DE2315989A1

DE2315989A1 - Substituierte indole und benzimidazole und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2315989A1
Application number: DE19732315989
Authority: DE
Inventors: John Raymond Smythies
Original assignee: Nelson Research and Development Co
Current assignee: Nelson Research and Development Co
Priority date: 1972-03-30
Filing date: 1973-03-30
Publication date: 1973-10-04
Also published as: BE797617A; FR2182915A1; JPS497271A

Description

"Substituierte Indole und Benzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung'1 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte Indole und substituierte Benzimidazole. Genauer gesagt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf substituierte Indole und 3enzimidazole, die als Therapeutika brauchbar sind.
Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen ein, die eine der folgenden Strukturformeln besitzen Formel A Formel B in welchen jedes der R1, R2 und R3 ein H ist, oder eine niedrigere Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, und vorzugsweise eine Alkylgruppe, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, besonders Methyl-, Xthyl- oder die Propylgruppe; und in denen R ein H ist, oder eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe der Formel in der n für die Zahlen 0-5 steht, und in der X ein H ist9 eine niedrigere Alkyl- oder eine niedrigere Alkoxylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoff hat oder ein Halogen; wobei alle X gleich oder unterschiedlich .sein können. 'iTenn irgendeines der X eine niedrigere Alkyl- oder eine niedrigere Alkoxygruppe ist, enthält diese Gruppe vorteilhafterweise nicht nehr als.6 Kohlenstoffatome, und vorzugsweise nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome, dies sind -CH3, -C2H5, -OCH3 oder -OC2H5. Wenn irgendeines der x Halogen bezeichnet, so ist das Halogen vorzugsweise -S oder -C1.
Wenn R4 nicht H ist, dann ist jedes X vorzugsweise H, und R4 selbst ist, wenn es nicht H ist, vorzugsweise die Benzylgruppe -CH2C6H5.
Die in Formel B dargestellte Verbindung, ein substituiertes Benzimidazol, hat die Gruppe R30- in der 6-Stellung.
Das ist jedoch so aufzufassen, daß die Verbindungen, in denen die Gruppe R30- in der 5-Stellung ist, ebenfalls mit in die Erfindung eingeschlossen sind Weiterhin wird sinngemäß ergänzt, daß die Verbindungen der Formel A und 3 die Form von pharmazeutisch verwertbaren (Säure) Additionssalzen haben können.Die Zusammensetzung kann weiterhin ein pharmazeutisch verwertbares Verdünnungsmittel enthalten, z.B. Sucrose.
Die vorgenannten Verbindungen, besonders solche, in denen R1, R2 und R3 Teile jener Gruppe sind, die aus Wasserstoff und C1-C3 Alkylgruppen besteht, können dahingehend wirken, daß sie die Wechselwirkung von basischen Gehirnpretein (basic brain protein) - von Myelin - und allen erwägbaren Immunreaktionen auf dieses Protein, die unter demyelierenden Bedingungen, wie der Multiplen Sklerose, stattfindet, hemmt oder verhütet. Die Verbindungen können ebenso bei der Behandlung von Krebs nützlich sein, da die Lymphozyten von Patienten mit Krebs gewöhnlich mit basischem Gehirnprotein immunologisch reagieren und diese Reaktion von Serotonin verhindert wird.
