DE3129719C2

DE3129719C2 - Pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE3129719C2
Application number: DE19813129719
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Yokohama Kosuzume; Ei Tokyo Mochida; Haruo Funabashi Onishi; Yasuo Kawagushi Suzuki; Kazuo Tokyo Yamaguchi
Original assignee: Mochida Seiyaku Kk Tokyo Jp
Current assignee: Mochida Seiyaku Kk Tokyo Jp
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1981-07-28
Publication date: 1984-04-26
Also published as: FR2487196A1; GB2081091B; FR2487196B1; DE3129719A1; GB2081091A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit einer diuretischen, hypotensiven und antiödemischen Wirkung, das ein 6-Halogen-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat oder ein Salz davon enthält.

Description

(D

oder ein Salz davon, wobei X für ein Halogenatom steht und Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkyl (1 bis 5 Kohlenstoff a tome)-substituierte Aminogruppe darstellt, als Wirkstoff zusammen mit einem herkömmlichen Additiv enthält

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit einer diuretischen, hypotensiven und antiödemischen Wirkung, welches ein 6-Halogen-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat oder ein Salz davon enthält.

Zur Behandlung von Hypertensionen wurden bisher häufig hypotensive Mittel mit einer nervenblockierenden Wirkung und einer vasodilatatorischen Wirkung sowie diuretische Mittel mit einer Elektrolyte, insbesondere Na⁺ und Ch sowie Wasser ausscheidenden Wirkung verwendet.

Wurden Ödeme als Ergebnis der lokalisierten Retention von Wasser und Elektrolyten infolge einer funktioneilen Depression der Leber, des Herzens oder dgl. oder einer Stoffwechselstörung erzeugt, dann wurden auch diuretische Mittel zum Ausscheiden der zurückgehaltenen extrazellularen Flüssigkeit zur Verhinderung des Auftretens von Sekundärkrankheiten verwendet.

Man ist dabei zu der Annahme gelangt, daß Arzneimittel mit einer Kombination aus einer diuretischen Wirkung und einer hypotensiven Wirkung wirksamer zur Behandlung einer Hypertension sind, so daß Forschungen zur Entwicklung derartiger Arzneimittel durchgeführt worden sind.

Es war jedoch bisher kein Arzneimittel bekannt, das eine derartige Kombination aus diuretischer Wirkung und hypertensiver Wirkung aufweist und dabei keine Störungen der Verdauungsorgane bewirkt und daher gegenüber Ödemen wirksam ist, die auf die lokalisierte Retention von Wasser oder Elektrolyten zurückzuführen sind, welche durch die funtionelle Depression der Leber, des Herzens oder dgl. oder durch Stoffwechselstörungen erzeugt werden.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß bestimmte 6-Haloger.-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate in sich diuretische und hypotensive Wirkungen bei verminderten Nebenwirkungen aufweisen.

Durch die Erfindung wird ein pharmazeutisches Mit tel mit diuretischer, hypotensiver und antiödemischer Wirkung geschaffen, das ein 6-Halogen-4-oximino- 1,23,4-tetrahydrochinolinderivat der Formel (1)

NOH

oder ein Salz davon, wobei X für ein Halogenatom steht und Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkenylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkyl(l bis 5 Kohlenstoffatome)-substituierte Aminogruppe darstellt, als Wirkstoff zusammen mit einem herkömmlichen Additiv enthält.

Die erfindungsgcmäßen Mittel werden zur diuretisehen, hypotensiven und antiödemischen Behandlung eingesetzt.

Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Mittel können nach den folgenden Methoden hergestellt werden: Ein p-Halogen-substituiertes Anilin wird mit einem Acylierungsmittel, wie /i-Propiolacton, acyliert und dann unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Polyphosphorsäure, cyclisiert zur Gewinnung eines 6-HaIogen-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolins, welches dann entweder mit einem Chlorformiat in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen tertiären Amins, wenn Y in der vorstehenden Formel (1) eine niedere Alkoxygruppe ist, oder mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, wenn Y die vorstehenden Bedeutungen mit Ausnahme einer Alkoxygruppe hat, umgesetzt wird. Anschließend wird das erhaltene Produkt in ein Oxim mit Hydroxylamin etc. zur Gewinnung des erfindungsgemäßen Produktes umgewandelt (vgl. die JP-OSen 103 272/1980, 39 910/1981 und 39 911/1981).

so Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert, in denen sich die Teilangaben, sofern nicht anders angegeben ist, auf das Gewicht beziehen.

