DE2318273A1

DE2318273A1 - 2,2-disubstituierte benzodioxole

Info

Publication number: DE2318273A1
Application number: DE2318273A
Authority: DE
Inventors: Elso Dr Manghisi; Aldo Dr Salimbeni; Alessandro Dr Subissi
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1972-04-11
Filing date: 1973-04-11
Publication date: 1973-10-31
Also published as: DE2318273C3; FR2182959A1; CA959062A; ES413515A1; US3915969A; FR2182959B1; GB1422806A; DE2318273B2; NL7305091A; JPS497283A

Description

PATENTANWÄLTE

fer

körner<L QfJzy

MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 49 BERLIN-DAHLEM 33- PODBIELSKIALLEE 68

BERLIN: D1PL.-ING. R. M ÜLLER-BÖRNER MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-H. WEY

München, den 11. April 1973 24 820

Institute» Luso Farmaco d'Italia S.r.l., Mailand / Italien

2,2-disubstituierte Benzodioxole

Die Erfindung betrifft 1,3-Benzodioxolderivate der allgemeinen Formel

(I)

mit ihren optischen Isomeren, Stereoisomeren und pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wobei R Wasserstoff, unsubstitu-

OERLlN: TELEFON (O311) 7β 9Θ O7 KABEL: PROPINDUS ■ TELEX O1 84O67

CHEN: TELEFON (O8 11) 22 50 8B KABEL: PROPINDUS · TELEX O5 24 244

if UAi-IiOfRO

iertes oder mit Halogen oder Hydroxylgruppen substituiertes niederes Alkyl, unsubstituiertes oder im aromatischen Ring mit Halogen, Alkyl, Hydroxyl oder Alkoxy substituiertes Aryl oder Aralkyl ist und R auch mit der ebenfalls in 2-Steilung des Dioxolringes stehenden Alkylenkette so verbunden sein kann, dass durch diese Verbindung ein Spiranderivat mit 3-7 Kohlenstoffatomen entsteht, wobei R Wasserstoff, ein oder mehrere Halogenatome, niederes Alkyl, halogeniertes niederes Alkyl, eine Methylaminogruppe der FOrmel

Hydroxyl, Alkoxy, eine SuIfonsäuregruppe, eine Sulfonamidgruppe, eine Ν,Ν-Dialkylsulfonamidgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe oder eine Alkansulphonylaminogruppe oder auch ein weiterer benzolischer Ring, der mit dem Benzodioxolsysteni zu einem er-

2 weiterten Grundsystem verbunden ist, sein kann, wobei U Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Hydroxyl sein kann, m Null oder 1 ist, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Hydroxyl oder Cyano ist, η Null, 1 oder 2 ist, jedoch nur dann gleich Null sein kann, wenn nicht auch m gleich Null ist, und-wobei diö Gruppe der Formel

-N

eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe mit der Hassgabe ist, dass für den Fall R gleich Methyl und

-(CH)_m-CH-(CH₂)_n -

I t

R² R³

30 9 8/. Λ/ 1 1 7 B

gleich -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- die Gruppe -NR⁴R⁵ weder Dimethylaaino noch Piperidino ist und für den Fall R gleich R gleich Wasserstoff und

-(CH)_m-CH-(CH₂)_nt t

R² R³ OH

4 5
gleich -CH-CH₂- die Gruppe -NR r nicht Isopropylamino ist.

4 5
Insbesondere können R und R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, eine monocyclische Gruppe, carbocyclisches Aryl, insbesondere Phenyl, oder monocarbocyclisches niederes Arylalkyl, insbesondere Phenylalkyl, sein. Die am Stickstoff einfach substituierten Aminogruppen sind dementsprechend N-Alkylamino, wie beispielsweise Methylamino, Äthylamino oder Propylamine, N-Cycloalkylamino, wie beispielsweise N-Cyclohexylamino, IJ-Hydroxyalkylamino, wie beispielsweise N-2-Hydroxyäthylamino, K-2-Hydroxy-2-( 3', 5^f-dihydroxyphenyl)-äthylamino, N-Arylalkylamino» wie beispielsweise Benzylamino, N-Dialkylaminoalkylaminö, wie beispielsweise Ν,Ν-Diäthyläthylendiamino, K-Arylamino, wie beispielsweise N-Phenylamino oder substituiertes N-Phenylamino. Die Ν,Ν-disubstituierten Aminogruppen sind N,N-Dialkylamino, beispielsweise Ν,Ν-Dimethylamino, K-Me thyl-N-äthylamino, N, N-Diäthylamino, Im , N-Di-n-propylamino, Ν,Ν-Di-isopropylamino und andere sowie N-Cycloalkyl-N-alkylamino, in dem das Cycloalkyl 3-8 Kohlenstoffatome enthält, wie beispielweise N—Cyclopentyl-N-methylamino, N-Cyclohexyl-N-hexylamino und andere, N-Niederalkyl-N-phenyl-alkylamino, beispielsweise N-Benzyl-N-methylamino oder N-Äthyl-N-phenyläthylamino, oder irgendeine andere disubstituierte Aminogruppe, wie beispielsweise N-Hydroxyalkyl-N-alkylamino, in der das Hydroxyl um mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoff getrennt ist, beispielsweise N-Äthyl-N-(2-hydroxy-

3 0 9 8 4 A /Ί 175

äthyl)-amino, oder Ν,Ν-Dihydroxyalkylamino, beispielsweise N,N-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino.

•Ausserdemkann die Gruppe -NR R auch eine Ν,Ν-Alkyleniminogruppe sein, in der das Alkylen 3-8 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise 1-Pyrrolidino, 1-Piperidino, 2-Hethyl-1-piperidino, 4-Hydroxy-4-pheny1-1-piperidino, 4-Hydroxy-4-pchlorphenyl-1-piperidino, 4-Carboxamino-4-phenyl-1-piperidino, 4-Benzoylamino-1-piperidino, 4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidino und andere, 1-N,N-(1,6-Hexen)-imino oder 1-N,N-(1,7-Hepten)--imino, Ν,Ν-Oxo-alken-imino, in dem das Alken vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise 4-Morpholino, Ν,Ν-Thio-alken-imino, in dem das Alken vorzugsweise 4 Kohlenstoff atome hat, beispielsweise 4-Thio-morpholino, oder Ν,Ν-Imino-alken-imino, in dem das Alken 4-6 Kohlenstoffatome aufweist und in dem ferner der zweite Stickstoff substituiert sein kann, beispielsweise durch ein niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, niederes Hydroxyalkyl, wie Hydroxyäthyl, Alkoxy-Niederalkyl, beispielsweise Kethoxyäthyl, niederes Alkoyloxyalkyl, beispielsweise Acetoxyäthyl, nMeres Arylalkyl, beispielsweise Benzyl, Diphenylmethyl, 2-Phenyläthyl, 2-3'-Indolyl-äthyl und andere, oder durch ein monocarbocyclisches Aryl, vorzugsweise Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, niederes Alkoxy oder durch die Nitrogruppe substituiert sein kann, beispielsweise Phenyl, 2-Tolyl, 2,3-Xylyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl und andere, oder schliesslich durch ein monocyclisches heterocyclisches Aryl, wie beispielsweise 2-Pyridin, 2-Furan oder 2-Thiophen,,und das Piperazin, 4-Methyl-1-piperazin, 4-Athyl-1-piperazin, 4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazin, 4-(2-Acetoxyäthyl)-1-piperazin, 4-Benzyl-1-piperazin, 4-["2^l-(3^l-IndolylJ-äthyl] -1-piperazin, 4-Phenyl-1-piperazin, 4-p-Chlorphenyl-1-piperazin, 4-2'-Methoxyphenyl-1-piperazin, 4-2'-Pyridyl-1-piperazin oder 4-3'-Pyridyl-1-piperazin sein

309844/117 %

kann. \

4 Besonders wertvolle Verbindungen sind jene, in denen R und R je Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Morpholinoalkyl, Pyrrolidinoalkyl, Piperidinoalkyl, Alkylpiperidinoalkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Hydroxyphenyl-

hydroxyalkyl, Dihydroxypheny!hydroxyalkyl sind oder in

4 5
denen R und R gemeinsam einen Alkyleniminoring mit 3 8 Kohlenstoffatomen, einen Morpholino- oder Piperazinoring bilden, wobei diese Ringe unsubstituiert oder an einem Kohlenstoffatom monosubstituiert oder disubstituiert sein können, und zwar durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Phenyl, Chlorphenyl oder Hydroxyl, oder an einem Stickstoffatom monosubstituiert oder disubstituiert sein können, und zwar durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl, wobei die vorgenannten Substitutionsalkyle je 1-6 Kohlenstoffatome enthalten können.

