DE2616268A1 - 7-hydroxy-benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivate - Google Patents
7-hydroxy-benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Derivate des heterocyclischen Systems, das als Benzo/Tj/chinolizin bekannt ist. Die Verbindungen
sind als Antimikrobenmittel geeignet. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, enthaltend diese
Verbindungen«
• Die Verbindung 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^[Tji7-chinolizin-2-earbonsäure
und verschiedene Derivate davon einschließlich der Ester und Salze sind in der US-PS
3 896 131 angegeben. Dort ist auch erwähnt, daß sie Antimikrobenaktivität
besitzen. Diese Offenbarung umfaßt auch
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andere Verbindungen mit ähnlicher Aktivität, bei denen der
Benzolring des Moleküls durch verschiedene Substituenten in 8-, 9- und 10-Steilung substituiert ist und der ali—
cyclische Ring durch Methyl, Äthyl oder Trifluormethyl.
Diese Verbindungen enthalten keine reaktionsfähigen Substituenten an dem alicyclischen Ring.
Die Erfindung betrifft bestimmte 6,7-Dihydro-7-hydroxy-1-oxo-1H,5H-benzo/TJi7chinolizin-2-carbon-säuren
und Ester und Salze dieser Verbindungen. Diese Verbindungen sind als Antimikrobenmittel geeignet. Die Struktur
und Bezifferung des heterocyclischen Ringsystems geht aus der folgenden Formel hervor:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formel
OH
HO
Formel I
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2G162B8
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
Äthylgruppe, R2 ein Halogenatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Fitro-, Amino-, Acetamido- oder
Formamidogruppe, η 0 oder 1 oder 2 ist und/wenn η 2 ist,
R eine Methylendxoxygruppe /m, — 0-s oder eine Äthylen
vOil2—- ■ 0'
di oxy gruppe Q__
CH
sein kann, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist, und wenn R2 eine Äthyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-,
Acetamido- oder Pormamidogruppe und η 2 ist, die Reste
ρ
R unterschiedlich sind^ sowie die niederen Alkylester und pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Säuren.
R unterschiedlich sind^ sowie die niederen Alkylester und pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Säuren.
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe", "Alkylgruppe" oder die Abkürzung "Alk" bezeichnen jeweils gerad- oder
verzweigtkettige Alkylgrujgen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen«
Es ist bekannt, daß pharmazeutisch verträgliche Salze
wie Alkali, Erdalkali-j Aluminium^ Eisen-und andere Metallsalze
sowie Aminsalze leicht aus biologisch wirksamen Säuren gebildet werden können. Diese Salze sind bezüglich
der biologischen Aktivität im wesentlichen äquivalent und in bestimmter Beziehung können sie gegenüber der Säure
vorteilhafter sein, z.B. bezüglich der Absorption, Zubereitung und ähnlichem aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit.
Die erfindungsgemäßen Salze der freien Säure werden
hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer Base und Eindampfen zur Trockene. Anorganische oder
organische Basa^ wfe Natriummethoxid oder ein Amin können
angewandt werden. Bevorzugte Salze sind die Alkali- und Erdalkalisalze.
_. 4 •■609844/1196
2616263
Die erfintlungsgemäßen freien Säuren sind insofern bevorzugt als sie die höchste Antimikrobenwirkung besitzen.
Die niederen Alkylester und Salze der Säuren sind geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden
Säuren und in vielen Fällen sind diese Ester und Salze ebenfalls als Antimikrobenmittel geeignet.
Die bevorzugten Ester sind die Äthylester.
Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Methyloder
Äthylgruppe ist, stellen eine bevorzugte Gruppe von Antimikrobenmitteln dar. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen,
bei denen η 1 ist und R2 ein Halogenatom, eine
Methyi-methoxy- oder Hydroxygruppe bedeutet. Wenn R^ ein
Halogenatom ist, so ist es vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Eine weitere bevorzugte Gruppe
ist ο
von Verbindungen diejenige, bei der η 2 ist und R^ eine
Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, die an benachbarte
Kohlenstoffatome gebunden ist.
