NO141555B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme dibenzocykloheptenkarboksamider - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme dibenzocykloheptenkar-boksamider.

Nærværende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anti-arrhytmisk virkning og med formelen

hvor Y, Y' og Y", som kan ha samme eller forskjellig betydning, hver betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylrest, en lavere alkoksyrest eller en trifluormetylgruppe; R som er bundet til karbonatomet i 5-, 10- eller 11-stilling, betyr en 1,3-diaminopropanol-2-gruppe med formelen:

hvor R-^ betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylrest, R2 betyr et hydrogenatom, en lavere alkylrest eller en lavere alkenylrest, R, betyr en lavere alkylrest, en lavere alkenylrest, en lavere alkynyl-eller en aryl-lavere-alkylrest, eller R^ og R3 danner sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, en nitrogenholdig heterocyklisk ring med 5 til 7 ledd som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom

valgt fra gruppen nitrogen, svovel og oksygen; og den striplede linjen indikerer en eventuelt forekommende dobbeltbindina; samt deres syreaddisjonssalter med en mineralsyre eller en organisk syre.

Ifølge foreliggende oppfinnelse omsettes en forbindelse med den generelle formel (III):

hvor Y, Y' og Y" har oven angitte betydninger, og hvor CO - R<1> er bundet til karbonatomet i 5-, 10-eller 11-stilling hvor R<1> betyr OR^, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe med atomvekt høyere enn 19 eller gruppen - O - C - R", hvori R" betyr et halogenatom med atomvekt (løyere enn 19, en lavere alkylgruppe eller resten: hvor substituentene Y, Y<1> og Y" har tidligere angitte betydninger og hvor den stiplede linjen indikerer en eventuelt forekommende dobbeltbinding; med en 1,3-diamino-2-propanol med den generelle formel (IV): hvor Rlf R2 og R3 har tidligere angitte betydninger; under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I):

hvor substituenten R1? R2, R3, Y, Y', Y" har tidligere

angitte betydninger,

som, hvis onsket, kan overfores til salt ved tilsetning av et mineral eller organisk syre eller,når R2 betyr benzyl,debenzyleres ved hydrogenolyse eller syrehydrolyse under dannelse av en forbindelse med formelen (V):

hvori substituentene Y, Y', Y", R^ og har oven angitte betydninger,

og, hvoretter om ønsket salter derav dannes ved tilsetning av en organisk syre eller mineralsyre, eller den kan eventuelt spaltes i sine optiske isomerer ved omsetning med et optisk aktivt reagens.

Syntesen kan også utfores ved å utgå fra en opplost diaminopropanol med den generelle formel (IV). På denne måten gir syntesen direkte en forbindelse med den generelle formel (I) under en optisk aktiv form.

Fremstillingen av salter av forbindelsene med den generelle

formel (I) kan utfores ved å bringe basen i kontakt med en mineralsyre såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, f os - forsyre, salpetersyre, eller med en organisk syre såsom eddik-syre, propionsyre, laurinsyre, benzosyre, salicylsyre, kanel-

syre, melkesyre, maleinsyre. fumarsyre, pyrodruesyre, glutamin-syre, oksalsyre, metansulfonsyre, glykose-l-fosforsyre og pamoinsyre.

Syntesen av forbindelser med den generelle formel (I) kan altså utfores på folgende måte: -Het funksjonelle derivatet i dibenzocykloheptankarboksylsyre med den generelle formel (III) er fortrinnsvis kloridet; -kondensasjonen utføres i et inert organisk medium såsom et oksydert løsningsmiddel eller et aromatisk hydrokarbon; -hydrogenolysen av forbindelsen med formel (I), hvor R2 betyr benzyl, utføres ved hjelp av hydrogen i nærvær av en katalysa-

tor av platina-familien, såsom palladium eller platina.

I nærværende beskrivelse betyr uttrykket "lavere alkyl" en hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer, som kan være rett-

kjedet eller forgrenet. Eksempler på en slik lavere alkylrest er metyl, etyl, isopropyl, sek.-butyl, neopentyl, terbutyl eller n-heksyl.

Uttrykket "halogen" angir fortrinnsvis fluor eller klor, men

kan også bety brom eller jod.

Uttrykket "lavere alkenyl" angir en hydrokarbonrest med en eller flere dobbeltbindinger med fra 2 til 10 karbonatomer, som kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler på en slik alkenyl er allyl, metallyl, isopentenyl, dimetylallyl, butenyl, triallyl-metyl.

Uttrykket "lavere alkoksy" angir et alkyloksyradikal hvor alkyl-resten har fra 1 til 6 karbonatomer.

Uttrykket "aryl-lavere-alkyl" anqir en fenvlrest eller en substituert fenylrest som er bundet til en hydrokarbonrest med fra 1 til 4 karbonatomer.. Hydrokarbonresten kan være rettkjedet eller forgrenet. Fenylringen fcan inneholde en substituent eller substituenter såsom metoksy, trifluormetyl og klor. Eksempler på slike aryl-(lavere alkyl)-radikaler er 3,4-dimetoksybenzyl, benzyl, m-tri-f luormety lber.zyl, a-mety lbenzy 1, p-klorbenzyl, fenyletyl, fenyl-propyl eller (3-metylfenyletyl.

Uttrykket "lavere alkynyl" angir en hydrokarbonrest med en trippelbinding med fra 2 til 6 karbonatomer, såsom etynyl, propyn-l-yl, propyn-2-yl eller metyl-l-butyl-2-yl.

