DE2318273B2

DE2318273B2 - Basisch substituierte 13-Benzodioxolderivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2318273B2
Application number: DE2318273A
Authority: DE
Inventors: Elso Dr. Monza Manghisi; Aldo Dr. Salimbeni; Alessandro Dr. Subissi
Original assignee: ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1972-04-11
Filing date: 1973-04-11
Publication date: 1979-10-31
Also published as: DE2318273C3; FR2182959A1; DE2318273A1; CA959062A; ES413515A1; US3915969A; FR2182959B1; GB1422806A; NL7305091A; JPS497283A

Description

eine Gruppe darstellt, in der R2 und R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe bedeutet oder in der R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Morpholino- oder die gegebenenfalls am N'-Atom durch den Methyl-, Phenyl- oder Oxyäthylrest substituierte Piperazinogruppe bildet oder in der der einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom und der andere eine Diäthylaminoäthyl- oder Dimethylaminoäthyl- oder Diäthylaminopropyl- oder l-Methyl-2-hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-Gruppe bedeutet, wobei der Ring A gegebenenfalls durch eine Methyl-, Nitro-, Methoxy- oder Aminogruppe oder ein oder zwei Halogenatome substituiert sein kann oder mit einem weiteren Benzolring zu einem Naphthobenzolring verbunden sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I neben üblichen inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte 1,3-Benzodioxolderivate der allgemeinen Formel

	C / \	Ri	— ICH₂),—	Rj
	/	/CH
	R

C
O

in der η die Zahl I oder 2 darstellt und R eine Methyloder Äthylgruppe, den gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet oder dieser Rest mit der 2-ständigen Alkylenkettc zu einem spirocyclischen Cyclohexanring verbunden sein kann, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Cyangruppe bedeutet.

eine Gruppe darstellt, in der R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe bedeutet oder in der R₂ und Rj zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Morpholino- oder die gegebenenfalls am N'-Atom durch den Methyl-, Phenyl- oder Oxyäthylrest substituierte Piperazinogruppe bildet oder in der der eine der Reste R₂ und R3 ein Wasserstoffatom und der andere eine Diäthylaminoäthyl- oder Dimethylaminoäthyl- oder Diäthylaminopropyl- oder l-Methyl-2-hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-äthylgruppe bedeutet, wobei der Ring A gegebenenfalls durch eine Methyl-, Nitro-, Methoxy- oder Aminogruppe oder ein oder zwei Halogenatome substituiert sein kann oder mit einem weiteren Benzolring zu einem Naphthobenzolring verbunden sein kann, und deren pharmnkologisch verträgliche Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen erstaunlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, und zwar je nach Art der vorhandenen Substituenten sind sie blutdrucksenkend und antiarrhythmisch oder sie haben «-adrenolytische Wirkung. Sie senken den Blutdruck und können als Lokalanästhetika verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen

M) können lokal, peroral oder durch Injektion in üblicher Weise beispielsweise in fester Form, als Flüssigkeiten oder Suspensionen, in Form von Salben, Tinkturen, Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Injektionslösungen verabreicht werden.

to Die nachstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in verschiedenen Versuchen geprüft, und deren Ergebnisse sind in der Tabelle I und 2 zusammengefaßt.

Verbindung 1: 2-p-Fluorphenyl-2-{)'-pyrrolidino-(Beispiel 3) propyI)-l,3-benzodioxol-Citrat Verbindung 2: N,N-Diäthyl-N'-(2-phenyl-l,3-benzo-(Beispiel 2) dioxol-2-y|-äthyl)-äthylendiamin-

Dimaleat

Verbindung 3: l-(2-Pheny!-l,3-benzodioxoI-2-yl)-(Beispiel 5) 2-aminopropan-Maleat Verbindung 4: N,N-Dimethyl-2-(2-phenyl-l,3-benzo-(Beispiel 4b) dioxol-2-yl)-äthylamin-Hydrochlorid Verbindung 5: N,N-Diäthyl-N'-[(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 4) dioxol-2-yl)-äthy]]-äthylendiamin-

Dimaleat

Verbindung 6: 2-Phenyl-2-(a-cyano-y-pyrrolidino-(Beispiel 8) propyl)-l,3-benzodioxol-Citrat Verbindung 7: 2-p-Fluorphenyl-2-(y-N-phenyI-(Beispiel 3a) piperazinopropyl)-l,3-benzodioxol-

Dihydrochlorid

Verbindung 8: 2-Methyl-2-0-morpholinoäthyl-(Beispiel 2c) 13-benzodioxol-Hydrochlorid Verbindung 9: N-IsopropyI-2-(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 2d) doxol-2-yl)-äthylamin-Maleat Verbindung ΙΟ: N-Methyi-N'-(2-meihyi-I,3-benzo-(Beispiel 2e) dioxol-2-yl-äthyl)-piperazin-

Hydrochlorid

Verbindung 11: N-j3-Hydroxyäthyl-N'-(2-methyl-(Beispiel 2f) l,3-benzodioxoi-2-yl-äthyl)-piperazin-

Dihydrochlorid

Verbindung 12: N,N-Dimethyl-N'-(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 2b) dioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin-

Dihydrochlorid

Verbindung 13: N-Phenyl-N'-(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 2g) d' ^xol-2-yl-äthyI)-piperazin-

Dihydrochlorid

Verbindung 14: N,N-Diäthyl-N'-(2-äthyl-l J-benzo-(Beispiel 2a) dioxol-2-yl-äthjl)-ätlHendiamin-

