ml of water was added, followed by the addition of 2N hydrochloric acid joined to adjust the pH to 1. the mixture was was washed with 60 ml ether extracted, and the ethereal layer with

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60 ml 2n Natriumhydroxid extrahiert. Die alkalische Schicht wurde mit 2n: Salzsäure auf einen pH -von 1 angesäuert, mit 60 ml Ither extrahiert, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff "herzustellen. Der Feststoff wurde aus Petroläther (Kp 100 bis 120⁰O) kristallisiert, wobei Qj(5-p-Chlorophenylfur~2-ylpropionsäure mit einem Fp von 91 bis 93°G erhalten wurde.60 ml of 2N sodium hydroxide extracted. The alkaline layer was acidified to pH 1 with 2N: hydrochloric acid, extracted with 60 ml of Ither, over MgSO 4. dried and evaporated in vacuo to produce a solid ". The solid was crystallized from petroleum ether (b.p. 100 to 120 ⁰ O) where Qj (5-p-Chlorophenylfur ~ 2-yl-propionic acid, melting at 91-93 ° G was obtained .

Das als Ausgangsmaterial verwendete Essigsäürederivat kann wie in Beispiel 2 der GB-PS 1 139 164 erhalten werden.The acetic acid derivative used as the starting material can be obtained as in Example 2 of GB-PS 1,139,164 will.

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Claims (1)