Von den Benzodioxolen der eingangs angegebenen allgemeinen Formel, die auch mindestens eine basische Gruppe enthalten, können auch pharmazeutisch verwertbare Salze mit anorganischen Säuren erhalten werden, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure» Pharmazeutisch verwendbare Salze der Benzodioxole gemäss der Erfindung können auch mit organischen Säuren hergestellt werden, beispielsweise mit Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glucoronsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, Palmölsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy— äthansulfansäure ,1,2-Äthan-disulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-2-Säure und andere. Entsprechend der

3098U/ 1 17 6

Anzahl der zur Salzbildung befähigten Gruppen im Molekül können Einfach- oder Mehrfachsalze gebildet werden.

In der gleichen Weise können aus den Verbindungen der in der allgemeinen Formel wiedergegebenen Benzodioxole, die mindestens eine .saure Gruppe enthalten, pharmazeutisch verwertbare Salze mit Metallkationen, beispielsweise mit Natrium, Kalium, Calcium,Magnesium oder Aluminium, oder mit organischen Basen, wie beispielsweise Morpholin, Pyrrolidin, Äthanolamin oder Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, hergestellt werden.

Die Erfindung, wie sie vorstehend dargestellt wurde, umfasst auch die optischen Isomeren, die auftreten können, wenn zumindest einer di
nicht Wasserstoff ist.

12 3 wenn zumindest einer der Substituenten R , R oder R

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen lassen sich in zwei grosse Gruppen unterteilen, nämlich einmal in die Benzodioxolringschlussreaktion, bei der entweder gleich das Endprodukt oder ein Zwischenprodukt erhalten wird, und in jene Verfahren, bei denen die funktioneilen Gruppen der Zwischenprodukte, auch der wie vorstehend beschriebenen Zwischenprodukte, in der gewünschten Weise abgewandelt bzw. eingeführt werden«

Verfahren zum Ringschluss des Benzodioxolringes sind an sich bekannt und in der US-Patentanmeldung 20 407/72 der Anmelderin beschrieben. Nach diesen Verfahren kann der Benzodioxolring dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes Brenzcatechin mit einem Halogenketon, Nitroketon, Ketoester, Ketoamid, Ketonitril, Diketon oder Ketonamin umsetzt, die die Carbonylgruppe in■*-,/?-,^ -, oder λ -Position zur anderen Gruppe hat, wobei die Kette selbst gerade, ver-

3098U/117S

zweigt oder cyclisch sein kann. Anstelle von die Carbonylgruppe enthaltenden Verbindungen können auch deren Derivate verwendet werden, beispielsweise Acetale, aliphatische Alkohole, gem*-Dichlor- oder -dibromverbindungen oder Enoläther und Enamine. Das Brenzcatechin kann durch eines seiner cyclischen Derivate mit Schwefel- oder Kohlensäure ersetzt sein.

Als gebräuchlichstes Kondensationsagens kommt Phosphorsäureanhydrid in Frage, jedoch können auch andere Reagenzien benutzt werden, beispielsweise schweflige Säure oder Kohlensäure»

Als gebräuchlichstes Ringschlussreagenz kommt Phosphorsäureanhydrid in Frage, jedoch können auch andere Ringschluss reagenzien verwendet werden, beispielsweise Schwefelsäure,' Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Pyridinhydrochlorid, Calciumchlorid, ρ-Toluolsulfonsäure, Ionenaustauscherharze (beispielsweise Amberlit IRA 120), Dicyelohexylcarbodiimid oder Molekularsiebe.

Nach einem anderen Herstellungsverfahren wird das Brenzcatechin oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate mit einem Dibromderivat der Formel '

R-CH-CH-(CH₀) -R⁶ it ^ ⁿ

Br Br

umgesetzt, wobei R und η die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben und R ein Halogenatom, NOp > eine Estergruppe, ein Amid oder ein Nitril, eine Acylgruppe einer aliphatischen oder aromatischen organischen Säure oder eine Aminogruppe

4 5
der Formel KR R bedeutet.

309844 /117g

Anstelle des Dibromderivats kann man auch ein Bromolefin einer der beiden nachstehenden allgemeinen Formeln

Br Br

R-C=CiI- ( CH₂ ) _n-R⁶ R-CH=C- (CH₂ ) _n~R^b

verwenden, und zwar insbesondere wenn η = 0 ist. jjie Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das Dimethylformamid kann jedoch auch durch andere Lösungsmittel ersetzt werden, beispielsweise durch die bereits oben genannten sowie ausserdem zusätzlich durch Ketone, beispielsweise Aceton oder Methylethylketon. Das Hatriumhydrid kann durch andere organische oder anorganische basische Katalysatoren ersetzt werden.

Bei der Verwendung von Natriummethylat wird das entsprechende Benzodioxol zusammen mit einem isomeren Benzodioxan gebildet, das mit Hilfe eines der an sich bekannten Trennverfahren abgetrennt werden kann.

Weiterhin kann der Benzodioxolring auch durch umsetzen des entsprechenden Brenzcatechins mit einem Acetylenderivat der Formel

R-C^C-(CH₂)_n-R⁶

erhalten werden, wobei R, R und η die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben. Die Reaktion wird im wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt, wobei diese aus der vorstehend genannten Lösungsmittelgruppe ausgewählt werden können. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 ⁰C bis 100 ⁰C in Gegenwart eines organischen oder anorganischen basischen Katalysators, beispielsweise in Ge-

309844/117B

genwart von Tributylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt.

Die mit Hilfe der vorstehend genannten Reaktionen erhaltenen Zwischenprodukte können mit Hilfe der an sich bekannten Standardverfahren der präparativen organischen Chemie in die Verbindungen gemäss der Erfindung, wie sie durch die eingangs genannte allgemeine Formel ausgedrückt sind, überführt werden. Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, haben nachstehend die Symbole für die Reste und die Indexangaben die gleiche Bedeutung wie vorstehend ausgeführt. Auf diese V/eise können die Endprodukte durch Umsetzen eines entsprechenden Halogenderivats mit einem Amin der Formel

4 5
HNR R nach dem HOFFMAN-Verfahren oder unter Verwendung von Kaliumphthalimid nach dem GABRIEL-Verfahren oder mit Hexamin nach dem DELEPIN-Verfahren hergestellt werden»

Entsprechend der Erfindung ist auch die Alkylierung von Aminen der allgemeinen Formel

R² R³ ι t

• " · ° - (CH)_m-CH-(CH₂)_n-NH₂ _R1 "^v-.·"' 0 "· R ' (II)

4' mit Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylhalogeniden der Formel R X und bzw. oder R"a möglich.

Die Amide, Nitrile und Oxime, wobei diese Oxime aus den vorstehend genannten Ketonen erhalten werden können, können weiterhin katalytisch oder unter Verwendung von Alkalimetallhydriden hydriert werden. Auch ist die reduktive Aminierung der Ketone möglich. Ausserdem können die SCHIFF-Basen reduziert werden, die durch Umsetzen des Ketons mit einem Amin

4 5
der. allgemeinen Formel HKR R oder durch Umsetzen eines primären

309844/1 17S

Amins der allgemeinen Formel (II) mit einem Keton oder einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd erhalten werden können.

Das vorstehend genannte primäre Amin kann durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung oder durch Hydrogenolyse des entsprechenden Benzylderivats hergestellt werden.

Dieses Amin ist ausserdem durch die Abbauprozesse nach ιίΰίFI-iAi., CURTIUS, SCHMIDT oder RITTER zugänglich.

Die basischen Ketone können zusätzlich dadurch erhalten werden, dass man Ketone der allgemeinen B'ormel

R²

ti

in einer MAIJNICH-Reaktion mit Aminen der allgemeinen Formel

4 5
HImR R umsetzt und anschliessend die Carbonylgruppe zur

CHp-Gruppe oder zur CHOH-Gruppe reduziert, wobei man sich der an sich bekannten Methoden zur Reduktion von Ketonen bedienen kann, beispielsweise der WOLF-KISHNER-Reduktion, der katalytischer! Hydrierung oder der Reduktion mit Hydriden.

