DE2303427A1 - Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weicfma^n,
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. R A.WEICKMANN, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
3008
(H/BA)
SCIENCE UNION ET CIE, SOCIETE PRANCAISE DE RECHERCHE
MEDICALE, Ik rue du VaI d'.Or 92 - SURESNES,
Prankreich
Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, Verfahren zu deren
Herstellung und -diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft substituierte Dibenzo-(a,d)-eycloheptadiene
und -triene der allgemeinen Formel I
in der Y, Yf und Y" Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethylgruppen
oder niedere Alkyl- bzw. Alkoxyreste bedeuten, R in der 5-, 10- oder 11-Stellung einen Diaminopropanolrest
der allgemeinen Formel II darstellt:
30983 3/1180 "2"
-CO -N-CH2- CHOH - CH2 N
in der R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
Rp ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen
niederen Alkyl- bzw. Alkenylrest darstellt, R7. einen niederen
Alkyl-, Alkenyl- Alkinyl- oder Aryl(nieder-alkyl)-Rest bedeutet bzw. Rp und R, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen 5~ bis 7-gliedrigen Stickstoffheterocyklus bilden, der
gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und deren Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren.
Gegenstand der Erfindung sind sowohl die einzelnen Isomeren
als auch das racemische Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind:
1) 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol
und seine Salze,
2) 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamino]-3-triallylmethylamino-2-propanol
und sein Hydrochlorid.
Unter Halogenatomen sind vorzugsweise Fluor- und Chloratome, jedoch auch Brom- und Jodatome zu verstehen. Die niederen Alkylreste
umfassen verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste
oder Dialkylaminogruppen substituiert' sind. Vorzugsweise enthalten sie 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele
sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sec.-Butyl-, Neopentyl-, tert.-Butyl- und Hexylgruppe. Die niederen Alkoxyreste leiten
sich*z.B. von den vorstehend genannten Alkylresten ab. Unter niederen Alkenylresten werden einfach oder mehrfach ungesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen in verzweigter oder unverzweigter Kette verstanden, z.B. die Allyl-,
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Methallyl-, Isopentenyl-, Dimethylallyl-, Butenyl- und Triallylmethylgruppe.
Die Aryl(nieder-alkyl)-Reste umfassen gegebenenfalls kernsubstituierte Phenylgruppen, die einen verzweigten
oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen tragen. Spezielle Beispiele sind die Benzyl-,
Dimethoxybenzyl-, Trifluormethylbenzyl-,- a-Methylbenzyl-,
p-Chlorbenzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- und ß-Methylphenyl-Mthylgruppe.
Als 5~ bis 7-gliedrige Stickstoffheterocyklen sind
z.B. Pyrrolidin, Piperidin und Hexamethylenimin geeignet. Der Heterocyklus kann ein weiteres Heteroatom enthalten, z.B. ein
Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom. Spezielle Beispiele für derartige Ringsysteme sind Oxazolidin, Morpholin, Thiazolidin,
Thiomorpholin, Piperazin und Homomorpholin. Die genannten Heterocyklen können gegebenenfalls einen oder mehrere Alkylsubstituenten
tragen. Niedere Alkinylreste sind 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung,
wie etwa die Äthinyl-, Propin-1-yl-, Propin-2-yl-
und Methyl-l-butin-2-yl-Gruppe.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Pharmazeutika,
deren Wirkungsspektrum sich insbesondere auf den cardiovaskulären
Bereich erstreckt. Sie besitzen antiarryhthmische, cardiodepressive,
vaso-dilatorische und antihypertonische Wirkung. Außerdem sind sie in erstaunlichem Maße frei von ß-Rezeptoren
blockierenden Eigenschaften.
Man verwendet sie daher insbesondere zur Therapie von Herzarrythmdei
und paroxysmalen Tachycardien, von Infarktspätfolgen und
zur Behandlung von Angina pectoris.
Gegenstand der Erfindung sind somit ferner Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff
neben üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthalten. Die Arzneimittel
werden auf übliche Weise zur oralen, parenteralen,
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sublingualen oder rektalen Applikation konfektioniert, z.B. zu oral einnehmbaren oder injizierbaren"Ampullen, Fläschchen
mit Mehrfachdosen, Einheiten zu Selbstinjektion, gegebenenfalls überzogenen Tabletten, Dragees, Granulat, Gelen, Kapseln,
Sublingualtableiten, trinkbaren Emulsionen oder Zäpfchen.