Darüberhinaus wurde gezeigt, daß diese Verbindungen Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin in das Gehirn sind, und dabei die Neurotransmission über Synapsen hinweg steigern, in denen Serotonin die ursprüngliche Transmittersubstanz ist. Weiterhin wurde-bewiesen, daß diese Verbindungen den Schlaf mit REM (rapid eye movement) bei Katzen um ein Vielfaches steigern, und deshalb nützliche Xigenschaften als Schlaf herbeiführende Mittel haben können.
Die- ereindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Iienschen oder eines Tieres mit einer Zusammensetzung, die zumindest eine der Verbindungen der Formeln A und 3 als solche oder in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren (Säure) Additionssalze enthält, zum Beispiel das Hydrochlorid. Die Zusammensetzung kann in den Körper auf irgendeine der Weisen eingeführt werden, die herkömmlicherweise dazu benützt werden, eine Droge in den Körper einzuführen. So kann die Zusammensetzung zum Beispiel oral, lokal oder parenteral verabfolgt werden.
Die VerbindungeL der Formel A können als substituierte Tryptamine bezeichnet werden und sie können leicht dargestellt werden, zum Beispiel durch Redulction eines 5-hydroxy-oder eines 5-alkoxy-, 3-indolyl-glyoxylamids mit Lithiumaluminiumhydrid und durch Hydrierung eines substituierten 1,2,3,4,-tetrahydro # -carbolin Systems. Ein Beispiel einer typischen Synthese der 2-benzyl-5-hydroxy- und 2-benzyl-5-inethoxy-tryptamin hydrochloride wird unten zu Illustrationszwecken gezeigt.
Beispiel I Synthese der 2-benzyl-5-hydroxy- und 2-benzyl-5-methoxy tryptaminhydrochloride (XIII und XIV).
5 -benzyloxy- und 5-methoxy-3-indol-glyoxylyl chlorid (III und IV).
5-benzyloxyindol (I) in absolutem Äther ergibt mit oxalyl chlorid bei 0°C behandelt eine quantitative Ausbeute an 5-benzyloxy-3-indol-glyoxylyl chlorid (III). Schmelzpunkt (lit.) 146.1500.
Ähnlich ergibt 5-methoxy indol (II) 5-methoxy-3-indolglyoxylyl chlorid (IV).
-5-benzyloxy- und 5-methoxy-3-indol-N, N-dibenzylglyoxyl amid (V und VI).
Das rohe Säure chlorid (III) ergibt, in kleinen Portionen zu Dibenzylamin in Äther hinzugefügt, eine 91% Ausbeute von 5-benzyloxy-3-indol-N, N-dibenzylglyoxylamid (V) Sp. 150-151°.
Ähnlich ergibt das Säure chlorid (IV) mit Dibenzylamin 5-methoxy-3-indol-N, N-dibenzylglyoxylamid (VI).
5-benzyloxy- und 5-methoxy-3-(2-dibenzylaminoäthyl)-indol bydrochlorid. (VII und VIII).
Wenn das Amid (V) in trockenem Benzol suspendiert ird, und zu Lithium aluminium hydrid in trockenem Äther hin zugegeben und unter Rückfluß gehalten wird, dann ergibt es das reduzierte Produkt, 5-benzyloxy-3-(2/-dibenzylaminoäthyl)-indol als Hydrochlorid in 92% Ausbeute (VII Sp.
(lit.) 232-233°C.
Ähnlich gibt das Amid (VI) beim Behandeln mit Lithium aluminium hydrid 5-methoxy-3-(2-dibenzylaminoäthyl)-indol (VIII) hydrochlorid (VIII).
Diese Hydrochloride können in die freien Basen umgewandelt werden oder als Hydrochloride im nächsten Schritt ver wendet werden (Hydrierung).
5-hydroxy- und 5-methoxy-tryptamin hydrochloride (IX und x).
5-benzyloxy-3-(2-dibenzylaminoäthyl)-indol hydrochlorid (VII) in Äthanol ergibt mit Palladium bei 35° hydriert 5-hydroxy-tryptamin hydrochlorid (IX) in 95% Ausbeute.
