DE2616268A1 - 7-hydroxy-benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivate - Google Patents

7-hydroxy-benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivate

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John F Gerster
Charles M Leir
Karl Erwin Dietrich Schuppan
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Description

Die Erfindung betrifft Derivate des heterocyclischen Systems, das als Benzo/Tj/chinolizin bekannt ist. Die Verbindungen sind als Antimikrobenmittel geeignet. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindungen«
• Die Verbindung 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^[Tji7-chinolizin-2-earbonsäure und verschiedene Derivate davon einschließlich der Ester und Salze sind in der US-PS 3 896 131 angegeben. Dort ist auch erwähnt, daß sie Antimikrobenaktivität besitzen. Diese Offenbarung umfaßt auch
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andere Verbindungen mit ähnlicher Aktivität, bei denen der Benzolring des Moleküls durch verschiedene Substituenten in 8-, 9- und 10-Steilung substituiert ist und der ali— cyclische Ring durch Methyl, Äthyl oder Trifluormethyl. Diese Verbindungen enthalten keine reaktionsfähigen Substituenten an dem alicyclischen Ring.
Die Erfindung betrifft bestimmte 6,7-Dihydro-7-hydroxy-1-oxo-1H,5H-benzo/TJi7chinolizin-2-carbon-säuren und Ester und Salze dieser Verbindungen. Diese Verbindungen sind als Antimikrobenmittel geeignet. Die Struktur und Bezifferung des heterocyclischen Ringsystems geht aus der folgenden Formel hervor:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formel
OH
HO
Formel I
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2G162B8
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein Halogenatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Fitro-, Amino-, Acetamido- oder Formamidogruppe, η 0 oder 1 oder 2 ist und/wenn η 2 ist,
R eine Methylendxoxygruppe /m, — 0-s oder eine Äthylen
vOil2—- ■ 0'
di oxy gruppe Q__
CH
sein kann, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist, und wenn R2 eine Äthyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Acetamido- oder Pormamidogruppe und η 2 ist, die Reste
ρ
R unterschiedlich sind^ sowie die niederen Alkylester und pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Säuren.
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe", "Alkylgruppe" oder die Abkürzung "Alk" bezeichnen jeweils gerad- oder verzweigtkettige Alkylgrujgen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen«
Es ist bekannt, daß pharmazeutisch verträgliche Salze wie Alkali, Erdalkali-j Aluminium^ Eisen-und andere Metallsalze sowie Aminsalze leicht aus biologisch wirksamen Säuren gebildet werden können. Diese Salze sind bezüglich der biologischen Aktivität im wesentlichen äquivalent und in bestimmter Beziehung können sie gegenüber der Säure vorteilhafter sein, z.B. bezüglich der Absorption, Zubereitung und ähnlichem aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit.
Die erfindungsgemäßen Salze der freien Säure werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer Base und Eindampfen zur Trockene. Anorganische oder organische Basa^ wfe Natriummethoxid oder ein Amin können angewandt werden. Bevorzugte Salze sind die Alkali- und Erdalkalisalze.
_. 4 •■609844/1196
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Die erfintlungsgemäßen freien Säuren sind insofern bevorzugt als sie die höchste Antimikrobenwirkung besitzen.
Die niederen Alkylester und Salze der Säuren sind geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Säuren und in vielen Fällen sind diese Ester und Salze ebenfalls als Antimikrobenmittel geeignet. Die bevorzugten Ester sind die Äthylester.
Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Methyloder Äthylgruppe ist, stellen eine bevorzugte Gruppe von Antimikrobenmitteln dar. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen η 1 ist und R2 ein Halogenatom, eine Methyi-methoxy- oder Hydroxygruppe bedeutet. Wenn R^ ein Halogenatom ist, so ist es vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Eine weitere bevorzugte Gruppe
ist ο
von Verbindungen diejenige, bei der η 2 ist und R^ eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist.