Wenn IiP eine Hydroxylgruppe bedeutet, können auch Epoxide der allgemeinen Formel

t
(CH)_m-CK_CH₂

ri ι ^s,- λ_/ iv. \J

und Chlorhydrine der allgemeinen Formel

309844/117

• " ■ Ü ..{CH) -CH-CH₀Cl 1 '"■· ■ Ü R OH

L 5 mit Aminen der allgemeinen Formel HHk R umgesetzt werden.

epoxide bzw. Chlorhydrine können durch Reduktion der entsprechenden Chlorketone erhalten werden.

Darüber hinaus kann, wenn R eine elektropositive Gruppe darstellt, das aktive Wasserstoffatom bzw. können die aktiven v-,asser s to ff atome des Kohlenstoff atoms in ·. -Stellung zu einer solchen Gruppe durch umsetzen mit Chlorverbindungen der allgemeinen formel

R⁴

X-(CH₂)_n-Ii

alkyliert werden«,

Wenn sctüLesslich R ein halogen, eine Hitrogruppe oder eine Sulfonsäuregruppe ist, können diese Substituenten direkt in die Zwischenverbindungen eingeführt werden oder, wenn R Wasserstoff ist, auch direkt in die Endprodukte, und zwar durch Halogenierung, Nitrierung oder Sulfatierung nach an sich bekannten Verfahren.

Die Benzodioxole gemäss der Erfindung weisen erstaunlich wertvolle pharmakologxsche Eigenschaften auf, und zwar je nach Art der vorhandenen Substituenten sind sie entzündungshemmend, analgetisch, fiebersenkend, hustenlindernd, anti-

3 0 9 8 U U I 1 1 7 B

arrhythmisch oder sie inhibieren die :i,-adrenolytische "wirkung, Sie senken den Blutdruck, sedieren oder stimulieren das zentrale nervensystem und können als Lokalanästhetika verwendet werden. Die Substanzen können lokal, peroral oder durch Injektion in Form angemessener pharmazeutischer Formulierungen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen (Salben, Tinkturen, Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Injektionslösungen).

In den nachstehenden Tabellen sind die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen' gemäss der Erfindung zusammengestellt. In diesen Tabellen werden für die Verbindungen die nachstehend aufgeführten Codenummern verwendet:

LR 282 : 2-p-Fluorphenyl-2-(gamma-pyrrolidinopropyl)-

1,3-benzodioxolcitrat
LR 309 : W,U-Diäthyl-N«-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-

yl-äthyl)-äthylendiamin-dimaleat LR 34-5 : 1-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-amino-

propanmaleat
LR 358 : N,N-Dimethyl-2-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-

yl)-äthylaminhydrochlorid
LR 359 : N,N-Diäthyl-N'-i(2-methyl-1,3-benzodioxol-

2-yl)-äthyl/-äthylendiamin-dimaleat LR 369 : 2-Phenyl-2-(alpha-cyano-gamma-pyrrolidino-

propyl)-1,3-benzodioxolcitrat LR 400 : 2-p-Fluorphenyl-2-(gamma-H-phenyl-piperazino-

propyl)-1,3-benzodioxol-dihydrochlorid LR 425 : 2-Methyl-2-beta-morpholinoäthyl-1,3-benzo-

dioxolhydrochlorid
LR 426 : N-Isopropyl-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-

yl)-äthylaminmaleat
LR 427 : N-Methyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yläthyl)-piperazinhydrochlorid

309844/1 1'7Γ,

LR 428 : N-beta-Hydroxyäthyl-N'-(2-methyl-1,3-benzo-

dioxol-2-yl-äthyl)-ρiperazin-dihydrochlorid LR 429 r N,N-Dimethyl-N^t-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-

yl-äthyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid LR 437 : N-Phenyl-N^!-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-

äthyl)-ρiperazin-dihydroChlorid
LR 455 : N,K-Diäthyl-N'-(2-äthyl-1,3-benzodioxol-2-

yl-äthyl)-äthylendiamin-dimaleat LR 45b : li-Benzyl-beta-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-

äthylaminhydrochlorid
LR 4b1 ; W-Hethyl-beta-(2-methy1-1,3-benzodioxol-2-yl)-

äthylaminhydrοchlorid
LR 468 : N-Äthyl-beta-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-

äthylaminhydrοchlorid
LR 470 : H-Phenyl-W^!-methyl-N«- (2-methyl-1,3-benzo-

dioxol-2-yl)-äthyl -piperaziniumjodid LR 473 : Trimethyl-_i(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthyl_j-

ammoniumjodid
LR 481 : N,li-Bis-(beta-hydroxyäthyl)-2-(2-methyl-1,3-

benzodioxol-2-yl)-äthylamin LR 4ü3 : i:,N-Diäthyl-N^l-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-

yl-methyl)-äthylendiamin-dimaleat

LR 484 : W,N-Diäthyl-N^!-_;(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propyl -äthylendiamin-dimaleat
LR 4ö5 : H,Ii-Diäthyl-N^f-. (2-methyl-1,3-benzodioxol-

2-yl)-äthyl'-propylendiamin-dihydro chlo rid LR 4b6 : I!,N-Diäthyl-N^l-.(2,5-dimethyl-1,3-benzodioxol-

2-yl) -äthyl'. -äthylendiamin-dimaleat LR 4c7 ι I\i-Hethyl-N- _u(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-

' äthyl^-morpholiniumjodid LR 4d9 : 2-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin-

hydrochlorid
LR 49ü : «,K-Diäthyl-N'-methyl-N'-^-methyl-i^-benzo-

dioxol-2-yl)-äthylj-äthylendiamin-dimaleat

309844/ 1 1715

LR 491 : 4-Hydroxy-4-p-chlorphenyl-1-(2-methyl-1 , 3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-piperidinhydrochlorid

LR 499 : . I\l,H-Diäthyl-H'-(2-methyl-5-chlor-1,3-benzod±Kol-2-yl-äthyl)-äthylendiaminhydrochlorid

LR 500 : Ν,Ν-Diäthyl-N«-spiro-. (1,3-benzodioxol-2,1'-cyclohexan-2·-yl)-methyl -äthylendiamin-dimaleat

LR 505 : N,N-Diäthyl-N^l-(2-methyl-5,6-dibrom-1,3-

benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamindihydrochlorid

LR 50b : N- (N¹, N»-Diäthylaminoäthyl) -2- (2-inethyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propylamin-dimaleat

LR 50a : li,H-Diäthyl-ii^t-(2-methyl-1,3-naphthodioxol-2-yl-propyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid

LR 524 : 2-iiethyl-2-(beta-piperidinoäthyl)-5-piperidino-. methyl-1,3-benzodioxol-dihydrochlorid-heaiihydrat

LR 54b : i-p-Hydroxyphenyl-2- (2-methyl-1,3-benzo-dioxol-2-yl-äthyl)-amino;-propanol-i-hydrochlorid

Die entzündungshemmende Aktivität wurde an Ratten untersucht, deren !-unterlaufe durch Carragenin erzeugte üdeme aufwiesen (Niemegeers C.J.E. J. Pharm. Pharmacol. _1_b, ^10, 19b4).

Die analgetische Aktivität wurde an Mäusen untersucht, wobei die durch Essigsäure erzeugte Schmerzstreckung (Arrigoni Hartelli E. BoIl. Chim. Farm., I₁OJ_-> 29, 19t>ü) und der Schwanzschmerzreflex (C. Bianchi und A. David, J. Pharm„ Pharmacol. 12, 449, I960) als Grundlage der Untersuchung dienten.

Die Antihustenaktivität der Verbindungen wurde an Meerschweinchen untersucht, die Ammoniakaerosolen ausgesetzt waren (B. Silvestrini, ü. Maffii-il Farmaco. Ed. Lc, Band 14, 44ü, 1959),

Die lokalanästhetische wirkung wurde an I-iäusen untersucht

3 0 9.844/1 175

(C. Bianchi und A.J. David, J. Pharm. Pharmacol. ;12, 449, i960), während die Auswirkung der-Verbindungen auf die Arrhythmie sowohl an Ratten (M.R. Halinow, F.F. Battle und B. Malamud, Arch. Intern. Pharmacodynamic, 102, 226, 1955) als auch an isolierten Kaninchenatria (G.S. Dawes, Brit. J. Pharmacol. 1_, 90_r 1946) untersucht wurden.