Die verabreichte Dosis richtet sich nach dem Alter des Patienten, der therapeutischen Indikation und der Verabreichungsform.
Bei der Verabreichung an Erwachsene beträgt die Einzeldosis etwa 25 bis 150 mg, vorzugsweise durch, intravenöse Injektion;
die Verabreichung kann 1 bis 5mal täglich in derselben Dosierung nötigenfalls wiederholt werden.
Falls eine weniger spezifische Therapie beabsichtigt ist, können die .Medikamente der Erfindung gegebenenfalls einen oder mehrere
zusätzliche Wirkstoffe mit ähnlicher oder synergistischer Wirkung enthalten, z.B. einen ß-Rezeptoren-Blocker, wie Propanolol
oder Practolol, einen Coronar-Vasodilator, z.B. Dipyridamol oder
ein nitriertes Polyol, ein Antikoagulans, wie Ä'thyl-bis-cumacetat
oder Acenocoumarol, oder ein Pharmaceutikum mit Digitalinähnlicher Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung.
der Dibenzo(a,d)-cycloheptadiene und -triene der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Dibenzocycloheptadien-
oder-triensäure bzw. deren Derivate der allgemeinen Formel III:
III
in der Y, Y' und Y" die vorstehende Bedeutung haben, und R' den
Rest OR1, in dem R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest bedeutet, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 19 oder den Rest O-C-R"
darstellt, in dem R" ein Halogenatom mit
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einem Atomgewicht über 19, einen niederen Alkylrest oder den
Rest
bedeutet, dessen Substituenten die genannte Bedeutung haben, mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formel IV:
R4 NH - CK0 CHOH - CH0 N
IV
H5
in der R1, R„ und R, die genannte Bedeutung haben,
zu einem Dibenzocycloheptadien- bzw.-trxencarboxamid der allgemeinen
Formel
CO - ϊί - CH2 CHOH
CH2 N
kondensiert, in der die Substituenten ihre Bedeutung beibehalten,
und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer organischen oder einer Mineralsäure in ein Additionssalz überführt,
bzw. - falls R_ eine Benzylgruppe darstellt - gegebenenfalls die Benzylgruppe durch Hydrieren oder Acidolyse abspaltet,
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V:
CO-N- CH0 CHOH CH0 MH
I 2 2
R1
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in der Y, Y1, Y", FL und R, die genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls
mit einer organischen oder einer Mineralsäure in ein Additionssalz überführt,
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe einer
optisch aktiven Verbindung in die optischen Isomeren auftrennt;
Man kann zur Synthese auch von dem optisch reinem Diaminopropanol
der allgemeinen Formel IV auagehen. In diesem Fall führt die Umsetzung direkt zu einer optisch aktiven Verbindung der
allgemeinen Formel I.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Zugabe einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, z.B. von Essig-, Propion-, Laurin-,
Benzoe-, Salicyl-, Zimt-, Milch-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Glutamin-, Oxal-, Methansulfon-, Isäthion-, Benzolsulfon-,
Glucose-1-phosphor- oder Pamoasäure.
Die Herstellung kann z.B. dadurch erfolgen, daß man ein Säurechlorid
der Dibenzocycloheptadien- bzw.-triencarbonsäuren der allgemeinen Formel III verwendet und die Kondensation in einem
inerten Lösungsmittel, z.B. in einem gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff
-9 durchführt. Die Hydrierung der Benzylderivate erfolgt z.B,
in Gegenwart von Katalysatoren der Platingruppe, z.B. von Palladium oder Platin.
