DE2318020A1

DE2318020A1 - Krebsmittel

Info

Publication number: DE2318020A1
Application number: DE2318020A
Authority: DE
Inventors: Peter David Michael Braddock; Abdul Rauf Khokhar; Martin Leslie Tobe
Original assignee: Rustenburg Platinum Mines Ltd
Current assignee: Rustenburg Platinum Mines Ltd
Priority date: 1972-04-10
Filing date: 1973-04-10
Publication date: 1973-11-08
Also published as: FR2182943B1; NL7304882A; JPS4913316A; FR2182943A1

Description

DR. MÜLLER-BORE di°'_-phys. CR. MANITZ aiPL.-CHEM. dr. DEUFEL DlPL-ING. FINGTERWALn D-PL.-ING. GRÄMKOW

PATENTANWÄLTE

D/Sh - E 1109

0. April 1973

EUSTENBUEG PLATINUM MINES LIMITED Johannesburg, S.A.

Krebsmittel

Priorität: GB vom 10. April 1972, Nr. 16350/72 GB vom 8. Mai 1972, Nr. 21389/72

Die Erfindung betrifft neue Mittel zur Behandlung von Krebs und malignen Tumoren sowie Verfahren zur Herstellung der Wirksubstanz. Sie zeigt auch die Anwendung der Mittel.

Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Krebs oder malignen Tumoren enthalten eine Verbindung der Struktur

c C*¹

-^- - NH

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Or. Mütter-Bor« Or. Manttz · Dr. Deufel · Dlpl.-Ing. Firnterwald Dlpl.-Ing. Qramkow

m. Am Bürgerpwk 8 8 München 22, Rbbart-KoGh-StraB· 1 7 Stuttgart-Bad Cannstatt, MarktstraS«

TaMon «B3I) 73887 Telefon (0811) 293846, Telex 5-220S0 mbpat Telefon (0711) 567261

Bank: ZeMnlkaeM Beyw. Volkabanken. München. Kto.-Nr.8822 Poattchecfc: München 96486

die eine Pt-Koordinationsverbindung mit zwei Äthylenimin- oder C-substituierten Äthyleniminresten, die mit Platin durch, ihre Stickstoffatome koordiniert sind, ist, und worin R^, Ep₁ R₇,, R^, Rc, R/-1 R7 OnA. R«, die entweder gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise alle Wasserstoff "bedeuten, jedoch auch andere nichtreaktive Gruppen darstellen, insbesondere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl. Bei Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bevorzugt. X und Y sind halogenide Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, und vorzugsweise beide Chlor sind, jedoch auch ein anderes Halogenid, ein Pseudohalogenid, z. B. Cyanid, Cyanat, Thiocyanat, Azid, Ozid, oder eine ähnliche Gruppe sein können. Unter dem Ausdruck "halogenoid" sind Halogen- und Pseudohalogenverbindungen zu verstehen. Die biologischen Werte für cis-DichlorodiajnminplatinXlI), cis-Dichlorobis(pyrrolidino)platin(II), Dichloro[(DL)cyclohexan(trans)1,2-diamin]platin(ll) und cis-Dichlorobis(äthylenimin)platin(ll) sind nachfolgend verglichen.

Cis-DichlorodiamminplatinClI) ist eine bekannte antineoplastische Verbindung mit einem therapeutischen Index von 8,1· Cis-Dichlorobis(äthylenimin)platin(II) hat einen entsprechenden therapeutischen Index von 21,7· Diese Ergebnisse stellen die Aktivität der Platinverbindungen beim ADJ/PC6~Plasmazelltumor dar.