Den nitrogenholdige heterocykliske forbindelsen med 5 - 7 ledd kan være pyrrolidin, piperidin eller heksametylenimin. Den kan også inneholde et annet heteroatom såsom et nitrogenatom,

et svovelatom eller et oksygenatom. Eksempler på slike heterocykliske forbindelser er oxazolidin, morfolin, tiazolidin, tiamorfolin, piperazin eller homomorfolin. Disse heterocykliske forbindelser kan også inneholde en eller flere alkylrester.

Forbindelsene som fremstilles ifølge nærværende oppfinnelse innehar interessante farmakologiske egenskaper på det kardiovaskulære området-.

De oppviser antiarytmiske, kardiodepressive, vasodilatatoriske

og antihypertensive egenskaper. De oppviser liten eller ingen beta-blokkerende egenskap.

De har funnet terapeutisk anvendelse som medisinsk preparat

i forbindelse med kardiakrytme, og da spesielt ved behandling av "arythmias, tachycardias, angor pectoris og infarctus".

De kan anvendes i farmasoytiske sammensetninger, hvilke inneholder som aktiv ingrediens en eller flere forbindelser med den generelle formel (I) sammen med en inert, ikke-toksisk, farmasbytisk bærer.

De farmasoytiske sammensetninger er de som egner seg for administrasjon oralt, parenteralt, sublingualt eller rektalt, f. eks..i form av ampuller, små medisinf lasker, multidose-f lasker, tabletter, tabletter med overtrekk, granula, geler, kapsler, sublinguale tabletter, drikkbare losninger eller emulsjoner og suppositorier. De fremstilles ifolge kjente metoder.

Dosene kan variere meget avhengig av pasientens alder, den terapeutiske anvendelse og administrasjonsmåten. For voksne mennesker varierer dosen fra 25 mg til 150 mg per enhetsdose,

og spesielt ved intravenos administrasjon en til fem ganger per dag.

Forbindelsene med den generelle formel I kan for mindre spesi-fikke terapeutiske formål tilsettes andre aktive ingredienser med lignende eller synergistiske egenskaper, som f.eks. en blokkerer såsom propanol eller praktolol, en koronarodilitator såsom dipyridamol eller et nitrert polyol, et antikoagulerende middel såsom etylbiscoumacetat eller acenocoumarol eller en digitalinlignende forbindelse.

Utgangsmaterialene. nemlig (dibenzocykloheptadien-5-) karboksyl-syrene,kan erholdes på konvensjonell måte ifolge fremgangsmåten som er beskrevet i U.S. patent 3.459859, eller fortrinnsvis ved

substitusjon på fenylringen eller fenylringene i overenstemmelse med fremgangsmåten ifolge DAVIS (J. Med. Chem. 7 (1964) 88) eller C. VAN DER STELT (J. Med. Chem. 4 (1961) 335).

Disse forbindelsene er vist å være antikonvulsanter med liten neurotoksisitet. I det franske patent 3326 M er derivater av dihydrodibenzo (a,d) cyklohe<p>tenkarboksamid eller karbal-koksyl vist å være antikonvulsanter, antiepileptika og lokal anaesteserende midler. I US-patent 3.459.859 er antikonvul-sant, spasmolytisk og antiepileptisk virkning påvist for di-benzoeykloheptenkarboksamider. De er også nevnt som lokal anaestesimidler.

I det svenske patent 326.952 er 5-hydroksy-dibenzocyklohepten-5-yl-karboksylestere omtalt som anti-arrytmika med atropin-lignende virkning. Dette betyr at forbindelsene ifølge dette patentet er påvist å nedsette hjertefrekvensen i likhet med atropin. Dette er ikke den samme virkning som oppnås ved forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse virker ikke bare ved å redusere kardiarytme, men også når hjerteslagene er for langsomme og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse normaliserer dem følgelig. Denne forskjellen i virkningsmekanisme kan til-skrives at forbindelsene i det svenske patent 326.952 er quinuclidyl- eller tropanylestere, og det kan antas at den cykliske esterresten spiller en langt mer betydelig rolle for de farmakologiske egenskaper enn den tricykliske resten.

De samme forhold gjelder også forbindelsene ifølge dansk patent 104.843. Som beskrivelsen angir er forbindelsene enten anti-arrhytmiske midler eller anticholinergika, spasmolytika og analgetika. Det synes tvilsomt om de anti-arrhytmiske egenskaper er av betydning da denne egenskap ikke lenger er opprettholdt i det tilsvarende franske patent nr. 1969 M som grunnlag for terapeutisk anvendelse.

I det følgende angis farmakologiske forsøk som viser den anti-arrhytmiske virkning av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen sammenliknet med to kjente anti-arrhytmiske forbindelser (Dilantin og Pronestyl).

Metoder

Voksne hunder av blandingsrasen med en vekt på 10 til 20 kg ble brakt i søvn med natriumpentobarbital 30 mg pr. kg intra-venøst. En kanyle ble stukket inn i trakea og kunstig ånding ble opprettholdt med en Harvard-åndingspumpe. Et polyetylen-kateter ble innført i femoralarterien og koplet til en trykk-overføringsanordning av Statham-type for kontinuerlig kontroll av det arterielle trykket. Femoralvenen ble deretter utstyrt med kanyle for infusjon av legemiddel.