Verbindungen der Formel I, bei denen R^ e±ne Nitrooder-Aminogruppe ist, sind besonders geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Alle verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein optisch aktives Zentrum in 7-Stellung. Verbindungen, bei denen R' eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, besitzen ein zusätzlich optisch aktives Zentrum. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen in bis zu 4 oder mehr optischen Isomeren vorliegen. Die reinen optischen Isomeisn der erfindungsgemäßen Verbindungen können synthetisiert w.erden, aber das Verfahren ist mühsam und wirtschaftlich ungünstig mit Hilfe der zur Zeit üblichen Verfahren. Obwohl es sich gezeigt hat, daß in einigen Fällen ein Isomer
609844/1196 " 5 "
/., Ό I Ό *_ O ο
eine etwas stärkere Antimikrobenaktivität "besitzen kann als ein anderes, wird eine ausreichende Aktivität mit einer Verbindung erzielt, die aus einem Isomerengemisch besteht, so daß eine Isolierung der einzelnen Isomeren nicht erforderlich ist. Da die erfindungsgemäßen Säuren eine reaktionsfähige Hydroxylgruppe in 7-Stellung und eine reaktionsfähige Säuregruppe enthalten, sind die potentiell zur Herstellung bestimmter Polyester geeignet.
Die Antimikrobenaktivitat der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach bekannten Standard-Plattenverdünnungsverfahren zur Bestimmung der Bakterienempfindlichkeit gegenüber Antibiotika gezeigt werden (English Antibiot. Chemother, Bd.1, 118, 1951). Das angewandte Kulturmedium erlaubt eine Untersuchung der Empfindlichkeit schädlicher bzw. krankheitserregender Mikroorganismen gegenüber Antibiotika, Sulfonamiden und anderen Ohemo-therapeutika. Trypton-Soja-AgarCoxoid) der folgenden Zusammensetzung wird als Kulturmedium angewandt:
Oxoid-Trypton 15 g
Oxoid-Sojapepton 5 g
Natriumchlorid 5 g
Qxoid-Agar-agar Nr. 3 15 g
Wasser 1 1
Bei diesem Test hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites Wirkungsspektrum gegenüber gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen Mikroorganismen in Abwesenheit oder Gegenwart von Pferdeserum.
- 6 6 f] 9 B A L I 1 1 9 6
Bei dem Testverfahren wurde die Menge einer Verbindung bestimmt, die erforderlich ist, um eine vollständige, teilweise oder keine Hemmung des Mikrobenwachstums auf den Agarplatten zu verursachen. Die jeweils zu untersuchende Verbindung wurde zu dem Agarmedium zugesetzt, um Konzentrationen von 1, 10 und 100 mg/l zu erzielen. Eine Reihe von Platten wurde mit diesen Konzentrationen hergestellt und jede Reihe umfaßte Vergleichsplatten, die nur Agar enthielten. 10$ Pferdeserum wurde zu einer Reihe derartiger Platten zugesetzt. Gleiche Anteile der Kulturbrühe von jedem von 11 Mikroorganismusarten wurde auf die Platten aufgebracht. Die Platten wurden in einer Atmosphäre, enthaltend 10$ Kohlendioxid, 18 bis 24 Stunden bei 370C inkubiert. Das Kikrobenwachstum auf .jeder Platte wurde visuell bestimmt, die minimale Hemmkonzentration notiert. Es wurden die folgenden Mikroorganismen untersucht:
1. Stapylococcus aureus
2. Bacillus subtiius
3. Pseudomonas aeruginosa
4. Escherichia coli 5· Streptococcus sp.* 6. Aspergillus niger 7 ο Candida albicans 8. Mima polymorpha-.
9· Herellea vaginicola
10. Klebsieila pneumoniae
11. Streptococcus fecaelis
* Stämme, die isoliert worden waren von Zahncaries bei Ratten oder Hamstern am National Institute of Dental Health of the United States und auf PFY- oder APT-Agar gezüchtet worden waren.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten auch Aktivität gegen anaerobe Bakterien, z.B. Bacteroides sp. und Clostridium welchii.
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i. Ό 1 b Z D ΰ - 7 -
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß die für die Untersuchung angewandten Arten repräsentative Indikatorarten sind, da es nicht möglich ist, die Wirkung gegen alle Bakterien zu untersuchen. Es ist bekannt, daß ein breites WirkungsSpektrum auf der Basis der gezeigten Aktivität gegen die ausgewählten repräsentativen Bakterienarten vorausgesagt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen Mikroorganismen in vitro oder topisch. Die in vitro-Aktivität ist selbst nützlich, da Antimikrobenmittel angewandt werden können als Bestandteile von
Desinfektionslösungen zum Desinfizieren von Gegenständen medizinischer und zahnmedizinischer Ausrüstung. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in vivo bei Tieren wirksam.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam, wenn sie Tieren oral verabreicht werden· Sie werden im Urin ausgeschieden und sind geeignet für durch Bakterien verursachte Harnweginfektionen bei Säugetieren. Ein Vorteil der Verbindungen besteht darin, daß sie von dem tierischen Organismus nurySiinimalem Ausmaß gebunden (konjugiert) werden. Da sie durch die normalen Stoffwechselprozesse nicht in nennenswerter Weise inaktiviert werden, können höhere Gehalte der aktiven Formen der Verbindungen in Blut und Urin aufrecht erhalten werden.