Dimaleat

Verbindung 15: N-Benzyl-/}-(2-methyl-1.3-benzo-(Beispiel 2o) dioxol^-ylJ-äthylamin-Hydrochlorid Verbindung 16: N-Methyl-j3-{2-methy!-l,3-benzo-(Beispiel 1) dioxol^-ylJ-äthylamin-Hydrochlorid Verbindung 17: N-Äthyl-/?-(2-methyl-l,3-benzodioxol-(Beispiel la) 2-yl)-athylamin-HydrochIorid Verbindung 18: N-MethyI-N-[0-(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 9) dioxol-2-yl)-äthyl]-N'-phenyl-

piperaziniumjodid

Verbindung 19: Trimethyl-[(2-phenyI-l,3-benzodioxol-(Beispiel 9a) 2-yl)-äthyl]-ammoniumjodid Verbindung 20: N,N-Bis-(j3-hydroxyäthyl)-0-(2-methyl-(Beispiel 2h) l,3-benzodioxo!-2-yl)-äthylamin Verbindung 21: N,N-Diäthyl-N'-[(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 4a) dioxol-2-yl)-propyl]-äthylendiamin-

Dimaleat

Verbindung 22: N,N-Diäthyl-N'-[(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 2i) dioxol-2-yl)-äthyl]-propylendiamin-

Dihydrochlorid

Verbindung 23: N,N-Diäthyl-N'-[(2,5-dimethyl-(Beispiel 4d) l,3-benzodioxol-2-yl)-äthyl]-äthylen-

diamin-Dimaleat

Verbindung 24: N-Methyl-N-[(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 9b) dioxol-2-yl)-äthyl]-morpholiniumjodid Verbindung 25: 2-(2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-(Beispiel 7) äthylamin-Hydrochlorid Verbindung 26: N,N-Diathyl-N'-methyl-N'-[^-(2-me-(Beispiel 2k) thyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-äthyl]-

äthylendiamin-Dimaleat

Verbindung 27: 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxy-\-[ß-(Beispiel 13) (2'-methyl-r,3'-benzodioxol-2'-yl)-

äthyl]-piperidin-Hydrochlorid Verbindung 28:
(Beispiel 2p)

Verbindung 29:
(Beispiel 21)

Verbindung 30:
(Beispiel 2v)

Verbindung 31:
(Beispiel 2m)

Verbindung 32:
(Beispiel 2r)

Verbindung 33:
(Beispiel 10)

Verbindung 34:
(Beispiel 12)

Verbindung 35:
(Beispiel 2n)

Verbindung 36:
(Beispiel 4c)

Verbindung 37:
(Beispiel 6)
Verbindung 38:
(Beispiel 2q)

Verbindung 39:
(Beispiel 2s)
v, Verbindung 40:
(Beispiel 2u)
Verbindung 41:
(Beispiel 11)

N,N-Diäthy!-N'-(2-methyl-5-chlor-

1,3· benzodioxo!-2-yl-äthyl)-äthylen-

diamin-Dihydrochlorid

N,N-Diäthyl-N'-spiro-[(U-benzo-

dioxol-2,l'-cyclohexan-2'-yl)-methyl]-

äthylendiamin-Dimaleat

N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-5,6-dibrom-

l,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylen-

diamin-Dihydrochlorid

N-(N',N'-Diäthylaminoäthy!)-2-(2-me-

thyl-13-benzodioxol-2-yl)-propylamin-

Dimaleat

N.N-Diäthyl-N'-ty^-methyl-naphtho-

[23-d]l 3-dioxoI-2-yl)-propyl]-

äthylendiamin

2-Methyl-2-(/?-piperidinoäthyl)-

S-piperidino-methyl-l^-benzodioxol-

Dihydrochloridhemihydrat

l-p-Hydroxyphenyl-2-{[(2'-methyl-

r,3'-benzodioxoI-2'-yI)-äthyI]-amino}-

propanol-1-Hydrochlorid

N,N-Diäthyl-N'-(2-methyI-5-nitro-

l,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylen-

diamin-Oxalat

N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-4-methoxy-

l,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylen-

diamin

N- Isopropyl-}>-[(2-phenyl-13-benzo-

dioxol-2-yl)-methyl]-3thylamin-Maleat

N-[^-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-

äthvl]-y-(3'-methylpiperidino)-propyl-

amin-Dihydrochlorid

2-Methyl-2-(p-morpholinoäthyl)-

5-nitro-1 ^-benzodioxol-Hydrochlorid

2-Methyl-2-(y-morpholinopropyl)-

4-methoxy-1,3-benzodioxol

2-Methyl-2-(^-morpholinoäthyl)-

5-amino-13-benzodioxol-Dihydro-

chloridhemihydrat

Die Iokalanästhetische Wirkung wurde an Mäusen untersucht (C. Bianchi und A. J. David, J. Pharm. Pharmacol. 12,449, 1960), während die Auswirkung der Verbindungen auf die Arrhythmie sowohl an Ratten (M. R. Malinov, F. F. Battle und B. Malamud, Arch. Intern. Pharmacodynamic, 102, 226,1955) als auch an isolierten Kaninchenatria (G. S. Dawes, Brit. J. Pharmacol. I₁ 90, 1946) untersucht wurde. Die Dawes-Methode besteht darin, daß im isolierten Kaninchenatrium die Herzfrequenz so lange progressiv stimuliert wird, bis das Atrium dem aufgezwungenen Rhythmus nicht mehr Folge leisten kann. Dabei werden die übrigen Parameter konstant gehalten. Durch Einsatz von skalaren Konzentrationen der zu untersuchenden antiarrhythmischen Substanzen kann man deren ED50 bestimmen.

Die Ä-adrenolytische Wirkung wurde schließlich an Mäusen untersucht (P. A. J. Janssen, C. J. E. Niemegeers und K. H. L. Schellekens, Arzneimittelforschung, 15, 104-117, 1965).