Ähnlich ergibt 5-methoxy-3-(2-dibenzylaminoäthyl)-indol hydrochlorid (VIII) 5-methoxy-tryptamin hydrochlorid (X) 5-benzyloxy- und 5-methoxy-3- indol-glyoxalsäure amide (XV und XVI).
5-benzyloxy-3-indol-glyoxylyl chlorid (III) ergibt mit 23 % Ammoniaklösung 5-benzyloxy-3-indol-glyoxalsäure amid (V) in 91% Ausbeute.
Ähnlich ergibt 5-methyoxy-3-indol-glyoxylyl chlorid (IV) unter ähnlichen Bedingungen 5-methoxy-3-indol-glyoxalsäureamid (XVI).
5-benzyloxy-3-indol glyoxalsäure amid (XV) und 5-niethoxytryptamin hydrochloride (XVII) und (X).
5-benzyloxy-3-indol-glyoxalsäure-amid (XV) wird mit Lithium aluminium hydrid in trockenem Tetrahydrofuran rereduziert und ergibt dabei 5-benzyloxy-tryptamin in 33% Ausbeute. Dieses wird mit Chlorwasserstoffgas zum Hydrochlorid umgesetzt (XVII).
Unter ähnlichen Bedingungen ergibt 5-methoxy-3-indolglyoxalsäure-amid (XVI) 5-methoxy-tryptamin, das. als Hydrochlorid isoliert wird (X), das früher auch aufeandere Weise erhalten wurde.
1-phenyl-6-hydroxy - 1,2,3,4-tetrahydro-ß-carbolin (XI) 1-phenyl-6-methoxy - 1,2,3,4-tetrahydro- p-carbolin (XII)und 1-phenyl-6-benzyloxy - 1,2,3,4-tetrahydro-ß -carbolin (XVIII).
5-hydroxy-tryptamin (IX) hydrochlorid (IX) kondensiert mit Benzaldehyd bei 600 in Anwesenheit von 0.125 N Schwefelsäure zu 1-phenyl-6-hydroxy - 1,2,3,4-tetrahydro- 4-carbolin hydrochlorid. Dieses ergibt bei 3 stündiger Behandlung mit Ammoniaklösung bei 400 Sie freie Base 1-phenyl-6-hydroxy - 1,2,3,4-tatrahydro-ß-carbolin (XI) in 85, Ausbeute.
Xhnlich ergeben 5-methoxy-tryptamin-hydrochlorid (X) und 5-benzyloxy-tryptamin hydrochlorid (XVII) 1-phenyl-6-methoxy - 1,S,3,4-tetrahydro- p-carbolin (XII) und 1-phenyl-6-benzyloxy- 1,2,3,4-tetrahydro-ß-carbolin (XVIII).
2-bensyl-5-hydroxy-tryptamin hydrochlorid (XIII) und 2-benzyl-5-methoxy-tryptamin hydrochlorid (XIV).
t-phenyl-6-hydroxy - 1,2,3,4-tetrahydro- p -carbolin (XI) wird in Essigsäure mit 10% Palladium auf Kohlenstoff bei 800 und unter einem Wasserstoffdruck von 6 Atmosphären hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist.
Die freie Base erhält man durch Behandeln mit Ammoniaklösung. Diese (die freie Base) wird in Äther aufgenommen und mit Chlorwasserstoffgas zu 2-benzyl-5-hydroxy-tryptamin umgesetzt. (XIII).
Auf ähnliche Weise ergibt 1-henyl-6-benzyloxy- 1,2,3,4 tetrahydro- 0-carbolin (XVIII) ebenfalls 2-benzyl-5-hydroxy-tryptamin hydrochlorid (XIII), wohingegen 1-phenyl-6-methoxy-3,4-tetrahydro- p-carbolin (XII) 2-benzyl-5-methoxy-tryptamin hydrochlorid (XIV) ergibt.
Die substituierten Benzimidazole, das heißt, die Verbindungen der Formel B können nach folgenden Methoden dargestellt werden, in denen für das Benzimidazol als Beispiel 1-(ß-amino-äthyl)-2-benzyl-6-methoxybenzimidazol (und das entsprechende 5-methoxy Isomer) angenommen ist.
Beispiel II 4-methoxy-1,2-phenylendiamin wird mit Benzylcyanid in Anwesenheit von Säure kondensiert, wobei sich 2-benzyl-5(6)-methoxy-benzimidazol ergibt. Diese Verbindung wird mit 2-chloro-äthylamin aminalkyliert, in der Gegenwart von Natriumäthylat, wobei sich ein Gemenge aus 1-(-aminoäthyl)-2-benzyl-5- und 6-methoxy-benzimidazolen ergibt, welches getrennt wird, um das reine 1(ß-aminoäthyl)-2-benzyl-6-methoxybenzimidazol zu liefern.