Die akute orale Toxizität der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist im allgemeinen mäßig bis niedrig, verglichen mit der wirksamen oralen Dosis und sie besitzen ein gutes bis ausgezeichnetes therapeutisches Verhältnis. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, die ein breites Wirkungsspektrum gegen Mikroben besitzen und ein gutes therapeutisches Verhältnis (l>D_A/EDr- )
50 vO sind:
-S-
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9-Chlor-6,7-dihydro-7-hydroxy-1-oxo-lH, 5^ chinolizin-2-carbonsäure,
6,7-Dihydro-9-f luor^-hydroxy^-methyl-i-oxo-IH, 5H-benzo/Tj]7'-chinolizin-2-carbonsäure, 9-Ctilor-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo/Tjj/-chinolizin-2-carbonsäure, 6,7-Mhydro-7-hydroxy-5-methyl-1-oxo-1H, 5H^ chinolizin-2-carbonsäure,
/Tj7"-chinolizincarbonsäure,
6,7-Dihydro-9-methoxy-5-methyl-7-hydroxy~l-oxo-1H, 5H-
benzo/TjT'-chinolizincarbonsäure und 6,7-Dihydro-5,8-dimethyl-7-h.ydr oxy-1 -oxo-1 H, 5H-benzo-/Tj7'-.chinolizin-2-Garbonsäure.
Diese erfindungsgemäßen Säuren sind, wenn sie gereinigt sind, üblicherweise weiße oder gelblich bis braune kristalline oder amorphe Substanzen, Sie sind in Wasser, niecteren Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen im wesentlichen unlöslich und besser löslich in halogenierten Lösungsmitteln und Dimethylformamid und ähnlichem. Die Ester sind im allgemeinen etwas besser löslich in organischen Lösungsmitteln. Die Alkalisalze besitzen eine wesentliche Löslichkeit in Wasser und niederen Alkoholen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zubereitet werden indem sie in übliche pharmazeutische Träger, die organisch oder anorganisch sein können, und die zur oralen und intraperitonealen Verabreichung geeignet sind, eingebaut werden. Pur in vitro-Anwendungen oder topische Anwendung werden am bequemsten einfache wässrige Lösungen oder Suspensionen angewandt. Pur diesen Zweck sind Konzentrationen in der Größenordnung τοη 100 ppm bis zu etwa 5 ^o geeignet. Die Zubereitung wird angewendet, indem man die zu behandelnden Gegenstände darin eintaucht oder das Mittel auf den infizierten Bereich aufbringt.
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Die angewandte Menge der Verbindungen, z.B. zur Behandlung einer durch Mikroben verursachten Harnweginfektion durch orale Verabreichung liegt deutlich niedriger als die toxische Menge. Die erforderliche Menge, die zur Bekämpfung einer Infektion verabreicht wird, hängt ab von der Art, dem Geschlecht, dem Gewicht und dem physischen Zustand des Patienten sowie anderen Variablen· Die Beurteilung der Menge liegt im Rahmen des ärztlichen Fachwissens. Üblicherweise beträgt die Menge weniger als 100 mg/kg pro Dosis· Üblicherweise wird diese Dosis in Form üblicher pharmazeutischer Zubereitungen wie Kapseln, Tabletten, Emulsionen, Lösungen usw. verabreicht. Excipientien, Füllstoffe, Überzugsmaterialien usw. werden bei Tabletten oder Kapseln angewandt wie es üblich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen müssen die funktioneile und reaktionsfähige Hydroxygruppe in 7-Stellung des heterocyclischen Systems enthalten. Diese 7—Hydroxyverbindungen müssen aus den entsprechenden neuen 7-Oxo-Verbindungen hergestellt werden, die hergestellt werden aus bekannten Ausgangsverbindungen über eine längere komplexe Synthesefolgc. Einige neue Zwischenprodukte werden während dieser Synthese gebildet.
