DE2308494B2 - 1-(3,4-methylendioxyphenyl)-4,4- dimethyl-1-penten-3-ol, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents
1-(3,4-methylendioxyphenyl)-4,4- dimethyl-1-penten-3-ol, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittelInfo
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Description
H OH CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
1 -(3,4-Methyiendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-1 -penten-3-on in an sich bekannter Weise reduziert
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung des Anspruchs 1 als
Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft das l-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-ol der Formel
^^WCH=CH—C C-CH3
"2\ / H OH CH3
und ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine Antikrampfv/irkung sowie anxiolytische Wirkung. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignet
sie sich besonders zur Behandlung von Epilepsie und von Angsizuständen. Gegenüber bekannten, für den
gleichen Zweck verwendeten Verbindungen ist die erfindungsgemäße Verbindung überlegen, wie aus den
nachstehenden Versuchen hervorgeht
Die nach der »Log-Probits«-Methode bestimmten akuten Toxizitäten werden im nachfolgenden als LD 50
mg/kg ausgedrückt.
Tier
Verabreichungsweg
oral intra-
peritoneal
Maus Ratte 3000
3000
3000
1250
1050
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde zur Bestimmung ihrer Einwirkung auf das zentrale Nervensystem zahlreichen Versuchen unterworfen. Die angewendeten Verfahren, die verabreichten Dosen, die Verabreichungswege, die verwendeten Tiere und die erhaltenen
Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle I angegeben. In der Tabelle bezeichnet P den Wahrscheinlichkeitsfaktor, der dafür steht, daß die festgestellten Differenzen zwischen den relativen Ergebnissen bei
den behandelten Tieren und den relativen Ergebnissen bei den Kontrolltieren zufällig entstanden sind.
35
Versuch
Dosis mg/kg
Verab- Tiere
rei-
chungsweg
(F ο η t e η a y, J. Pharmacol.
(Psychopharmacologie, Berl. 14, 1969, S. 160) 50, 100
Schwimmversuch (L a b ο r i t, C. R. Soc. Biol, 1957,
Nr. 7, S. 1383)
Ratte Verringerung der Aktivität -55% mit Bezug
auf Kontrolltiere
0,01 <P< 0,001
Maus keine
Junge Verringerung der Müdig-Ratte keit 64%
P= 0,05; entspricht
einer durchschnittlichen
Aktivität
Fortsetzung
Versuch
Dosis mg/kg
Verabrei-
chungsweg
Tiere Ergebnisse
Hypnose:
(B ο i s s i e r, Act. Pharmacologiques, 12. Serie,
Antikrampfwirkung:
(B ο i s s i e r, Actualit6s Pharmacologiques, 12. Serie, S. 1)
100, 200, 300,
800
800
I.P. P.O.
Maus Maus
keine keine
Elektroschock | 200 | I.P. | Ratte | Schutz bis 50% gegen |
vollständige Krise | ||||
Pentetrazol | 100 | I.P. | Maus | tödliche Krise um 63% |
verzögert P= 0,035 | ||||
200 | I.P. | Maus | Schutz 40% | |
Strychnin | 200 | I.P. | Maus | Schutz 55% |
Analgetische Aktivität: | ||||
(W ο ο 1 f e u. Mac Donald,]. Pharmacol. | 200 | I.P. | Maus | Anaiget. Wirkung +68% |
Exp. Therap., 1944, 80, | 20' nach Injektion; | |||
300-307) D 306 allein | +44%, 40' nach | |||
Injektion; 0% 80' nach | ||||
Injektion | ||||
D 306 + Codein | 200 + 30 | I.P. | Maus | Verstärkung der Codein- |
aktivität: | ||||
+ 27%, 20' nach Injektion | ||||
+ 42%, 40' nach | ||||
der Injektion | ||||
+ 54%, 80' nach | ||||
der Injektion | ||||
Gewöhnung (hypothermisch) | 6 Injektionen | P.O. | Maus | keine Gewöhnung |
von 50 mg/kg in | ||||
17 Tagen | ||||
Störungen durch chemische Mittel: | ||||
a) Hexobarbital (70 mg/kg) | 25 | I.P. | Maus | + 880/0 F< 0,001 |
Verstärkung der Narkose | 50 | I.P. | Maus | + 181% P<0,001 |
100 | I.P. | Maus | + 314 /><0,001 | |
150 | I.P. | Maus | + 638% P< 0,001 | |
25 | P.O. | Maus | + 50% Ρ=0,006 | |
50 | P.O. | Maus | + 160% P< 0,001 | |
100 | P.O. | Maus | + 228% P< 0,001 | |
200 | P.O. | Maus | + 268% P< 0,001 | |
Therapeutischer Index | toxische .Dosis | Hexo | (allein) Index = 4 | |
wirksame Dosis | Hexo | (in Verbini | ||
dung mit D 306) Index = 6,4 |
b) Methaqualon 100 mg/kg
Verstärkung der Narkose
Verstärkung der Narkose
c) Reserpin
Lidkrampf
Lidkrampf
d) Amphetamin
Gruppentoxizität
Gruppentoxizität
I.P.