Beispiel III 4-methoxy-1 2-phenylendiamin wird mit Phenylessigsäure in Gegenwart von Chlorwas serstoffsäure erwärmt um 2-benzyl-5(6)-methoxybenzimidazol zu liefern.Die Aminalkylierung mit 2-chloräthylamin zur Erlangung des Gemenges von 1-(3-aminoäthyl)-2-benzyl-5- und 6-methoxy-benzimidazolen wird ausgeführt wie in Beispiel II, woraus dann das gewünscht 6-methoxy-Isomer abgetrennt wird.
Beispiel IV Das Zwischenprodukt 2-benzyl-5(6)-methoxybenzimidazol wird durch Erwärmen von 4-methoxy-1, 2-phenylendiamin mit Phenylacetimino-methyläther in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure erhalten. Die Umsetzung zu dem Gemisch von 1-(» -aminoäthyl)-2-benzyl-5- und 6-methoxybenzimidazolen wird mit 2-ohloräthylamin wie in Beispiel II erreicht, und diese werden wie oben getrennte Beispiel V 3-methoxyanilin (m-Anisidin) wird mit Phenylacetylchlorid alkyliert, um 3-methoxy-phenylacetanilid zu bilden. Die Nitrierung dieses Amids liefert 2-nitro-5-methoxy-phenylacetanilid, welches mit Zinn und Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, um unter reduzierenden Bedingungen eine Cyclisierung zu erfahren, die zu 2-benzyl-5(6)-methoxybenzimidazolen führt. Aminoalkylierung zu einer Mischung von 1-( -aminoäthyl ) -2-benzyl-5- und 6-methoxybenzimidazolen wird erreicht wie in Beispiel Ii und die beiden Isomere werden getrennt.
Beispiel VI 3-methoxy-<-phenylacetanilid (beschrieben in Beispiel V)~ wird in Gegenwart von Natriumäthylat mit 2-chloräthylamin N-alkyliert um N-(2-aminoäthyl)- qt-3-methoxy- X -phenylacetanilid zu liefern. Diese Verbindung wird nitriert um 2-nitro-5-methoxy-N-(ß-aminoäthyl)-α-phenylacetanilid zu ergeben, welches durch reduzierenden Ringschluß mit Zinn und Chlorwasserstoffsäure i-( p-aminoäthyl-2-benzyl-6-methoxybenzimidazol direkt liefert ohne eine Trennung vom 5-methoxy Isomer notwendig zu machen.
Beispiel VII Im Unterschied zu der in Beispiel VI gezeigten Methode wird N-( /3 -aminoäthyl)-3-methoxy-α-phenylacetanilid, (dargestellt aus der Reaktion von m-Anisidin und 2-chloräthylamin zur Gewinnung von N-(ß-aminoäthyl)-3-methoxyanilin, und letzteres mit Phenylacetylchlorid kondensiert) nitriert um N-(ß-aminoäthyl)-α-nitro-3-methoxy £-phenylacetanilid zu liefern, welches bei reduktiven Ringschluß mit Zinn und Chlorwasserstoffsäure 1-( 0 -aminoäthyl)-2-benzyl-6-methoxybenzimidazol liefert.
Die Darstellung der substituierten Benzimidazole, in denen R3 etwas anderes als die Methylgruppe ist Fund/oder eines oder beide der R1 und R2 Alkylgruppen und/oder eines oder mehrere der X etwas anderes als Wasserstoff -sind, liegt innerhalb der Fähigkeiten und Möglichkeiten einer Person, die in den Regeln der Kunst geschult ist, mit dem Wissen der Beispiele II bis VII.
Zusatzliche Verfahren zur Herstellung substituierter Tryptamine (Verbindungen der Formel A) sind unten in einer Weise ausgeführt, die für gewöhnlich einen gestuten (Chemo) Techniker dazu befähigt, die angegebenen substituierten Tryptamine herzustellen. Für die Zwecke der folgenden Beispiele können R1, R2 und R3 H oder eine niedrigere Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, sein. Ausgangsmaterial sind typische käufliche Substanzen, oder nach wohlbekannten Methoden herzustellende, oder nach Methoden, die hier gezeigt werden.
Beispiel VIII Beispiel IX Beispiel X Beispiel XI Beispiel XII Beispiel XIII