Herstellungsbeispiel 1

Synthese von 6-Brom-4-oximino-1 -acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinon (Verbindung I)

22,61 Teile e-Brom^-oxo-i-acetyl-i^^-tetrahydrochinolin und 13,3 Teile Essigsäureanhydrid werden vermischt und unter Rühren bei 90⁰C 3 h zur Umsetzung gebracht.

Die Reaktionsmischung wird in 500 ml Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 23,9 Teile 6-Brom-4-oxo-l -acetyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin.

Dann wird die vorstehend beschriebene Verbindung in 350 ml Ethanol aufgelöst, dem 14,6 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 16,1 Teile Pyridin zugesetzt worden sind. Die Reaktion wird unter Rückfluß 2 h durchgeführt Die Reaktionsmischung wird dann in 500 ml Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Dabei erhält man 24,1 Teile 6-Brom-4-oximino-l -acetyl- 1,23,4-tetrahydrochinolin in Form von weißen Kristallen.

Der Schmelzpunkt dieses Produktes, gemessen nach der Methode gemäß »Japanese Pharmacopeia« beträgt 200 bis 202,5° C. Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produktes sind wie folgt:

Elementaranalyse:
Berechnet:

C 46,64 H 3,89 Br 28,27 N 9,89 G 11,31
gefunden:
C 46,67 H 3,84 Br 283 N 9,92 O 11,33

Die Reaktionsmischung wird in 1 1 Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle abfiltnert, mit Wasser und dann mit η-Hexan gewaschen und getrocknet Dabei erhält man 22,0 Teile 6-0110^-4-0X0-1-methoxycars bonyl-l,23,4-tetrahydrochinolin.

Dann wird die vorstehend beschriebene Verbindung in 330 ml Ethanol aufgelöst, dem 15,0 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 17,0 Teile Pyridin zugesetzt worden sind. Die Reaktion wird dann unter Rückfluß 2 h ίο fortgesetzt

Die Reaktionsmischung wird in 11 Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 193 Teile 6-Chlor-4-oximino-1 -methoxycarbonyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin
(Verbindung X) in Form weißer Kristalle erhält Der Schmelzpunkt dieses Produkts, gemessen gemäß »Japanese Pharmacopeia« beträgt 162 bis 163° C Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:

20

Herstellungsbeispiel 2

18,16 Teile 6-ChIoM-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 10,3 Teile Pyridin und 100 ml Dioxan werden gemischt. Die gerührte Mischung wird tropfenweise mit 12,3 Teile Methylchlorformiat versetzt, während die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Zimmertemperatur 5 h lang fortgesetzt.

Elementaranalyse:
Berechnet: 0 51,87
gefunden: 0 51,85

H 432 CI 13,95 N 11,00
H 435 Cl 13,88 N 11,02

Beispiele für auf diese Weise erzeugte 6-Halogen-4-oximino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre Eigenschaften gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

Tabelle I

Eigenschaften der jeweiligen Derivate

Verbin dung Nr.	Verbindung	X	Y	F., ⁰C	Eigenschaften
I	ö-ChloM-oximino- 1-acetyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	CH₃	214-215,5	Weißes kristallines Pulver; kaum löslich in Wasser und Hexan, leicht löslich in Methanol, Aceton und Chloroform
II	6-ChIOr^-OXJmInO- 1-propionyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	C₂H₅	166-169	desgl.
III	6-Chlor-4-oximino- l-butyryl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	n-C₃H₇	141-142	desgl.
IV	ö-Chlor^-oximino- 1-isobutyryl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	ISo-C₃H₇	185-186	desgl.
V	6-Chlor-4-oximino- 1-valeryl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	n-C₄H₉	118-120	desgl.
VI	6-Chlor-4-oximino- 1-isovaleryl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	ISO-C(Hg	142-143	desgl.
VII	6-Chlor-4-oximino- 1 -phenylacetyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	CH₂C₆H₅	181-183	desgl.
VIII	6-Chlor-4-oximino- 1 -cimmamoyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	CH=CHC₆H₅	216-217	desgl.

