DE2244179C3

DE2244179C3 - D-threo-l-p-substituierte Phenyl-2dichloracetamidopropan-I.S-diol-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2244179C3
Application number: DE19722244179
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya Hyogo Akiyama; Toshiaki Takarazuka Hyogo Komatsu; Katsuichi Toyonaka Osaka Yasunaga
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-09-17
Filing date: 1972-09-08
Publication date: 1975-07-24
Also published as: GB1361733A; DE2244179B2; FR2154510A1; DE2244179A1; JPS5136742B2; CA995237A; JPS4836136A; FR2154510B1

Description

OCOR₂

(D

in der R₁ und R₂ einen α-Chiorallkylrest oder einen a-Bromalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die 3,5-Dinitrophenylgruppe bedeuten, wobei R, und R₂ voneinander verschieden find, und R₃ eine Nitro- oder Methylsulfonyl- *j gruppe bedeutet. *

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise n-threo-1-p-substituiertes Phenyl - 2 - dichloracetamidopropan-1,3-diol der allgemeinen Formel II

NHCOCHCl₂

^CH-CH-CH₂OH

OH (II)

35

zunächst mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 111

40

R₁COOH

(ΠΙ)

oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt und anschließend die erhaltene O³-acylierte Verbindung der allgemeinen Formel IV

NHCOCHCl₂

amphenicol oder Thiamphemcol in einer Menge von 10 bis 90 Gewichtsprozent, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel I.

10

(IV)

55

tnit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V

60

R₂COOH

(V)

in der R₂ ein von R₁ verschiedener Rest ist, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, und gegebenenfalls Chlor-Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, entsprechend den vorstehenden Ansprüchen 1 bis 3.

Die Ester der Erfindung leiten sich von n( — J-threo-1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan- 1,3-diol (Chloramphenicol) und n( -) - threo- 1 - ρ - Methylsulfonyl - 2 - dichloracetamidopropan -1.3 - diol 1 Thiamphenicol) ab.

Chloramphenicol und Thiamphenicol sind bekannte Antibiotika, die gegen die verschiedensten Bakterien und Kokken sowie Spirochäten. Rickettsien und einzelne große Virus-Arten wirksam sind. Die zunehmende Resistenz gegenüber den Krankheitserregern auf Grund ihrer fortgesetzten Verabfolgung ist seit kurzem ein ernstliches Problem. Ferner führt der bittere Geschmack dieser Antibiotika häufig zu Schwierigkeiten, insbesondere in der Kinderheilkunde, da diese Verbindungen wegen ihrer schlechten Wasserlöslichkeit gewöhnlich oral verabfolgt werden.

Zur Verbesserung dieser Nachteile wurde vorgeschlagen. Chloramphenicol und Thiamphenicol an einer oder beiden Hydroxylgruppen zu acylieren. In den meisten Fällen wird jedoch durch diese Acylierung die antibiotische Aktivität von Chloramphenicol und Thiamphenicol stark herabgesetzt. Von den im Handel erhältlichen Estern des Chloramphenicol und Thiamphenicols, z. B. Chloramphenicol-Palmitat und Thiamphenicol-Glycinat, nimmt man an, daß sie unter der Einwirkung von Enzymen im Körper zu Chloramphenicol bzw. Thiamphenicol hydrolysiert werden und diese Verbindungen die eigentlichen Wirkstoffe darstellen.

Experimentelle Untersuchungen haben ei geben, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine starke antibiotische Wirkung selbst in vivo gegen Chloramphenicol- oder Thiamphenicol-resistente Mikroorganismen ausüben. Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen keinen bitteren Geschmack haben. Schließlich wurde festgestellt, daß bei gleichzeitiger Verabfolgung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 zusammen mit Chloramphenicol oder Thiamphenicol eine synergistische Wirkung hinsichtlich der antibiotischen Aktivität gegenüber zahlreichen Krankheitserregern erreicht wird.

In Tabelle 1 sind die Versuchsergebnisse hinsichtlich der antibiotischen Aktivität von Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber Staphylococcus aureus und Proteus mirabilis zusammengestellt, die gegenüber Chloramphenicol resistent sind. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung sowohl allein als auch zusammen mit Chloramphenicol eine ausgeprägte antibiolische Wirkung bzw. eine deutliche synergistische Wirkung zeigen.

Tabelle I Verbindung³) Chloramphenicol (CP)

Verb. Nr. 1

Verb. Nr. 1 + CP²)...

Verb. Nr. 2

Verb. Nr. 2 4 CP²)...