En standardavledning II på elektrokardiogrammet ble opptatt

under eksperimentet.

Det høyre fjerde interkostalrommet ble åpnet og det høyre formaket og den lavere delen av den høyre ventrikelen ble eksponert med en bred perikardiell åpning. Ved anvendelse av en teknikk ble opptatt elektrogram fra den Hiske bunten ved at to fine teflonovertrukne rustfrie ståltråder ble innført i regionen med Hiske bunter. Trådene ble innført gjennom den intakte arterielle formaksveggen uten noen merk-bar elektrofysiologisk eller hemodynamisk virkning. Dessuten muliggjorde de teflonovertrukne trådene kontrollert ventrikel-stimulans fra regionen med Hiske bunter som resulterte i normal sekvensaktivering av ventriklene. t> cimulans ble gitt til Hiske bunter fra en stimulator via en stimulerende, iso-lerende enhet. Den høyre cervikale delen av nervus vagus ble skåret opp og stimulerende elektroder anbrakt på den distale enden derav. Alle registreringer ble opptatt på

en oscillografskriver med flere kanaler.

Intraventrikulær ledningsevne måles som intervallet mellom elektrogrammet fra Hiske bunter og slutten av QRS-komplekset. A-V-avledningen ble opptatt som intervallet mellom starten

for P-bølgen og toppen for Hiske bunter. Avlesninger av intraventrikulær og A-V-avledning ble opptatt med en papirhastighet på 200 mm pr. sekund. For å kompensere for eventuelle under-liggende intraventrikulære ledningsdefekter ble hjertet styrt med stimulering fra Hiske bunter i frekvenser rundt 180 -

240 pr. minutt ved nødvendige tidspunkter under metoden. Intervallet mellom stimulus artifact og slutten på QRS ved stimulering fra Hiske bunter kunne sammenliknes med ulike stimulansehastigheter til Hiske bunter - QRS-intervallet oppmålt under sinusrytme. Ventrikulær automatikk ble bestemt som tiden for slutten på et ventrikulært slag til slutten av hjertestillstanden som forårsakes ved stimulering av den distale enden på den oppskårne høyre nervus vagus. Stimu-lansen tilfører med en frekvens på 20/sekund. Hver impuls varte 2,5 millisekunder. Den ventrikulære bortfallstiden

(VET) ble bestemt under tre separate kontrollforsøk og viste seg å være reproduserbar for hvert dyr innenfor 2 til 3

sekunder. Konfigurasjonen og de spontane sekvensene for komplekset under ventrikulært bortfall var også i overens-stemmelse .

Etter kontroll ble avlesninger tatt og digitalisintoksiksjon ble forårsaket hos 15 hunder i løpet av 20 til 60 minutter med en intravenøs injeksjon av 5 ug pr. kg strofantidin etterfulgt av kontinuerlig infusjon av legemiddelet med en hastighet på 2,0 - 3,0 ug pr. kg pr. minutt. Ventrikelautomatikken og ledningstiden under sinusrytme (RSR) og stimulans fra Hiske bunter ble bestemt i intervaller på 2 til 5 minutter under hele eksperimentet. Når stabil unifolak eller multifokal ventrikulær takykardi opptrådte, ble natriumdifenylhydantion eller prokain gitt for å omvandle arrytmin til regelmessig sinusrytme. Ved anvendelse av omdannelsen til sinusrytme som et sluttpunkt var den nødvendige prokainamiddosen 30 mg pr. kg. For to hunder ble prokainamidet titrert i separate injeksjoner på 10 mg pr. kg i løpet av en periode på 4 minutter med et intervall mellom dosene på 10 - 20 minutter. Den siste doseringen ble anvendt for å stimulere den kliniske administreringen av prokainamid. I et tilfelle ble omdannelsen til regelmessig sinusrytme forårsaket ved injeksjon av 15 mg pr. kg prokainamid mens hos den andre hunden om-danner ikke den totale dosen på 30 mg pr. kg den ventrikulære rytmen.

Resultatene fremgår av nedenstående tabell I.

Av ovenstående tabell fremgår at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er like virksomme som natrium-difenylhydantoinat og mer virksomme enn prokainamid.

Utgangsmaterialene (dibenzocykloheptadien-10)- eller (dibenzocykloheptadien-11)-karboksylsyrene kan lettest fås ifolge fremgangsmåten som er beskrevet ifolge PROCTOR ( J. Chem. Soc. (c) 1000) ved å gå ut fra den egnede dibenzocykloheptadien 11-on. Utgangsmaterialene (dibenzocykloheptatrien-10)- eller (dibenzo-cykloheptatrien-11)-karboksylsyrene kan erholdes ifolge fremgangsmåten som er beskrevet av WALKER (J. Org. Chem. 36 (1971)466) 1,3-diaminopropanolene-2 med den generelle formel (IV) er alle nye forbindelser. De kan enklest erholdes enten ved hydrazino-lyser av et substituert ftalimid med den generelle formel: hvorved man får en diaminopropanol med den generelle formel (IV), hvor R, betyr hydrogen, R^ og R^ har oven angitte betydning, og som fås enten ved aminolyse av en 1,2-epoksy-3-aminopropan med formelen:

hvor R2 og R^ har oven angitte betydning ,

med ammoniakk eller et primært lavere alkylamin, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel (IV), hvor R^ betyr hydrogen eller en lavere alkyl.

Folgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen uten å begrense den. Temperaturene angis i Celsius grader.