Zum besseren Verständnis dieser Synthese der erfin— dungsgemäßen Verbindungen wird auf die heiligenden Zeichnungen verwiesen. Dabei zeigt das Reaktionsschema A die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und das Reaktions- . schema B die Herstellung von Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom ist.
In der Stufe 1 des Reaktionsschemas A wird ein
Anilin, das durch eine oder mehrere entsprechende Gruppe(n)
ρ
R substituiert ist.mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat wie Diäthyläthoxymethylenmaloat kondensiert durch Erhitzen
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auf 120 bis 1500C. Das entstehende Zwischenprodukt wird durch Erhitzen auf eine Temperatur von 150 bis 3000C in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie Diphenyläther oder Gemischen von Diphenyläther und Biphenyl, zu
dem Äthyl-4-hydroxychinolin-3-carboxylat-Produkt der
Stufe 1 kondensiert.
Die Stufe 2 des Reaktionsschemas A ist die Verseifung des nach Stufe 1 erhaltenen Esters. Diese Stufe
wird erfolgreich durchgeführt mit Hilfe z.B. von wässrigen Alkalihydroxiden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Die in Stufe 2 entstehende freie Säure wird in
Stufe 3 des Reaktionsschemas A decarboxyliert, z.B. durch Erhitzen in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel,
wie Diphenyläther. Das entstehende Produkt ist ein substituiertes 4-Hydroxychinolin.
Stufe 4 des Reaktionsschemas A ist die Umsetzung von Phosphoroxychlorid mit dem in Stufe 3 entstandenen 4-Hydroxychinolin in einem inerten Lösungsmittel unter Ersatz der Hydroxygruppe durch ein Chloratom. In Stufe 5 des
Reaktionsschemas A wird der 4-Chlorsubstituent durch eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, ersetzt durch Umsetzung mit methanolischem Natriummethoxid unter Bildung des substituierten 4-Methoxychinolin-Zwischenproduktes. Die Hydroxygruppe wird dadurch blockiert und von einer
Reaktion mit dem Alkyllithium während der nächsten Verfahrensstufe beschützt.
In Stufe 6 des Reaktionsschemas A wird das 4-Methoxychinolin-Zwischenprodukt mit Methyl- oder Äthyllithium umgesetzt, um eine Methyl- oder Äthylsubstitution in 2-Stellung zu erreichen. Diese Reaktion wird
vorsichtig unter trockenen Bedingungen in einem inerten
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Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, im allgemeinen bei Temperaturen von -30 bis O0C durchgeführt. Im zweiten Teil dieser Verfahrensstufe wird die Alkoxygruppe durch saure hydrolytische Spaltung wieder in eine Hydroxygruppe umgewandelt. Das Produkt ist in seiner tautomeren Form als neues substituiertes 2-Alkyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin angegeben.
Die Stufe 1 des Reaktionsschemas B stellt eine bekannte Cyclisierungsreaktion dar, wie sie z.B. in "Journal of Organic Chemistry" 263, 1134 (1963) beschrieben ist/und umfaßt die Umsetzung einer 2-Anilinpropionsäure mit PoIyphosphorsäure bei einer Temperatur von 110 bis 13O0C. Diese Reaktion ergibt bekannte Zwischenprodukte, die 4-Oxo-1,2,3^-tetrahydrochinoline sind und R' ist ein Wasser— stoffatom. Die Stufen 2 bis 5 des Reaktionsschemas B sind identisch mit den entsprechenden Stufen 8 bis 11 des Reaktionsschemas A.
In Stufe 7 des Reaktionsschemas A (Stufe 2 des Reals
aktionsschemas B) wird das Zwischenprodukt entstandene 4-Oxo-i,2,3»4-tetrahydrochinolin mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat, wie Diäthyläthoxymethylenmalonat auf 130 bis 20O0G erhitzt, um eine Kondensation herbeizuführen und ergibt ein neues ίϊ-substituiertes Tetrahydrochinolin-Zwischenprodukt. Dieses Zwischenprodukt wird in Stufe 8 (Stufe 3 des Reaktionsschemas B) kondensiert durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure auf 100 bis 1400C und ergibt ein neues Alkyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H£H-benzo-/ϊji7'-chinolizin-2-carboxylat-Zwischenprodukt.
Der in Stufe 8 als Zwischenprodukt entstehende Ester wird in Stufe 9 (Stufe 4 des ReaktionsSchemas B) unter Verwendung von beispielweise einem wässrigen Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, unter BiI-
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dung der als Zwischenprodukt auftretenden neuen Säure verseift.