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von

Bezeichnung

Formel

bein

cis-Dictilorobis-(äthylenimin)-platin(II)

CH

CH,

Ν'

Pt

Cl Cl

CH,

Dichloro-E(DL)-cyclohexan-(trans)-1,2-diamin]-platin(II)

⁰N

ei/

NH,

/^CH2

CH

cis-Dichloro"bispyrrolidino)-

platin(II)

Cl

Cl — CH,

NHv

CH

CHo CH,

CHo—

cis-Dictilorodiammin-platin(II) [Pt(NH₃)₂C1₂]

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- 4 (Fortsetzung der Tabelle)

Träger Verabrei- Dosis

chung

(Einzeld. Sig/kg

^EB

90 mg/kg

LD₅₀
mg/kg

TI

Öl

i.p

2,5

10 20 40 80 160

2,6

56,5

21,7

i.p

0,3125 0,625 1,25 2,5

10 20 40

2,05

14,1

6,9

i.p

3,125 6,25

12,5

25

50

100 200

10,8

141,5

13,1

i.p

0,15625 0,3125 0,625 1,25 2,5

10 20 40

1,6

13

8,1

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(Fortsetzung der Tabelle)

mittleres Tumorgewicht % Inhibierung Bemerkungen als % der Kontrolle

10,4 89,6 1D/3

1,4 98,6 _f

1,0 99,0 2D/3

1,0 99,0

0,7 99,3

3D/3

75,1 24,9

83,1 16,9

34,9 65,1 _Ver_

0,4 99,6 ^ver

0,8 99,2 gleich

0,4 99,6

3D/3

68,6 31,4

26,0 74,0

5,9 94,1 _v

2,9 97,1 ^ver

1,0 99,0 gleich

1,5 98,5 3D/3

116,7 -16,7

ig f?,o

16,4 83,4 gleich

2,4 97,6

0,7 99,3

0 100 1D/3

3D/3
3D/3

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Dichloro-2~aminoättiylpyridin-platin(II)

C₁ /. CH₂ 'Cl''

cis~Dichloro-(N-3-diäthylaminoäthyl-aziridin-platiii(ll)

θ/

CH₂-

trans-Dicliloro-'bis-(äthylenimin)-platin(II)

Pt

und trans-Dichloro~"bis~(pyrrolidin)-platin(II)

Cl

haben sich alle als unwirksam erwiesen.

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Die Prüfungen wurden an weißen Mäusen vom Stamm Balb/C durchgeführt, wobei 3 Testmäuse für jede Dosierung und ein Minimum von 6 unbehandelten Eontrollmäusen verwendet wurden.

Ein ADJ/PCe-Plasmazelltumor, der aus einer getöteten Maus entnommen war, wird frei von überflüssigem Gewebe seziert und unter sterilen Bedingungen in etwa Stücke von 10 mg Größe geschnitten. Die Gewebsstücke wurden dann mittels der Trocar-Methode in die linke Achselregion subkutan neuen Mäusen implantiert. Die Mäuse waren durchschnittlich 7 Wochen alt und wogen 18 bis 20 g. Wenn man den Tag 0 als den Tag der Behandlung bezeichnet (24 Tage nach der Tumorimplantation), wurden die Tiere am Tag 10 getötet. Die Tumoren wurden herausgeschnitten und gewogen und das Verhältnis der Tumorgewichte in den behandelten Tieren zu dem der Kontrolltiere wurde bestimmt.

Bei den Testtieren wurden die Verbindungen am Tag 0 in öl als Träger intraperitoneal injiziert. Das Injektionsvolumen betrug 1 ml pro 100 g Körpergewicht.

Die EDqq ist die Minimaldosis, um eine 90 %ige Regression in der Tumorgröße zu bewirken. Die I»Dno is* die Dosis, die bei 50 % der Tiere TodesMle hervorruft. Der therapeutische Index ist LDcq/EDqq und ist ein Maß der Selektivität der fraglichen Verbindung bei der Behandlung des Tumors. ID/3 bedeutet einen Tod bei drei Tieren. 3D/3 bedeutet 3 Todesfälle bei 3 Tieren usw.

Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung gute Ergebnisse bezüglich der Antitumoraktivitat zeigen und sehr günstig beim Vergleich mit chemisch ähnlichen, jedoch strukturell verschiedenen Verbindungen abschneiden.

