DE2301540A1 - 5-0-(5-amino-5-deoxy-d-pentofuranosyl)n hoch 1-(4-amino-2-hydroxy-butyryl)-4-0(2,6-diamino-2,6-dideoxy-d-gluco-pyranosyl)2-deoxystreptamine - Google Patents
5-0-(5-amino-5-deoxy-d-pentofuranosyl)n hoch 1-(4-amino-2-hydroxy-butyryl)-4-0(2,6-diamino-2,6-dideoxy-d-gluco-pyranosyl)2-deoxystreptamineInfo
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Description
5-0-(5-Amino-5-de oxy-D-pentofuranoxyl') -N -(4-amino-Z-hydroxybutyryl)-4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-
deoxy-streptamine
Die vorliegende Erfindung betrifft Deoxystreptamine. Sie betrifft besonders 5-0-(5-Amino-$-deoxy-D-xylofuranosyl)-N (4-amino-2-hydroxybutyryl)
-4-0-( 2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin,
5-0-(5-Amino-5-deoxy-D-ribofuranosyl)-N^^-(4-amino-2-hydroxybutyryl)-4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin,
deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung.
In der US-PS $ 541 0?8 ist eine chemische Verbindung beschrieben,
die zur Zeit als Ambutyrosin bezeichnet wird (sowie dessen einzelne Komponenten Ambutyrosin A und Ambutyrosin
B). Zur Zeit werden diese Verbindungen häufiger als Butirosin bezeichnet (und die einzelnen Komponenten Butirosin A und Butirosin
B) und diese letztere Bezeichnung- wird hier manchmal verwendet. Als freie Base besitzt Butirosin A die chemische
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- 2 - 42 451 .
Struktur N1 -(4-Ατηχηo-2-hydroxybutyryl) -4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)
-5-0-D-xylof uranosyl-2-deoxystreptamin.
Als freie Base besitzt Butirosin B die chemische Struktur N (4-Amino-2-hydroxybutyryl)
-4-0- ( 2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-5-O-D-ribofuranosyl-2-deoxystreptamin.
Butirosin A und Butirosin B sind sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe der
systematischen chemischen Nomenklatur bezeichnet werden, die in dem ersten Absatz angegeben ist. Wahlweise können sie auch
bezeichnet werden als Aminodeoxybutirosin (und die einzelnen Komponenten als Aminodeoxybutirosin A und Aminodeoxybutirosin
B).
5-0-(5-Amino-5-deoxy-D-xylofuranosyl)-N -(4-amino-2-hydroxybutyryl)
-4-0-(2,6-diamino-2, e-dideoxy-D-glucopyranosyl) -2-deoxystreptamin,
das auch als Aminodeoxybutirosin A bekannt ist, besitzt in Form der wasserfreien freien Base die empirische
Formel ^21^42^6^1Ί un<^ ^e Strukturformel
H2NH2
L
L
— -5 CH2NH2
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- 5 - 42 4-51
«4
5-0- (5-Amino-5-deoxy-I)-ribof uranosyl) -IT -*(4~amino-2-hydr
oxybutyryl) -4-0- (2,6-diamino-2,6-dide oxy-D-gluc opyr ano syl) 2-deoxystreptamin,
das auch als Aminodeoxybutirosin B bekannt ist, besitzt als freie wasserfreie Base die empirische Formel
3H
-Tc H-C-OH
CH0NHp H-C-OH
CH0NHp H-C-OH
CH2NH2
Damit sind Aminodeoxybutirosin A und Aminodeoxybutirosin j B Isomere, die sich in ihrer Konfiguration an einem Kohlen- ;
stoffatom in der Pentoseeinheit unterscheiden. !