Claims

Patentansprüche 1.) Verbindungen, die eine Strukturformel haben, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus besteht, wobei Jedes der R1 R2 und R3 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, besteht; und wobei R4 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer Benzylgruppe der Formel beste'jit, wobei n für die Zahlen von 0-5 steht und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält, und Halogen besteht, wobei alle X gleich oder verschieden sein können.

2,) Die Säureadditionssalze der Verbindungen aus Anspruch 1.

3.3 Die Verbindungen aus Anspruch 1, wobei jedes der R1 und R2 aus der Gruppe, die aus H und niedrigeren Alkylgruppen, die 1-3 Kohlenstoffatome haben, besteht, ausgewahlt wird, und wobei R3 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -H und -CH3 besteht.

4.) Die Verbindungen aus Anspruch 3, wobei n gleich O ist.

5.) Die Chlorwasserstoffadditionssalze (Hydrochloride) der Verbindungen aus Anspruch 4.

6.) Die Verbindungen aus Anspruch 3, wobei n gleich 1 ist und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl und Alkoxygruppen, die 1-2 Kohlenstoffatome haben, besteht.

7.) Die Verbindungen aus Anspruch 5, wobei R1 und R2 H sind.

8.) 2-benzyl-5-hydroxy tryptamin.

9*) Säureadditionssalze der Verbindung aus Anspruch 8.

Io.) 2-benzyl-5-methoxy tryptamin.

11.) Säureadditionssalze der Verbindung aus Anspruch 10.

12.) 1-(2-aminoäthyl)-2-benzyl-6-methoxybenzimidazol.

13.) Säureadditionssalze der Verbindung aus Anspruch 12.

14.) 1-(2-aminoäthyl)-2-benzyl-5-methoxybenzimidazol.

15.) S^ureadditionssalze der Verbindung aus Anspruch 14.

16.) Verfahren zur Herstellung substituierter Dryptamin-Verbindungen der Strukturformel wobei jedes der R1, R2 und R3 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, besteht und R4 aus der Gruppe gewählt ist, die aus II und einer Benzylgruppe der Formel besteht, wobei n 0-5 ist, und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, einer niedrigeren Alkylgruppe:, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, einer niedrigeren Alkoxygruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat und Halogen besteht, wobei alle X gleich oder unterschiedlich sind, und der pharmakologisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel in der R3 wie oben definiert ist, mit Oxalsäurehalogenid (Oxalylhalogenid) zur Reaktion gebracht wird, um das 3-Glyoxylhalogenderivat davon zu bilden, wonach das 3-Glyoxylhalogenderivat zu dem entsprechenden Amin oder substituiertem Amin umgesetzt wird, das die Formel hat, wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und letztere Verbindung wahlweise mit einer Verbindung kondensiert wird, die eine der Formeln hat, in denen X und n oben definiert sind, und das resultierende 1 ,2,3,4-tetrahydro-carbolin reduziert wird, um. die substituierte Tryptaminverbindung zu bilden.

17.) Verfahren nach Anspruch 16, wobei das 3-Glyoxylhalogenderivat zuerst zum Amid umgesetzt wird und dann zum Amin reduziert wird.

18.) Verfahren nach Anspruch 17, wobei das 3-Glyoxylhalogenderivat das 3-Glyoxylchlorid ist.