Verbindungen der Formel I, bei denen R^ e±ne Nitrooder-Aminogruppe
ist, sind besonders geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung der anderen erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Alle verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein optisch aktives Zentrum in 7-Stellung. Verbindungen,
bei denen R' eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, besitzen
ein zusätzlich optisch aktives Zentrum. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen in bis zu 4 oder mehr
optischen Isomeren vorliegen. Die reinen optischen Isomeisn der erfindungsgemäßen Verbindungen können synthetisiert
w.erden, aber das Verfahren ist mühsam und wirtschaftlich ungünstig mit Hilfe der zur Zeit üblichen Verfahren. Obwohl
es sich gezeigt hat, daß in einigen Fällen ein Isomer
609844/1196 " 5 "
/., Ό I Ό *_ O ο
eine etwas stärkere Antimikrobenaktivität "besitzen kann
als ein anderes, wird eine ausreichende Aktivität mit einer Verbindung erzielt, die aus einem Isomerengemisch
besteht, so daß eine Isolierung der einzelnen Isomeren nicht erforderlich ist. Da die erfindungsgemäßen Säuren
eine reaktionsfähige Hydroxylgruppe in 7-Stellung und eine reaktionsfähige Säuregruppe enthalten, sind die
potentiell zur Herstellung bestimmter Polyester geeignet.
Die Antimikrobenaktivitat der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann nach bekannten Standard-Plattenverdünnungsverfahren zur Bestimmung der Bakterienempfindlichkeit
gegenüber Antibiotika gezeigt werden (English Antibiot. Chemother, Bd.1, 118, 1951). Das angewandte
Kulturmedium erlaubt eine Untersuchung der Empfindlichkeit schädlicher bzw. krankheitserregender Mikroorganismen
gegenüber Antibiotika, Sulfonamiden und anderen Ohemo-therapeutika. Trypton-Soja-AgarCoxoid) der folgenden
Zusammensetzung wird als Kulturmedium angewandt:
Oxoid-Trypton 15 g
Oxoid-Sojapepton 5 g
Natriumchlorid 5 g
Qxoid-Agar-agar Nr. 3 15 g
Wasser 1 1
Bei diesem Test hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites Wirkungsspektrum
gegenüber gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen Mikroorganismen in Abwesenheit oder Gegenwart von
Pferdeserum.
- 6 6 f] 9 B A L I 1 1 9 6
Bei dem Testverfahren wurde die Menge einer Verbindung bestimmt, die erforderlich ist, um eine vollständige,
teilweise oder keine Hemmung des Mikrobenwachstums auf den Agarplatten zu verursachen. Die jeweils zu untersuchende
Verbindung wurde zu dem Agarmedium zugesetzt, um Konzentrationen von 1, 10 und 100 mg/l zu erzielen. Eine Reihe
von Platten wurde mit diesen Konzentrationen hergestellt und jede Reihe umfaßte Vergleichsplatten, die nur Agar enthielten.
10$ Pferdeserum wurde zu einer Reihe derartiger
Platten zugesetzt. Gleiche Anteile der Kulturbrühe von jedem von 11 Mikroorganismusarten wurde auf die Platten
aufgebracht. Die Platten wurden in einer Atmosphäre, enthaltend 10$ Kohlendioxid, 18 bis 24 Stunden bei 370C
inkubiert. Das Kikrobenwachstum auf .jeder Platte wurde
visuell bestimmt, die minimale Hemmkonzentration notiert. Es wurden die folgenden Mikroorganismen untersucht:
1. Stapylococcus aureus
2. Bacillus subtiius
3. Pseudomonas aeruginosa
4. Escherichia coli 5· Streptococcus sp.*
6. Aspergillus niger 7 ο Candida albicans 8. Mima polymorpha-.
9· Herellea vaginicola
10. Klebsieila pneumoniae
11. Streptococcus fecaelis
* Stämme, die isoliert worden waren von Zahncaries bei Ratten oder Hamstern am National Institute of
Dental Health of the United States und auf PFY- oder APT-Agar gezüchtet worden waren.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten auch Aktivität gegen anaerobe Bakterien, z.B. Bacteroides sp.
und Clostridium welchii.