EKSEMPEL 1 l-[ dibenzo-( a. d) - 1. 4- cyklohepta- dieny1- 5- karboksamido | - 3-( N- benzy1- N- isopropylamino)- 2- propanol og dets hydroklorid.

13,3 g av l-amino-3-(N-benzyl-N-isopropyl-amino)-2-propanol,

som fås ifolge fremgangsmåten som er beskrevet av E.A. STECK

(J: of Am. Chem. Soc. 70 (1948) 4063), tilsettes til en opplosning av 15,1 g (dibenzo (a,d) 1,4-cyklohepta dienyl-5) karbonylklorid i 45 ml etyleter under kjoling til + 10°.

Deretter holdes reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 12 timer under omroring.

Hydrokloridet av 1,[dibenzo (a,d) 1,4-cyklohepta-dieny1-5-karboksamido]-3-(N-benzy1-N-isopropylamino)-2-propanol helles ut og isoleres ved avsugning,.hvoretter det vaskes to ganger med etyleter og torkes i vakuum. 20,1 g av hydrokloridet fås således i form av krystaller, som smelter ved 135°C under spaltning.

EKSEMPEL 2

1- fdibenzo ( a, d) 1, 4- cykloheptadieny1- 5- karboksamidoi- 3-( N- benzyl- N- terbutylamino)- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1,

og ved å utgå fra 16,1 g (dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptsdienyl-5)-karbonylklorid og 14,9 g av l-amino-3-(N-benzy1-N-terbutylamino) 2- propanol, får man 1-|dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5-karboksamidoj-3-(N-benzy 1-N-terbutylamino) med et utbytte på 71%. Den frie basen ble deretter omdannet i sitt saltsyreaddisjonssalt som smelter ved 218 - 220°.

EKSEMPEL 3

1- fdibenzo '( a, d) cykloheptatrienyl f 5H" 1 5- karboksamidol - 3-( morfolino- 4)- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1, og ved å utgå

fra (dibenzo (a.d) cykloheptatrienyl [5HJ-5) karbonylklorid og fra 3-morfolino-l-amino-2-propanol. fås 1-jdibenzo (a,d) cykloheptatrienyl-5 [5H] karboksamidoJ-3-(morfolino-4)-2- propanol som krystaller med smeltepunkt ved 160°.

Dets hydroklorid dannes ved å opplose 0,387 g av basen i

10 ml 0,1 N saltsyre og avdestillering av vannet under redusert trykk.

Utgangsmaterialet 3-morfolino-l-amino-2-propanol er en ny forbindelse og fås på folgende måte: a) kondensasjon av N-(2,3-epoksypropyl) ftalimid med morfolin, b) hydrazinolyse av N-(3-morfolino-2-hydroksypropyl) ftalimid hvorved man får 3-morfolino-l-amino-2-propanol.

EKSEMPEL 4

l-[" dibenzo ( a. d) 1. 4- cykloheptadieny1- 5- karboksamido]- 3-( morfolino- 4)- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1,

og ved å utgå fra (dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5)-karbonylklorid og fra 3-morfolino-l-amino-2-propanol fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-(morfolino-4)-2-propanol som isoleres i form av sitt hydroklorid med smeltepunkt 242° etter rekrystallisasjonen i metanol.

EKSEMPEL 5

1- fdibenzo ( a. d) 1, 4- cykloheptadienyl- 5- karboksamido1- 3-piperidino- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, og ved å utgå fra (dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5) - karbonylklorid og fra 3-piperidino-l-amino-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-piperidino-2-propanol, som overfores i sitt hydriclorid med smeltepunkt 243 - 244° etter rekrystallisasjon i etanol.

Utgangsmaterialet l-airino-3-piperidino-2-propanol er et nytt produkt og fås på folgende måte: a) kondensasjon av N-(2,3-epoksypropyl)ftalimid med piperidin, b) hydrazinolyse av N-(3-piperidino-2-hydroksypropyl)-ftalimid og hvorved man får l-amino-3-piperidino-2-propanol.

EKSEMPEL 6

1- fdibenzo ( a, d) 1, 4- cykloheptadienv1- 5- karboksamido1- 3- diallyl-amino- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, og ved å utgå fra 3-diallylamino-l-amino-2-propanol og fra [dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5]-karbonylklorid, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-diallylamino-2-propanol som krystaller med smeltepunkt ved 90 - 91° etter rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og eter.

Den frie basen blir deretter overfort i sitt hydroklorid

ved å opplose 0,39 g av basen i 10 ml 0,1 N saltsyre og fordampning til torrhet under redusert trykk.

Utgangsmaterialet 3-diallylamino-l-amino-2-propanol erholdes ved kondensasjon av diallylamin med N-(2,3-epoksypropyl) ftalimid og hydrazinolyse av N-(3-diallylamino-2-hydroksy-propyl)-ftalimid.

EKSEMPEL 7

l-[ 2. 3- dimetoksydibenzo ( a, d) 1, 4- cykloheptadieny1- 5-karboksamidol- 3-( N- terbuty1- N- benzylamino)- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 1 og ved å utgå fra (2,3-dimetoksydibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5) karbonylklorid (erholdt ifolge PROCTOR J. Chem. Soc. (c) 1969, 1000) fås l-[2.3-dimetoksydibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamido j-3-(N-terbutyl-N-benzylamino)-2-propanol som krystaller med smeltepunkt 68 - 70°.