Die Erfindung betrifft außerdem die zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I notwendigen substituierten Phthalimide der allgemeinen Formel VI
2 2^B VI
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in der A eine Benzyl- oder ß-Methylphenyläthylgruppe oder einen
Tri-(nieder-alkenyl)-alkyl-Rest bedeutet, B ein Wasserstoffatom,
eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt, bzw. A und B zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin- oder
Pipveridinring bilden,
sowie die l,3-Diaminopropan-2-ole der allgemeinen Formel IV
R1-KH- CH9 CHOH - CH0 N ^ T„,
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
D einen Allyl-, tert.-Butyl-, Tri-(nieder-alkenyl)-alkyl-, Benzyl- oder ß-Methylphenyläthylrest darstellt und E ein Wasserstoff
atom, eine Methyl-, Benzyl- oder Allylgruppe bedeutet, bzw. D und E zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen
Morpholin- oder Piperidinring bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln "VI und IV können als
racemisches Gemisch oder als optische Isomeren vorliegen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Dibenzocycloheptadien-5-carbonsäuren
lassen sich nach den aus der US-PS 3 459 859 bekannten
Verfahren herstellen; zur Substitution des einen und/ oder des anderen Benzolkerns kann in der von Davis, J.Med.Chem.
X (1964) 88 und C. van der Stelt, J.Med.Chem. 4, (1961) 335 beschriebenen
Weise verfahren werden. Die Dibenzocycloheptadien-10- bzw.-11-carbonsäuren lassen sich auf ähnliche Weise aus Dibenzocycloheptadien-11-on
herstellen, das nach dem Verfahren von Proctor, J.Chem.Soc.(C),(1969) 1000 zugänglich ist. Die Dibenzocycloheptatrien-10-bzw.
-li-carbonsäuren kann man nach dem Verfahren von Walker, J.Org.Chem., _3_6 (1971) 466 herstellen. Die
1,3-Diaminopropanole der allgemeinen Formel IV sind größtenteils
neue Verbindungen. Sie lassen sich dadurch herstellen, daß man
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entweder das entsprechende Phthalimid mit Hydrazin zu den Diaminopropanolen (IV) umsetzt, bei denen fL ein Wasserstoffatom
ist, oder aber daß man ein l,2-Epoxy-3-aminopropan mit Ammoniak oder einem primären Amin zu Verbindungen der allgemeinen
Formel IV umsetzt, bei denen FL ein Wasserstoffatom oder
einen niederen Alkylrest darstellt.
In den beigefügten Reaktionsschem ata sind diese Synthesen zu-
sammengestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-earboxamido]-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol und dessen Hydroehlorid
13j3 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol, das
nach dem Verfahren von E.A. Steck, J.Am.Chem.Soc., 70 (1948) 4063 hergestellt worden ist, wird unter Rühren zu einer Lösung
von 15,1 g Dibenzo-(a,d)-l,4-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid in 45 ml Äther gegeben, wobei man die Temperatur bei 100C hält.
Hierauf wird das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, leicht getrocknet, hierauf zweimal mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum
getrocknet. Man erhält 20,4 g 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien.- . 5ucarboxamido]-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol als
Hydroehlorid; P. 1350C (Zers.).
B e i s ρ i e 1 2
1-[Dibenzo-(a,d, )-cycloheptadien-5 '-carbos:amido3-3-CN-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol und dessen Hydrochlorid
16,1 g Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid und 14,9 g l-Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol werden
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gemäß Beispiel 1 umgesetzt, wobei man in 71prozentiger Ausbeute
1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamidoJ-S-CN-benzyl-N-tert.-butylamino)~2-propanol
als Hydrochlorid, P. 218-2200C, erhält.
1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H3-5 !-carboxamido3-5~niorpholino-2-propanol und dessen Hydrochlorid
Dibenzo-(ajdJ-cycloheptatrien-iSHJ-S-carbonsäurechlorid und
3-Morpholino-l-amino-2-propanol werden gemäß Beispiel 1 zu l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-5'-carboxamido]-3-morpholino-2-propanol,
P. l60°C, umgesetzt.
Durch Auflösen von 387 mg der erhaltenen Verbindung in 10 ml
0,1 η Salzsäure und Eindampfen der Lösung stellt man das Hydrochlorid her.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Morpholino-l-amino-2-propanol
ist eine neue Verbindung, die durch Umsetzen von Morpholin mit 2,3-Epoxypropylphthalimid und anschließende Hydrazinolyse
des erhaltenen N-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-phthalimide hergestellt worden ist.