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i. Ό 1 b Z D ΰ
- 7 -
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß die für die Untersuchung angewandten Arten repräsentative
Indikatorarten sind, da es nicht möglich ist, die Wirkung gegen alle Bakterien zu untersuchen. Es ist bekannt,
daß ein breites WirkungsSpektrum auf der Basis der gezeigten
Aktivität gegen die ausgewählten repräsentativen Bakterienarten vorausgesagt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen Mikroorganismen in vitro oder topisch. Die in
vitro-Aktivität ist selbst nützlich, da Antimikrobenmittel
angewandt werden können als Bestandteile von
Desinfektionslösungen zum Desinfizieren von Gegenständen medizinischer und zahnmedizinischer Ausrüstung.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in vivo bei Tieren wirksam.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam,
wenn sie Tieren oral verabreicht werden· Sie werden im Urin ausgeschieden und sind geeignet für durch Bakterien
verursachte Harnweginfektionen bei Säugetieren. Ein Vorteil der Verbindungen besteht darin, daß sie von dem
tierischen Organismus nurySiinimalem Ausmaß gebunden
(konjugiert) werden. Da sie durch die normalen Stoffwechselprozesse nicht in nennenswerter Weise inaktiviert werden,
können höhere Gehalte der aktiven Formen der Verbindungen in Blut und Urin aufrecht erhalten werden.
Die akute orale Toxizität der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist im allgemeinen mäßig bis
niedrig, verglichen mit der wirksamen oralen Dosis und sie besitzen ein gutes bis ausgezeichnetes therapeutisches
Verhältnis. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen,
die ein breites Wirkungsspektrum gegen Mikroben besitzen und ein gutes therapeutisches Verhältnis (l>D_A/EDr- )
50 vO sind:
-S-
-609844/1196
9-Chlor-6,7-dihydro-7-hydroxy-1-oxo-lH, 5^
chinolizin-2-carbonsäure,
6,7-Dihydro-9-f luor^-hydroxy^-methyl-i-oxo-IH, 5H-benzo/Tj]7'-chinolizin-2-carbonsäure,
9-Ctilor-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo/Tjj/-chinolizin-2-carbonsäure,
6,7-Mhydro-7-hydroxy-5-methyl-1-oxo-1H, 5H^
chinolizin-2-carbonsäure,
/Tj7"-chinolizincarbonsäure,
6,7-Dihydro-9-methoxy-5-methyl-7-hydroxy~l-oxo-1H, 5H-
benzo/TjT'-chinolizincarbonsäure und
6,7-Dihydro-5,8-dimethyl-7-h.ydr oxy-1 -oxo-1 H, 5H-benzo-/Tj7'-.chinolizin-2-Garbonsäure.
Diese erfindungsgemäßen Säuren sind, wenn sie gereinigt
sind, üblicherweise weiße oder gelblich bis braune kristalline oder amorphe Substanzen, Sie sind in Wasser,
niecteren Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen im wesentlichen
unlöslich und besser löslich in halogenierten Lösungsmitteln und Dimethylformamid und ähnlichem. Die Ester sind
im allgemeinen etwas besser löslich in organischen Lösungsmitteln. Die Alkalisalze besitzen eine wesentliche Löslichkeit
in Wasser und niederen Alkoholen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zubereitet werden indem sie in übliche pharmazeutische Träger, die
organisch oder anorganisch sein können, und die zur oralen und intraperitonealen Verabreichung geeignet sind, eingebaut
werden. Pur in vitro-Anwendungen oder topische Anwendung werden am bequemsten einfache wässrige Lösungen oder
Suspensionen angewandt. Pur diesen Zweck sind Konzentrationen
in der Größenordnung τοη 100 ppm bis zu etwa 5 ^o
geeignet. Die Zubereitung wird angewendet, indem man die zu behandelnden Gegenstände darin eintaucht oder das
Mittel auf den infizierten Bereich aufbringt.