Dets hydroklorid dannes ved reaksjon av 0,51 g av den frie basen med 10 ml 0.1 N saltsyre og fordampning til torrhet.

EKSEMPEL 8

1- Tdibenzo ( a. d) 1, 4- cykloheptadienvl- 5- N- metylkarboksamidol 3-( N- terbuty1- N- benzylamino)- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende samme fremgangsmåte"som i eksempel 1 og ved å

utgå fra 3-(N-terbuty1-N-benzylamino)-l-metylamino-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-N-metylkarboks-amido]-3-(N-terbuty1-N-benzylamino)-2-propanol . Det frem-

kommer som krystaller med smeltepunkt ved 101 - 104° etter rekrystallisasjon fra eter.

Saltsyreaddisjonssalt fås ved å kontakte den frie basen med

en stokiometrisk mengde 0,1 N saltsyre og avdestillere vannet til torrhet under redusert trykk.

EKSEMPEL 9

l- Tdibenzo ( a. d) 1, 4- cykloheptadienyl- 5- karboksamido]- 3-( trially1-metylamino)- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og ved å utgå fra 3-(triallylmetylamino)-l-amino-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5-karboksamido]-3-triallylmetylamino-2-propanol. Smeltepunktet er 118° etter rekrystallisasjon i cykloheksan. "" ~

Basen blir deretter overfort i sitt hydroklorid ved å opplose 0,44 av basen i 10 ml 0,1 saltsyre og fordampning av vannet til torrhet under redusert trykk.

Utgangsmaterialet 3-(triallylmetylamino)-l-amino-2-propanol erholdes ved kondensasjon av triallylmetylamin med (2,3-epoksy-propyl) -ftalimid og hydrazinolyse" av 3-(triallylmetylamino)-2-hydroksypropylftalimid.

EKSEMPEL 10

l- fdibenzo ( a, d) 1, 4- cykloheptadieny1- 5- karboksamido]- 3-( 3- metylfenyletyl)- amino- 2- propanol og dets noytralsuccinat.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og ved å utgå fra 3-(Ø-metylfenyletyl)-l-amino-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5-karboksamido]-3-(Ø-metylfenyletylamino)-2- propanol.

Basen blir deretter overfort i sitt noytralsuccinat som har

et smeltepunkt på 140° etter rekrystallisasjon fra en blanding av etanol-eter.

3- ( (3-metylf enyletyl) -amino-l-amino-2-propanol som er et nytt produkt, fremstilt av N-(2,3-epoksypropyl)-ftalimid og g-metyl-fenyletylamin. Det således dannede |3-((3-metylfenyletyl)amino-2- hydroksypropyl]-ftalimidet blir deretter overfort til 3- ( (3-metylf eny lety 1)-amino-l-amino-2-propanol ved en reaksjon med hydrazin.

EKSEMPEL 11

1- 1dibenzo ( a. d) 1. 4- cykloheptadieny1- 5- karboksamido]- 3-( N- benzy1- N- metylamino)- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og ved å utgå fra 3-(N-benzy1-N-metylamino)-l-amino-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-(N-benzyl-N-metyl amino)-2-propanol som krystaller med smeltepunkt ved 110°.

Den frie basen blir deretter overfort til sitt hydroklorid

ved å opplose den forstnevnte i 0,1 N saltsyre og avdestillere vannet under redusert trykk.

EKSEMPEL 12

1- 3- klorodibenzo ( a. d) 1, 4- cykloheptadienyl- 5- karboksamido]-3-te rbutylamino- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og ved å utgå fra 3-te rbutylamino-l-amino-2-propanol og [3-klorodibenzo (a,d) 1.4-cykloheptadienyl-5i karbonylklorid, fås l-[3-klorodi-

benzo (a,d) 1,4-cyKloheptadieny1-5-karboksamido!-3-terbutyl-amino-2-propanol. Basen blir deretter overfort i sitt hydroklorid ved en konvensjonell metode.

Hydrokloridet har et smeltepunkt på 157 - 160° etter rekrystallisasjon fra en blanding av metanol og etyleter.

Utgangsmaterialet (3-klorodibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-)-karbonylklorid blir fremstilt ifolge kjente metoder fra 3-klordibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadien-ll-en beskrevet av FOTJCHE, Bull. Soc. Chim. France 1970 1381.

EKSEMPEL 13

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og ved å utgå fra (dibenzo (a,d) cykloheptatrienyl [5H]-5) karbonylklorid, fås l-[dibenzo (a,d) cykloheptatrienyl [5H]-5-karboksamido]-3-terbutylamino-2-propanol med et smeltepunkt på 117 - 118° etter rekrystallisasjon fra etyleter.

Dets hydroklorid erholdes ved å kontakte basen med den stokiometriske mengden av saltsyre og fordampning til torrhet.

EKSEMPEL 14 l- fdibenzo ( a, d) cykloheptatrien [ 5H]- 10- karboksamido]- 3-terbutylamino- 2- propanol og dets noytralsuccinat.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og ved å utgå fra [dibenzo (a,d) cykloheptatrienyl [5H]-lo]-karbonylklorid, fås l-[dibenzo (a,d) cykloheptatrienyl [5H]-karboksamido-10]-3-terbutylamino-2-propanol.

Den blir overfort til sitt noytralsuccinat ved tillegg av en stokiometrisk mengde av en blanding av succinsyre i etyleter.