Erfindungsgemäß kann Aminodeoxybutirosin hergestellt wer- j den durch Umsetzung des IT, N*, Ntf, N1''-Tetra(trifluoracetyl)- !
derivates von Aminodeoxybutirosin mit einer Base in einem wässrigen Medium und Isolieren des Produktes als freie Base oder
als Säure additions salz. Wenn das Ausgangsmaterial das N, Νν,
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2 3015 4 D
- 4- -
■Ϊ11, H1 * '-TetraCtrif luoracetyl>-derivat von 5-0-(5-deoxy-D-xylofuranosyl)-N
-(4~amino-2-nydroxybutyryl)-4—0-(2
y6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl) -2-deoxystreptamin
ist, der Formel
CH2NHZ
C 0χ
h/h \
6 CH-O
HO\OH H
H-C-OH CH2NHZ HO-C-H '
H-C
CH2NH2
Z = -C-CF3
ist das Produkt Aminodeoxybutirosin A. Wenn das Ausgangsma—
terial das IT, N1, N1 ' , N1 ' '-TetraCtrifluoracetyl)-derivat von
5-0- ( 5-Ainino-5-deoxy-D-ribofuranosyl)-N - (4—amino-2-hydroxybutyryl)
-4—0- ( 2,6-diamino-2, ö-dideoxy-D-glucopyranosyl) -2-deoxystreptamin
ist, der Formel
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- 5 - 4-2
H-C-OH
CH2NHZ H-C-OH
CH2NHZ H-C-OH
H-C
OH2NH2
Il
Z = -C-CF3
ist das Produkt Aminodeoxybutirosin B. Wenn das Ausgangsmaterial ein Gemisch der "beiden speziellen Ausgangsmaterialien
ist, ist das Produkt ein Gemisch, aus Aminodeoxybutirosin A und Aminodeoxybutirosin B. In jedem Falle kann das Ausgangsmaterial
zu dem Ee akti ons gemisch als solches zugegeben werden oder es kann in situ gebildet werden z.B. durch Hydrierung der entsprechenden
5-Azidoverbindung oder-verbindungen in Gegenwart
von Palladium auf Kohle als Katalysator. Einige Beispiele für geeignete Basen für die Reaktion sind Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxid und Erdalkalihydroxide wie
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Bariumhydroxid und Magnesiumhydroxid. Eine bevorzugte Base
ist Natriumhydroxid oder ein anderes Alkalihydroxid. Eine bevorzugte
Konzentration für die Base beträgt 0,1 bis 4,0 n. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und wässrige niedere Alkano-Ie.
Die Reaktion läuft leicht bei Kaumtemperatur ab und damit sind die Reaktionszeit und Temperatur nicht besonders kritisch.
Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr
0 bis 50°C innerhalb von 15 Minuten bis 8 Stunden durchgeführt, wobei die kürzeren Reaktionszeiten den höheren Temperaturen
und höheren Basenkonzentrationen entsprechen. Temperaturen von mehr als 5O°C sind ungünstig. Wenn man als Base 0,25
bis 0,75 -O- wässriges Natriumhydroxid verwendet, ist die Hydrolysereaktion
im wesentlichen innerhalb von 3 Stünden bei Raumtemperatur
vollständig. Das Produkt wird direkt als freie Base oder nach Behandlung mit einer Säure als Säureadditionssalz
isoliert. Eine bevorzugte Art, das Produkt zu isolieren, be-, steht darin, daß man eine Losung des Produktes in Form der
freien Base auf eine Säule aufgießt, die ein schwach saures Kationenaustauscherharz in Form der freien Säure enthält und
das Produkt als freie Base durch Elution der Säule mit wässrigem Ammoniak gewinnt.
Die Ausgangssubstanzen für das oben beschriebene Verfahren können nach einer Anzahl von Verfahren aus Butirosin-entweder
Butirosin A oder Butirosin B oder einem Gemisch von Butirosin A und Butirosin B-hergestellt werden. Nach einem derartigen
Verfahren wird Butirosin umgesetzt mit Äthyltrifluoracetat und
dann mit Trifluoressigsäureanhydrid unter Bildung von N, N' , N11, N1*I-Tetra(trifluoracetyl)butirosin. Diese zuletzt genannte
Verbindung wird umgewandelt in den 5-Cp-Toluolsulf onat)-ester
oder den 5-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonat)ester durch Umsetzung mit dem entsprechenden Arylsulf onylchlorid und der so
gebildete Ester wird umgesetzt mit Natriumazid, um die SuIfonat
estergruppe durch die Azido gruppe zu ersetzen. Durch kata-
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lytische Hydrierung der Azidogruppe erhält man dann das für
das erfindungsgemäße Verfahren angewandte Ausgangsmaterial.