	5	I (Fortsetzung)	X	31 29 719	F, ⁰C	211-212	6
Tabelle	Verbindung	F		145-148	206,5 (Zers.)
Verbin dung Nr.	6-Fluor-4-oximino- 1 -methoxycarbonyl- 1 ,Z3.4-tetrahydrochinoli η	α	Ύ	162-163	147-149,5	Eigenschaften
IX	6-Chk»r-4-oximino-1 - methoxycarbonyl-1,23,4- tetrahydrochinolin	Br	OCH₃	155,5-158,5	150-152	Weiße Kristalle; kaum löslich in Wasser und Hexan, löslich in Ethanol und Dichlormethan
X	6-Brom-4-oximino-1 -meth- oxycaiix>nyl-l,23,4-tetra- hydrochinolin	F	OCH₃	122-124	113-115	desgl.
XI	6-Fluor-4-oximino-l- ethoxycarbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	OCH₃	112-113	desgl.
XII	e-Chlor^-oximino-1 - ethoxycarbonyl-1 23A- tetrahydrochinolin	Br	OC₂H₅	200-202,5	desgl.
XIIl	6- Brom-4-oximino-1 - acetyl- 1,23,4-tetra- hydrochinolin	F	OC₂H₅	126,5-128	desgl.
XIV	6-Fluor-4-oximino- 1 -propionyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Br	CH₃	151,5-152,5	desgl.
XV	ö-Brom^-oximino-1 - prcpionyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Br	C₂H₅	195-197	desgl.
XVI	ö-BroirM-oximino-1 - isobutyryl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Br	C₂H₅	CH= CHC₆H₅ 208,5 - 210,5	desgl.
XVII	6-Brom-4-oximino-1 - cinnamoyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Cl	i-C₃H₇	NHCH₃	desgl.
XVIII	6-Chlor-4-oximino-1 - methylcarbamoyl·1,2,3,4- tetrahydrochinolin	Br		NHCH₃	desgl.
XIX	6-Brom-4-oximino-l methylcarbamoyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin	F	N(CHj)₂	desgl.
XX	e-Fluor^-oximino-1 - dimethylcarbamoyl-1,2- 3,4-tetrahydrochinolin	Cl	N(CHj)₂	desgi.
XXI	6-Chlor-4-oximino-1 - dimethylcarbamoyl-1,2- 3,4-tetrahydrochinolin	Br	N(CH₃J₂	desgl.
XXII	6-Brom-4-oximino-1 -di methylcarbamoyl- 1,2- 3,4-tetrahydrochinolin	Die pharmakologischen Wirkungen, die Toxizität, die Einsatzmethoden sowie die Dosierungen der jeweiligen Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Mitteln ein- 60 gesetzt werden, werden durch die folgenden Versuchs beispiele erläutert: Versuchsbeispiel 1 Diuretische Wirkung in Ratten ⁶⁵ Männliche Ratten des Wister-Stammes mit einem Gewicht von ungefähr 200 g werden über Nacht hun-	desgl.
XXIII		desgl.
	gern gelassen, worauf jede erfindungsgemäße Verbin dung, suspendiert in 25 ml/kg einer physiologischen Kochsalzlösung, oral an Tiere einer jeden Gruppe ver abreicht wird. Die diuretische Wirkung bis zu 5 h nach der Verabreichung wird gemessen. Die diuretische Wir kung wird als Durchschnitt des Urinvolumens (%) der behandelten Gruppe geteilt durch das Urinvolumen der Vergleichsgruppe zum Ausdruck gebracht. Die Ergebnisse gehen aus den Tabellen II und III her vor.