Die Änderungen des systemischen Arterienblutdruckes nach i.v.-Verabreichung der zu prüfenden Substanz wurde an der mit Chloralose-Urethan anästhetisierten Katze dadurch gemessen, daß in blutiger Weise eine Arterie, meistens eine Schlagader, direkt mit einem Druckmeßinstrument, das im Stande ist, nach entsprechender Verstärkung die Signale schriftlich wiederzugeben, verbunden wird.

In der folgenden Tabelle 1 bedeutet »mg Tot. i. d.« in

der letzten Spalte die Gesamtmenge (in mg) der indradermisch verabreichten Substanz.

In den Spalten der folgenden Tabellen 1 und 2, die Zahlenwerte mit einem Gleichheitszeichen enthalten, bedeutet die Zahl vor dem Gleichheitszeichen die verabreichte Dosis und die Prozentzahl hinter dem Gleich-

Tabelle 1

heitszeichen die durch die jeweilige Dosis hervorgerufene prozentuale Aktivität.

Die negativen Druckangaben in der vorletzten Spalte der folgenden Tabelle 2 bedeuten, daß es sich um Unterdruckwerte (Hypotension) handelt.

*) Höchste verabreichte Dosis.

Tabelle 2

Verbindung	Beispiel	Akute Toxizität	Ratten	Antiarrhythmische Wirkung	Anüarrhyth-	Elektrostimulation;	ED₃O	Lokalanästhe tische Wirkung (Mäuseschwanz)
		Mäuse	LD₅₀	CaCb Ratten	mischer Index	isoliertes Atrium		mg Tot. i. d. =
		LD₅₀	Lv.		LDso/EDso	Kaninchen	y/ml	% Aktivität
		Lp.			13,6	ED₅₀	2,1
				ED₅₀	6,9		1,5
			mg/kg	mg/kg	7,9	•//ml	>30.f
		mg/kg	163	Lv.	5,5	10	12,0	13 = 50
1	3	175	24		—	6	—	2 = 40
2	2	92	59	3,5	—	30=15%	> 10.0	2 = 30
4	4b	200	22	7,5	9,3	30	13,0	1=50
S	4	75	_	A	—	—	>10,0	—
37	6	32	—	1,5 = 0	iS,5	10 = 23%*)	O O O,O	2 = 30
8	2c	650	19,5	10 = 20%*)	16.2	30 .	9,5	2 = 30
9	2d	100		2,1	27,5	10 = 20%*)	2,1	1,4 = 50
10	2e	112	18,5	10 = 20%·)	8,3	-in	6,5	\ ο cn i ^. = JV
1!	2f	90	52	j	—	18,5	> 10,0	1=50
12	2b	175	55	3,2	13,3	30 = 40%*)	)52,0	2 = 30
14	2a	175	15	2	—	10 = 43%	>30,0	1=0
15	2o	150	45	1,8	—	10 = 5	—	1=0
16	1	100	40	5 = 40%^#)	10	100 = 39%*	5,0	1,4 = 50
17	la	100	_	3	14,9	30 = 20%*)	10,1	2 = 40
18	9	70	—	3,6 = 40%	—	—	>30.0	1=50
20	2h	250	30	15 = 20%*)	7,3	30	1,3	0,8 = 50
21	4a	75	55	3	23,3	24	1,7	1,1=50
23	4d	150	—	3,7	10	30=12	1,9	1,1=50
25	7	150	22	7,5 = 20%^#)	13,3	14,5	\2,\	1,2 = 50
26	2k	75	35	3	—	10	—	1,2 = 50
28	2p	75	25	1.5	12	25	5,0	13 = 50
29	21	75	40	2,5	—	30	_	1,6 = 50
30	2v	150	—	3	36,8	—	26,5	1=0
38	2q	38	30	2 = 20%	133	30	33.0	13 = 50
32	2r	150	—	2,5	7,1	—	11	;=o
39	2s	600	36.8	30 = 0	7,1	100	13	1,5 = 50
34	12	160	150	1	6	300	42,0	1,6 = 30
41	11	600	20	11,3		28		1=50
35	2n	70	25	2,8		31	1,1 = 50
36	4c	95	90	3,d	400	1,6 = 50
Procainamidf	312		15,0
(bekannt)

Verbindung	Beispiel	Akute	Toxizität	Ratten-	Therapeu	Katzenartenendruck	ix-adrenolytische
				arterien-	tischer	mg/kg	Aktivität (Tod der
		Mäuse	Ratten	druck')	Index	i. v. = zlmmHg	Maus verursach-
		LD₅₀	LD₅₀	ED₅₀.	LD₅₀		durch NA)
		i.p.	i. v.	mg/kg	ED₅₀		mg/kg/os =- %
		mg/kg	mg/kg	i, v.
1	3	175	16,3	3,8	4,3	5=-60(>30')	35=10
5	4	75	22	3,5	6.3	/7=-60(5'H 15--55 (2')/	10 = Φ
9	2d	100	19,5	3,3	5,9	18 60(2')l \5~-56(2')J	12 = 20
11	2f	90	18,5	4,1	4.5	15=-40f2")	20 = Φ

•orlsct/uni!