Die erfindungsgemäßen freien Basen bilden Säur eadditi onssalze
mit jeder von einer Vielzahl anorganischer und organischer Säuren. !Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze
werden gebildet mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure Essigsäure,
Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure und Pamoasäure. Die freien Basen und ihre Säureadditionssalze
sind durch Einstellung des pH-Wertes ineinander überführbar. Sie unterscheiden sich in den Löslichkeitseigenschaften
aber sind sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungs gemäßen Verbindungen können in wasserfreier Form sowie in solvatisierter,einschließlich hydratisierter,
Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisierten und die mit pharmazeutisch geeigneten Lösungsmitteln solvatisierten
Formen den wasserfreien oder nicht solvatisierten Formen für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.jDie erfindungsgemäßen
Verbindungen sind sowohl als einzelne Isomere als auch als Gemische und sowohl als freie Basen als auch als
Säureadditionssalze geeignet als antibakterielle Mittel mit einem weiten antibakteriellen WirkungsSpektrum. Als Beispiel
ist die antibakterielle Wirksamkeit für ein Produkt enthaltend einen größeren Anteil (75 % oder darüber) Aminodeoxybutirosin
A und einen kleineren Anteil (25 % oder darunter) Aminodeoxybutirosin B gegenüber repräsentativen Mikroorganismen
in der folgenden Tabelle angegeben. In dieser Tabelle ist die in vitro antibakterielle Aktivität angegeben in Werten
für die minimale hemmende Konzentration gemessen in Mikrogramm freie Base pro cm Medium, gegen verschiedene Arten von
Bakterien. Die in der Tabelle angegebenen Daten wurden erhal-
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23013
tin unter Anwendung Üblicher Stäffime der jeweiligen
Minimale
Staphyloöoecus aureus 0,25
giäphylo coccus au2?eüS 1Ö,Ö
Pseudomohas äeimginosa 1-45
Ischericliiä coli 2,0
Shigella soiinei
> 2,5
tuberculosis 5»O
Bei Verweildung eines ähnlichen Gemisches von
■butirosin A und Aminodeoxybutirosin B wurde ein hoher Grad
von antibakterieller in vivo Aktivität bei einem VerBuch an
aJteut infizierten Mäusen gezeigt. Die Mäuse wurden mit der
100-fachen mittleren lethalen Dosis (100 LDc0) von Pseudomonas
aeruginosa intraperitoneal mit Hucin als Zusatz infi^-
2ieft. Gleichzeitig wurde ^jederMaus eine Einzeldosis Aminodeösqfbutirosin
subfoitan verabreicht* Die Doeis wur"de in zuaehfflenden
Mengen verabreicht und die Anzahl der Tiere ^ die starben und überlebten, wurde über einen Zeitraum Von 7 Tagen
notiert. Die Dosis Aminodeoxybutirosin, die erforderlich war,
um 50 % der Tiere von einer tödlichen Infektion (PD^q) 2u
schützen, wurde als 19 iag/kg bestimmt. Der entsprechende Wert
für PDt-g für Butirosin betrug um 4-5 mg/kg. Damit sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen wertvoll aufgrund ihrer sntibakterlelien Wirksamkeit ia allgemeinen und ihre Aktivität gegenüber
Pseudomonas aeruginosa besonders* Sie können entwedei
oral, parenteral oder lokal verabreicht werden.
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Aufgrund ihres breiten antibakteriellen Spektrums sind die
erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet als antibakterielle
Mittel für in vitro Anwendungen wie zum Sterilisieren von Laborgeräten und Oberflächen zum Sterilisieren pharmazeutischer
Produkte und zur Aufrechterhaltung steriler Bedingungen während
pharmazeutischer Arbeit. Zum Sterilisieren von Laborgeräten und Oberflächen u.a. in vitro Anwendungen können die
Verbindungen in Form einer 0,1 bis 1,0 %-igen wässrigen Lösung
angewandt werden.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert
.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial ist ein Gemisch, enthaltend
einen größeren Anteil (75 % oder darüber) des N, N1 , N1 ' ,
Ή1 ' l-Tetra(trifluoracetyl)-derivates von Ii -(4-Amino-2-hydroxybutyryl)-5-0-(5-azido-5-deoxy-D-xylofuranosyl)-4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin
und eine kleinere Menge (25 % oder weniger) des N, N', N11, N1 ' '-Tetra-(trifluoracetyl)-derivates
von N -(4-Amino-2-hydroxybutyryl)-5-0-(5-azido-5-deoxy-D-ribofuranosyl)-4-0-(2,6-di
amino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin.