Bei s ρ 1 e 1 4
1- [Dibenzo- (a?d)-cycloheptadien-5 '-carboxamido3-3^fmorpholino-4^-2^
propanol und dessen Hydrochlorid
Aus Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid und 3-Morpholino-l-amino-2-propanol
wird gemäß Beispiel l^l^lDibenzo-(a,d')-cycloheptadien-5
'-carboxamido]-3-{mörpholinoJpropanol als
Hydrochlorid hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 2420C schmilzt.
- 10 -
309833/1180
Beispiel 5
-S'-carboxamido]-3"-piperidino-
2-propanoI und dessen Hydrochlorid
Aus Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid und
3-Piperidino-l-amino-2-propanol wird gemäß Beispiel 1 !-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-piperidino-2-propanol
als Hydroohlorid hergestellt, da» nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol bei 243-2440C schmilzt.
Das neue 3-Piperidino-l-amino-2-propanol läßt sich durch Umsetzen von Piperidin mit (2,3-Epoxypropyl)-phthalimid und anschließende
Hydrazinolyse des erhaltenen (3~Piperidino-2-hydroxypropyl)-phthalimids
herstellen.
!-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 '-carboxamido]-3-"diallylamino-2-propanol und dessen Hydrochlorid
Aus Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid und
3-Diallylamino-l-amino-2-propanol wird gemäß Beispiel 1
!-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-diallylamino-2-propanol
hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äther/Hexan bei 9O-91°C schmilzt.
Durch Auflösen von 390 mg der erhaltenen Base in 10 ml einer 0,1 η Salzsäure und Eindampfen der Lösung zur Trockne stellt
man das Hydrochlorid her.
Das.3-Diallylamino-l-amino-2-propanol läßt sich durch Umsetzen
von "biallylamin mit (2,3-Epoxypropyl)-phthalimid und anschließen-1
de Hydrazinolyse des erhaltenen (3-Diallylamino-2-hydroxypropyl)-phthalimids
herstellen.
- 11 309833/1180
Beispiel 7
l-[2t i(3'-Dimethoxy-dibenzo-(a?d)-cy.cloheptadien-5 '-carboxamido]-3-(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-2-propanol und dessen Hydrochlorid
Aus 2,3-Dimethoxy-dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid,
das nach dem Verfahren von Proctor, J.Chem.Soc. (6),
(1969), 1000 hergestellt worden ist und. 3-(N-tert.-Butyl-N-benzylamino)-l-amino-2-propanol,
»wird gemäß Beispiel 1 l-[2',3-Dimethoxy-dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-2-propanol,
F. 68-7O0C9 hergestellt.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird durch Auflösen von 0,516 g der Base in 10 ml 0,1 η Salzsäure und anschließendes
Eindampfen zur Trockne erhalten.
1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 t-N-methylcarboxamido]-3~(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-2-propanol und dessen Hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-(N-tert.-Butyl-N-benzylamino)-l-methylamino-2-propanol
!-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-N-methylcarboxamido]-3-(N-tert,-butyl-N-benzylamino)-2-propanol
hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 101-1040C schmilzt.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Base in der berechneten Menge 0,1 η Salzsäure und anschließendes Eindampfen zur
Trockne erhalten.
!-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 >-carboxamido]-3-(triallylmethyl)-amino-2-propanol und dessen Hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-Triallylmethylamino-
309833/1180
- 12 -
1-amino-2-propanol 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(triallylmethyl)-amino-2-propanol
hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 118 C schmilzt.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen von 0,444 g der Base in
10 ml 0,1 η Salzsäure und anschließendes Eindampfen zur Trockne
erhalten. _.....
3-(Triallylmethyl)-amino-l-amino-2-propanol läßt sich durch Umsetzen.von Triallylmethylamin mit (2,3-Epoxypropyl).phthalimid
und anschließende Hydrazinolyse des erhaltenen 3-Triallylmethylamino-2-hydroxypropyl-phthalimids
herstellen.
1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(ß-methylphenyläthyl)-amino-2-propanol und dessen Succinat
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-(ß-Methylphenyläthyl)·
amino-l-amino-2-propanol 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(ß-methylphenyläthyl)-amino-2-propanol
hergestellt, das als Succinat isoliert wird, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei l40°C schmilzt.