19.) Verfahren nach Anspruch 16, wobei jedes der R1 und R2 aus der Gruppe gewählt wird, die aus H und niedrigeren Alkylgruppen, die 1-3 Kohlenstoffatome haben, besteht, und R3 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -H und -OH3 besteht.

20.) Verfahren nach Anspruch 19, wobei n gleich 0 ist.

21.) Verfahren nach Anspruch 19, wobei n gleich 1 ist, und X aus der Gruppe gewalt ist, die aus Alkyl und Alkoxygruppen besteht, die 1-2 Kohlenstoffatome haben.

22.) Verfahren nach Anspruch 2o, wobei R1 und R2 H sind, 23.) Verfahren nach Anspruch 16, wobei R1, R2 und R3 H sind und R4 Benzyl ist.

24.) Verfahren nach Anspruch 16, wobei R1 und R2 und H sind, R3 Methyl und R4 Benzyl ist.

25.) Verfahren zur Herstellung substituierter vryptaminverbindungen der Strukturformel haben, wobei R3 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, besteht, und wobei R4 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer Benzylgruppe der Formel besteht, wobei n 0-5 ist und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, einer niedrigeren Alkoxygruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, und Halogen besteht, wobei alle X gleich oder unterschiedlich sein können und die pharmakologisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel wobei R3 wie oben definiert ist, mit CH2=CHN02 zur Reaktion gebracht wird, um die Verbindung zu bilden, welche reduziert wird, um das entsprechende Amin zu bilden, letztere Verbindung wahlweise mit einer Verbindung kondensiert wird, die eine der Formeln hat, wobei X und n wie oben definiert sind, und das resultierende 1,2,3,4-Tetrahydro-carbolin reduziert wird, um das substituierte Tryptamin zu ergeben.

26.) Verfahren nach Anspruch 25, wobei R4 Benzyl ist.

27.) Verfahren nach Anspruch, 26, wobei R3 H ist.

28.) Verfahren nach Anspruch 26, wobei R3 Methyl ist.

29.) Verfahren zur Herstellung substituierter Tryptamine der Strukttlrformel wobei R3 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, besteht, und wobei R4 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer Benzylgruppe der Formel besteht obei n 0-5 ist, und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, einer niedrigerenAlkoxygruppe, die t bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, und Halogen besteht, wobei alle x gleich oder unterschiedlich sein können, und der pharmakologisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel , in der R3 wie oben definiert ist, mit CN zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel zu bilden, welche zum entsprechenden Amin reduziert wird und wahlweise mit einer Verbindung, die eine der Pormeln hat, wobei X und n wie oben definiert sind, kondensiert wird, und in dem das resultierende 1,2,3,4-tetrahydrocarbolin reduziert wird, um das substituierte Tryptamin zu bilden.

30.) Verfahren nach Anspruch 29, wobei R4 Benzyl ist.

31.) Verfahren nach Anspruch 30, wobei R3 gleich H ist. 32.) Verfahren nach Anspruch 30, wobei R3 Methyl ist.

33.) Verfahren zur Herstellung substituierter Tryptamine der Strukturformel wobei R3 aus- der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, besteht, und R4 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer Benzylgruppe der Formel besteht, wobei n 0-5 ist, und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, und Halogen besteht, wobei alle X gleich oder verschieden sein können, und der pharmakologisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel , wobei R3 wie oben definiert ist mit CH3NO2 zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formal zu bilden, die dann zu dem entsprechenden Amin umgesetzt wird, wonach letztere Verbindung wahlweise mit einer Verbindung einer der Formeln oder kondensiert wird, wobei X und n wie oben definiert sind, und das resultierende 1,2,3,4-tetrahydro-carbolin zum substituierten Tryptamin reduziert wird.

34.) Verfahren nach Anspruch 33, wobei R4 Benzyl ist.

35.) Verfahren nach Anspruch 34, wobei R3 gleich II ist.

36.) Verfahren nach Anspruch 34 wobei R3 Methyl ist.