Ein Gemisch von 2 g
■χ -ζ
dieser Ausgangssubstanz, 100 cm/ Methanol, 25 cnr Wasser und
200 mg 20 % Palladium auf Kohle als Katalysator wurde gerührt, während Wasserstoffgas 2 Stunden lang durchgeleitet wurde. Das
Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen und das Filtratunter vermindertem Druck eingedampft, wobei man
ein Produkt erhielt, bestehend aus einem größeren Anteil (75 % oder darüber) des N, K1, H11, N1'l-Tetra(trifluoracetyl)-deri^
vats von 5-0-(5-Amino-5-deoxy-D-xylofuranosyl)-N -(4-amino-2- ■
hydroxybutyryl)-4-0-(2,6-diamino-2,G-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin
und einem kleineren Anteil (25 % oder weniger)
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des N,-K1, N", N1 · l-Tetra<trifluoracetyl)-derivats von 5-0-(5-Amino-5-deoxy-D-ribofuranosyl)-N
-(4-amino-2-hydroxytoutyryl)-4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin.
Dieses rohe Produkt wurde auf ein Volumen von 36 cm -mt
Wasser und 6 cnr 2 η wässrigem Natriumhydroxid verdünnt und 3
Stunden "bei Raumtemperatur gehalten. Die entstehende Lösung wurde
auf eine Säule gegossen, die gepackt war mit 30cnr eines
schwach sauren Kationenaustauscherharzes in Form der freien Säure. Ein Harz wie Amberlit IRC-5Q ist geeignet. Die Säule
wurde mit Wasser gewaschen und das Produkt dann aus der Säule
durch Eluieren mit 200 cnr 2 η wässrigem Ammoniak entfernt.
Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf 'ein kleines Volumen Lösung eingedampft, das dann gefriergetrocknet wurde, um
das Produkt als festen Rückstand zu erhalten. Dieses Produkt "bestand aus einem größeren Anteil (75 % oder darüber) von 5-0-(
5~Amino-5-deoxy-D-xylofuranosyl)-H -(4—aminö-2-hydröxybutyryl)-4-0-(
2 j 6-diamino-2, ö-dideoxy-D-glucopyranosyl) -2-deoxystreptämin
und einem kleineren Anteil (25 % oder weniger) von 5-0-( 5-Amino-5-deoxy-D-ribofuranosyl) -N - (4-amino-2-hydroxybutyryl) 4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glueopyranosyl)-2-deoxystreptamin.
Die spezifische Drehung föC] ^ (0,96 % in Wasser) =4-25,79.
Dünnschichtchromatographie über Silicagel unter Verwendung von
1:1 Methanol 2 η wässriger Ammoniak zeigte einen einzelnen Punkt beim Auf sprühen von Ninhydrin. R^ ungefähr 0,06.
Das oben als freie Base erhaltene Produkt besitzt die empirische Formel Cpi^t-2^6^11 · Es reagiert leicht mit Kohlendioxid,
wenn es der Luft ausgesetzt wird, wobei sich ein Dicarbonat der Formel Co.H.,oNc0^ *2HoC0a bildet. Das Dicarbonat wandelt sich
beim Erhitzen auf 170 C wieder in die freie Säure um. Eine Lösung von 2,0 g der freien Base in 100 cnr Wasser wurde mit 2 η
Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 6,5 titriert und gefriergetrocknet,
wobei man als Rückstand das Disulf at-Trihydrät erhielt.
Die spezifische Drehung ^0Q D (1 % in Wasser) = +23,8°.
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Beim Trocknen dieses Produktes bei 100 C unter vermindertem
Druck erhielt man das wasserfreie Disulfat C~*H^pNgG-**2BUSÖk *
Die oben erhaltene freie Base kann auch durch Umwandlung in das N1 N1, N11, jf1 * '-Penta(trifluoracetyl)-derivat identifiziert
werden, Für diesen Zweck wurden 2 car S-Äthylthiotrifluoraeetat
zu einer Lösung von 100 mg der oben angegebenen freien Base in 2 car Methanol zugegeben. Die Lösung wurde
16 Stunden bei Baumtemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ear Acetonitril
gelöst und 1 g pulverförmiges Calciumcarbonat zugegeben* Unter äußerem Kühlen wurde das entstehende Gemisch bei 0 bis
5°C gerührt und 0,6 car Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft.
Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0 bis 5°0 gerührt, 2 Tage bei 0° gehalten und filtriert. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Bückstand in 8 ear Methanol und
2 car Wasser gelöst. Die Losung wurde bei 0 bis 5°C gerührt
und Calciumhydroxid zugegeben, bis ein pH-Wert von 5 erhalten
blieb. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Bückstand in 12 car5 Ithylacetat gelöst. Die Äthylacotatlösung
wurde 3 mal mit ^e 1 car Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhielt als Bückstand das N, N1 ,Ii" ,N"1
U« MI-Penta(trifluoracetyl)-derivat. Das Infrarotabsorptionsspektrum
zeigte charakteristische Maxima bei 1710, 1660 und 1560 em~ . Durch DünnschichtChromatographie über Silicagel
unter Verwendung eines 4 : 1-Gemisches von Benzol und Methanol erhielt man einen einzelnen Punkt, der durch Aufsprühen von
Phosphormolybdat entwickelt wurde. B^ ungefähr 0,23. Das N, IT * ^
Nrf, Ν11·, N1·*'-Penta(trifluoracetyl)-derivat kann durch Lösen
in Ithylacetat und wieder Ausfällen mit Äther weiter gereinigt
werden.
Nach dem Verfahren des ersten Absatzes dieses Beispiels, aber unter Verwendung des N, N*t N'% N1.1'-Tetra-(trifluor-
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acetyl)-derivats von N -(4-amino-2-hydroxybutyryl)-5-0-(5-azido-5-deoxy-D-xylofuranosyl)-4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-
D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin ist das durch Hydrierung erhaltene" Produkt das N, N1 , N1 · , N1 · '-TetraCtrifluoracetyl)-derivat
von 5-0-(5-Amino-5-deoxy-D-xylofuranosyl)-N ^(4-amino-2-hydroxybutyryl)
-4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin.
Dieses wurde durch Umsetzung mit wässrigem Natriumhydroxid in der oben beschriebenen Weise umgewandelt
in 5-0-(5-Amino-5-deoxy-D-xylofuranosyl)-N -(4-amino-2-hydroxybutyryl)-4-0-(2,6-diamino-2,
G-dideoxy-D-glucopyranosyl) ■
2-deoxystreptamin.
Nachjdem in dem ersten Absatz beschriebenen Verfahren, aber
unter Verwendung des N, N1, N1', N1''-TetraCtrifluoracetyl)-derivats
von N -(4-Amino-2-hydroxybutyryl)-5-0-(5-azido-5-deoxy-D-ribofuranosyl)-4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystremptamin
ist das durch Hydrierung erhaltene Produkt das N, N1, Ν11, M"1 ''-Tetra(trifluoracetyl)-derivat von
5-0-(5-Amino-5-deoxy-D-ribofuranosyl)-N -(4-amino-2-hydroxybutyryl)
-4-0- ( 2,6-diamino-2, ö-dideoxy-D-glucopyranosyl) -2-de oxystreptamin.
Dieses wird durch Umsetzung mit wässrigem Natriumhydroxid in der beschriebenen Weise umgewandelt in 5-0-(5-Amino-5-deoxy-D-ribofuranosyl)-N
-(4-amino-2-hydroxybutyryl)-4-0-(2,6-diamino-2,ö-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystrept
amin.
Jede der oben beschriebenen freien Polyaminobasen wurde umgewandelt
in das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Haleat und Citrat durch Umsetzung mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Maleinsäure bzw. Zitronensäure.
Der Einfachheit und Klarheit wegen werden die verschiedenen chemischen Zwischenprodukte in diesem Abschnitt nach der Buti-
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rosin-Ierminologie bezeichnet, wie oben erläutert. In diesem
Abschnitt bedeutet der Ausdruck "Butirosin" entweder Butirosin A, Butirosin B oder ein Gemisch, von Butirosin A und Butirosin
B* Die spezifischen physikalischen Konstant en, die angegeben
sind, beziehen sich auf die Derivate entsprechend einem größeren Anteil (75 % oder .darüber) Butirosin A und einem
kleineren Anteil (25 % oder weniger) Butirosin B.