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Die angewandte Menge der Verbindungen, z.B. zur Behandlung einer durch Mikroben verursachten Harnweginfektion
durch orale Verabreichung liegt deutlich niedriger als die toxische Menge. Die erforderliche Menge, die zur Bekämpfung
einer Infektion verabreicht wird, hängt ab von der Art, dem Geschlecht, dem Gewicht und dem physischen Zustand des
Patienten sowie anderen Variablen· Die Beurteilung der Menge liegt im Rahmen des ärztlichen Fachwissens. Üblicherweise
beträgt die Menge weniger als 100 mg/kg pro Dosis· Üblicherweise wird diese Dosis in Form üblicher pharmazeutischer
Zubereitungen wie Kapseln, Tabletten, Emulsionen, Lösungen usw. verabreicht. Excipientien, Füllstoffe, Überzugsmaterialien usw. werden bei Tabletten oder Kapseln angewandt
wie es üblich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen müssen die
funktioneile und reaktionsfähige Hydroxygruppe in 7-Stellung des heterocyclischen Systems enthalten. Diese 7—Hydroxyverbindungen
müssen aus den entsprechenden neuen 7-Oxo-Verbindungen hergestellt werden, die hergestellt werden aus
bekannten Ausgangsverbindungen über eine längere komplexe Synthesefolgc. Einige neue Zwischenprodukte werden während
dieser Synthese gebildet.
Zum besseren Verständnis dieser Synthese der erfin—
dungsgemäßen Verbindungen wird auf die heiligenden Zeichnungen verwiesen. Dabei zeigt das Reaktionsschema A die
Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen
R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und das Reaktions- . schema B die Herstellung von Verbindungen, bei denen R
ein Wasserstoffatom ist.
In der Stufe 1 des Reaktionsschemas A wird ein
Anilin, das durch eine oder mehrere entsprechende Gruppe(n)
ρ
R substituiert ist.mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat wie Diäthyläthoxymethylenmaloat kondensiert durch Erhitzen
R substituiert ist.mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat wie Diäthyläthoxymethylenmaloat kondensiert durch Erhitzen
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auf 120 bis 1500C. Das entstehende Zwischenprodukt wird
durch Erhitzen auf eine Temperatur von 150 bis 3000C in
einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie Diphenyläther oder Gemischen von Diphenyläther und Biphenyl, zu
dem Äthyl-4-hydroxychinolin-3-carboxylat-Produkt der
Stufe 1 kondensiert.
dem Äthyl-4-hydroxychinolin-3-carboxylat-Produkt der
Stufe 1 kondensiert.
Die Stufe 2 des Reaktionsschemas A ist die Verseifung des nach Stufe 1 erhaltenen Esters. Diese Stufe
wird erfolgreich durchgeführt mit Hilfe z.B. von wässrigen Alkalihydroxiden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.
wird erfolgreich durchgeführt mit Hilfe z.B. von wässrigen Alkalihydroxiden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Die in Stufe 2 entstehende freie Säure wird in
Stufe 3 des Reaktionsschemas A decarboxyliert, z.B. durch Erhitzen in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel,
wie Diphenyläther. Das entstehende Produkt ist ein substituiertes 4-Hydroxychinolin.
Stufe 3 des Reaktionsschemas A decarboxyliert, z.B. durch Erhitzen in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel,
wie Diphenyläther. Das entstehende Produkt ist ein substituiertes 4-Hydroxychinolin.
Stufe 4 des Reaktionsschemas A ist die Umsetzung von Phosphoroxychlorid mit dem in Stufe 3 entstandenen 4-Hydroxychinolin
in einem inerten Lösungsmittel unter Ersatz der Hydroxygruppe durch ein Chloratom. In Stufe 5 des
Reaktionsschemas A wird der 4-Chlorsubstituent durch eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, ersetzt durch Umsetzung mit methanolischem Natriummethoxid unter Bildung des substituierten 4-Methoxychinolin-Zwischenproduktes. Die Hydroxygruppe wird dadurch blockiert und von einer
Reaktion mit dem Alkyllithium während der nächsten Verfahrensstufe beschützt.