Die alpha-adrenolytische Wirkung wurde schliesslich an Musen untersucht (P.A.J. Janssen, C.J.E₀ Niemegeers und K.H„L. Schellekens, Arzneimittelforschung Ij?, 104-117, 1965).

309844/117 5

	Tabelle 1	Akute Mäuse ^LD50 i.p. mg/kg	Toxizität Ratten i.v. mg/kg	Entzündungshemmende Akti vität (Carrag.-ödem; Ratten) mg/kg/i.p. = %
	Substanzen	92	_	50 = 10
	LR 309	200		-
	LR 358	75	22	-
	LR 359	75	-	-
ο	LR 369	.'1000	-	200 = 30
cc	LR 400	175	55	-
£■>·	LR 455	150	15	-
	LR 456	100	45	-
	LR 461	100	40	-
•uns	LR 468	70	-	—
	LR 470	150	-	30 = 30
	LR 473	150	-
	LR 483	75	30	-
	LR 484	250	-	50 = 6
	LR 4fa5	150		30 = 11
	LR 48c

Analgetische Aktivität

(Hause)

mg/kg/os = %

Schwanzreflex

18 = 20

= 10

Streckung

24,5 =	50	>	I
4,7 =	50		σ
15 =	50		ι
-
35 =	37	CaJ
30 =	3d	OO
20 =	28	273
20 =	22
14 =	20
30 =	25
30 =	22
15 =	33
50 =	23
30 =	37

Tabelle 1 (Fortsetzung)

	75	mm*	_im_
LR 490	35	-	-
LR 491	75	35	20 = 23
LR 499	75	25	-
LR 500	150	40	40 = 12
LR 505	75	-	20 = 4
LR 506	150	30	40 = 13
LR $08	75	_	20 = 9
LR 524

15 = 18 7 = 15 15 = 32 15 = 35

Tabelle

ο co co

Substanzen Akute Toxizität Mäuse Ratten

^LD50

i.p. mg/kg

i.v.

antiarrhythmische Wirkung lokalanästhetische CaCIpJ Elektrostimula- Wirkung (Mäuse-Ratten tion; isoliertes schwanz)

^ED50 ^hen^USD^Kanin" mg.Tot.i.d. = tf Aktivität

mg/kg mg/kg/i.v.

50

LR	2S2	175	16,3	22	-	-	1	,2 10	*10C = 39 ^o	1	= 30
LR	309	92	-	19,5	—	3	,5 6	= 40;i 30 = 20 yi>*	2	= 40
LR	356	200	-	-	-	7	,5 30 = 15 %		2	= 30
LR	359	75>	1b,5	4	30	*3Ü = 47 >o	1	= 50 ■
LR	425	650	52	*10	= 20 > *IO = 23 ;o	2	= 30
LR	426	100	55	2	,1 30	2	= 30
LR	427	112	15	*10	= 20% 10 = 2ü ^l/i*	0,5	= 20
LR	428	90	45	1	30	1	= 30
LR	429	175	40	3,	2 ' 13,5	1	= 50
LR	455	175	2	*30 "= 40 Va	2	= 30
LR	456	150	1,	8 10 = 43 ^c/o		-
LR	461	100	* 5	= 40^		-
LR	46S	100	3	1	= 20
LR	470	70	*3,5	2	= 40
LR	481	250	* 15	1	= 50
• LR	483	150	6	1	= 50

Tabelle 2 (Fortsetzung)

CD
CO
■Ρ-

LR 484
LR 436
LR 4d9
LR 490
LR 499
LR 500
LR 505
LR 508
LR 548

150

1όϋ

30

3,7 *7,5 = 20 %

35 1,5 25 - 2,5 40 30 2,5

30 24

14,5 10 25 30 30 100

1 =■ 60 1 = 40 1 - 40

höchste verabreichte Dosis CjJ GQ

Tabelle

Substanzen

Akute Toxizität

Mäuse

Ratten Antihustenwirkung
Meerschweinchen

	±^50 i.p. mg/kg	i.v. mg/kg	15	-	30	-	mg/kg/ip	- %
LR 282	175	16,3.	45	-	-	20 =	13
LR 309	92	-	.40	-	-	10 =	23
LR 345	80	-	-		10 =	26
LR 358	200	-	10 =	57
LR.369	75	-	15 =	44
LR 437	500	-	100 =	10
LR 456	150	30 =	7
LR 461	100	20 =	42
LR 468	100	20 =	20
LR 470	70	14 =	22
LR 473	150	30 =	43
LR 481	250	50 =	44
LR 483	150	30 =	30
LR 484	75	15 =	25
LR 486	150	30 =	20
LR 489	150	30 =	45
LR 490	75	15 =	40
LR 491	35	7 _	40

	Tabelle 4	Akute Muse "³SO i.p. iag/kg	Toxizität Ratten i.V. mg/kg	Mäueearteriendruck CAT mg/kg/i.v.* L mmHg	- 60	(>30^f)	( 5')	o—adrenolitieche Aktivität (Tod der Maus verursacht düroh NA) mg/kg/os »56
	Substanzen	175	16,3	5 «	- 60	( 5')	( 2»)
	LR 282	75	22	7 »	- 60	( 2«)	( 2»)	-
	LR 359	100	19,5	8 =	-40	( 2»)		12 = 20
	LR 426	90 '	18,5	15 a	- 60	( 2«)	-
	LR 428	175	52	12 =	-		18 = 20
	LR 429	500	— ■		- 45 + 40	( 2O ( 10»)	120 = 50
ο Λ ML	LR 437	100	40	10 =	-100	( 7') "	-
co QO	LR 468	75	30	3 =	-		—
	LR 484	250	-		. -		25 = 10
	LR 485	150	-		-		15 = 20
cn	LR 487	150	-		-		15 = 30
	LR 489	75			-	-	7,5 a 30
	LR 490	35	-		- 70	3,5 = 20
	LR 491	75	35	10 =	- 45	—
	LR 499	75	25	5 =	- 40	-
	LR 500	150	30	3 =
	LR 508

Die Zahlen in Klammern geben die Hypotensionsdauer in min wieder,

Die Erfindung ist nachstehend anhand von bevorzugten Ausführungsbeispielen näher beschrieben. Die angegebenen Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert. Die Identifizierung der Stoffe und ihre Reinheit wurden durch Elementaranalyse auf C, H und N und gegebenenfalls auf Halogen sowie durch IR-, NMR- und UV-Spektren sichergestellt.

Ausser den nachstehend genannten Verbindungen sind alle übrigen Verbindungen gemäss der Erfindung neue Verbindungen:

a) 2-Methyl-2-(beta-dimethylaminoäthyl)-1,3-benzodioxol 2-Methyl-2-(beta-piperidinoäthyl)-1,3-benzodioxol 2-Methyl-2-(gamma-dimethylaminopropyl)-1,3-benzodioxol 2-Methyl-2-(gamma-piperidinopropyl)-1,3-benzodioxol

(G. Benoit, B. Millet. Bull. Soc. Chim. Fr. 638, (1960))

Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind jedoch bisher ebenfalls noch nicht untersucht ' , worden.

b) 1-(1,3-Benzodioxol-2-yl-)-2-isopropylamino-äthanol (GB-PS 1 135 340)

Von dieser Verbindung ist bekannt, dass sie zur Prophylaxe gegen Angina pectoris, Cardialarrhythmie und zu hohem Blutdruck verwendet werden kann.

Beispiel 1

N-Methyl-beta-(2-methyl-1 , 3-benzodioxol-2-yl-)-äthylamin

10,1 g N-Methyl-4-amino-butan-2-on und 35,9 g Brenzcatechin wurden in 100 ml Benzol gelöst und auf 70 ⁰C erwärmt. Unter Rühren wurden 36 g Ρ?^Ο5 portionsweise zugegeben. Nach erfolgter

309844/1 175

Zugabe der gesamten Menge an Po°5 wird das Gemisch 1 h unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wird die benzolische Lösung auf Eis gegossen und mit NaOH alkalisch gemacht. Die sich abscheidende organische Phase wird mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen, Aiischliessend wird über Na₂^ getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Aus dem zurückbleibenden Öl wird das HydroChlorid gewonnen, das nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 139 - 140 ⁰C aufweist.