Das neue 3-(ß-Methylphenyläthyl)-amino-l-amino-2-propanol läßt
sich durch Kondensieren von ß-Methylphenyläthylamin mit
(2,3-Epoxypropyl)-phthalimid und anschließende Hydrazinolyse des erhaltenen [3-(ß-Methylphenyläthyl)-amino-2-hydroxypropyl]-phthalimids
herstellen.
!-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 t-carboxamido3-3~(N-benzyl-N-methylamino)-2-propanol und dessen Hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3~(N-Benzyl-N-methyl-
309833/1180 -13-
7303427
amino)-l-amino-2-propanol !-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(N-benzyl-N-methylamino)-2-propanol,
P. 1100C5 hergestellt.
Beispiel 12
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-tert.-Butylaminol-amino-2-propanol
und 3-Chlor-dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid l-[3-Chlordibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol
hergestellt, das als Hydrochlorid isoliert wird, welches nach dem Umkristallisieren
aus Methanol/£ther bei 157-l6O°C schmilzt.
Das 3-Chlor-dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid
wird aus 3-Chlor-dibenzo-(a,d)-cyclt>heptadien-ll-on (beschrieben
bei Fouche, Bull.Soc.Chim., France, I38I (1970) durch Wolff-Kishner-Reduktion,
Umsetzen mit Butyllithium, Carboxylierung zu 3~Chlor-dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäure und anschließendes
Umsetzen mit Thionylchlorid hergestellt.
Auf dieselbe Weise wird aus Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-5-earbonsäurechlorid
und 3-tert.-Butylamino-l-amino-2-propanol
l-[Diben2To-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-5 '-carboxamino]-3-tert .-butylamino-2-propanol
hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 117-ll8°C schmilzt.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Base in der stöchiometrischen
Menge 0,1 η Salzsäure und anschließendes Eindampfen zur Trockne erhalten.
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1-[Dibenzo-(a,d)-eyeloheptatrien-[5H]-10'-carboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol und dessen Succinat
Gemäß Beispiel 1 werden Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-IO-carbonsäurechlorid
und 3-tert.-Butylamino-l-amino-2-propanol zu 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-IO'-carboxamido]-3~
tert.-butylamino-2-propanol umgesetzt, das in Form des neutralen
Succinats durch Zusatz einer Lösung von Bernsteinsäure in Äther isoliert wird. Nach der Umkristallisation aus Propanol schmilzt
das Succinat bei 159-l60OC.
Das Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-10-carbonsäurechlorid läßt sich durch Umsetzen von Thionylchlorid mit der nach Walker,
J.Org.Chem., 3β_ (1971) k66 erhaltenen Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-10-carbonsäure
herstellen.
Auf die gleiche Weise erhält man aus Dibenzo-(a,d)-cyclobeptadien-1-carbonsäurechlorid
und 3-(N-tert.-Butyl-N-benzyli-aminol-amino-^-propanol
1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-10'-carboxamido13-(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-2-propanol.
Das Dibenzo-(ajdi-cycloheptadien-lO-carbonsäurechlorid läßt sich
durch Umsetzen von Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-10 -carbonsäure mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, nach dem von
Walker, J.Org.Chem., _3_6, H66 (1971) beschriebenen Verfahren
herstellen.
Beispiel 15 Gemäß Beispiel 1 wird aus Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäure/und
3-Dibenzylamino-l-amino-2-propanol in quantitativer Ausbeute 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 '-carboxamido]--3-dibenzylamino-2-propanol
hergestellt. Die Verbindung fällt
309833/1180
amorph an.
Das 3-Dibenzylamino-l-amino-2-propanol läßt sich durch Umsetzen
von Dibenzylamin mit N-(2,3-Epoxypropyl)-phthalimid und anschließende
Hydrazinolyse herstellen.
!-[Dibenzo-(a3d)-cycloheptadien-^t-carboxamido]-3-N-isopropylamino-2-propanol und dessen Salze
12.1I g 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 t7carb,oxamido]-3-(N-
hydrochlpria
benzyl-N-isopropylamino)-2-propanoliwerden in J/ü ml Äthanol
gelöst und mit H g lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt.