Dette syreaddisjonssaltet smelter ved 159 - 160° etter rekrystallisasjon fra propanol.

Utgangsmaterialet (difcenzo (a,d) cykloheptatrienyl [5HJ-10)-karbonylklorid erholdes ifolge kjente metoder fra (dibenzo (a,d\ cykloheptatrienyl [5H]-10)-karboksylsyre (WALKER J. Org. Chem. 36 (1971) 466) .

Ved på en lignende måte å gå ut fra (dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-10-)karbonylklorid og fra 3-(N-terbutyl-N-benzylamino)-l-amino-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) cyklo-heptadieny1-lO-karboksamido]-3-(N-terbuty1-N-benzylamino)-2-propanol.

EKSEMPEL 15

l- Tdibenzo ( a, d) 1, 4- cykloheptadienyl- 5- karboksamidol- 3-dibenzy laminopropctnoi.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og ved å utgå fra 3-dibenzylamino-l-amino-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5-karboksamido]-3-dibehzylamino-2-propanol i et kvantitativt utbytte.

Utgangsmaterialet 3-dibenzylamino-l-amino-2-propanol erholdes fra N-(2,3-epoksypropyl)ftalimid og dibenzylamin på tidligere beskrevne måte.

EKSEMPEL 16

1- fdibenzo ( afd) 1. 4- cykloheptadienyl- 5- karboksamido|- 3- N-isopropylamino- 2- propanol og dets svreaddisjonssalt.

12,4 g av 1-,dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol (hydroklorid) blir opplost i 70 ml etanoL. 4 g av palladiumbelagt benkull som består av 10% palladium,blir tilsatt til losningen.

Luften drives ut fra beholderen ved en strom av nitrogen og deretter bobles hydrogen med romtemperatur inn i den ved et trykk på 50 atmosfærer i 6 timer.

Katalysatoren blir deretter eliminert ved filtrering. Filteret fordampes til torrhet under redusert trykkjog den torre resten tas opp med 50 ml vann. Den vandige losningen gjores svakt

sur ved tilsetning av N-saltsyre til en pH-verdi på 2. Losningen blir ekstrahert to ganger med etyleter og de organiske vaske-væskene kasseres. Den vandige fasen gjores alkalisk ved å

tilsette natriumkarbonat inntil en pH verdi på 10.

Den frie basen utfelles og blir separert ved sugning og torket. Den renses ved å opplose den i 50 ml eter og ved kjoling. Basen krystalliserer ved henstand. Krystallene separeres, vaskes med avkjolt eter og torkes i romtemperatur ved redusert trykk.

5,1 g av l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5-karboksamido]-3-isopropylamino-2-propanol gjenvinnes således. Det har et smeltepunkt på 119 - 120°.

Det kan omdannes til dets hydroklorid (F = 123 med spaltning) eller til dets metansulfonat (F = 95° spaltning).

EKSEMPEL 17

l- Tdibenzo ( a. d) 1. 4- cykloheptadienyl- 5- karboksamido]- 3- terbutyl-amino- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å folge fremgangsmåten fra eksempel 16 og ved å utgå fra-13,8 g av l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5-karboksamido]-3-(N-benzy1-N-terbutylamino)-2-propanol-h/droklorid), fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadieny1-5-karboksamido]-3-terbutylamino-2-propanol med et__utbytte på 86%.

Dets hydroklorid fås ved å opplose basen i en stokiometrisk mengde av saltsyre i eter og fordampe losningen til torrhet. Hydrokloridet smelter ved 154°tspaltning).

EKSEMPEL 18

1-|~ dibenzo ( a. d) 1. 4- cykloheptadienyl- lO- karboksamido]- 3-terbutylamino- 2- propanol og dets hydroklorid.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 16 og ved å utgå fra l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-lO-karboksamido]-3-(N-terbuty1-N-benzylamino)-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1?4-cykloheptadieny1-10-karboksamido]-3-terbutylamino-2-propanol som smelter etter rekrystallisasjon fra heptan ved 115°.

Ved å opplose den sistnevnte i en stokiometrisk mengde på 0,1N saltsyre og fordampe blandingen til torrhet gjenvinnes hydrokloridet av l-[dibenzo (a.d) 1,4-cykloheptadieny1-10-karboksamido]-3-terbutylamino-2-propanol.

EKSEMPEL 19

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 16 og ved å utgå fra l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-(N-benzyl-N-metylamino)-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamidoj-3-metylamino-2-propanol.

Dets hydroklorid har etter rekrystallisasjon fra acetonitril

et smeltepunkt på 145 - 150°.

EKSEMPEL 20

Ved å folge fremgangsmåten fra eksempel 16 og ved å utgå fra l-[dibenzo (a,d) 1.4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-dibenzyl-amido-2-propanol, fås l-[dibenzo (a,d) 1,4 cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-benzylamino-2-propanol og isoleæs som hydrokloridet med smeltepunkt på 200°C.

EKSEMPEL 21

Ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 ut fra N-[3-(N'-benzyl-N'-tert-butylamino)-2-hydroksypropyl-l]-[(2,3-dimetoksy)-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-karboksamid] erholdes N-(3-tert-butylamino-2-hydroksypropyl-l)-[(2,3-dimetoksy)-(10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-karboksamid] i form av hydratkrystaller med 1,5 mol vann.

Den hydratiserte basen smelter ved 78 - 80°C. Ved oppløsning

i den støkiometriske mengden 0,IN saltsyre oppnås hydrokloridet av denne substansen etter inndampning.