Analog dazu wurde die folgende Verbindung hergestellt: N_TÄthyl-beta-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylaminhydrochlorid, dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus einem Alkohol-ither-Gemisch einen Schmelzpunkt von 174 - 175 ⁰C aufwies.

Beispiel 2

N,N-Diäthyl-N«-(2-phenyl-1₁3-benzodioxol-2-yl-ä.thylEthylendiamin

13 g 2-Phenyl-2-beta-chloräthyl-1,3-benzodioxol und 11,7 g N, N-Diäthyl-äthylendiamin wurden 10h lang im verschlossenen Reaktionsgefäss auf 150 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde wasserfreier Diäthylather zugegeben und der gefällte Feststoff abfiltriert. Die ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Aus dem so erhaltenen Öl wurde das Dimaleat hergestellt, dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 160 - 162 ⁰C lag.

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

309844/1175

N,N-Diäthyl-N'-(2-äthyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 152 - 154 ⁰C nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol).

N, N-Dimethyl-N»-(2-methyl-1,3-benzodioxol~2-yl-äthyl)-äthylendiamin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 254 - 255 ⁰C nach Umkristallisieren aus Alkohol).

2-Methyl-2-beta-morpholinoäthyl-1,3-benzodioxol (Hydrochlorid, Schm<
aus Alkohol).

Chlorid, Schmelzpunkt 229 - 231 ⁰C nach Umkristallisieren

N-Isopropyl-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin (Maleat, Schmelzpunkt 164 - 165 ⁰C nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol).

N-Methyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-piperazin (HydroChlorid, Schmelzpunkt 202 - 205 °C nach Umkristallisieren aus Alkohol).

N-beta-Hydroxyäthyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)· piperazin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 235 - 236 ⁰C nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol).

N-Phenyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-piperazin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 228 - 231 °C).

N, N-Bis-(beta-hydroxyäthyl)-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin (Siedepunkt 190 - 210 ⁰C bei 0,6. mmHg).

N,N-Diäthyl-N'- J 2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthyljpropylendiamin (HydroChlorid, Schmelzpunkt 174 - 175 ⁰C)₀

N,N-Diäthyl-N·-methyl-N'-£(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylj-äthylendiamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 124 - 126 ⁰C).

309844/1175

N,N-Diäthyl-N'-spiro-£(1,3-benzodioxol-2,1'-cyclohexane'-yl)-methyl]-äthylendiamin (üimaleat, Schmelzpunkt 146 ⁰C, umkristallisiert aus absolutem Alkohol).

K-(K¹,N^l-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propylamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 131 - 132 ⁰C)₀

K,H-üiäthyl-N^f-f(2-methyl-5-nitro-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthyl]-äthylendiamin (Oxalat, Schmelzpunkt 127 - 128 ⁰C).

N-Benzyl-beta-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)"«ä thylamin (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 190 - 191 ⁰C, umkristallisiert aus Alkohol).

N,W-Diäthyl~N^l--(2-methyl-5-chloro-i, 3-benzodioxol-2-yläthyl)-äthylendiamin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 184 185 °C, umkristallisiert aus absolutem Alkohol).

N-(2-Hethyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)—3-(3'-methy!piperidin) · propylamin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 220 - 221 ⁰C, umkristallisiert aus absolutem Alkohol).

N,Ii-Diäthyl-N^t-(2-methyl-1,3-naphthodioxol-2-yl-propyl)-äthylendiamin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 187 - 188 ⁰C, umkristallisiert aus absolutem Alkohol).

2-(Beta-morpholinoäthyl)-2-methyl-5-nitro-1,3-benzodioxol (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 230 - 232 ⁰C, umkristallisiert aus Alkohol).

2-Methyl-2-beta-morpholinoäthyl-4-methoxy-1,3-benzodioxol. 2-Methyl-2-ganwna-morpholinopropyl-4-methoxy-1,3-benzodioxol.

309844/117

W,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-5,ö-dibrom-1,3-benzodioxol-2-yläthy])-äthylendiamin (DihydroChlorid, Schmelzpunkt 208 - 209 ⁰C, umkristallisiert aus absolutem Alkohol).

N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-methyl)-äthylendiamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 134 - 135 ⁰C, nach Umkristallisieren aus Alkohol).

Das 2-Phenyl-2-beta-chloräthyl-1,3-benzodioxol kann auf folgende Weise erhalten werden:

a) 27 g Methyl-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-acetat, das nach den in den italienischen Patentanmeldungen 20 407 A/72

und 32 45B A/72 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, werden in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 4,82 g LiAlH^ in 100 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss 2 h lang erhitzt und dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet. Die auf diese Weise erhaltenen 26,2 g 2-Phenyl-2-beta-hydroxyäthy1-1,3-benzodioxol werden durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch gereinigt. Das Endprodukt hat einen Schmelzpunkt von 60 - 61 ⁰C.

b) 10 g 2-Phenyl-2-beta-hydroxyäthyl-1,3-benzodioxol werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 4 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 2 h lang umgesetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird zunächst mit einer NaHCO^-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Das als Rückstand verbleibende Öl wird unter vermindertem Druck destilliert und geht bei einem Druck von 0,4 mmHg bei 175 - 1ö5 C über.

309844/1175

In analoger Weise können die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden:

2-Äthyl-2-beta-hydroxyäthyl-1,3-benzodioxol (Siedepunkt 96 - 100 ⁰C bei 0,4 mmHg)«

2-Äthy1-2-beta-chloräthy1-1,3-benzodioxol (Siedepunkt 70 ⁰C bei 0,2 mmHg).

2-Methyl-2-alpha~methyl-beta-hydroxyäthyl-1,3-benzodioxol (Siedepunkt 150 ⁰C bei 0,3 mmHg).

2-Methyl—2—alpha-methyl-beta-chloräthyl-i,3-benzodioxol (Öl, Siedepunkt 170 - 175 °C bei 0,3 mmHg).

Spiro-[Ί,3-benzodioxol-2,1·-cyclohexan] -2·-methanol (Schmelzpunkt 65 - 66 ⁰C nach Umkristallisieren aus Hexan).

Spiro-[1,3-benzodioxol-2,1·-cyclohexan]-2'-methylchlorid (Siedepunkt 130 - 140 ⁰C bei 0,4 mmHg).

2-Methyl-2-beta-hydroxyäthyl-4-methoxy-1,3-benzodioxol (Siedepunkt 140 - 145 °C bei 0,4 mmHg).

2-Methyl-2-beta-chloräthyl-4-methoxy-1,3-benzodioxol.

Das 2-Methyl-2-beta-chloräthy1-1,3-benzodioxol wurde,wie von G. Benoit, B. Millet, Bull. Soc. Chim. Fr. 638 (1960) beschrieben, hergestellt.

Das 2-Methy1-2-beta-chloräthy1-5-nitro-1,3~benzodioxol kann wie folgt hergestellt werden: 9 g 2-Methyl-2-beta-chloräthyl-1,3-benzodioxol werden tropfenweise zu 120 ml auf etwa

309844/117 5

10 °C abgekühlte verdünnte Salpetersäure gegeben. Nach 2 h schied sich ein !Feststoff ab, der abfiltriert wurde und aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert wurde. Das Endprodukt hatte einen Schmelzpunkt von 38 - 40 ⁰C.

Das 2,5-Dimethyl-2-beta-chloräthyl-1,3-benzodioxol wurde wie folgt hergestellt: 19 g Pp°5 ^wurcien portionsweise zu einer Lösung von 7,9 g 4-Chlorbutanon und 9,3 g 4-Methylbrenzcatechin in 70 ml Benzol bei einer Temperatur von unterhalb 30 ⁰C zugegeben. Nach 2 h wurde die Benzolphase dekantiert und mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen. Anschliessend wurde über Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Destillation gereinigt. Das Produkt ging bei einem Druck von 0,3 mmHg bei 135 - 150 ⁰C über.