Verbindung Beispiel

12	2b
13	2g
17	la
21	4a
22	2i
24	9 b
25	7
26	2k
27 *£.n*	13 2\|>
29	21
32	2r
34	12
Prophanoloi
(bekannt)
Procainamid
(bekannt)

Akule Toxi/itat

Mäuse Rallen

ι. p. i.\.

mg-'kg mg-'kg

175 52
500

100 40

250

150

75
150

160
97

312

30

K)

ib.H

17

10

Kauen-	Therapen·	K.it/enaiteriendiiK k	- . Imml If:	\ ,ulrenoktisthe
iirioricn-	lisc her	mg		•\klivitiit (Iod clci
ilruck*)	Index	I. V.		M.iiis verursacht
P. D-,,,.	1.1)-,,,		= -60(2)	durch NA)
mg kg I. V	i:d-„,			mg/kg/ns = 'Vn
6	8,7	12 =	- -45(2)	18 = 20
—	—	—	+ 40 (10')	120 = 50
10	4	10 =	- 100(7')	—

1,2	25	3 =		7.5 = '/'
_	—	—		25= 10
—	—	—	-67 [5')	15 = 20
—	—	—		1 5 = 30
3,7	5.9	5 =	= -70 (5')	7.5= 30
—	—	—	= -60(2')	3.5 = 20
2,3	i J.2	IW =	= -45(2·)	-
		5 =	= -40(2)
3.b	f),9	5 =	= -68(30')	—
4.3	7	3 =	-50(15')	-
0.8	46	2.5 =	-54(30)	-
4.8	3.5	5 =	-
38	2.4	45-

Anmerkungen /u Tabelle 2:

Die /ahlen in Klammern gehen die ll\p,,terMonsdiiuer in nun wieder. *) Dosis, die den ArtenindiULk ;jni τθ ■ herahset/i.

Wie die Werte der vorstehenden I.ibellcn /eigen, sind die erfindungsgemiißen Verbindungen in ihrer antiarrhythmischen Wirkung und in ihrer blutdrucksenkenden Wirkung den bekannten Vergleichs^ erbindungen deutlich überlegen. «,:\ noch dadurch ■ ;erstnehen w,rd. daß die erfindungsgemäßen Verbinungen einen sehr viel günstigeren therapeutischen Index aufweisen als die bekannten Verbindungen. Außerdem wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen noch lokalanästhetisch und \-adrenolytisch, was ihren Wer", als Arzneimittel noch weiter steigert.

Pharmakologisch verträgliche Salze der 1.3-Uenzodioxole der oben angegebenen allgemeinen Formel sind solche mit entsprechenden anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure. Salpetersäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mil entsprechenden organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure. Propionsäure. Ghkolsäure. Malonsäure. Bernsteinsäure. Maleinsäure. Hydroxymaleinsäure. Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure. Zitronensäure. Glucuronsäure. Benzoesäure, Mandelsäure, Saiicylsäure. 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, Palmölsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Äthanolsulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure. 1.2-Äthandisulfonsäure, p-Toluoisulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Brenzcatechin mit einem entsprechenden Halogenketon. Nitroketon. Ketoester, Ketoamid, acetonitril, Diketon oder Ketonamin umsetzt, die die Carbonylgruppe in \-. β-, γ- oder ό-Position zur anderen funkticnellen Gruppe haben, wobei die Kette r, selbst gerade, verzweigt oder cyclisch sein kann. Anstelle der entsprechenden Carbonylverbindungen können auch entsprechende Derivate derselben verwendet werden, beispielsweise entsprech^pt1rle Acetale mit aliphatischen Alkoholen, oder gemischte Dichlor- oder

an Dibromverbindungen oder entsprechende Enoläther und Fnamine. Das Brenzcatechin kann durch eines seiner cyclischen Derivate mit schwefliger Säure oder Kohlensäure ersetzt sein. Als gebräuchlichstes Ringschlußreagens kommt Phosphorsäureanhydrid in Frage.

■π jedoch können auch andere übliche Ringschlußreagenzien verwendet werden, beispielsweise Schwefelsäure. Phosphorsäure. Polyphosphorsäure. Salzsäure. Trifluoressigsäure. Pyridinhydrochlorid. Calciumchlorid. p-Toluolsulfonsäure. ionenaustauscherharze, Dicvclohexsl-

■)·ι carbodiimid oder Moiekiilsiebe.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 150'v_, je nachdem, ob die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z, B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Derivat desselben, oder einem Äther. Ester oder Amid durchgeführt wird oder ohne Lösungsmittel.

Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus entsprechenden reaktionsfähigen Derivaten nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Beispiel 1

N-Methy!-ß (2-rr.crhyl-!3-benzodioxo!-2-yi)-äthy!arnin

10,i g N-Methy]-4-amino-butan-2-on und 35,9 g Brenzcatechin wurden in 100 ml Benzol gelöst und auf

70''C erwärmt. Unter Rühren wurden 36 g P>O', portionsweise zugegeben. Nach erfolgter Zugabe der gesamten Menge an PiO, wird das Gemisch I Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wird die benzolische Lösung auf Eis gegossen und mit NaOH alkalisieri. Die sich abscheidende organische Phase wird mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Anschließend wird über NajSO.! getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende öl wird in Diethylether gelöst und mit einer 5 η alkoholischen Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt. Der erhaltene Feststoff wird aus Alkohol umkristallisiert. Das dadurch erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 139 bis 140C'.

In analoger Weise wurde aus öden entsprechenden Reaktionskomponenten die folgende Verbindung erhalten:

a) N A'hyl-,'i-(2-methyl-1.3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin-Mydrochlorid. Nach llmkristallisation aus einem Alkohol-Ather-Gcmiseh schmolz die Verbindung bei 174 bis 175 C.

B e ι s ρ i e I 2

N,N-Diäthyl-N'-(2-phenyl-l,3-ben/.odioxol-2- > I-ä thy l)-äthylendiamin-Dimaleat

13 g 2-Phenyl-2-_/i-chloräthyl-1.3-benzodioxol und ii.7g N.N-Diä'thyl-äthylendiamin wurden IO Stunden im verschlossenen Reaktionsgefäß auf 15O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde wasserfreier Diethylether zugegeben und der gefällte Niederschlag abfiltriert. Die ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft Das erhaltene öl wird zusammen mit Maleinsäure in der Wärme in möglichst wenig Isopropenol gelöst und umgesetzt. Der dabei erhaltene Feststoff hat nach Llmkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 160 bis 162°C.