Reaktionsschemas A wird der 4-Chlorsubstituent durch eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, ersetzt durch Umsetzung mit methanolischem Natriummethoxid unter Bildung des substituierten 4-Methoxychinolin-Zwischenproduktes. Die Hydroxygruppe wird dadurch blockiert und von einer
Reaktion mit dem Alkyllithium während der nächsten Verfahrensstufe beschützt.
In Stufe 6 des Reaktionsschemas A wird das 4-Methoxychinolin-Zwischenprodukt
mit Methyl- oder Äthyllithium umgesetzt, um eine Methyl- oder Äthylsubstitution in 2-Stellung zu erreichen. Diese Reaktion wird
vorsichtig unter trockenen Bedingungen in einem inerten
vorsichtig unter trockenen Bedingungen in einem inerten
- 11 -
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Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, im
allgemeinen bei Temperaturen von -30 bis O0C durchgeführt.
Im zweiten Teil dieser Verfahrensstufe wird die Alkoxygruppe durch saure hydrolytische Spaltung wieder in eine
Hydroxygruppe umgewandelt. Das Produkt ist in seiner tautomeren Form als neues substituiertes 2-Alkyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
angegeben.
Die Stufe 1 des Reaktionsschemas B stellt eine bekannte Cyclisierungsreaktion dar, wie sie z.B. in "Journal
of Organic Chemistry" 263, 1134 (1963) beschrieben ist/und
umfaßt die Umsetzung einer 2-Anilinpropionsäure mit PoIyphosphorsäure
bei einer Temperatur von 110 bis 13O0C. Diese
Reaktion ergibt bekannte Zwischenprodukte, die 4-Oxo-1,2,3^-tetrahydrochinoline
sind und R' ist ein Wasser— stoffatom. Die Stufen 2 bis 5 des Reaktionsschemas B sind
identisch mit den entsprechenden Stufen 8 bis 11 des Reaktionsschemas A.
In Stufe 7 des Reaktionsschemas A (Stufe 2 des Reals
aktionsschemas B) wird das Zwischenprodukt entstandene 4-Oxo-i,2,3»4-tetrahydrochinolin mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat, wie Diäthyläthoxymethylenmalonat auf 130 bis 20O0G erhitzt, um eine Kondensation herbeizuführen und ergibt ein neues ίϊ-substituiertes Tetrahydrochinolin-Zwischenprodukt. Dieses Zwischenprodukt wird in Stufe 8 (Stufe 3 des Reaktionsschemas B) kondensiert durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure auf 100 bis 1400C und ergibt ein neues Alkyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H£H-benzo-/ϊji7'-chinolizin-2-carboxylat-Zwischenprodukt.
aktionsschemas B) wird das Zwischenprodukt entstandene 4-Oxo-i,2,3»4-tetrahydrochinolin mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat, wie Diäthyläthoxymethylenmalonat auf 130 bis 20O0G erhitzt, um eine Kondensation herbeizuführen und ergibt ein neues ίϊ-substituiertes Tetrahydrochinolin-Zwischenprodukt. Dieses Zwischenprodukt wird in Stufe 8 (Stufe 3 des Reaktionsschemas B) kondensiert durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure auf 100 bis 1400C und ergibt ein neues Alkyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H£H-benzo-/ϊji7'-chinolizin-2-carboxylat-Zwischenprodukt.
Der in Stufe 8 als Zwischenprodukt entstehende Ester wird in Stufe 9 (Stufe 4 des ReaktionsSchemas B) unter
Verwendung von beispielweise einem wässrigen Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, unter BiI-
- 12 . 609844/1196
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dung der als Zwischenprodukt auftretenden neuen Säure verseift.
Die 7-Oxogruppe wird in Stufe 10 (Stufe 5 des Reaktionsschemas
B) mit Hilfe eines selektiven Metallhydrid— reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, reduziert.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R^ eine
Nitrogruppe ist, können leicht hergestellt werden durch Nitrierung anderer Verbindungen der Formel I. Diese Nitroverbindungen
können mit Hilfe von Eisen und Salzsäure, Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platin auf Kohle redu-
ziert werden, um Verbindungen herzustellen, bei denen ~Br
eine Aminogruppe ist. Verbindungen der Formel I, bei denen
ο
R Amino ist, reagieren mit Essigsäureanhydrid oder Ameisensäure unter Bildung von Verbindungen, bei denen R eine Acetamido-oder Formamidogruppe ist.