Nach Sättigung mit Stickstoff hydriert man 6 Stunden bei Raumtemperatur
unter einem Druck von 50" kg/cm . Anschließend trennt man den Katalysator ab und engt das Piltrat zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und die Lösung
wird mit 1 η Salzsäure auf pH 2 gebracht. Man schüttelt die saure Lösung mit Äther und dekantiert die Ätherphase. Hierauf
wird die wässerige Phase durch Zusatz von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von etwa 10 gebracht. Hierbei fällt die Base aus,
die abfiltriert, an der Luft getrocknet und hierauf in 50 ml
Äther wieder gelöst wird, aus dem sie beim Stehen auskristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther
gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 5,1 g 1-[Dibenzo— (a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamidol^-N-isopropylamino-2-propanol,
P. 119-12O°C.
Die Verbindung kann in das Hydrochlorid, P. 123°C (Zers.) und das Methansulfonat, P. 950C (Zers.) überführt werden. ·
- 16 309833/1180
Beispiel 17
1-[Dibenzo-(a>d)-cycloheptadien-5 t-carboxamido]-5-tert.-butylamino-2-propanol und dessen Hydrochlorid
Aus^ 13,8 g 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol
wird gemäß Beispiel 16 in 86prozentiger Ausbeute l-[Dibenzo-(a.d)-cycloheptadien-51-carboxamido]-3~tert.-butylamino-2-propanol'hergestellt.
i·
Durch Behandeln der Base mit der stöchiometrischen Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther kann das Hydrochlorid,
P. 154°C (Zers.) hergestellt werden.
Gemäß Beispiel l6 wird aus 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-10'-carboxamido]-3-(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-2-propanol
1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-10f-carboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol
hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Heptan bei 115°C schmilzt.
Das Hydrochlorid läßt sich durch Lösen der Base in der stöchiometrischen
Menge 0,1 η Salzsäure und anschließendes Einengen zur Trockne herstellen.
Gemäß Beispiel l6 wird aus 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 '-carboxamido]-3-(N-benzyl-N-methylamino)-2-propanol
1-EDibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-methylamino-2-propanol
hergestellt, das nach dem Aufnehmen in Salzsäure als Hydrochlqrid isoliert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt
das Hydrochlorid bei 0
. ■ ■ - 17 -309833/1180
Beispiel 20
Gemäß Beispiel 16 wird aus 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5f-.
carboxamido]-3-dibenzylamino-2-propanol 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]~3-benzylamino-2-propanol
hergestellt, das als Hydrochlorid, P. 2000C, isoliert wird.
Gemäß Beispiel 16 wird aus l-[2', 3'-Dimethoxydibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3~(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol
l-[2',3-Dimethoxydibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 '-carboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol
hergestellt, das als Hydrat mit 1,5 Molekülen Kristallwasser auskristallisiert,
F. 78-8O°C.
Durch Auflösen in der stöchiometrischen Menge 0,1 η Salzsäure
erhält man nach dem Einengen zur ,Trockne das entsprechende Hydrochlorid.
Gemäß Beispiel 16 wird aus !-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-methylcarboxamido]-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino-2-propanol
l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5 f-methylcarboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol
hergestellt, das als Hydrochlorid isoliert wird. Das Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol
bei 2l8-219°C
Die in den vorstehenden Beispielen 16 bis 22 genannten Dibenzo- (a,d)-cycloheptadiene leiten sich, von den in den Beispielen
1 bis 15 beschriebenen Dibenzo-cycloheptadien-(1,4)-verbindungen ab.
- 18 309833/1180
Beispiel 23
Bestimmung; der pharmakologischen Aktivität der erfindungsVerbindungen
Me herzregulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an durch intravenöse Injektion von 3O-\ mg/kg
"Pentobarbital" betäubten Hunden nachgewiesen. · Man nimmt das Elektrokardiogramm in der Ableitung Dp auf und
injiziert anschließend intravenös^ 0,05 mg/kg "Ouabain". In
Abständen von 15 Minuten werden weitere Dosen von 0,010 mg/kg injiziert, bis eine über 15 Minuten stabile ventrikuläre Tachycardie
auftritt. Die für diesen Zweck erforderliche mittlere
Dosis liegt üblicherweise in der Größenordnung von 0,070 mg/kg.