Verb. Nr. 3

Verb. Nr. 3 + CP²)...

Verb. Nr. 4

Verb. Nr. 4 + CP²)...

') Die minimale Hemmkonzentration wird durch den Verdünnungsreihentest mit Trypticase-Sojabrühe durchgeführt Die Züchtung erfolgt während 24 Stunden bei 37' C.

²) Das Gewichlsverhähnis beträgt 1:1, und der Wert für die minimale Hemmkonzentration bezieht sich auf jeden Bestandteil.

³) Die Verbindungen Nr. 1 bis 4 haben folgende Struktur:

Minimale Hemmkonzen-

traiion	μ&'ΐηΐί)
Staphylo coccus aureus	Proieus mirabUts
100	100
3,13 1,56	>200 50
25 1,56	>200 50
25 12,5	>200 50
12,5 1,56	>200 50

IO

20

Verbindung Nr.	O₂N-	Strukturformel	^N°² B
		NHCOCHCl₂ /^Ν°²	NO₂
1		<3>"^CH -™ CH₂OCO-O	NHCOCHCl₂
		OCO-CH CH₂CH₃ ^^0	<yJ^CH-CH -CH₂OCO-CH CH₂CH,
	O₂N-	Br
		NKCOCHCl₂	NO₂ J, • ² Br
2		' J)-CH-CH-CH₂OCO-CH-CHXHj	öco-<Q>
		C	NO₂
		NHCOCHCl₂
		\~y-CH-CH CH₂OCO-CH₂Cl
3		OCO-CH-CH₂CH₃

		Br
	O₂N-

4

4°

45

55

6o

Beim erfindungsgemäßen Verfahren können die Carbonsäuren der allgemeinen Formeln 111 und V entweder als solche oder in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, z. B. der Säurehalogenide, Säureanhydride und gemischten Säureanhydride, verwendet werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Säurehalogenide.

Die erste Acylierung und die zweite Acylierung können in praktisch gleicher Weise, jedoch unter Verwendung verschiedener Acylierungsmittel, in jeder Stufe durchgeführt werden. Die Acylicrungsreakuonen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem haiegenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan, oder einem alkylierten Formamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt Bei Verwendung von Säurehalogeniden als Acylierungsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem niederen Alkylamin oder einem tertiäien Amin, wie Pyridin, als Halogenwasserstoffakzeptor, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Acylierungsmittels und dem verwendeten inerten Lösungsmittel ab. Gewöhnlich liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 0° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Das bei der ersten Acylierung anfallende Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel IV muß nicht unbedingt isoliert werden, das Reaktionsgemisch kann als solches sofort weiter acyliert werden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel 1 kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und anschließend filtriert oder mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Gegebenenfalls kann das Reaktionsgemisch vor dem Verdürnen mit Wasser eingeengt werden, um die Aufarbeitung zu erleichtern.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Die Arzneimittel können oral in Form üblicher Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder als Sirup verwendet werden. Im allgemeinen werden die Arzneimittel in einem Abstand von 4 bis 6 Stunden und in einer Tagesdosis von 2 bis 6 g an Erwachsene verabfolgt.

Erforderlichenfalls können die Arzneimittel Chloramphenicol oder Thiamphenicol sowie andere verträgliche Arzneistofife enthalten. Beim Zusatz von Chloramphenicol oder Thiamphcnicol kann deren Menge von 10 bis 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der allgemeinen Formel I. betragen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

16.16 g Chloramphenicol werden unter Rühren in einem Gemisch aus 80 ml Dimethylformamid und 4,78 g Pyridin gelöst. Sodann werden bei 10 bis 15° C 12.7 g 3.5-Dinitrobenzoylchlorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit wässeriger Natriumbicarbonailösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltnert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 30 g Kristalle als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wird das Chloramphenicol-O³-3,5-dinitrobenzoat vom F. 159 bis 16I⁰C erhalten.

5,17 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus 25 ml Dimethylformamid und 1,5 ml Pyridin gelöst. Sodann werden bei 15 bis 20^cC 2,76 g o-Brom-n-butyrylbromid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden auf 25 bis 30⁰C erwärmt und sodann in Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird mit Athylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Es werden 6,2 g Kristalle als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Athylacetat wird das Chloramphenicol - O³ - 3,5 - dinitrebenzoat - O¹ a-brom-n-butvrat vom F. 173 bis 175" C erhalten.