In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) N.N-Diäthyl-N'-(2-äthyl-1.3-benzodioxol-2-yläthyl)-äthylendiamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 152 bis 154° C nach Llmkristallisation aus Isopropanol).

b) N,N-Dimethyl-N'-(2-methyl-1.3-benzodioxol-2-yläthyi)-äthylenaiamin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 254—255^CC nach Llmkristallisation aus Alkohol).

c) 2-Methyl-2-£-morpholinQäthyl- 1,3-benzodioxol
(Hydrochlorid, Schmelzpunkt 229—231 °C nach Umkristallisation aus Alkohol).

d) N- Isopropyl-2-(2-methyl-13-benzodioxoI-2-yl)-äthylamin (Maleat, Schmelzpunkt 164—165° C nach Umkristallisation aus Isopropanol).

e) N-Methyl-N'-(2-methyl-l,3-benzodioxoI-2-yläthyl)-piperazin (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 202 bis 205⁰C nach Umkristallisation aus Alkohol).

0 N-0-Hydroxyäthyl-N'-(2-methyl-l,3-benzodioxoI-2-yl-äthyl)-piperazin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 235—236° C nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

g) N-Phenyl-N'-(2-methyl-!,3-benzodioxo!-2-yI-äthyl)-piperazin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 228-231⁰C).

h) N.N-Bis-(/?-hydroxyäthyl)-/7-(2-meihyl-1.3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin (Siedepunkt 190—210⁰C bei 0,6 mm Hg).

i) N,N-Diäthyl-N'-[(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-
> äthyl]-propylendiamin (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 174-175° C).

k) N,N-Diäthyl-N'-methyl-N'-[0(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthyl]-äthylendiamin (Dimaleat,

Schmelzpunkt 124-126⁰C).

in I) N,N-Diäthyl-N'-spiro[(l,3-benzodioxol-2,r-cyclohexan-2'-yl)-methyl]-äthylendiamin (Dimaleet, Schmelzpunkt 146 bis I48X' nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

in) N-(N'.N'-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-
: ■> I.J-benzodioxol-2-yl)-propylamin (Dimaleat.

Schmelzpunkt 1 31 -1 32"C).

n) N,N-Diäthyl-N'-[{2-methyl-5-nitro-1.3-benzodioxol-2-yl)-ä'thyl]-äth)lendiamin (Oxalat. Schmelzpunkt 127— 128 C).
.•η o) N-Benzyl-/?-(2-methyl-1.3-benzodioxol-2-yl)-

äthylamin (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 190 bis I9TC nach Umkristallisation aus Alkohol).

p) N.N-Diäthyl-N'-[(2- methyl-S-chlor-l.S-benzodi-

oxol-2-yl)-äthyl]-äthylendiamin (Hydrochlorid. y, Schmelzpunkt 184—185°C nach Umkristallisation

aus absolutem Alkohol).

q) N-[/J-(2-methyl-1.3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-

■/(3'-methylpiperidino]-propylamin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 220 —22TC nach Umkristallisajii tion aus absolutem Alkohol).

r) N,N-Diäthyl-N'-[v-(2-methyl-naphtho[2,3-d]-

l,3-dioxol-2-yl)-propyl]äthylendiamin (Dihydrochlorid. Schmelzpunkt I87-I88°C nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

)■■. s) 2-(ß-Morpholinoäthyl)-2-methyl-5-nitro-l,3-benzodioxol (Hydrochlorid. Schmelzpunkt 230—232°C nach Umkristallisation aus Alkohol).

t) 2-Methyl-2-/i-morpholinoäthyl-4-methoxy-

1,3-benzodioxol.

4(i u) 2-Methyl-2-(>'-morDholinopropyl)-4-methoxy-1,3-benzodioxol.

v) N.N-Diäthyl-N'-(2-methyl-5,6-dibrom-l,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin (Dihydrochlorid. Schmelzpunkt 208-209^s C nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyl-2-ß-chlorethyl-1.3-benzodioxol ist wie folgt hergestellt worden:

■V) a) 27 g Methyl-(2-phenyI-l,3-benzodioxol-2-yI)-acetat werden in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 4,82 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß 2 Stun den lang erhitzt und dann in üblicher Weise aufgear beitet Man erhält 26,2 g 2-Phenyl-2-/?-hydroxyäthyl-1,3-benzodioxoi. Nach Umkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch schmolz die Verbindung bei 60 bis61^oC.

b) 10 g des obigen 2-Phenyl-2-/?-hydroxyäthyl-13-benzodioxols werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 4 ml Thionylchlorid versetzt Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden umgesetzt Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert Die organische Phase wird zunächst mit einer wäßrigen NaHCOrLösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über getrocknet Das Lösungsmittel wird im

Vakuum abgezogen. Das als Rückstand verbleibende Öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man das 2-Phenyl-2-ß-chloräthyl-l,3-benzodioxol vom Kp₀₄ 175-I85"C erhält.

In analoger Weise sind aus entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Ausgangsstoffe hergestellt worden:

2-Äthyl-2-^-chloräthyl-1,3-benzodioxol
(Kpo.₂7O-73°C),

2-Methyl-2-a-methyl-^-chloräthy I-1,3-benzodioxol (öl. Kp.,,., 170-175⁰C).

Spirof 1,3-benzodioxol-2.1 '-cv clohcxan]-2'-methyl · dilorid (Kp.(u 130-140 C),

2-Met hy I-2-/?-chlorä thy l-4-methoxy-l,3-benzodioxol.

Das 2-Methyl-2-ß-chloräthyl-l,3-bcn/odioxol wurde, wie von G. Benoit. B. Millet im Bulletin Societe Chimiquc de France 638 (I960) beschrieben, hergestellt.