Tabelle II

Diuretische Wirkung in Ratten

Zu testende
Verbindung

Vergleich
Verbindung I

Verbindung II

Verbindung III

Verbindung IV

Verbindung V
Verbindung VI
Verbindung VII
Verbindung VIII

Furosemide

Tabelle III"

Zu testende
Verbindung

XI
XiI

Dosierung, mg/kg

5
10
20

2,5

5
10

5
10
20
25
50

50
50
50
50
5
10
20

Diuretische Wirkung (°/o) Zu testende
Verbindung

100 131 186 260 253 304 410 122 172 240 119 211 209 196 202 228 133 167 304

Dosierung	Diuretische
mg/kg	Wirkung (%)
2.5	251
5	309
10	408
2,5	188
5	306
10	371
5	152
10	293
10	180
20	285

Dosierung	Diuretische
mg/kg	Wirkung (%)
10	204
20	310
20	234
2,5	209
5	347
10	425
5	243
10	380
50	173
50	203
50	180
50	197
10	128
20	209
10	198
20	263
50	200
5	116
10	215
20	277

XlII
XIV

XV

XVI

XVII
is XVIII
XIX
XX

XXI

XXII
XXIII

Furosemide

Im Falle einer jeden der Verbindungen I bis XXlII wird eine diuretische Wirkung beobachtet.

Versuchsbeispiel 2

Hypotensive Wirkung in Ratten mit spontaner Hypertension (SHR)

5 männliche SHR mit einem Gewicht von 250 bis 300 g mit einem Blutdruck von 170 bis 190 mm Hg werden in einer jeden Gruppe verwendet Jede erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5°/oigen wäßrigen gummikum-arabikum-Lösung suspendiert und der Blutdruck vor der Verabreichung 2 h nach der täglichen Verabreichung unter Verwendung eines Plethysmographen gemessen. Die Ergebnisse gehen aus den folgenden Tabellen III und IV hervor.

Tabelle IV

Hypotensive Wirkung in SHR

7_u tp^tpnHe

Verbindung

Dr>=ip

mg/kg

Blutdruck, mm Hg	nach 2
Vor der Ver	Tagen
abreichung	177
180	170
178	167
182	166
179	172
182	169
181	168
179	172
179	169
181

nach 4
Tagen

nach 8 Tagen

Vergleich

100

200

100

178
167
161
165
169
165
167
168
164

175 164 158 157 162 166 163 168 159

ίο

Tabelle V

Zu testende	Dosierung	Blutdruck (mm Hg)	nach 4	nach 8
Verbindung			Tagen	Tagen
		VorderVer- nach 2
	mg/kg	abreichung Tagen

181

180

181

179

182.

180

181

183

181

182

180

179

183

181

180

Hemmung eines Carrageenin-induzierten Fußödems in Ratten

männliche Ratten des Wister-Stammes mit einem Gewicht von ungefähr 120 g werden in jeder Gruppe verwendet, lede erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Gummikum-arabikum-Lösung suspendiert und oral an die Tiere verabreicht. 1 h nach der Verabreichung werden 0,1 ml einer l°/oigen Lösung

Gleichung (1)

Vergleich	20
IX	20
X	20
XI	50
XII	50
XIII	50
XIV	20
XV	20
XVI	100
XVII	100
XVIII	100
XIX	100
XX	50
XXI	50
XXII	100
XXIII	Versuchsbeispiel 3

179
164
169
176
174
170
175
166
171
176
177
175
173
175
170
172

182 158 158 171 170 165 169 159 163 178 175 174 173 167 169 166

180 157 155 165 160 162 163 154 158 176 167 170 167 166 163 167

von Carrageenin in einer physiologischen Kochsalzlösung als phlogistisches Mittel subkutan in die rechte hintere Pfote der Rauen, die zuvor rasiert worden ist, injiziert. Das Volumen der rechten hinteren Pfote wurde dann vor der Verabreichung des phlogistischen Mittels und 3 h nach dieser Verabreichung gemessen. Die Intensität des Ödems, ausgedrückt als Prozent der Zunahme des Fußvolumens, wird aus der Gleichung (1) berechnet, und der Prozentsatz der Ödemhemmung anhand der Gleichung (2) berechnet.

Prozent ödem (%)= Γ __l\_xm L Fußvolumen vor der Verabreichung (ml) J

Gleichung (2)

_ . ά. . ,„,.. Γ, Prozent Ödem in der behandelten Gruppe (%)~| ,„,

Prozent Odemhemmung (%) = 1 - —— —p- r——-——— χ 100.