Maus +119% 0,01 > P> 0,001
25x2 | I.P. | Ratte | keine |
100x2 | -id- | ||
200x2 | I.P. | Maus | 46%ige antireserpinische |
Aktivität | |||
100 | I.P. | Maus | -id- |
150 | -id- | ||
200 | -id- |
Aus den vorstehenden Tabellen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung für sich allein keine
hvDnotische oder Tranquilizer-Wirkung aufweist, jedoch die Hexobarbitalnarkose, die Methaqualonnarkose
und die Codeinanalgesie in bedeutender Weise verstärkt.
Sie besitzt eine Antikrampfwirkung (Elektroschock, Pentetrazol) und eine deutliche Wirkung bei dem
Schwimmtest (Versuch zur Untersuchung der MuskelermUdung).
Die Verbindung weist also einen Tropismus mit depressiver Tendenz, d.h. anxiolytisch, sowie eine
Antikrampfwirkung auf.
Sie kann vor allem als Zusatzstoff in der Therapie zur
Bekämpfung der Epilepsie, als Mittel zur Bekämpfung von Angstzuständen und Depressionen verwendet ι ο
werden.
Sie kann mit einem pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff zur oralen oder endorektalen Verabreichung verarbeitet werden. Beispielsweise lassen sich
Tabletten, Dragees oder Kapseln, die 100 bis 300 mg der Verbindung enthalten, herstellen.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber auf dem
gleichen Gebiet bekannten Verbindungen wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt: Die anticon vulsive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
(A) wurde mit derjenigen des bekannten Natriumdipropylacetats (B) verglichen. Ferner wurde ein Versuch angestellt, bei dem (A) und (B) kombiniert wurden. Die Ergebnisse sind aus nachstehender Tabelle 11 ersichtlich:
Tabelle Il
Anticonvulsive Wirkung
Anticonvulsive Wirkung
Produkt Dosis mg/kg i.p.
(Ratte)
(Ratte)
Schutz gegenüber schwerem Anfall nach
Elektroschock
Elektroschock
A | 200 | 50% |
B | 200 | 56% |
A + B | 100+100 | 100% |
Wie aus vorstehenden Ergebnissen ersichtlich ist, ist die Schutzwirkung gegen Elektroschock bei beiden
Verbindungen allein genommen etwa die gleiche, während bei Kombination eine stark synergistische
Wirkung erzielt wird, was bei der therapeutischen Behandlung von Epilepsie sehr wichtig ist.
Der LDso-Wert und der daraus sich errechnende therapeutische Index sind in nachstehender Tabelle III
wiedergegeben:
LD» und therapeutischer Index
Produkt LD50 in mg/kg Therapeutischer
Index
Index
A 1250 i.p. Maus und Ratte 6,25
B 1200 i.p. Maus und Ratte
Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich ist, sind die LD50-Werte beider Verbindungen etwa gleich (bei A
etwas günstiger), so daß sich bei gleicher anticonvulsiver Wirkung in etwa auch die gleichen Indices ergeben.
Schließlich wurden die Verbindungen auf ihre stimulierende Wirkung getes tet. Die Ergebnisse werden
in nachstehender Tabelle IV wiedergegeben:
40
Ermittlung der stimulierenden Wirkung; Aktivometrietest nach B ο i s s i e r, Actualites Pharmacologiques, 12. Serie,
S. 1 (1962). Die motorische Aktivität wurde 20 Minuten lang in Abständen von jeweils 5 Minuten nach einer Latenzzeit
von 4 Stunden registriert.