Das 2-MethyI-2-/J-chloräthyl-5-nitro- 1.3-benzodioxol ist wie folgt hergestellt worden:

9 g 2-iViethyl-2-/}-chloräthyl-l.3-benzodioxol werden tropfenweise zu 120 ml auf etwa 10'C abgekühlte verdünnte Salpetersäure gegeben. Nach 2 Stunden schied sich ein Feststoff ab, der abfiltriert wurde und aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert wurde. Die Verbindung schmolz bei 38-4O⁰C.

Das 2.5-Dimethyl-2-/?-chlorä'thyl-l.3-benzodioxol ist wie folgt hergestellt worden:

19 g PiOi wurden portionsweise zu einer Lösung von 7.9 g 4-Chlorbutanon und 9,3 g 4-Methylbrenzcatechin in 70 ml Benzol bei einer Temperatur von unterhalb 30^?C zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Benzolphase dekantiert und mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen. Anschließend wurde über Na)SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Destillation gereinigt. Die Verbindung ging beim Kp.oj 135-I 50⁰C über

Das 2-Methyl-2->'-chlorpropyl-1,3-naphthodioxol wurde, wie von M. Rosenberger und Mitarbeitern in HeIv. Chim. Acta 55 (1972), S. 249, beschrieben, hergestellt. In gleicher Weise ist das 2-Methyl-2-;>-chlorpropyl-4-methoxy-l,3-benzodioxol hergestellt worden, das beim Kp^₃ 190—200⁰C überging.

Das 2-Methyl-2-/?-chloräthyI-5-chlor-1,3-benzodioxol ist wie folgt hergestellt worden:

20 g 2-Methyl-2-/?-chloräthyl-l,3-benzodioxol wurden in 70 ml Essigsäureanhydrid gelöst, durch das die theoretische Menge an Chlorgas unter Kühlung geperlt wurde. Das Gemisch wurde 24 Stunden stehengelassen, dann auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde destilliert, wobei die Verbindung beim Kp^u 90—95°C überging.

In analoger Weise ist mittels Brom das 2-Methyl- 2-/?-chIoräthyl-5,6-dibrom-l,3-dibenzodioxol vom Fp. 87 bis 89° C (nach Umkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch) hergestellt worden.

Beispiel 3

2-p-Fluorphenyl-2-(y-pyrroIidinopropyl)-13-benzodioxol

6 g 2-p-FIuorphenyl-2-()'-chlorpropyl)-l,3-benzodioxo! und 2^2 g Pyrrolidin wurden in !00 ml Xy!o! geiöst und 24 Stunden in Gegenwart von Kaliumjodi.] unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Lösung dekantiert und getrocknet. Das erhaltene öl wurde zusammen lit Zitronensäure in der Wärme in möglichst wenig Isopropanol gelöst und umgesetzt. Das gewonnene Citrst schmolz nach Umkristallisation ■-, aus Alkohol bei 137-138⁰C.

In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgende Verbindung erhalten:

a) 2-p-Fluorphenyl-2-(}>-N-phenyl-piperazinopropyl)-

in 1,3-benzodioxol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisation aus Alkohol bei 225⁰C schmolz.

Das oben als Alisgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphenyl-2-(y-chlorpropyl)- 1.3-benzodioxol ist wie folgt hergestellt worden:

r, 100 g P₂Oi werden portionsweise im Verlauf einer halben Stunde zu einem Gemisch von 65 g p-Fluorj'-chlor-butyrophenon und 100 g Brenzcatechin gegeben und auf 90⁰C erwärmt. Nach 15 Minuten wird die Erwärmung unteibrochen und I I Benzol hinzugegeben.

Jn Die organische Phase wird dekantiert und wiederholt mit NaHCOj und Wasser gewaschen, bis sie neutral reagiert. Anschließend wird über Na^SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das zurückbleibende öl in Fraktionen destilliert, wobei das

y, 2-p-Fluorphenyl-2-)'-chlorpropyl)-1.3-benzodioxol beim Kp.,u 170-178°C übergeht.

Beispiel 4

N,N-Diäthyl-N'-f(2-methyl-l,3-ben/cdioxol-2-yl)-"' ätnyl]-äthylendiamin

35 g N-(N'.N'-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid werden in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst und tropfenweise zu einer

i> Suspension von 5 g LiAlH₄ in 500 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Überführung in das Salz mit Maleinsäure gereinigt. Das aus Isopropanol umkristallisierte Dimaleat schmilzt bei 136-I38°C.

In der oben beschriebenen Weise werdtii unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen erhalten:

a) N,N-Diäthyl-N'-[(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-propyl]-äthylendiamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 131 —132⁰C nach Umkristallisation aus Isopropanol.

b) N,N-Dimethyl-2-(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-
^>0 äthylamin (Hydrochloric¹, Schmelzpunkt 225 bis 226⁰C nach Umkristallisation aus Alkohol).

c) N,N-Diäthyl-N'-[(2-methyI-4-methoxy-1,3-benzodioxol-2-yi)-äthyij-äthylendiam!n.

d) N,N-Diäthyl-N'-[(2,5-dimethyl-1,3-benzodioxol-2-y!)-äthyl]-äthylendiamin (Dimaleat, Schmelzpunkt 145~147°C nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