2-319 0-9 T2-319 0-9 T PatentansprücheClaims Furanderivate der FormelFuran derivatives of the formula CHR².CO₂R¹ IICHR ² .CO ₂ R ¹ II worin Y für ein p-Chlorophenyl- oderp-Bromophenyl-where Y is a p-chlorophenyl or p-bromophenyl 1
radikal steht, R für Wasserstoff oder ein C₁ r-Alkyl-1
radical, R represents hydrogen or a C ₁ r-alkyl radikal steht und R für ein Methyl- oder Athylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Furanderivate, bei denen R für Wasserstoff steht.is radical and R is a methyl or ethyl radical stands, as well as the pharmaceutically acceptable salts of these furan derivatives, in which R stands for hydrogen. 2. ■ Furanderivate der^xFormel II, worin Y für ein p-Chlorophenyl- oder p-Bromophenylradikal steht, R für Wasserstoff oder ein 0_Λ ,.-Alkylradikal steht und R für .ein Methylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Furanderivate, bei2. ■ Furan derivatives of the ^x formula II, in which Y stands for a p-chlorophenyl or p-bromophenyl radical, R stands for hydrogen or a 0 _Λ , .- alkyl radical and R stands for .ein methyl radical, and the pharmaceutically acceptable salts of these furan derivatives , at denen R für Wasserstoff steht. 'where R stands for hydrogen. ' 3. · Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, die.ein Räcemat sind. ,3. · Compounds according to claim 1 or 2, die.ein Räcemat are. , 4-, Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, die4-, compounds according to claim 1 or 2, the ,optisch aktiv sind. ■, are optically active. ■ 5· -. ■ .Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4,5 · -. ■ .Connections according to one of claims 1 to 4, worin R für ein Methyl- oder Äthylradikal steht.wherein R stands for a methyl or ethyl radical. 3098 46/11873098 46/1187 ß. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, worin R fur ein n-Butylradikal steht.ß. Compounds according to any one of claims 1 to 4, in which R is an n-butyl radical. 7: Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Aluminium- oder Ammoniumsalze oder Salze mit einer pharmazeutisch zulässigen organischen Base sind. 7: Salts according to any one of claims 1 to 4-, which are alkali metal salts, alkaline earth metal salts, aluminum or ammonium salts or salts with a pharmaceutically acceptable organic base. 8. , ö/-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)prop.ij0.nsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.8., ö / - (5-p-chlorophenylfur-2-yl) prop.ij0.näure as well as the pharmaceutically acceptable salts thereof. 9· i>_t-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäuren-butylester. 9 · i> _t - (5-p-Chlorophenylfur-2-yl) propionic acid butyl ester. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der10. Process for the preparation of compounds of ρ
Formel II, worin Y und R die in.Anspruch 1 angegebenenρ
Formula II, in which Y and R are as indicated in 1
Bedeutungen besitzen und R für Wässerstoff steht, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel1
Have meanings and R stands for hydrogen, or of pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a compound of the formula Y-IY-I I II I E²
— Ο — 0O₂E⁵ IIIE ²
- Ο - 0O ₂ E ⁵ III 2
worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen2
wherein Y and R have the meanings given above und R^ für ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal steht, mit einer starken anorganischen Base in Gegenwart von Wasser bei einer erhöhten Temperatur umsetzt und hierauf das Reaktionsgemisch! ansäuert,,, das rohe Reaktionsprodukt in der üblichen Weise isoliert, und dann dieses auf eine Temperatur von 120 bis 15O⁰C erhitzt, bis das Schäumen aufhört., . ■·'. .and R ^ is an alkyl, benzyl or phenyl radical, reacts with a strong inorganic base in the presence of water at an elevated temperature and then the reaction mixture! acidified ,,, the crude reaction product isolated in the usual way, and then this ^{heated to a temperature of 120 to 150 0} C until the foaming stops.,. ■ · '. . 30 98 46/118730 98 46/1187 11. Verfahren nach Anspruch 10,- dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Cx,_c-Alkylradikal steht, die anorganische Base aus einem Alkalimetallhydroxid "besteht, die erhöhte Temperatur im Bereich von 50 bis 1-20⁰C- liegt und die Ansäuerung mit Hilfe einer anorganischen Säure ausgeführt wird. ' .11. The method according to claim 10, - characterized in that R is a Cx, _c-alkyl radical, the inorganic base consists of an alkali metal hydroxide ", the elevated temperature is in the range of 50 to 1-20 ⁰ C- and the acidification with With the help of an inorganic acid. '. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen12. Process for making compounds 2
der Formel II, worin Y und R die in Anspruch 1 ange-2
of the formula II, wherein Y and R have the values stated in claim 1 1 ■ gebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff steht, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine_: Verbindung der Formel ' . ~ -1 ■ have given meanings and R stands for hydrogen, or of pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that one _{: a} compound of the formula '. ~ - CHR².Cy IV 0·'CHR ² .Cy IV 0 · ' 2 ' worin, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Cy für ein Alkoxycarbonyl-, PhenylaIkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Thiocarbamoylradikal steht, hydrolysiert.2 'wherein, Y and R have the meanings given above and Cy for an alkoxycarbonyl, PhenylaIkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl, cyano, carbamoyl or thiocarbamoyl radical stands, hydrolyzed. ■ 13. Verfahren nach. Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als hydrolytisches Mittel ein Alkalimetallhydroxid verwendet wird.■ 13. Procedure according to. Claim 12, characterized in that the hydrolytic agent is an alkali metal hydroxide is used. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen14. Process for making compounds 2
der Formel II, worin Y und R die in Anspruch 1 ange-2
of the formula II, wherein Y and R have the values stated in claim 1 . 1 gebenen Bedeutungen besitzen und R für ein C,_,--Alkylradikal steht, dadurch, gekennzeichnet, daß man die entsprechende Carbonsäure der Formel II, worin R für Wasserstoff steht, oder ein Säurehalogenid oder ein Anhydrid davon verestert.. 1 have given meanings and R is a C, _, - alkyl radical stands, characterized in that the corresponding carboxylic acid of the formula II in which R represents hydrogen, or an acid halide or an anhydride thereof is esterified. 309846/1187309846/1187 15· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung15 · Procedure for establishing a connection 1 2 der Formel IIy worin Y, R und R die in'Anspruch 1. „ angegebenen Bedeutungen besitzen, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ·1 2 of the formula IIy in which Y, R and R are as defined in claim 1. " have given meanings, or of pharmaceutical permissible salts of these compounds in which R is hydrogen, characterized in that a compound of the formula -CH₀. CO₀R¹ -CH ₀ . CO ₀ R ¹ worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, öLr-methyliert oder cu-äthyliert.wherein Y and R have the meanings given above, oil-methylated or cu-ethylated. 16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel V mit n-Butyllithium oder Lithium-di-isopropylamid, umgesetzt wird, um das entsprechende orLithio-derivat- herzustellen, welches dann mit einem Methy!halogenid oder einem Athylhalogenid umgesetzt wird.16. The method according to claim 15 »characterized in that that the compound of formula V with n-butyllithium or lithium di-isopropylamide is to produce the corresponding orLithio-derivative, which then with a methyl halide or an ethyl halide is implemented. 1·?. Verfahren nach Anspruch 15» worin R für ein Cx] ^-Radikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel V mit Natrium oder Kalium oder dem Hydrid oder Amid davon oder einem C^_-,-Alkoxid davoa umgesetzt wird, um das entsprechende CL-Natrium- oder Or-Kaliumderivat herzusteilen, welches dann mit einem Methylhalogenid oder Athylhalogenid umgesetzt wird. . ^: ■ ■1·?. Process according to claim 15 »in which R is a Cx] ^ radical, characterized in that the compound of the formula V is _{reacted with sodium or potassium or the hydride or amide thereof or a C ^ -} alkoxide to form the corresponding To produce CL sodium or Or potassium derivative, which is then reacted with a methyl halide or ethyl halide. . ^: ■ ■ 18. Pharmazeutische Zusammensetzungen:, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel II,18. Pharmaceutical compositions: characterized in that they contain a compound of the formula II, 1 2 ·1 2 worin Y, R und. R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch zulässigeswherein Y, R and. R have the meanings given in claim 1, or a pharmaceutically acceptable one 3098467118730984671187 Salz dieser Verbindung, worin S für Wasserstoff steht, sowie ein inertes pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten»Salt of this compound, in which S is hydrogen, as well as an inert pharmaceutically acceptable diluent or carrier for this purpose » 19· Zusammensetzungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Einheitsdosierungsform aufweisen.Composition according to Claim 18, characterized in that it is in unit dosage form exhibit. 20.. . Zusammensetzungen nach Anspruch 1$, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten oder Kapseln aufweisen.20 ... Compositions according to claim 1 $, characterized in that they are in the form of tablets or Have capsules. 21. Zusammensetzungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um sterile injizierbare . wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen oder um Crems, Salben oder Suppositorien handelt.21. Compositions according to claim 18, characterized in that they are sterile injectables. aqueous or non-aqueous solutions or suspensions or creams, ointments or suppositories. O'PL-iWG S. STAESSO'PL-iWG S. STAESS 3098407118730984071187