EKSEMEL 22

Ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 ut fra N-[3-(N'-benzyl-N'-tert-butylamino)-2-hydroksypropyl-l]-[10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-metylkarboksamid] erholdes N-(3-tert-butylamino-2-hydroksypropyl-l)-(10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-metylkarboksamid), som blir isolert i form av hydrokloridet. Dette smelter ved 218 - 219 C etter omkryallisasjon fra isopropanol.

EKSEMPEL 23

N-(3-propargylamino-2-hydroksypropyl-l)-(10,11-dihydrodibenzo-(a,d)[5H]-cyklohepten-5-karboksamid).

1,60 g 10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-karbonylklorid oppslemmes i 25 ml isopropylester og tilsettes deretter 1,4 0 g l-amino-3-(N-propargylamino)-2-propanol i 15 ml isopropyleter under røring mens blandingens temperatur holdes mellom 0 og 5°C.

Etter ferdig tilsetning røres 12 timer ved romtemperatur. Løsningen blir konsentrert til det halve volumet og 2,5 ml

av en etanolisk løsning av maleinsyre (12%) tilsettes. Fellingen av maleinsyreaddisjonssaltet isoleres, tørkes, vaskes med etanol og tørkes igjen. 1,85 g av den ønskede substansen erholdes i form av maleinsyresaltet med et smeltepunkt på 235 - 240°C.

Utgangsmaterialet l-amino-3-(N-propargylamino)-2-propanol fremstilles fra propargylamin (som oksalatsalt) ved kondensasjon med N-(2,3-epoksypropyl)-ftalamid og hydrazinolyse av det således dannede N-(3-propargylamino-2-hydroksypropyl)-ftalimidet.

EKSEMPEL 24

N-[3-(N<1->benzyl-N'-isopropylamino)-2-hydroksypropyl]-[10,11-dihydro-(7-trifluormetyl)-dibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-karboksamid].

3,02 g av 7-trif luormetyl-10 ,11-dihydro dibenzo (a, d) [5H]cyklo-hepten-5-karboksylsyre oppløses i 45 ml isopropyleter. Til denne løsningen tilsettes en løsning inneholdende 2,70 av 1-amino-3-(N-benzyl-N-isopropyl-amino)-2-propanol i 10 ml isopropyleter sammen med 3,5 g dicykloheksylkarbodiimid.

Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur hvoretter den blir stillt koldt 1 time. Deretter frafiltreres fellingen, tørkes og vaskes med noen ml isopropyleter. Eterløsningene slås sammen og destilleres. Den tørre resten tilsettes 20 ml varm metanol. Etter at blandingen har nådd romtemperatur utskilles den ønskede substansen i krystallinsk form. Fellingen frafiltreres, vaskes med 50% vannholdig metanol og tørkes under vakuum. 3,95 g av det rene amidet oppnås på denne måten.

Hele mengden av det erholdte produktet o<p>pløses i 20 ml etanol og 5 ml 12% maleinsyre i etanol tilsettes under røring. Maleinsyreaddisjonssaltet er uløselig og faller ut. De isoleres ved filtrering og vask med etanol samt tørking under vakuum.

Maleinsyreaddisjonssaltet av N-[3-(N<1->benzyl-N'-isopropyl-amino)-2-hydroksypropyl-l]-[10,11-dihydro-(7-trifluormetyl)-dibenzo(a,d) [5H]-cyklohepten-5-karboksamid] smelter etter omkrystallisasjon fra varm etanol ved 234 - 236°C.

Utgangsmaterialet 7-trifluormetyl-10,11-dihydrodibenzo(a,d)

[5H]-cyklohepten-5-karboksylsyre fremstilles fra 7-trifluormetyl-10 , 11-dihydrodibenzo (a,d) [5H]cykloheptén-5-on som beskrevet i hollansk patent 67 07356 ved behandling med butyllitium i tetrahydrofuran, hvoretter litiumderivatet som behandles med tørris ved lav temperatur, og deretter hydrerer det tertiære hydroksylet i nærvær av perklorsyre og en palladiumkatalysator.

EKSEMPEL 25

N- [3 - (N 1 -benzyl-N1 - ter t-buty lamino )'-2-hydroksypropyl] -(2,4-dimetyl-10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-karboksamid).

2,70 g 2,4-dimetyl-10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-karboksylsyre oppløses i en blanding av 5 ml benzen og 17 ml tionylklorid. Blandingen oppbevares på et kaldt sted natten

hvoretter overskuddet av reagenset destilleres ved ca. 45 - 50°C under redusert trykk mens 2 x 10 ml benzen tilsettes under destillasjonen. Den tørre resten som består av 2,4-trimetyl-10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten-5-karbonylklorid overføres til en pasta med 6 ml petroleter og oppbevares 2 timer i kjøleskap, tørkes og blandes igjen til en pasta med petroleter og tørkes under vakuum.

2,6 g syreklorid fremstilles således og anvendes uten ytterligere rensning.

Syrekloridet oppløses i 20 ml petroleter. Løsningen fil-treres og filtratet slås i en løsning av 3,20 g l-amino-3-(N-tert-butyl-N-benzylamino)-2-propanol i 15 ml isopropyleter under røring, hvorved den indre temperaturen holdes under 10°C. Etter 12 timer krystalliserer hydrokloridet av den ønskede substansen. Dette frasuges, tørkes, vaskes med isopropyleter og tørkes under vakuum.