37.) Verfahren zur Herstellung substituierter Tryptamine, die die Strukturformel haben, wobei R3 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer niedrigeren Alkylgruppe, die. 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, besteht, und wobei R4 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer Benzylgruppe der Formel besteht, wobei n 0-5 ist, und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, einer niedrigeren Alkoxygruppe, die 1 bis etwa 8 Rohlenstoffatome hat, und Halogen besteht, wobei alle X gleich oder verschieden sein können, und der pharmakologisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel , wobei R3 wie oben definiert mit Äthylcyanoacetat in Pyridin zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel zu bilden, welche hydrolysiert wird, um eine Verbindung der Formel zu bilden, welche zum entsprechenden Amin reduziert wird, die letztere Verbindung wahlweise mit einer Verbindung, die eine der Formeln oder kondensiert wird, wobei X und n wie oben definiert sind, und daß das resultierende 1,2,3,4-tetrahydro-carbolin reduziert wird, um das substituierte Tryptamin zu bilden.

38.) Verfahren nach Anspruch 37, wobei R4 Benzyl ist.

39.) Verfahren nach Anspruch 38, wobei R3 H ist.

40.) Verfahren nach Anspruch 38, wobei R3 Methyl ist.

41.) Verfahren zur Herstellung substituierter Tryptamine der Strukturformel wobei R3 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, besteht, und wobei R4 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer Benzylgruppe der Formel besteht, wobei n 0-5 ist, und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus lI, einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, einer niearigeren Alkoxygruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, und Halogen besteht, wobei alle X gleich oder verschieden sein können, und der pharmakologisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel , wobei R3 wie oben"definiert ist, in Gegenwart von Zinkchlorid oder Essigsäure mit (etO)2CH(CH2)3NH2 zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formal zu bilden, daß letztere wahlweise mit einer Verbindung, die eine der Formeln oder kondensiert wird, wobei X und n wie oben-definiert sind und daß das resultierende 1,2,3,4-tetrahydro-carbolin reduziert wird, um das substituierte Tryptamin zu bilden.

42.) Verfahren nach Anspruch 41, wobei R4 Benzyl ist.

43.) Verfahren nach Anspruch 42, wobei R3 gleich H ist.

44.) Verfahren nach Anspruch 42, wobei R3 Methyl ist.

-45.) Verfahren zur Herstellung substituierter Benzimidazole der Strukturformel wobei Jedes der R1, R2 und R3 aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, besteht, und wobei R4 aus der Gruppe gewahlt ist, die aus H und einer Benzylgruppe der Formel besteht, wobei n 0-5 ist und X aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, einer niedrigeren Alkylgruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, einer niedrigeren Alkoxygruppe, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome hat, und Halogen besteht, wobei alle-X gleich oder unterschiedlich sein können, und der pharmakologisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel wobei R3 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel wobei X und n wie oben definiert sind und Z -CN oder -COOH, oder ein Imino-methyläther ist, zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung mit der Formel zu bilden, die dann mit einer Verbindung der Formel wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, zur Reaktion gebracht wird, um die substituierten Benzimidazole zu bilden.

46.) Verfahren nach Anspruch 45, wobei das Gemisch aus 5- und 6- alkoxy substituierten Benzimidazolen getrennt wird.

47.) Verfahren nach Anspruch 46, wobei R1 und R2 Äthyl sind, n = 0 ist und R3 Methyl ist.

48.) Verfahren zur Herstellung von 1-(ß-aminoäthyl)-2-benzyl-5- und -6-methoxybenzimidazol, das die Kondensation von 4-methoxy-1,2-phenylendiamin mit einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewGhlt ist, die aus Benzylcyanid, Phenylessigsäure und Phenylacetimino-methyläther besteht, umfaßt, um ein Gemisch aus 2-benzyl-5-und 2-benzyl-6-methoxybenzimidazolen zu ergeben, welches in seine 5- und 6- substituierten Benzimidazolbestandteile zerlegt wird.