B e i s ρ i e 1 5

l-(2-Pheny]-13-benzodioxol-2-yl)-2-aminopropan

6,5 g 3-(2-PhenyI-13-benzodioxoi-2-yi)-propan-2-onoxim werden in 170 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert Nich Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung filtriert und getrocknet Das rohe Reaktionsprodukt wurde zusammen mit Maleinsäure in

der Wärme in möglichst »venig Isopropanol gelöst und umgesetzt. Das erhaltene Maleat schmolz nach Um· kristallisation aus Isopropanol bei 152—153"C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Phenyl-l.S-benzodioxol^-ylJ-propan^-on-or'm ist wie folgt hergestellt worden:

a) 3-(2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on: 9,2 g Brenzcatechin werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Kühlung zu einer Suspension von 8 g Natriumhydrid (5O°/oig in Mineralöl) in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Nach einer halben Stunde und kräftigem Rühren, wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wurde, wurde eine Lösung von 25.5 g Dibrombenzalaceton in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde zur Reaktion 12 Stunden stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Diätlnliither extrahiert. Die abgetrennte organische !'hase wurde wiederholt mit 10%iger Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen, bis sie neutnl reagierte. Nach Eindampfen zur Trockne wurde das zurückbleibende Öl fraktioniert, wobei das 3-(2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yI)-propan-2-on beim Kp.i 140— I5CTC überging. Bei Verwendung von Natriummethylat als Kondensationsreagens wird 2-Acetal-3-phenyl-l,4-benzodio\an als Nebenprodukt erhalten.

b) 16 g des obigen 3(2 Phenyl- 1.3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-ons. 4.55 g Hydroxylaminhydrochlorid und 8,9 g Pyridin in 45 m, Äthanol werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser (40 ml) versetzt. Nach einer halben Stunde wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus 60%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhielt das

3-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on-oxim
vom Fp. 122-123° C.

Beispiel 6

N-[sopropyl-}'-[(2-(phenyl-1.3-benzodioxoI-2-yI)-metnyl)]-äthy!amin-Maleat

0,15 g Platinoxid werden in ein 1-1-Hydriergefaß gegeben, das 50 ml absoluten Alkohol enthält, und im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren in Wasserstoffatmosphäre zu Platin reduziert. Zu dieser Aufschlämmung wird eine Lösung von 9,9 g 3-{2-Phenyl-1.3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on und 0.9 g Isopropylamin in 100 m! absolutem Alkohol hinzugefügt. Das Gemisch wird anschließend 9 Stunden unter einem Druck von 2 Atmosphären Wasserstoff reduziert. Das Reaki'onsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wird zusammen mit Maleinsäure in der Wärme in möglichst wenig Isopropano! gelöst und umgesetzt. Das erhaltene Maieat schmilzt nach Umkristallisation aus Alkohol bei 202—203^cC.

Beispiel 7
2-(2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin

a) 15g N-Benzyl-2-(2-methyl-l,3-benzodioxo!-2-yl)-äthylaminohydrochiorid werden in 1.51 absolutem Alkohol aufgelöst und in Gegenwart von 15 g Palladium auf Kohlenstoff bei Zimmertemperatur unter Druck hydriert Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der erhaltene Feststoff aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 2-(2-Methyl-!,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin vom F. 198 bis

-, '99°C.

b) 7.5 g NaOH in 80 ml Wasser wurden in einen mit einem Rührer ausgerüsteten Reaktionskolben gegeben und in ein Eisbad getaucht. Unter Rühren werden 9.58 g Brom in die Lösung gegeben. Nach Abkühlen ."ier

κι Lösung auf eine Temperatur unter CC werden 10.2 g (2-Methyi-l,3-benzodioxol-2-yl)-propionamid in einer Portion rasch zugegeben. Das Gemisch wird Ii Mi nuten weiter gerührt und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Geniisch

1Ί wiederholt mit Äther extrahiert. Die vereinigten Λίίκτ phasen werden über Na^SO-i getrocknet md anschließend eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthvlälher gelöst und mit einer 5-n alkoholischen Chlorwasserstoffsäurelösunc versetzt. Man erh.ili das

jii Hydrochloric! des 2-(2-Methyl-1.3-benzodioxol-2-\i) äthylamins. das nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol bei 198- 199 C schmilzt.

Beispiel 8

2-Phenyl-2-( vcyano-v-pyrrolidinoprop\ !)■ 1.3-benzodioxcil

1 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) werden unter

si, Rühren und Kühlen zu 4,8 g (2-Phen_\l-1.3-ben/odio\oi-2-yl)-acetonitril gegeben, das in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst ist. Nach 1 Stunde -λerden 3.35 g ,(-Chloräth\!pyrrolidin, gelöst in 40 ml Dimeih\iformamid troptenweise zugegeben. Das Gemisch wird

r> 4 Stunden unier Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschließend auf Eis gegossen und mit lO°/oiger Salzsäure angesäuert. Anschließend wird wiederholt mit Diäthyläther extrahier'.. Die Atherextrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird

4i> mit 10⁰/oiger Natroni.iuge alkalisch gemach; und anschließend mit Äther extrahiert. Die erhaltene Ätherphase wird über N'a.-SO.. 24 Stunden getrocknet und anschließend eingedampft. Das rohe Reaknonspniduk· wird zusammen mit Zitronensäure in eic Wärme in

.υ möglichst wenig Isopropanol gelost und umgesei/·. Das erhaltene Girat schmilzt nach der U !"kristallisation a;;s Isopropa-iol bei 159— Ibt "C.

Beispiel ^Q

N-Methyl-N-[d-(2-meth>i-'. .3-benzodio.xoi-2->ii-

äthyl]-N'-phen\lpiperaz:unijoc^Ji.d

40 ml Methyljodid werden zu einer Lösung von 8.4 g N-Phenyl-N'-[(2-methyi-1.3-benzodioxol-2-y!)-äthy!]-piperazin in 350 ml Aceton gegeben. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen una der Rückstand mit wasserfreiem Äther aufgenommen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, und man erhält das obige Piperaziniumjodid vom F. 178—1SO^CC.