Die zu prüfenden Verbindungen werden den Hunden in verschiedener Dosis von 0,5 mg/kg bis 2 mg/kg intravenös injiziert. Auf diese
Weise läßt sich die Dosis bestimmen, die eine endgültige Rückkehr zum normalen Sinus-Rhythmus bewirkt. Diese Dosis liegt üblicherweise
bei 2 mg/kg. Bei manchen Verbindungen liegt sie sogar bei 1 mg/kg. Die Wirkung der Verbindungen hält bei dieser Dosierung
etwa 15 Minuten bis 2 Stunden oder mehr an.
Die akute Toxizität wird an mehreren Mäusen des Stammes Charles River mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g bestimmt. Die
Verabreichung der Testverbindungen in steigender Dosierung auf intravenösem bzw. intraperitonealem Wege hat Konvulsionen und
schließlich - bei höheren Dosen - den Tod zur Folge. Die graphisch ermittelte mittlere letale Dosis liegt bei intravenöser Verabreichung
bei etwa 20 bis 50 mg/kg, bei intraperitonealer Verabreichung über 100 mg/kg.
- .19 309833/118 0
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE1/. Dibenzo-(a,d)-cyclohept a diene und -triene der allgemeinenFormel Iin der Y, Y' und Y" Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl- bzw. Alkoxyreste bedeuten, R in der 5-» 10- oder Umstellung einen Diaminopropanolrest der allgemeinen Formel II- CO - N - CH0 CHOH-CH0 N
i ^ 2darstellt, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest darstellt, R, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl(niederalkyl)-rest bedeutet, bzw. R0 und R, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Stickstof fheterocyklus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält,und deren Säureadditionssalze.2. l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(tert.-butylamino)-2-propanol und dessen Salze.- 20-309833/11803. 1-[Dibenz°-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3~(triallylmethy!amino)-2-propanol und dessen Hydrochlorid.H. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dibenzo-cycloheptadien- oder -triencarbonsäure" bzw. deren Derivate der allgemeinen Formel IIIIIIin der Y, Y! und Y" die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, und R' den Rest OR., in dem R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 19 oder den Rest Γθ-C-R"! darstellt,LoJin dem R" ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 19, einen niederen Alkylrest oder den Restbedeutet, dessen Substituenten die genannte Bedeutung haben, mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formel IV:I4 KH - CH0 CHOH - CH9 N1 C. c- NpIVin der R., R2 und R, die genannte Bedeutung haben, zu einem309833/1180- 21 -Dibenzocycloheptadien- bzw.-triencarboxamid der allgemeinen FormelCO-N- CH0 -CHOH - CH9 N 1kondensiert, in der die Substituenten ihre Bedeutung beibehalten, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit
einer organischen oder einer Mineralsäure in ein Additionssalz überführt, bzw. - falls R, eine Benzylgruppe darstellt gegebenenfalls die Benzylgruppe durch Hydrieren oder Aoidolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VCO - N - CH0 - CHOH - CH0 KH K7
E1in der Y, Y1, Y", R. und R-. die genannte Bedeutung haben,
gegebenenfalls mit einer organischen oder einer Mineralsäure in ein Additionssalz überführt,und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe
einer optisch aktiven Verbindung in die optischen Isomeren
auftrennt.5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an-Dibenzo-(a,d)-cycioheptadienen und/oder -trienen nach Anspruch 1309833/1180 - 22 -sowie gegebenenfalls ähnlich oder synergistisch wirkenden ■ Wirkstoffen und üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.6. Substituierte Phthalimide der allgemeinen Formel VICO. · ATf - CH_ - iCHOH - CH0 Ii (COX ' Bin der A eine Benzyl- oder ß-Methylphenyläthylgruppe oder einen Tri-(nieder-alkenyl)-alkylrest bedeutet, B ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt bzw. A und B zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden.7. l,3"Dianiinopropan-2-ole der allgemeinen Formel IV- KH - CH2 - CHOH - CH2 -IVin der R1 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, D einen Allyl-, tert.-Butyl-, Tri-(nieder-alkenyl)-alkyl-, Benzyl- oder ß-Methylphenyläthylrest darstellt und E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Allylgruppe bedeutet bzw. D und E zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin-oder Piperidinring bilden.30 983371 180
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