L Prozent Odem in der Vergleichsgruppe (%) J

Die wirksame Dosis einer jeden Verbindung zur Ödemhemmung wird als ED₃₀ (mg/kg) durch Berechnung der Dosierung für eine 3O°/oige Hemmung aus dem Prozentsatz der Ödemhemmung gemäß der Probitmethode ausgedrückt Die Ergebnisse gehen aus den Tabellen Vl und VII hervor.

Tabelle VI

Hemmung von Carrageenin-induziertem Fußödem in Ratten

Verbindung

ED₃₀ (mg/kg)

I	39
II	8,8
III	33
IV	87
V	140
VI	105
VII	140
VIII	44
Phenylbutazon	65

Tabelle VII	ED₃₀
Zu testende	(mg/kg)
Verbindung	22
IX	14
X	83
XI	86
XII	49
XIII	182
XIV	93
XV	16
XVI	102
XVII	133
XVIII	62
XIX	95
XX	141
XXI	34
XXII	51
XXIII	63
Phenylbutazon

Im Falle einer jeden der Verbindungen I bis XXIIl wurde eine hemmende Wirkung für Carrageenin-induzierte Fußödeme in Ratten festgestellt.

Versuchsbeispiel 4 Akute orale Toxizität in Mäusen

10 männliche Mäuse des ddY-Stamms mit einem Gewicht von ungefähr 20 g werden in jeder Gruppe verwendet. Jede erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Gummikum-arabikum-Lösung suspendiert und oral verabreicht. Die Mortalitätsrate (%) wird aus der Anzahl der toten Tiere 7 Tage nach der Verabreichung ermittelt und die Dosierung entsprechend der 50%igen Mortalität berechnet und als LD50 (mg/kg) zum Ausdruck gebracht. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle VIII hervor.

Tabelle VIII

Akute orale Toxizität in Mäusen

Zu testende
Verbindung

LD₅₀ (mg/kg)

II

HI

IV

VI

VII .

VIII

IX

XI

XIl

XIII

XIV

XV

XVI

XVIl

XVIII

XIX

XX

XXI

XXII

XXIII

> 5,000 3,488

> 5,000

> 5.000

> 5,000

> 5,000 4,470

> 5,000

> 5,000 3,440 4,710

> 5,000

erzeugt worden sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich oral oder intrarektal verabreicht, sie können auch als injizierbare Zubereitung oder oberflächlich verabreicht werden. Die Dosis einer jeden Verbindung für einen erwachsenen Menschen ist der Tabelle IX zu entnehmen, wobei jedoch die verabreichten Mengen in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg oder von dem therapeutischen Bedarf auch außerhalb der angegebenen Bereiche liegen kön-

Tabelle IX

Dosis für die Behandlung von erwachsenen Menschen

Verbindung

Dosis
(mg/Tag)

I	20-2,000
Il	5-1,000
IH	20-2,000
IV	25-2,500
V	80-6,000
VI	80-6,000
VII	80-6,000
VIII	40-4,000
IX	20-2,000
X	10-2,000
XI	30-2,500
XII	30-2,500
XIII	30-2,500
XIV	40-4,000
XV	5-1,000
XVI	10-2,000
XVII	80-6,000
XVlII	80-6,000
XIX	50-4,500
XX	50-4,500
XXl	80-6,000
XXII	20-2,000
XXIII	40-4,000

Alle LDso-Werte der Verbindungen I bis XXIII sind höher als die Mengen, die eine pharmazeutische Wirkung zeigen, so daß die Verbindungen in ausreichendem Maße sicher sind.