Produkt
Dosis mg/kg i.p. (Maus)
Motorische Aktivität Prozentuale
Steigerung oder Verringerung der Wirkung
Steigerung oder Verringerung der Wirkung
Kontrollversuch
CMC (Carboxymethylcellulose 1%)
200
100
0-5 Min. 5-10 Min. 10-15 Min. 15'-20Min.
0-20 Min. 1812
0-5 Min. 5-10 Min. 810 10-15 Min. 15-20 Min. 776 ) 0-20 Min. 3195
0-5 Min. 5-10 Min. 308 | 10-15 Min. •15 — 20 Min. lOoJ
0-20 Min. 1251 + 12%
+ 118%
+ 118%
+ 76%
-18%
-39%
-30%
-30%
Wie aus vorstehender Tabelle ersichtlich ist, steigert die erfindungsgemäße Verbindung (A) bei einer Dosis
von 200 mg/kg i. p. die motorische Aktivität des Tieres um 76% gegenüber dem Kontrollversuch, wobei das
Produkt 4 Stunden vor der Registrierung injiziert wurde. Die Vergleichsverbindung (B) dagegen verringert bei einer Dosis von 100 mg/kg i. p. die motorische
Aktivität des Tieres um 30% unter den gleichen Latanzbedingungen.
Während die Vergleichsverbindung (B) und auch alle anderen zur Zeit auf diesem Gebiet verwendeten
Produkte eine verlangsamende Wirkung auf die Bewegungsfähigkeit der Tiere ausübt, wirkt die
erfindungsgemäße Verbindung stimulierend. Diese stimulierende Wirkung stellt einen großen Vorteil bei
der klinischen Behandlung dar, da die Patienten eine normale Aktivität beibehalten können.
Das 1 -(3,4-Methylendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-1 -penten-3-ol wird dadurch hergestellt, daß man 1 -(3,4-Methylendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-on in
an sich bekannter Weise reduziert.
Für die Reduktion wird vorteilhafterweise Kaliumborhydrid verwendet.
In einen mit einem magnetischen Rührwerk ausgestatteten Erlenmeyer-Kolben löste man 23,2 g (0,1 Mol)
l-(3,4-MethyIendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-on in 200 ml Methanol, dann gab man 5,4 g (0,1 Mol)
Kaliumborhydrid in kleinen Portionen zu. Im Verlauf der Zugabe wurde die anfänglich leuchtend gelbe
Läsung blasser, bis sie nach beendeter Reaktion farblos wurde. Man gab schließlich ein wenig Aceton und
Wasser zu, erhitzte die Lösung auf 500C, um überschüssiges Borhydrid zu zersetzen, filtrierte die
Lösung und fällte durch erneute Wasserzugabe das Reaktionsprodukt aus. Man erhielt das l-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-ol in Form eines
weißen und kompakten Niederschlags. Nach Unikristallisation des Niederschlags aus Äthanol erhielt man die
Verbindung in Form feiner farbloser Nadeln vom F. 74° C. Die Ausbeute betrug etwa 95%.
ίο Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 1 -(3,4-Methylendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-1 -penten-3-on ist
wie folgt hergestellt worden:
Ein Gemisch aus 600 ml Wasser und 40 g NaOH, das auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde, versetzte
man kontinuierlich unter Rühren mit einem in 50 ml Äthylalkohol gelösten Gemisch aus 20 g (0,2 Mol)
Pinacolin und 30 g (0,2 Mol) Piperonal. Das Gemisch wurde bei Normaltemperatur mindestens 10 Tage lang
(gewöhnlich 15 Tage) weitergerührt. Nach einigen
Tagen bildete sich eine ölige Schicht, die sich immer
mehr verdichtete, dann zu einer Masse verfestigte, die zu Feststoffkugeln zerfiel. Es wurde weiter gerührt, bis
sich der Feststoffanteil von selbst teilte, wobei ein grober homogener Niederschlag von leuchtend gelber
Farbe entstand. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das 1-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-1 -penten-3-on in
Form von gelben Nadeln vom F. 930C. Die Ausbeute betrug etwa 75%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Keton ist außerdem aus Journal of the American Chemical
Society Bd. 79 (1957), S. 1934 bis 1938 bekannt.
.Ό9633/Β1·*
5527
Claims (1)
1. l-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-4,4-dimethyM-penten-3-ol der Formel
CH3
H2C
CH=CH-C-C-CH3
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