Eine lösung von 8,83 g Butirosin in 1ÖO cur Methanol und
40 cnr Athyltrifluoracetat wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und unter vermindertem Druck eingedampft* Der rohe Rückstand (14,5 g) wurde in 200 cur Acetonitril gelöst und 33 g
pulverförmiges Galciumcarbonat wurden zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei O bis 5°G gerührt, während 22 cnr Srifluoressigsäureanhydrid
innerhalb von 90 Minuten zugetropft wurden.. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei 0 bis 5°ö gerührt und
dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurde filtriert und das ITiltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupartige
Rückstand wurde in 100 cnr Methanol und 25 cnr Wasser gelöst
und die Lösung bei 0 bis 5°C gerührt, während Calciumhydroxid in Anteilen zugegeben wurde, bis ein pH-Wert von 5 bis 6 erhalten
blieb. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 300 cur Äthyl ac et at
und 25 cnr Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3 mal mit ge 30 cnr Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft, wobei man einen Rückstand von N, H', N11, N111-Tetra(trifluoracetyl)-butirosin
erhielt. Das Infrarotabsorptions
spektrum zeigte charakteristische Maxima bei I710, 1660
—1
und I56O cm . Bei DünnschichtChromatographie auf Silicagel mit einem 4 : 1-Gemisch von Benzol und Methanol und anschliessende Behandlung mit Phosphormolybdatspray erhielt man einen einzelnen Fleck (R~ ungefähr 0,1).
und I56O cm . Bei DünnschichtChromatographie auf Silicagel mit einem 4 : 1-Gemisch von Benzol und Methanol und anschliessende Behandlung mit Phosphormolybdatspray erhielt man einen einzelnen Fleck (R~ ungefähr 0,1).
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Eine Lösung von ?,20 g von N, H1, JM ·, N" '-a}etra(trifluoracetyl)-butirosin
in 100 cnr trockenem Pyridin, die auf -10 bis -5°C untei* Stickstoffatmosphäre, gehalten wurde,
wurde . unter Rühren mit 2,2 g p-Toluolsulfonylchlorid, das
in einzelnen Anteilen innerhalb 1 Stunde zugegeben wurde, behandelt.
Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei -10°C gerührt und dann 18 Stunden bei O0C stehen gelassen. Es" wurde
unter vermindert em Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 200 car Ithylacetat und 30 cnr Wasser verteilt. Die
organische Phase wurde abgetrennt mit einzelnen Anteilen verdünnter
Salzsäure und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
-χ -z
wurde in 8 car Methanol und 16 cur Benzol gelöst und die Lösung
auf eine Säule, enthalt end 200 g Silicagel, gegossen. Die Säule wurde mit einem 5 * 1-Gemisch von Benzol und Methanol
eluiert und das Eluat in 10 cnr Fraktionen gesammelt. Diejenigen
Fraktionen, die einen einzelnen Fleck (beim Aufsprühen von Phosphormolybdatspray) R^. 0,29 bei der Dünnschichtchromatographie
auf Silicagel mit einem 4 : 1-Benzol- und Methanolgemisch ergaben, wurden zusammengegeben und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhielt als Rückstand den N, N1, N11,
U1 ' '-Tetra(trifluoracetyl)-butirosin 5-(p-toluolsulfonat)-ester.
Dieses Produkt zeigt ein Ultravioletabsorptionsmaximum
bei 261 nm, E>, = 6,24 und Infrarotabsorptionsmaxima bei 1710,
1660, 1550 und 1350 cm" . Die spezifische Drehung [£] -q
(0,94 % in Methanol) = +18,5°.
Nach einem unterschiedlichen Syntheseverfahren wurden 2,0 g
2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid nach und nach unter Rühren
zu einer Lösung von 8,33'gK, K', N", I" '-Tetra(trifluor- .
acetyl)-butirosin in 100 crn^ trockenem Pyridin, die auf 0 bis
50C gehalten und vor Feuchtigkeit geschützt wurde, zugegeben.
Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 00C,5 Stunden bei 15°C und
Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wurden weitere
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0,10 g 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid zugegeben und
das Gemisch weitere 16 Stunden stehen gelassen. Es wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen
250 cnr Äthylacetat und 20 cnr Wasser verteilt. Die organische
Phase wurde abgetrennt mit 20 cnr kalter 3 n Salzsäure
und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Bückstand wurde in
8 cnr Methanol und 16 cnr Benzol gelöst und die Lösung auf
eine Säule gegossen, enthaltend 200 g Silicagel. Die Säule wurde mit einem 5 J 1-Gemisch von Benzol und Methanol eluiert
und das Eluat in Anteilen von 10 cur gesammelt. Diejenigen
Fraktionen, die einen einzelnen Fleck (beim Aufsprühen von Phosphormolybdat) bei Rf 056 bei der Dünnschicht Chromatographie
auf Silicagel mit einem 4 : 1-Gemisch von Benzol und Methanol
zeigten, wurden zusammen gegeben und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand des N, N1, N1',
N1 « *-Tetra(trifluoracetyl)-butirosin - 5-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonat)-estern.
Es wurden Ultravioletabsorptionsmaxima beobachtet bei 285 nm, E^j = 16,1; 277 nm, E^j = 15,7; und 231 nm,
ΈΛ = 86,5· Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte charakteri-
—1 stische Maxima bei 1710, 1655 und 1555 cm .
Ein Gemisch von 2,83 g N, N1, N", N" '-Tetra(trifluoracetyl)-butirosin,
5-(p-Toluolsulfonat)-ester und 1,50 g Natriumazid in 75 cnr Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 4 Stunden auf
94 bis 100°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand würde zwischen I50 cnr Äthylacetat und
20 cnr Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 2 mal mit je 10 cnr Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft,
wobei man das 5-A.zidoderivat erhielt. Das gleiche Produkt wurde erhalten unter Anwendung einer äquivalenten Menge
des 5-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonat)-esters anstelle des 5-(p-Toluolsulfonat)-esters. Das 5-Azidoderivät, das auf diese
Weise erhalten wurde, und einen größeren Anteil (75 % oder darüber) des N, N1, N11, N1'f-.Tetra(trifluoracetyl)-derivates
- 16 309829/ 1 1 A 9
- 16 - 42 451
von IT -(4-Amino-2-hydro3cybutyryl)-5-0-(5-azido-5-deoxy-D-xylöf
uranosyl)-4-O-( 2,6-diamino-2, o-dideoxy-D-glucopyranosyl) 2-deoxystreptamin
und einen kleineren Anteil (25 % oder weniger) des N, N1, N1',. N1'*-Tetra(trifluoracetyl)-derivats von
1 ■
H" -(4-Amino-2-hydroxybutyryl)-5-0-(^-azido-^-deoxy-D-ribofuranosyl)-4-0-(2,6-diamino-2,e-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin,
nat eine spezifische Drehung fcLT jP (0,566 %
in Methanol) = +32,4°. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte
—1 charakteristische Maxima bei 2100, 1710, 1660 und 1555 cm .
Bei DünnschichtChromatographie auf Silicagel mit einem 3:1-Gemisch
von Benzol und Methanol erhielt man einen einzelnen Fleck (beim Aufsprühen von Phosphormolybdat) E^. ungefähr 0,30.
Patentansprüche
62XXV
309829/1U9
Claims (1)
- IJU. ING. F. WUKSTIlO FFUU.K.T.PECHMANN DR. ING. D. BKIIIlENS DIPL.. ING. K. GOKTZPATENTANWÄLTE8 MÜNCIIKN OO schweioehstkas.seTXLKPOH (OBIl) 0(1 iiO SI TKLEX 524 070TBLEOIlAMMKt PBOTJtCTPATKNT1A-42 451Patentanspruch5-0-(5~Amino-5-deoxy-D-pentofuranosyl)-N -(4-amino-2-hydroxybutyryl)-4-0-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamine der FormelOH2NH2CH-Oin der R die GruppeH-C-OH HO-C-H H-C ' CH2NH2Ah .H-C-OH Oder H-ό-ΟΗ,0 bedeutet,CH2NH2und deren Säureadditionssalze.309829/1149
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