Das 2-Methyl-2-gamma-chlorpropyl-1,3-naphthodioxol wurde, wie von M. Rosenberger et al., HeIv₀ Chim. Acta 55 (1972), 249 beschrieben, hergestellt. In gleicher Weise wurde das 2-Methyl-2-gamma-chlorpropyl-4-methoxy-1,3-benzodioxol hergestellt, das bei einem Druck von 0,3 mmHg einen Siedepunkt von 190 - 200 ⁰C hat.

Das 2-Methyl-2-beta-chloräthyl-5-chlor-1,3-benzodioxol wurde wie folgt hergestellt: 20 g 2-Methyl-2-beta-chloräthyl-1,3-benzodioxol wurden in 70 ml Essigsäureanhydrid gelöst, durch das die theoretische Menge an CIp unter Kühlung geperlt wurde. Das Gemisch wurde 24 h stehen gelassen, dann auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Produkt durch Destillation gereinigt, (Siedepunkt 90 - 95 ⁰C bei 0,3 mmHg).

In gleicher Weise wurde das 2-Methyl-2-beta-chloräthyl-5,6-dibrom-1,3-benzodioxol hergestellt (Schmelzpunkt 87 - 89 ⁰C

309844/ 1 175

nach Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch)„

Beispiel 3

2-p-Fluorphenyl-2-(gamroa-pyrrolidinopropyl)-1,3-benzodioxol

6 g 2-p~Fluorphenyl-2-(gainma-chlorpropyl)-1,3-benzodioxol lind 2,92 g Pyrrolidin wurden in 100 ml Xylol gelöst und 24 h lang in Gegenwart von Kaliumiodid unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung dekantiert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Alkohol wies das Citrat des so erhaltenen Öls einen Schmelzpunkt von - 138 ⁰C auf.

In gleicher Weise wurde das 2-p-Fluorphenyl-2-(gamma-N-phenyl-piperazinopropyl)-1,3-benzodioxol erhalten, dessen Dihydrocnlorid nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 225 ⁰C aufweist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphenyl-2-(ganaia—cfalorpropyl)-1,3-benzodioxol kann wie folgt hergestellt werden: 100 g Po®5 werden portionsweise im Verlauf einer halben Stunde zu einem Gemisch von 65 g p-Fluorgamaia—chlor—butyrophenon und 100 g Brenzcatechin gegeben und auf 90 ⁰C erwärmt. Nach 15 min wird die Erwärmung unterbrochen und 1 1 Benzol hinzugegeben. Die organische Phase wird dekantiert und wiederholt mit NaHCO^ und Wasser gewaschen Ms sie neutral reagiert. Anschliessend wird über Na^SO/ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das zurückbleibende öl fraktioniert, wobei das Produkt bei einem Druck von 2 mmHg bei 170 - 178 ⁰C übergeht,

Beispiel 4

-i_t3-benzodioxol-2-yl)-äthyll -

äthyleodiaain

309844/117$

35 g N-(N¹,N^l-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid werden in 10© ml wasserfreiem Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 5 g LiAIiL
in 500 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 24 h lang unter Rückfluss erwärmt und dann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch
Überführung in das Salz mit Maleinsäure gereinigt. Das aus Isopropylalkohol umkristallisierte Dimaleat schmilzt bei
136 - 138 ⁰C

In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:

Ν,Ν-Diäthyl-N¹- (2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-)-propyl]-äthylendiamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 131 - 132 ⁰C nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol).

N, N-Dimethyl-2-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin
(Hydrochlorld, Schmelzpunkt 225 - 226 ⁰C nach Umkristallisieren aus Alkohol).

Ν,Ν-Diäthyl-N¹- [(2-methyl-4-methoxy-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthyl] -äthylendiamin.

N,N-Diäthyl-N«- [( 2,5-dimethyl-1,3-benzodioxo1-2-yl)-äthyl]-äthylendiamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 145 - 147 ⁰C nach
Umkristallisieren aus absolutem Äthanol).

Die Ausgangsmaterialien können,wie in den italienischen Patentanmeldungen 20 407 A/72 und 32 456 A/72 beschrieben, erhalten werden.

309844/1175

Beispiel 5

1-(2-Phenyl-1 ₁ 3-benzodioxol-2-yl)-2-aminopropftn

6,5 g 3-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on-oxim werden in 170 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g RAIiETi—Nickel mit Wasserstoff reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung filtriert und getrocknet.. Aus dem Rückstand wurde das Maleat isoliert, das nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 152 - 153 ⁰C hatte.

In gleicher Weise würde das 1-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-aminopropan hergestellt.

Das als Ausgangsmaterial benutzte 3-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on-oxim kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 3-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on: 9,2 g Brenzcatechin werden in 5ü ml Dimethylformamid gelöst und unter Kühlung zu einer Suspension von 8 g NaH (50 ^ig in Mineralöl) in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Nach einer halben Stunde und kräftigem Rühren, während der die Temperatur unterhalb 30 C gehalten wurde,· wurde eine Lösung von 25,5 g Dibrombenzalaceton in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde zur Reaktion 12h lang stehen gelassen» Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Diäthyläther extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde wiederholt mit 10 %iger Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen bis sie neutral reagierte. Nach Eindampfen zur Trockne wurde das zurüeküeibende Öl fraktioniert, wobei die Produktfraktion bei einem Druck von 1 mmHg bei 140 - 150 ⁰C überging,

309844/1 176

Bei der Verwendung von Natriummethylat als Kondensationsreagenz wird 2-Acetyl-3-phenyl-1,4-benzodioxan als Nebenprodukt erhalten.

b) 15 g des 3-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-ons, 4,55 g Hydroxylaminhydrochlorid und 8,9 ml Pyridin in 45 ml Äthanol werden 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser (40 ml) versetzt. Nach einer halben Stunde wurde der gefällte Feststoff abfiltriert und aus 60 %igem Alkohol umkristallisiert. Das Reaktionsprodukt hatte einen Schmelzpunkt von 122 - 123 ⁰C.

In gleicher Weise kann das 3-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on-oxim, das nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 93 - 94 ⁰C aufweist, aus 3-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on hergestellt werden, wobei das letztere,wie von H.T. Arnold et al., J.A.C.S., 64, 1410 (1942) beschrieben, erhalten wird.

Beispiel 6

N-Isopropyl-alphaL(2-(phenyl-1 _>3-benzodioxol-2-yl)-methylL -äthylamin

0,15 g Platinoxid werden in ein 1 1-Hydriergefäss gegeben, das 50 ml absoluten Alkohol enthält, und im Verlauf von 15 min unter Rühren in Wasserstoffatmosphäre zu Platin reduziert. Zu dieser Aufschlämmung wird eine Lösung von 9,9 g 3-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)—propan-2-on und 0,9 g Isopropylamin in 100 ml absolutem Alkohol hinzugefügt. Das Gemisch wird anschliessend 9 h lang unter 2 at Wasserstoff reduziert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft.

309844/1175

Das Maleat des auf diese Weise erhaltenen Öls schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 202 - 203 ⁰C.

Beispiel 7

2-(2-Methvl-1.3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin

Zur Herstellung dieser Verbindung können mit gleich gutem Erfolg zwei Verfahren angewendet werden:

a) 15 g N-Benzyl-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylaminhydroChlorid werden in 1,5 1 absolutem Alkohol aufgelöst und in Gegenwart von 15 g Palladium auf Kohlenstoff bei Zimmertemperatur unter Druck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der so erhaltene Feststoff aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle des Endprodukts hatten einen Schmelzpunkt von 198 - 199 °C.

b) 7»5 g NaOH in 80 ml Wasser wurden in einen mit einem Rührer ausgerüsteten Reaktionskolben gegeben und in ein Eisbad getaucht. Unter Rühren werden 9,58 g Brom in die Lösung gegeben. Nach Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur unter 0 ⁰C werden 10,2 g (2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propionamid in einer Portion rasch zugegeben. Das Gemisch wird 15 min lang weiter gerührt und anschliessend 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird wiederholt mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden über Na^SO^. getrocknet und anschliessend eingedampft. Das aus dem öligen Rückstand hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 198 - 199 ⁰C.