Wie aus den vorstehend beschriebenen Versuchsbeispielen hervorgeht, besitzen alle erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine bemerkenswerte diuretische und antiödemische Wirkung und auch eine milde hypotensive Wirkung. Ferner besitzen diese Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität und lassen sich in einer Dosierung einsetzen, in welcher eine pharmazeutische Wirkung erzielt wird. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur zur Behandlung einer Hypertension, sondern sind auch äußerst wertvoll für die Behandlung von Ödemen, die auf eine lokalisierte Retention von Wasser und Elektrolyten zurückgehen, die durch die funktioneile Depression der Leber, des Herzens oder dgl. oder durch eine Stoffwechselstörung

Im allgemeinen ist eine perorale oder intrarektale Verabreichung von 0,02 bis 200 mg und insbesondere 0,1 bis 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen der erwarteten Wirkung ausreichend. Im Falle eines Erwachsenen reicht eine tägliche Verabreichung von 1 bis 10 Einheiten eines Mittels, das 5 bis 600 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, aus. Für Injektionszwecke haben Mengen von ungefähr den gleichen Mengen bis Vi₀ der vorstehenden Dosierung etwa die gleiche Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu pharmazeutischen Mitteln in herkömmlicher Weise unter Einsatz üblicher Additive, d.h. pharmazeutischer Träger, Grundmaterialien oder Verstreckungsmittel, formuliert werden.

Als pharmazeutische Träger oder Grundmaterialien können Lactose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke etc. verwendet werden. Beispiele für Verstreckungsmittel, die verwendet werden können, sind kristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gummikum-arabikum, Maisstärke, Gelatine etc. Ferner kann ein Zerfallsmittel, wie Calciumcarboxymethylcellulose, oder ein Schmiermit-

tel, wie Talk, Magnesiumstearat, ferner Polyvinylalkohol etc. als Additiv verwendet werden. Als flüssiger Träger zur Formulierung von injizierbaren Mitteln kann man destilliertes Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösungen, wäßrige Dextrose, pflanzliche öle für Injektionen, Glykole, wie Propylenglykol, Polyethylenglykol etc., verwenden.

Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern sowie oral zu verabreichenden flüssigen Zubereitungen vor, während bevorzugte intrarektale Mittel in Form von rektalen Suppositorien eingesetzt werden. Die injizierbaren Mittel bestehen vorzugsweise aus einer Suspension, die ein für pharmazeutische Zwecke verträgliches Dispergiermittel, wie Tween 80, wäßriges Gummikum arabikum etc., enthält, während eine auf die Hautoberfläche aufzubringende Komposition vorzugsweise in Form einer Salbe eingesetzt wird.

Die Menge des Wirkstoffs der Formel (I) in dem Mittel liegt zwischen 1 und 99,9 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 99,0 Gew.-%, insbesondere zwischen 5 und 70 Gew.-o/o.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Kartoffelstärke

Polyvinylalkohol

Magnesiumstearat

Di 5 vorstehenden Komponenten werden jeweils ausgewogen und die Verbindung XV, Lactose und Kartoffelstärke miteinander gleichmäßig vermischt. Zu dieser Mischung wird eine wäßrige Lösung von Polyvinylalkohol zugesetzt, worauf ein Granulat durch eine Feuchtpelletisierungsmethode hergestellt wird. Das Granulat wird getrocknet, worauf Magnesiumstearat zugesetzt wird und die Masse auf einer Tablettierungsmaschine zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg verpreßt wird.

Beispiel 3
Pulver

Beispiel I

Verbindung XIII

Lactose

Magnesiumstearat

Kapseln

Verbindung I	500 g
Lactose	485 g
Magnesiumstearat	15g
	1000g

Die vorstehenden Komponenten werden jeweils ausgewogen und miteinander gleichmäßig zur Herstellung eines 10%igen Pulvers vermischt.

Die vorstehend angegebenen Komponenten werden ausgewogen und miteinander gleichmäßig vermischt. Jeweils 500 mg des gemischten Pulvers werden in harte Gelantinekapsel (No. 1) zur Herstellung von Kapseln eingefüllt.

Beispiel 2
Tabletten

Verbindung XV
Lactose

500 g
320 g

Beispiel 4
Suppositorien

Verbindung XIII
Polyethylenglykol 1500
Polyethylenglykol 4000

Dk Verbindung XIlI wird in einem Mörser zu einem feinen Pulver vermischt und nach einer Schmelzmethode zu einem rektalen Suppositorium verarbeitet.

Claims

Patentanspruch:

Pharmazeutisches Mittel mit diuretischer, hypotensiver und Antiödemischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 6-Halogen-4-oximino-1^3,4-tetrahydrochinolinderivat der Formel (I)

NOK