R Amino ist, reagieren mit Essigsäureanhydrid oder Ameisensäure unter Bildung von Verbindungen, bei denen R eine Acetamido-oder Formamidogruppe ist.
Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Methoxygruppe
ist, werden in Bromwasserstoffsäure umgesetzt unter
Bildung von Verbindungen, bei denen Rc eine Hydroxygruppe
ist. Eine Gruppe von neuen Zwischenprodukten, die während des Syntheseverfahrens der Endprodukte auftritt, sind' diejenigen
der Formel
Formel II
in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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Eine zweite Gruppe neuer Zwischenprodukte kann dargestellt werden durch die Formel
COOR-
Formel III
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl—
gruppe ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Stufe 1
Stufe 1
Ein Gemisch von 66,6 g (0,6 Mol) 4-Fluoranilin und
129,79 g (0,6 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde unter Stickstoffatmosphäre hergestellt und auf 1400C
erhitzt. Das entstehende Äthanol konnte während der ungefähr einstundigen Reaktion verdampfen. Zu dem Gemisch
wurden 500 ml Diphenyläther zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und 15 min
auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und Diäthyläther zugegeben. Das Produkt wurde
abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 97,3 g (69$ Ausbeute) Äthyl-6-fluor~4-hydroxychinolin-3-carboxylat.
- 14 -
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2616 2öS -u-
Beispiel 2
Stufen 2 und 3
Stufen 2 und 3
Ein Gemisch von 94 g (0,4 Mol) A'thyl-6-fluor-4-hydroxychinolin-3-carhoxylat
nach Beispiel 1, 80 g (2,0 Mol) Natriumhydroxid und 200 ml Wasser wurde auf
Rückflußtemperatür erhitzt und unter Rühren 30 min
auf dieser Temperatur gehaltene Die heiße Lösung wurde in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Die saure
Lösung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde in 200 ml Diphenyläther
gelöst und die Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt und weniger als 5 min auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen innerhalb einiger Stunden wurde der abgeschiedene Feststoff abgetrennt und mit
Diäthyläther gewaschen. Die Identität des Produktes 6-Pluor-4-hydroxychinolin wurde durch Infrarot-und kernmagnetische··
Resonanzanalyse bestätigt.
Beispiel 3
Stufen 4 und 5
Stufen 4 und 5
Zu einer Lösung von 62,5 g (0,383 Mol) 6-ETuor-4-hydroxychinolin
nach Beispiel 2 in 200 ml 1,2-Dichloräthan wurden in kleinen Anteilen 88 g (0,575 Mol)
Phosphoroxychlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf
30 bis 4O0C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur
erhitzt und 90 min auf dieser Temperatur gehalten.
Das Gemisch wurde abgekühlt, in 500 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und filtriert und der Rückstand mit Diäthyläther
gewaschen. Das organische Filtrat wurde zweimal
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mit Wasser extrahiert. Der Rückstand wurde zu den wässrigen Auszügen gegeben und das Gemisch alkalisch gemacht
und filtriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst,
die Chloroformlösung getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt
und dann filtriert. Man erhielt 58 g (86$ Ausbeute) 4-Chlor-6-fluorchinolin.
Dieses Zwischenprodukt wurde zu 0,4 Mol methanolischem
Natriummethoxid gegeben, das Gemisch auf Rückflußtemperatur
erhitzt und ungefähr 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung
wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und in Diäthyläther
extrahiert. Die Itherauszüge wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 53,1 g (94$) ö-Fluor-4-methoxychinolin.