3,71 g av hydrokloridet av den ønskede substansen erholdes som hvite krystaller med et smeltepunkt (under spaltning) på ca. 178 - 179°C.

Utgangsproduktet 2,4-dimetyl-10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H] cyklohepten-5-karboksylsyre erholdes fra 2,4-dimetyl-5-cyano-10,11-dihydrodibenzo(a,d)[5H]cyklohepten. Smeltepunkt 138 - 13 9°C fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i fransk patent 1 3 55 829 ved hydrolyse.

EKSEMPEL 26

Optisk spaltning av: N-[3-(N'-ter-butyl-N<1->benzylamino)-2-hydroksypropyl]-(10,11-dihydrodibenzo (a,d) [5H]cyklohepten-5-karboksamid).

1,50 g N-[3-(N<1->tert-butylamino-N<1->benzylamino)-2-hydroksy-(10,11-dihydrodibenzo (a,d) [5H]cyklohepten-5-karbonylamino]-3-(N-tert-butyl-N-benzylamino)-2-propanolhydroklorid oppløses i 15 ml vann. Denne løsningen tilsettes 10 ml av en 0,5N løsning av natriumhydrogen (+) tartrat og oppvarmes til 50^C.

Omrøringen fortsettes i 3 0 minutter og deretter ved romtemperatur i 4 0 minutter. Så tilsettes et ekvivalent volum metylisobutylketon og krystallisasjonen innledes ved skraping. Etter at blandingen har fått stå ved romtemperatur 2 timer separeres den krystalliserte resten, vaskes med vannholdig metylisobutylketon og tørkes. 0,94 g av (+)-tartratet erholdes med et smeltepunkt på ca. 212°C.

I analytiske hensikt krystalliseres det ytterligere i iso<p>ro-pyleter. Smeltepunktet forbir uforandret.

(+)-tartratet omdannes til den frie basen på følgende måte: 625 mg av (+)-tartratet oppslemmes i 3,5 ml av en 1M-Iøsning av metylamin i metanol. Blandingen røres 5 minutter hvoretter 10 ml cykloheksan tilsettes. Den ønskede substansen felles og krystalliserer gradvis. Etter separasjon og rensning som vanlig erholdes 1-formen av den ønskede substansen i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på

105 - 106°C. Optisk dreining [ a]* ° er -388° (C = 1% etanol).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstillinq av en forbindelse med anti-arrhytmisk virkning og med formelen

hvor Y, Y' og Y"samtidig eller hver for seg betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, R, som er bundet til karbonatomet i 5-, 10-eller 11-stilling, betyr en 1,3-diaminopropanol-2-gruppe med formelen: hvor R-^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, B.^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller benzyl,R^ lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller aryl-lavere-alkyl, eller R., og R3 danner sammen med, nitrogenatomet til hvilket de er bundet en nitrogenholdig heterocyklisk ring med fra 5 til 7 ledd, som eventuelt inneholder ytterligere et heteroatom utvalgt fra gruppen nitrogen, svovel og oksygen, og hvor den stiplede linjen indikerer en eventuelt forekommende dobbeltbinding, samt deres syreaddisjonssalter, med en mineralsyre eller en organisk syre, karakterisert ved at man kondenserer en di-benzocykloheptenkarboksylsyre eller dennes funksjonelle derivater med formelen (III): hvor Y,Y<1> og Y" har oven angitte betydninger, R<1> betyr OR-^, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe, et halogenatom med atomvekt høyere enn 19 eller gruppen -O-C-R", hvori R" betyr et halogenatom med atomvekt høyere enn 19, en lavere alkylgruppe eller resten, hvori substituentene Y, Y' og Y" har samme betydninger som oven angitt, og hvor Hen stiplede linjen indikerer en eventuelt forekommende dobbeltbinding: med en 1,3-diamino-2-propanol med formelen: hvor R^, R^ og R^ ^ar oven angitte betydninger, under dannelse av dibenzocykloheptadienkarboksamid med formelen (I): hvor substituentene har ovenstående angitte betydninger; hvoretter den dannede forbindelse eventuelt overføres i et salt ved tilsetning av en organisk syre eller mineralsyre; eller, hvis ønsket, når R^ betyr benzyl, debenzylere ved hjelp, av hydrogenolyse eller syrehydrolyse under dannelse av et dibenzo-cykloheptenkarboksamid med formelen: hvori substituentene Y, Y<1>, Y", R^ og R^ har oven angitte betydninger; hvoretter om ønsket salter derav dannes ved tilsetning av en mineralsyre eller organisk syre, og som eventuelt spaltes i sine optiske isomerer ved omsetning med et optisk aktivt reagens.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-[dibenzo (a,d) -1 , 4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-N-isopropylamino-2-propanol, karakterisert ved at man velger utgangsforbindelser hvor R, er H, R2 er benzyl, R^ er isopro<p>yl, Y, Y' og Y" er hydroaen, R har den forut anqitte betydnina oa den stiplede linje ikke betegner noen binding.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-[dibenzo-(a,d)-1,4-cykloheptadienyl-5-karboksamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol, karakterisert ved at man velger ut-gangsf orbindelser hvor R-^ er hydrogen, R2 er benzyl, R^ er tert.-butyl, Y, Y' og Y" er hydrogen, R har den forut ancritte betydning og den stiplede linje ikke betegner noen binding.