In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Reaktionskomponenten:

a) Trimethyl-[(2-phenyl-1.3-benzodioxol-2-yi)-äih;.i]-ammoniumjodid (Schmelzpunkt 230—232 C).

b) N-Meihy!-N-[(2-methy!-i,3-benzod!QXo!-2-yi}-äthylj-morpholiniumjodid (Schmelzpunkt 213 bis 214= C).

Hc ι spiel IO

2-Meihyl-2-(,i-pipei"idinoäthyl)-5-piperidifiomt;th.yll.i benzodioxol

b,2 g Piperidin werden zu 8,5 g 2-Meth>l-2-₍i-Lhlorüthyl-5-chlormethyi-\3-benzodioxol ohne F.rwärnumg tropfenweise hinzugefügt. Nach 24 Stunden wird das Ciemisch in wasserfreiem Äther aufgelöst, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zusätzlich 12 Stunden im abgeschlossenen Reaktionsgefäß bei !50¹C mit 6.2g Piperidin umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 100 ml Diäthyläther gegeben. Anschließend wird filtriert und das Filtrai eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit 5-n alkoholischer Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt. Nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol schmilzt das dabei mit 0,5 Mol I IjO Kristallwasser kristallisierende Hydrochloric! bei 289 —240 C.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Methyl-2-,Jchloräthyl-5-chlorniethyl-IJ-benzodiox()l ist wie folgt hergestellt worden:

Durch ei.i auf — 5 C gekühltes Gemisch aus 20 g 2-Meth\l-2-,J-chlorälhyl-1.3-benzodioxol und 80 m! konz. HCI wird ein rascher Strom HCI-Gus geperlt. Anschließend werden 60 ml 40%iges Formaldehyd tropfenweise hinzugegeben, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur nicht über 5'C ansteigt. Nach Abschluß der Zugabe wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und die Äiherphase bis zur Neutralität gewaschen. Die neutralisierte Äiherphase wird getrocknet und fraktioniert destilliert, wobei das 2-Methyl-2-/}-chloräthyl-5-chlormethyl-l,J-benzodioxol beim Kp.₀.i 2OO-22O°C übergeht.

Beispiel Il

2-Methyl-2-;J-niorpholinoälhyl-5-amino-1,3-benzodioxol

6 g 2-Methy!-2-/i-niorpholinoäthyl-5-nitro-]J-benzodioxol-hydrochlorid werden in 300 ml 95%igem Alkohol suspendiert und anschließend in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel unter einem Druck von 2 Atmosphären bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch über Celit filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird in absolutem Alkohol gelöst und unter Kühlung mit alkoholischer HCI behandelt.

Nach Zugabe von weiterem wasserfreiem Äther zum Reaktionsgemisch wird filtriert. Der Rückstand wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Das erhabene 2-Meth>l-2-|i-ninrph(ilinnäih>l-5-iuniiio-l,J-biin/ndioxol-Hemihydratdihydrochlorid schmilzt bei 212 bi 211 C

Beispiel 12

I-p-Hydroxyphenyi^lfji-f,'¹ methyl-l'J'-benzodioxol-2'-yl-äthyl]-amino(-propanol(l)-Hydrochlorid

m 1 Jg l-p-BenzyIoxyphenyl-2|[/i-N-beiuyl-N-(,i-2'-me thyl-r,3'-benzodioxol-2'-yl-äthyl]-amino}-propan-l-on werden in 400 ml 95%igem Alkohol gelöst und an schließend in Gegenwart von 1,3 g I0%igem Pd au Kohle-Katalysator und 2 Tropfen konz. HCI bei Zim

r> meriemperatur unter Druck hydriert. Nach Aufnahm« der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reak tionsgemisch filtriert und getrocknet. Nach Abziehet des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in Di älhylälher gelöst und mit einer 5-n alkoholischen Chlor

-'ο wasserstoffsäurelösung versetzt. Das dabei erhalten« aus absolutem Alkohol umkristallisierie Hydrochloric schmilzt bei 212-214 C.

Das oben als Ausgangsmaterial benutzte 1-p-Benzyl oxyphenyl-2-|[N-benzyl-N-(,/-2-methyl-l',3'-benzodi-

ji oxoI-2'-yl-äihyl]-amino}-propan-l-on ist wie folgt her gestellt worden:

14 g N-Benzyl-(2-niethyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-älhyl amin und 13 g p-Benzyloxy-x-brom-propiophenon wer den in Toluol 40 Stunden auf 120¹C erhitzt. Nach

in Abkühlen wird von den ausgeschiedenen Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in Äther gelöst und vom unlöslichen Rückstand abfiltriert. Die Lösung wird eingedampft und das verbleibende Öl ohne weitere Reinigung ver-

r, wendet.

Beispiel 13

4-p-Chlorphenyl-4-hydroxy-1 -[,J-(2'-mcthyl-1 ',3'benzodioxol-2'-yl)-ath >l]-pipcridin-Hydrochlorid

Ein Gemisch von 4.7 g 2-Methyl-2-/i-chloräthyl-1.3-benzodioxcl. 10 g 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidin und 0,1 g Natriumjodid wird in 200 ml Toluol 3C Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen

π werden 600 ml wasserfreier Diäthyläther zugesetzt, und das abgeschiedene Produkt wird gesammelt. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Diethylether gelöst und mit 5-n alkoholischer Chlorwasscrstoffsäurelösung versetzt. Das gebildete Hydrochlorid schmilzt nach

ίο Umkristallisation aus Alkohol-Diäthyläther bei 205 bis 207 "C.

909 54.1/12:

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte 1,3-Benzodioxolderivate der allgemeinen Formel

O CH- (CH,!,,- N

O R

in der π die Zahl 1 oder 2 darstellt und R eine Methyl- oder Äthylgruppe, den gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet oder dieser Rest mit der 2-ständigen Alkylenkette zu einem spirocyclischen Cyclohexanring verbunden sein kann, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Cyangruppe bedeutet,