309844/1175

Beispiel 8

4-Pyrrolidino-i-(2-phenyl-1_t3-benzodioxol--2-yl)-butan-2-on

0,9 g Paraformaldehyd und 5,1 g (2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on werden zu einer-Lösung von 1,6 g Pyrrolidin in 30 ml absolutem Alkohol hinzugegeben. Das Gemisch wird 3 h lang auf 50 ⁰C erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand nach dem Abkühlen mit verdünnter HCl behandelt. Die Lösung wird wiederholt mit Äther extrahiert, Anschliessend wird die saure wässrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit CHCl^ extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Na2S0^ getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgezogen. Das aus dem so erhaltenen Öl hergestellte Maleat schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 130 - 131 °C

Beispiel 9

1-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)~2-hydroxy-3--Piperidinopropan

4,4 g 1-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-hydroxy-3-chlorpropan werden' in einem verschlossenen Reaktionsgefäss mit 8,9 g Piperidin in Gegenwart von Kaliumiodid 48 h lang auf eine Temperatur von 150 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit wasserfreiem Äther behandelt und durch Filtration von dem niedergeschlagenen Feststoff getrennt. Die ätherische Lösung wird eingedampft und durch Destillation gereinigt, wobei das Produkt bei einem Druck von 0,2 mmHg im Bereich von 155 - 165 ⁰C übergeht.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-hydroxy-3-chlorpropan kann wie folgt herge-

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stellt werden:

a) 3-Chlor-1-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propanon(2): 10,5 g (2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2~yl)-Essigsäure werden in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst und unter Rückfluss 3 h lang in Gegenwart von 10 ml SOCl₂ erhitzt. Danach werden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Das verbleibende Öl wird in 150 ml wasserfreiem Äther gelöst und dann tropfenweise zu einer eisgekühlten ätherischen Losung von Diazomethan gegeben, wobei man darauf achtete, dass die Temperatur unterhalb etwa 2 - 3 °C gehalten wurde. Nach 12 h wurde unter den gleichen Kühlbedingungen ein langsamer Strom HCl-Gas durch das Reaktionsgemisch geperlt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen und die organische Phase abgetrennt. Nach wiederholtem Waschen mit Wasser wird über NapSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das zurückgebliebene Öl durch Destillation gereinigt, wobei die Produktfraktion bei einem Druck von 0,2 mmHg im Bereich von 155 - 156 ⁰G überging.

b) 1-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-hydroxy-3-chlor-propan: 6,1 g 3-Chlor-1-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on werden in 75 ml Methanol gelöst und auf -5 °C gekühlt. Die Lösung wird anschliessend mit 0,44 g NaBHL versetzt. Nach 2 h wird das Produkt mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO^ wird die organische Phase eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl ist das gewünschte 1-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-hydroxy-3-chlorpropan und wird direkt für die Umsetzung mit dem Piperidin verwendete

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Beispiel 10

2-Phenyl-2- (alpha-cyano-gamma-pyrrolidinopropyl)--i ,3-benzodioxol

1 g NaH (50 %ig in Mineralöl) werden unter Rühren und Kühlen zu 4,8 g (2-Phenyl-i,3-benzodioxol-2-yl)-acetonitril gegeben, das in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst ist. Nach 1 h werden 3,35 g beta-Chlor-äthyl-pyrrolidin, gelöst in 40 ml Dimethylformamid, tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 4 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen und mit 10 %iger Salzsäure angesäuert. Anschliessend wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 10 Joiger Natronlauge alkalisch gemacht und anschliessend mit Äther extrahiert. Die erhaltene Ätherphase wird über Na₂SO^ 24 h lang getrocknet und anschliessend eingedampft. Das Citrat des so als Rückstand erhaltenen Öls schmilzt na«h Umkristallisieren aus Isopropanol bei 159 - 161 ⁰C.

Das (2-Phenyl-1,3-benzodioxol_/-2-yl)-acetonitril wurde nach dem in den italienischen Patentanmeldungen 20 407 A/72 und 32 458 A/72 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 11

N-Phenyl-N'-methyl-N¹-I(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylT-piperaziniumjodid

40 ml MethylJodid werden zu einer Lösung von 8,4 g N-Phenyl-N¹-[(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylJ-piperazin in 350 ml Aceton gegeben. Nach 24 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in wasserfreiem Äther aufgenommen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und

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schmilzt feel 178 - 180 ⁰C.

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt» · · ,

Triiaethyl- [(2^phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylj-ammoniumiodide Sefcjielzpunkt 230 - 232 ⁰C).

N-Methyl-Ü- L(2-wethyl-1,3-benzodioxol-2-yl)^äthyl7-morpha-(Schmelzpunkt 213 - 214 ⁰C).

Beispiel 12 .

2-|l8th¥lr-2'-C'bete-Biperidinoäthyl)-3-piperidinomethyl-1,3-

6,2 g Piperidin werden zu 8,5 g 2-Methyl-2-beta-chloräthyl-5-ⁱchlci3P»ethyl-1_i3-'benzodioxol ohne Erwärmung tropfenweise hinzugefügt. Nach 24 h wird das Gemisch in wasserfreiem Äther aufgelöst, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zusätzlich 12 h lang im abgeschlossenen Reaktionsgefäss bei 150 °C mit 6,2 g Piperidin umgesetzt. Zu de» Reaktionsgemisch werden 100 ml Diäthyläther gegeben. Ansehliepßend wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Nach Iftskriatallisieren aus absolutem Alkohol schmilzt das aus de» Rückstand hergestellte und mit 0,5 mol HpO Kristallwasser kFietallisierende Hydrochlorid bei 289 - 290 ⁰C.

Das eingesetzte Ausgangsmaterial 2-Methyl~2-beta-chloräthyl-5-chloj!Siethyl-.1,3-benzodioxol wird wie folgt hergestellt: Durch @ia auf -5 ⁰C gekühltes Gemisch aus 20 g 2-Methyl-2-betaw#hlorSthyl-1,3-benzodioxol und 80 ml konzentrierter HCl vita ein rascher Strom HCl-Gas geperlt. Anschliessend werden 6O ml 40 ^iges Formaldehyd tropfenweise hinzugegeben, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur nicht über

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5 ⁰C ansteigt. Nach Abschluss der Zugabe wird das" erhaltene Reaktionsgeraisch mit Äther extrahiert und die Ätherphase bis zur Neutralität gewaschen. Die" neutralisierte Ätherphase wird getrocknet und fraktioniert destilliert, wobei die Produktphase bei einem Druck von 0,3 mmHg im Bereich von - 220 ⁰C übergeht.

Beispiel 13

2-Methyl-2-beta-morpholinoäthyl-5-amino-1,3-benzodioxol

6 g 2-Methyl—2-beta-morpholinoäthyl-5-nitro-1,3-benzodioxolhydrochlorid werden in 300 ml 95 %igem Alkohol suspendiert und anschliessend in Gegenwart von 3 g RANEY-Niekel unter einem Druck von 2 at bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch über Celit filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird in absolutem Alkohol gelöst und unter Kühlung mit alkoholischer HCl behandelt.

Nach Zugabe von weiterem wasserfreiem Äther zum Reaktionsgemisch wird f'iltriert. Der Rückstand wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Hemihydratdihydrochlorid schmilzt bei 212 - 213 ⁰C.

Beispiel 14

1 -p-Hydroxyphenyl-2- C( 2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl) -aininoJ -propanol (1)

13 g 1-p-Benzyloxyphenyl-2-rN-benzyl-N-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-amino]-propan-1-on werden in 400 ml 95 %igem Alkohol gelöst und anschliessend in Gegenwart von 1,3 g 10 %igem Pd/C und 2 Tropfen konzentrierter HCl bei Zimmertemperatur unter Druck hydriert. Nach Aufnahme der theore-

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tischen Wasserstoff menge wird das Reaktionsgemisch filtriert, und getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels schmilzt das aus absolutem Alkohol umkristallisierte Hydrochlorid des verbleibeladen öligen Rückstands bei 212 - 214 ⁰C.

Das als Ausgangsmaterial benutzte i-p-Benzyloxyphenyl-2-[.N--benzyl-N--(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-amino3- · propan-1~on kann wie folgt hergestellt werden: 14 g N-Benzyl-(2-methyl-1_t3-benzödioxol-2-yl)-äthylamin und 13 g p-Benzyloxy-alpha-brom-propiophenon werden in Toluol 40 h lang auf 120 ⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wird von dem ausgeschiedenen Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in Äther gelöst und wird vom unlöslichen Rückstand abfiltriert. Die Lösung wird eingedampft und das verbleibende Öl ohne weitere Reinigung verwendet.