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Die Behandlung von Krebs oder malignen Tumoren ist ein wesentliches Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Mittel bzw. der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche deren Wirksubstanz sind, und welche folgender Struktur entsprechen;

worin X, T, R_x., R₂, R,, R₂,, R,-» Rg₁ Rr₇ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

cis-Dichloro-bis-(äthyienimin)-Pt(II) wurde auch am Walker-Tumor geprüft. Es hat einen therapeutischen Index von 10 für diesen Tumor, verglichen mit einem Index von 2 bei cis-Dichlorodiaimnin-Pt(II). Die Prüfung gegen den Walker-Tumor erfolgte auf die gleiche Weise wie für den PCe-Plasmazelltumor, die oben beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß Chester-Beatty-Wi st ar—Ratten verwendet werden, und die Behandlung 1 Tag nach der Tumortransplantation beginnt.

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Der Ausdruck Alkyl, der hier verwendet wird, bedeutet vorzugsweise niedermolekulares Alkyl mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl und Äthyl besonders bevorzugt sind. Der Ausdruck Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Diese Definition gilt auch für ßubstituenten der Gruppen E^, bis Rq sowie für den Alkyl- oder Arylteil von Aralkyl und Alkaryl.1Unter dem Ausdruck Carbonsäure bzw. Garbonsäuresalζ oder Sulfonsäure bzw· Sulfonsäuresalζ ist vorzugsweise nur die Carboxyl-, Carboxylat-, Sulfonsäure- bzw. SuIfonatgruppe zu verstehen.

Patentansprüche: 309845/1171

Claims

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Patentansprüche

\1y Koordinationskomplexe von Platin(II) der nachfolgend angegebenen Struktur:

in welcher eine Platinkoordinationsverbindung mit 2 Ä-fehylenimingruppen oder C-substituiert en Äthyl enimingrupp en, die mit dem Platin durch ihre N-Atome koordiniert sind, vorliegt, und worin R* bis Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Halogen-, Pseudohalogen-, Nitro-, Amido-, Amino-, Hydroxy-, 3?ormyl-, Carbonsäure-, Carbonsäuresalz-, Sulfonsäure-, SuIfonsäuresalzgruppe oder mit den soeben genannten Gruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkaryl gruppen bedeuten, und worin X und Y halogenoide Gruppen sind, die gleich, oder verschieden sein können.
2. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y gleich sind.
3. Platinkomplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y beide Halogen sind.

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4·. Platinkomplexe nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß X und Y beide Chlorid sind.
5· Platinkomplexe nach Anspruch 3» dadurch g e k e η η ζ e i c ]ja-e1/i, daß X und Y Eli^o^i^it^somid -öder Jodid

^v ^α * ■ ' ' {■/

bedeuten.
6. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß X oder Y eine Pseudohalogengruppe bedeuten.
7. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y beide Pseudohalogengruppen bedeuten.
8. Platinkomplexe nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet , daß sie als Pseudohalogengruppe Cyanid, Cyanate (Dhiοcyanat oder Azid enthalten.
9. Platinkomplexe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß alle Gruppen If Wasserstoff bedeuten.
10. Pl aminkomplexe nach Anspruch ¥ bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens zwei Gruppen E Methyl oder Äthyl sind.
11. Platinkomplexe nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß E₂ und E^ Methyl gruppen sind
12. Pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Krebs bzw. malignen Neoplasmen oder Qhimoren bei Mensch und (Eier, g e kennze ichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 11 zusammen mit einem pharma-

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zeutisctL brauchbaren Träger dafür.
13· Mittel nach Anspruch. 12, dadurch gekennzeichnet, daß es einenfür die orale , parenterule oder intraperetoniale Verabreichung geeigneten Träger und gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe und Exzi— pientien aufweist.
14. Verfahren zur Herstellung der Platinkomplexe gemäß Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man in an sich bekannter Weise Äthylenimin oder C-substituiertes Äthylenimin, zweckmäßig in Form eines löslichen Säureadditionssalzes, mit einer, zweckmäßig filtrierten, Lösung eines Alkalichlorplatinats umsetzt.
15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei etwa 50 C, durchführt.
16. Verfahren nach Anspruch 14 bis 15i dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung wenigstens 12 Stunden durchführt.

17· Verfahren nach Anspruch 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung unter Lichtausschluß durchführte

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