Beispiel 2

'5

6,46 g Chloramphenicol werden in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 5 g Pyridin gelöst. Sodann werden bei 10 bis 15° C 4,62 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 30 bis 40⁰C erwärmt. Sodann werden bei 15 bis 20" C 5,5 g «-Brom-n-butyrylbromid eingetropft. Die Reaktion wird weitere 3 Stunden bei 30 bis 40 C fortgesetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 11,8g Kristalle als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat wird das Chloramphenicol - O³ - 3,5 - dinitrobenzoat - O¹ a-brom-butyrat von F. 173 bis 175 C erhalten.

Beispiel 3

35

6,46 g Chloramphenicol werden mit 4.7 g «/-Brotnn-butyrylbromid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin unter Eiskühlung umgesetzt. Das Reakticnsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 6,52 g Chloramphenicol-O³-r/-brcin-n-butyrat erhalten, das nach Umkristallisation aus Benzol bei 101 bis 103 C schmilzt.

4,72 g diesel Verbindung werden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin mit 2.54 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid während 2 St 1. iden bei 40 bis 50⁰C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 4,8 g Chloramphenicol - O³ -«-brom - n-butyrat - O¹ - 3.5 -dinitrobenzoat erhalten. Nach Umkristallisation aus Chloroform schmilzt die Verbindung bei 141 bis 143 C.

Beispiel 4

17,8 g Thiamphenicol werden mit 12.7 μ ./-Bromn-butyrylbromid in Dimethylformamid und in Gegenwart von Pyridin unter Eiskühlung umgesetzt Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 22,4 g Thiamphenicol-O³-ci-brom-n-butyrat vom F. 127 bis 128' C erhalten.

5,05 g dieses Monoesters werden gemäß Beispiel 3 mit 2,54 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 4,63 g Thiamphenicol -O³- </- bromn-butyrat-O'-3,5-dinitiobenzoat erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 176 bis 178' C schmilzt.

Beispiel 5

8,08 g Chloramphenicol werden in einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2,2 g Pyridin gelöst. Sodann werden bei 10 bis 15° C 3.1 g Chloracetylchlorid eingetropft Das erhaltene Gemisch wi'd 3 Stunden bei 30 bis 35 C gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt Der ölige Rückstand wird in Eiswasser suspendiert und mit Äthylacelat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Chloroform umkristallisiert. Es werden 7,8 g Chlo/amphenicol-O³-chloracetat vom F. 104 bis 107 C erhalten.

4,0 g dieser Verbindung werden in Dimethylformamid und in Gegenwart von Pyridin bei 40 bis 45 C mit 2,53 g «-Brom-n-butyrylbromid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Es werden 4,8 g Chloramphenico!-0³-chloracetat-O'-n-brom-n-butyrat vom F. 105 bis 108 C erhalten

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 3.6 g Monochloressigsäure. 5Ci n?l Chloroform und 2,1 g Triäthylamin wird unter fc'iskühlung und Rühren tropfenweise mit 4.4 c Chlorameisensaureälhylester versetzt. Nach einstündigem Rühren werden 6,46 g Chloramphenicol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und 30 Minuten gerührt. Die organische L-ösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verminderiem Druck eingedampft. Es werden 4.9 g ( hloramphenicol-O³-chloracetat erhalten.

Fin Gemisch aus 3,3 g <i - Brom -η - Buttersäure. 30 m! Chloroform und 1.52 g Triäthylamin wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 2.2 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach einsiündigem Rühren werden 4.0 g Chloramphenicol-O'-chloracetat zugegeben. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter Eiskühlung und sodann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel i aufgearbeitel. Es werden 2,6g(hloramphenieol-0'-criloracetal-O'-ri-brom-n-butyrat vom F. 105 bis 108 C erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 9,7 g Chloramphenicol in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid und 20 ml Pyridin wird mit 14.6 g 3,5-Dinitrobenzoesäureanhydrid versetzt und auf 50 bis 55 C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Athylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11.5g Chloiamphenicol-O³-3,5-dinitiobenzoat erhalten.

5.2 g des Monoesters werden in einer Mischung aus 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Pyridin gelöst und mit 4,8 g a-Brom-n-Butlersäureanhydrid versetzt. Die Umsetzung wird bei 80 bis 85⁰C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 4,1 g Chloramphenicol-O^S-dinitrobenzoat-O'-n-brom-n-butyrat vom F. 173 bis 175^r C erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. D-threo-I-p-substituierte PhenyI-2-dichloracetamidopropan-l,3-»Jiiol-ester der allgemeinen Formel I

NHCOCHCl₂ CH — CH — CH₂OCOR₁