Die 7-Oxogruppe wird in Stufe 10 (Stufe 5 des Reaktionsschemas B) mit Hilfe eines selektiven Metallhydrid— reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, reduziert.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R^ eine Nitrogruppe ist, können leicht hergestellt werden durch Nitrierung anderer Verbindungen der Formel I. Diese Nitroverbindungen können mit Hilfe von Eisen und Salzsäure, Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platin auf Kohle redu-
ziert werden, um Verbindungen herzustellen, bei denen ~Br eine Aminogruppe ist. Verbindungen der Formel I, bei denen
ο
R Amino ist, reagieren mit Essigsäureanhydrid oder Ameisensäure unter Bildung von Verbindungen, bei denen R eine Acetamido-oder Formamidogruppe ist.
Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Methoxygruppe ist, werden in Bromwasserstoffsäure umgesetzt unter
Bildung von Verbindungen, bei denen Rc eine Hydroxygruppe ist. Eine Gruppe von neuen Zwischenprodukten, die während des Syntheseverfahrens der Endprodukte auftritt, sind' diejenigen der Formel
Formel II
in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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Eine zweite Gruppe neuer Zwischenprodukte kann dargestellt werden durch die Formel
COOR-
Formel III
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl— gruppe ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Stufe 1
Ein Gemisch von 66,6 g (0,6 Mol) 4-Fluoranilin und 129,79 g (0,6 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde unter Stickstoffatmosphäre hergestellt und auf 1400C erhitzt. Das entstehende Äthanol konnte während der ungefähr einstundigen Reaktion verdampfen. Zu dem Gemisch wurden 500 ml Diphenyläther zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und 15 min auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und Diäthyläther zugegeben. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 97,3 g (69$ Ausbeute) Äthyl-6-fluor~4-hydroxychinolin-3-carboxylat.
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2616 2öS -u-
Beispiel 2
Stufen 2 und 3
Ein Gemisch von 94 g (0,4 Mol) A'thyl-6-fluor-4-hydroxychinolin-3-carhoxylat nach Beispiel 1, 80 g (2,0 Mol) Natriumhydroxid und 200 ml Wasser wurde auf Rückflußtemperatür erhitzt und unter Rühren 30 min auf dieser Temperatur gehaltene Die heiße Lösung wurde in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Die saure Lösung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde in 200 ml Diphenyläther gelöst und die Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt und weniger als 5 min auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen innerhalb einiger Stunden wurde der abgeschiedene Feststoff abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Die Identität des Produktes 6-Pluor-4-hydroxychinolin wurde durch Infrarot-und kernmagnetische·· Resonanzanalyse bestätigt.
Beispiel 3
Stufen 4 und 5
Zu einer Lösung von 62,5 g (0,383 Mol) 6-ETuor-4-hydroxychinolin nach Beispiel 2 in 200 ml 1,2-Dichloräthan wurden in kleinen Anteilen 88 g (0,575 Mol) Phosphoroxychlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30 bis 4O0C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 90 min auf dieser Temperatur gehalten.
Das Gemisch wurde abgekühlt, in 500 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und filtriert und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Das organische Filtrat wurde zweimal
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mit Wasser extrahiert. Der Rückstand wurde zu den wässrigen Auszügen gegeben und das Gemisch alkalisch gemacht und filtriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt und dann filtriert. Man erhielt 58 g (86$ Ausbeute) 4-Chlor-6-fluorchinolin.
Dieses Zwischenprodukt wurde zu 0,4 Mol methanolischem Natriummethoxid gegeben, das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und ungefähr 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und in Diäthyläther extrahiert. Die Itherauszüge wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 53,1 g (94$) ö-Fluor-4-methoxychinolin.
Beispiel 4
Stufe 6
Eine Lösung von 25,8 g (0,146 Mol) 6-JTuor-4-methoxychinolin nach Beispiel 3 in 300 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rüb_ren unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß tempera tür erhitzt und anschließend auf -20°c abgekühlt. Zu der kalten Lösung wurden 90 ml 1,82 m Methyllithium in Diäthyläther innerhalb von 0,5 Stunden zugegeben. Nach Zugabe von 40 ml der Lösung ließ man die Reaktionstemperatur auf O0C steigen. Nach der vollständigen Zugabe von Methyllithium ließ man die Temperatur auf 150C steigen. Die Lösung wurde dann in 1200 ml eines Gemisches aus Eiswasser und Salzsäure gegossen. Nach 0,5 Stunden langem Rühren'
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miräe das Gemisch mit ungefähr 1200 ml Diäthyläther extrahiert,. Me orgs is Schi eilt wurde getrocknet, filtriert und. im Vakuum su einem gelben Feststoff eingedampft. Das Produkt wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert ο Man erhielt 9?5 g (37$) 6-Fluor-2»methyl-4-oxo«=1,2,3»4-tetrahydrochinolin.