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Claims

Patentansprüche

mit ihren optischen Isomeren, Stereoisomeren und pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wobei R Wasserstoff, unsubstituiertes oder mit Halogen oder Hydroxylgruppen substituiertes niederes Alkyl, unsubstituiertes oder im aromatischen Ring mit Halogen, Alkyl, Hydroxyl oder Alkoxy substituiertes Aryl oder Aralkyl ist und R auch mit der ebenfalls in 2-Stellung des Dioxolringes stehenden Alkylenkette so verbunden sein kann, dass durch diese Verbindung ein Spiranderivat mit 4-7 Kohlenstoffatomen entsteht, wobei R Wasserstoff, ein oder mehrere Halogenatome, niederes Alkyl, halogeniertes niederes Alkyl, eine Methylaminogruppe der Formel

R⁴

-CH₂N.

Hydroxyl, Alkoxy, eine Sulfonsäuregruppe, eine Sulfonamidgruppe, eine N,N-Dialkylsulfonamidgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe oder eine Alkansulphonylaminogruppe oder auch ein weiterer benzolischer Ring, der mit dem Benzodioxolsystem zu einem erweiterten Grundsystem verbunden ist, sein kann, wobei R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Hydroxyl sein kann, m Null oder 1 ist, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl,

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Hydroxyl oder Cyano ist, η Null, 1 oder 2 ist, jedoch nur dann gleich Null sein kann, wenn nicht auch m gleich Null ist, und wobei die Gruppe

-N.

eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe mit der Massgabe ist, dass für den Fall R gleich Methyl und

-(CH)_m-CH-(CH₂)_n

t ι

R² R³

gleich -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- die Gruppe -NR⁴R⁵ weder Dimethylamine noch Piperidino ist und für den Fall R gleich R gleich Wasserstoff und

-(CH)_m-CH-(CH₂)_n-

I t

R² R³
OH

' 4 5

gleich -CH-CH₂- die Gruppe -NRR nicht Isopropylamino

ist.

2. Benzodioxol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und H^ je Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Morpholinoalkyl, Pyrrolidinoalkyl, Piperidinoalkyl, Alkylpiperidinoalkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Hydroxyphenylhydroxyalkyl oder Dihydroxyphenylhydroxyalkyl Bind oder dass R und R^ zusammen einen Alkyleniminoring mit 3 .-" 8 Kohlenstoffatomen oder einen Morpholino- oder Piperazinoring bilden, wobei diese Ringe unsubstituiert

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oder monosubstituiert bzw. disubstituiert sein können, wobei an einem Kohlenstoffatom die Substituenten Alkyl, Hydroxyalkyl, Phenyl, Chlorphenyl oder Hydroxyl oder an ,einem Stickstoffatom die Substituenten Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl stehen können, wobei die vorgenannten Substituentenalkyle je 1 - 6 Kohlenstoffatome enthalten können.

3. N-Methyl-beta-(2-methyl~1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

4. N-Äthyl-beta-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

5. N, N-Diäthyl-N'- (2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

6. N,N-Diäthyl-N^f-(2-äthyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

7. N,N-Dimethyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

8. 2-Methyl-2-beta-morpholinoäthyl-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

9. N-Isopropyl-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

10. N-Methyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-piperazin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

11. N-beta-Hydroxyäthyl-N^f-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yläthyl)-piperazin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze,

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N-Phenyl~N'-(2-raethyl^1,3-benzodioxol-2~yl-äthyl)-piperazin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

13. N,N-©is-(beta-hydroxyäthyl)-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

14. N,N-Diä" thyl-N«-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-propylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

15. N,N-Diäthyl-N'-methyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yläthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

16. N,N-Diäthyl-N^f-spiro-M,3-benzodioxol-2,1·-cyclohexan-2~yl~methyl]-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

2-

17. N- (N' _f N' -Diäthylaminoäthyl) -2- (tiethyl-1,3-benzodioxol-

2-yl)-propylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

18. N,N-DiMthyl-N«-(2-methyl-5-nitro-1,3-benzodioxol-2-yläthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

19. N-Benzyl-beta-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

20. 2-p-Fluorphenyl-2-(gamma-pyrrolidinopropyl)-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

21. 2-p-Fluorphenyl-2-(gamma-N-phenyl-piperazinopropyl)-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

22. N,N-Diäthyl-N^l-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

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23. N,N-Diäthyl-N^!-(2-methyl-1 ^-benzodioxol^-yl-propyl) äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze,

24. N,N-Dimethyl-2-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

25. N,N-Diäthyl-N^!-(2-methyl-4-methoxy-1,3-benzodioxol-2-yläthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

26. N,N-Diäthyl-N'-(2,5-dimethyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

27. 1-(2-Pnenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-aminopropan und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

28. 1-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-aminopropan und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

29. N-Isopropyl-alpha-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl-methyl)- ^thylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

30. 2-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

31. 4-Pyrrolidino-1-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-butan-2-on und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

32. 1 - ( 2-Phenyl-1,3-behzodioxol-2-yl) ^-

dino-propan und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

33. 2-Phenyl-2-(alpha-cyano-gamma-pyrrolidino-propyl)-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

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34. N-Phenyl-N■-methyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yläthyl)—piperaziniumjodid und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

35. Trimethyl-(2-phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-ammoniumjodid und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

36. N-Methyl-N-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-morpholiniumoodid und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

37. 4-Hydroxy-4-p-chlorphenyl-1-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-piperidin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

38. N_tN-Diäthyl-N^f-(2-methyl-5-chlör-1,3-benzodioxol-2-yläthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

39. N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-5,6-dibrom-1,3-benzodioxol-2-yl-»äthyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

40. N-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-3-(3'-methylpiperidino)-propylamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze,

41. N,N-Diäthyl-N¹-(2-methyl-1,3-naphthodioxol-2-yl-propyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

42. 2-Methyl-2-(beta-morpholino-äthyl)-5-nitro-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

43. 2-Ktethyl-2-(beta-piperidino-äthyl)-5-piperidino-methyl-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

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44. 2-Methyl-2-(beta-morpholino-äthyl)-5-amino-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

45. N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-4-methoxy-1,3-benzodioxol-2-ylpropyl)-äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

46. 2-Methyl-2-(beta-morpholino-äthyl)-4-methoxy-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

47. 1-p-Hydroxyphenyl-2-{^(2-methyl-1,3-t>enzodioxol-2-yläthyl)-amino]-propanol(1) und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.

48. N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl-methyl)_r äthylendiamin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze,

49. Arzneimittel, enthaltend neben üblichen Forraulierungsstoffen eine oder mehrere der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 48.

50. Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten Benzodioxolen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Brenzcatechin oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate der allgemeinen Formel

wobei R die gleiche Bedeutung, wie im Beispiel 1 angegeben, hat, mit (a) einem Keton der allgemeinen Formel

R² r3
R-C0-(CH)_m-CH-(CH₂)_n-R⁶

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in Gegenwart eines dehydratisierenden Reagenzen oder in Gegenwart eines sauren Kata^sators umsetzt, oder (b) mit einem Dibromderivat der allgemeinen Formel

R-CH-CH-(CH₅) -R⁶ Ii < η .

Br Br
oder mit einem Monobromderivat der allgemeinen Formel

R-C=CH-(CH₀) -R⁶

, cL η

Br

Br
R-CH=C-(CH₂)_n-R⁶

oder mit einem Acetylenderivat der Formel

R-C=C-(CH₂)_n-R⁶

2 ""5
wobei R, R , R , m und η die gleiche Bedeutung, wie im

6 4 5

Beispiel 1 angegeben, haben und R die Gruppe -NR R^ oder eine in diese überführbare Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt und ge-

fi ' 4 5

gebenenfalls den Rest R in die Gruppe -NR R^ überfuhrt.

51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsreagenz oder der saure Katalysator Phosphorsäureanhydrid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Salzsäure oder Trifluoressigsäure, Pyridinhydrochlorid, p-Toluolsulfonsäure, ein saures Ionenaustauscherharz, Dicyclohexylcarbodiimid oder ein Molekularsieb sind.

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52. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass man als basischen Katalysator ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallalkoholat, eine organische Base oder ein Alkalimetallcarbonat verwendet.

Dr.Jae/er

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