Beispiel
Stufen 7 und 8
Ein Gemisch von 12g (0,067 Mol) 6-Fluor-2-methyl-4-0X0-1,2,3,4-tetrahydrochinolin nach Beispiel 4 und 14,8 g (0,o70 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde unter Rühren nach und nach auf 160 bis 180°c erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wurde. Mach 0,5 Stunden wurde das Gemisch auf 600C abgekühlt und 30 g Polyphosphorsäure zugegeben. Das Gemisch wurde nach und nach auf 150 bis 16O0C erhitzt und 5 bis 10 min auf 155 bis 1600C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und das Gemisch geknetet, um ein orangefarbenes Pulver zu erhalten, das abfiltriert wurde. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von 50Öml 95$igem Äthanol und 100 ml Eisessig erhielt man ein gelbes Produkt, Äthyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-9-fluor-5-methyliH,5H-benzo/Tj7chinolizin-2-carboxylat, Fp 262-265°C.
Beispiel 6
Stufe 9
Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 5,8 g (0,0191 Mol) Äthyl-6,7-dihydro-l,7-dioxo-9-fluor-5-
6098U/1 196 - 17 -
2616 2 b b
methyl-lH,5H~benzo/ij/_cliinolizin-2-carboxylat nach Beispiel 5 in 50 ml Essigsäure wurden 50 ml 6n Salzsäure zugegeben. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt, 100 ml Wasser zugegeben und das Produkt abfiltriert. Der gelbe Feststoff war 6,7-Dihydro-1,7-dioxo-9~fluor-5-methyl-1H, 5H-benzo/rj7chinolizin-2-carbonsäure.
Analyse:
berechnet für C1 XqMO.: G 61,1$; H 3,7$; N 5,1$ gefunden: C 61,0$; H 3,5$; N 5,1$.
Beispiel 7
Stufe 10
Eine Lösung von2,8 g (0,01 Mol) 9-Chlor-6,7-dihydro-
1,7-dioxo-1H,5H-benzo^Tj/chinolizin-2-carbonsäure nach Beispiel 6 in 100 ml Wasser wurde hergestellt durch Suspendieren der Säure in Wasser, Zugabe von überschüssigem verdünntem Natriumhydroxid und Erwärmen. Zu dieser Lösung wurden 0,15 g (0,004 Mol) Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das feste Produkt abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Methanol und Diäthyläther gewaschen. Der Feststoff wurde aus einem Essigsäure-N,N-Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 1,6 g eines lohfarbenen Feststoffes, g-Chlor-ö^-dihydro^-hydroxy-i-OXO-1H, 5H-benzo//TJj7'öb.i-nolizin-2-earbonsäure, pp > 25O0C (57$)*
Analyse:
berechnet für 0^Ej0ClNO,: G 55,8$; H 3»6$; N 5,0$ gefunden: C 55,6$; H 3,7$; N 5,0$.
Die folgenden Beispiele zeigen andere crfindungsgemäße if erbindüngen» die nach den Verfahren der Beispiele
S0SS44/11SS
26 1 626S
1 bis 7 hergestellt worden sind.
Beispiel 8
6,7-Dihydro-9-f luor^-hydroxy^-methyl-i-oxo-IH, 5H-
benzo^/Tjj/ch.inolizin-2-carbonsäure. Analyse:
berechnet für C14H12FNO4: C 60,7$; H 4,4$; N 5,1$ gefunden: C 60,7$; H 4,2$.; Ή 5,0$.
Beispiel 9
9-Chlor-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-Iaethyl-1-oxo-1H, 5H-benzo/Tj7chinolizin-2-carbonsäure, Fp > 25O°C. Analyse:
berechnet für C1 H12ClNO4: C 57,2$; H 4,11$; N 4,8$ gefunden: C 56,8$; H 4,1$; N 4,i
Beispiel 10
6 ^-Dihydro^-hydroxy^-methyl-i-oxo-IH, 5H-benzo-
/Tj[7chinolizin-2-carbonsäure, Fp >25O°C.
Analyse:
berechnet für ^4H15NO21: C 64,9$; H 5,1$; N 5,4$
gefunden C 64,3$; H 5,0$; N 5,2$.
Beispiel 11
6,7-Dihydro-5, g-dimethyl-^-hydroxy-i-oxo-IH, 5H-
benzo£ij/Chinolizin-2-carbonsäure, Fp >260°C. Analyse:
berechnet für C15H15NO4: C 65,9$; H 5,5$; W 5,1$ gefunden: C 65,3$ϊ H 5,5$; N 4,'
609844/1196
Beispiel 12
6,7-Dihydro-9-methoxy-5-methyl-7-hydroxy-1 -oxo-1H,511-lDenzo^^rjjTOhinolizin-carbonsaure, Fp >26O°C. Analyse:
berechnet für C15H15NO5: C 62,3$; H 5,2$; N 4,8$ gefunden: G 61,8$; H 5,1$; N 4,8$.
Beispiel 13
6,7-Dihydr0-5,8-dimethyl-7-hydroxy-1-oxo-1H,5H-
benzo/Tj/chinolizin-2-carbonsäure, Fp >260°G.
Analyse:
berechnet für G15H15NO4: C 65,9$; H 5,5$; N 5,1$ gefunden: G 65,6$; H 5,4$; N 4,9$·
- Patentansprüche -
6Ό 98 44/1 196·

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    7-Hydroxy^benzo^j/rchinolizin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
    in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthyl—
    2
    gruppe, R ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acetamido- oder Formamidogruppe und η Ο,
    1 oder 2 ist und wenn η 2 ist, R eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe sein kann, die an zwei "benachbarte
    Kohlenstoffatome gebunden ist,und wenn R eine Äthyl—, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Acetamido- oder Formamidogruppe
    und η 2 ist, die einzelnen Gruppen Rc unterschiedlich sind, sowie niedere Alkylester oder pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. 6,T-Dihydro-g-fluor-T-hydroxy^-methyl-i-oxo-iH,5H-benzo^TjT'chinolizin^-car'bonsäure.
  3. 3. g
    "benzo/Tj/chinolizin-2-carbonsäure
    -IH,5H-
    609844/1 196
    _ 2 —
    2616266
    4-· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man
    a) ein Alkoxychinolin der Formel
    in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis
  4. 4 Kohlenstoffatomen bedeutet(unter trockenen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -30 und O0O umsetzt mit Methyl- oder Ithyllithium und anschließend die Alkoxygruppe durch saure Hydrolyse abspaltet unter Bildung eines 4-0xo-1,2,3»4-tetrahydrochinolin-Zwischenproduktes der Formel
    in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.oder wahlweise eine 2-Anilinpropionsäure der Formel
    H NCH2CH2COOH
    umsetzt mit einer Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von 110 bis 1300C und unter Bildung eines 4-Gxo-l,2,3,4-
    609844/1136
    2 b 1 b 2 6
    tetrahydrochinolin-Zwischenproduktes der Formel
    in der R ein Wasserstoffatom ist;
    b) das Produkt der Stufe a) "bei einer Temperatur von 130 bis 200 C mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat kondensiert unter Bildung eines N-substituierten Tetrahydrochinolin—Zwischenproduktes der Formel
    C(C0-4lk).
    1 2
    in der R , R , η und Alk die oben angegebene Bedeutung haben;
    c) das Produkt der Stufe b) bei einer Temperatur von 100 bis 1400C in Gegenwart von Polyphosphorsäure kondensiert unter Bildung eines Alkyl-1,T-dioxo-benzo/Tj/chinolizin-2-carboxylat—Zwischenproduktes der Formel
    609844/1196
    1 2
    in der R , R , η und Alk die oben angegebene Bedeutung haben;
    d) das Produkt der Stufe c) verseift unter Bildung eines 1,7~Dioxo-benzo//Tj7'cliinolizin-2-carbonsäure-ZwisGlienproduktes der Formel
    1 2
    in der R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben
    e) das Produkt der Stufe d) mit einem selektiven Metallhydrid zu dem gewünschten Endprodukt reduziert.
  5. 5. Antimikrobenmittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen.
    609844/119
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0119779A1 (de) * 1983-03-17 1984-09-26 Riker Laboratories, Incorporated 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluor-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren

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