Beispiel 4
Stufe 6
Stufe 6
Eine Lösung von 25,8 g (0,146 Mol) 6-JTuor-4-methoxychinolin
nach Beispiel 3 in 300 ml Tetrahydrofuran wurde
unter Rüb_ren unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß tempera
tür erhitzt und anschließend auf -20°c abgekühlt. Zu der kalten Lösung wurden 90 ml 1,82 m Methyllithium in Diäthyläther
innerhalb von 0,5 Stunden zugegeben. Nach Zugabe von 40 ml der Lösung ließ man die Reaktionstemperatur auf
O0C steigen. Nach der vollständigen Zugabe von Methyllithium
ließ man die Temperatur auf 150C steigen. Die Lösung wurde dann in 1200 ml eines Gemisches aus Eiswasser
und Salzsäure gegossen. Nach 0,5 Stunden langem Rühren'
- 16 "609844/1196
miräe das Gemisch mit ungefähr 1200 ml Diäthyläther
extrahiert,. Me orgs is Schi eilt wurde getrocknet,
filtriert und. im Vakuum su einem gelben Feststoff
eingedampft. Das Produkt wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert ο Man erhielt 9?5 g (37$)
6-Fluor-2»methyl-4-oxo«=1,2,3»4-tetrahydrochinolin.
Stufen 7 und 8
Ein Gemisch von 12g (0,067 Mol) 6-Fluor-2-methyl-4-0X0-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
nach Beispiel 4 und 14,8 g (0,o70 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde unter Rühren nach und nach auf 160 bis 180°c erhitzt,
wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wurde. Mach
0,5 Stunden wurde das Gemisch auf 600C abgekühlt und
30 g Polyphosphorsäure zugegeben. Das Gemisch wurde
nach und nach auf 150 bis 16O0C erhitzt und 5 bis 10 min
auf 155 bis 1600C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde Wasser
zugegeben und das Gemisch geknetet, um ein orangefarbenes Pulver zu erhalten, das abfiltriert wurde. Beim
Umkristallisieren aus einem Gemisch von 50Öml 95$igem
Äthanol und 100 ml Eisessig erhielt man ein gelbes Produkt, Äthyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-9-fluor-5-methyliH,5H-benzo/Tj7chinolizin-2-carboxylat,
Fp 262-265°C.
Beispiel 6
Stufe 9
Stufe 9
Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 5,8 g (0,0191 Mol) Äthyl-6,7-dihydro-l,7-dioxo-9-fluor-5-
6098U/1 196 - 17 -
2616 2 b b
methyl-lH,5H~benzo/ij/_cliinolizin-2-carboxylat nach Beispiel
5 in 50 ml Essigsäure wurden 50 ml 6n Salzsäure zugegeben. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde
das Gemisch abgekühlt, 100 ml Wasser zugegeben und das Produkt abfiltriert. Der gelbe Feststoff war 6,7-Dihydro-1,7-dioxo-9~fluor-5-methyl-1H,
5H-benzo/rj7chinolizin-2-carbonsäure.
Analyse:
Analyse:
berechnet für C1 XqMO.: G 61,1$; H 3,7$; N 5,1$
gefunden: C 61,0$; H 3,5$; N 5,1$.
Beispiel 7
Stufe 10
Stufe 10
Eine Lösung von2,8 g (0,01 Mol) 9-Chlor-6,7-dihydro-
1,7-dioxo-1H,5H-benzo^Tj/chinolizin-2-carbonsäure nach
Beispiel 6 in 100 ml Wasser wurde hergestellt durch Suspendieren der Säure in Wasser, Zugabe von überschüssigem
verdünntem Natriumhydroxid und Erwärmen. Zu dieser Lösung wurden 0,15 g (0,004 Mol) Natriumborhydrid zugegeben
und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert
und das feste Produkt abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Methanol und Diäthyläther gewaschen. Der Feststoff
wurde aus einem Essigsäure-N,N-Dimethylformamid-Gemisch
umkristallisiert. Man erhielt 1,6 g eines lohfarbenen Feststoffes, g-Chlor-ö^-dihydro^-hydroxy-i-OXO-1H,
5H-benzo//TJj7'öb.i-nolizin-2-earbonsäure, pp
> 25O0C (57$)*
Analyse:
Analyse:
berechnet für 0^Ej0ClNO,: G 55,8$; H 3»6$; N 5,0$
gefunden: C 55,6$; H 3,7$; N 5,0$.
Die folgenden Beispiele zeigen andere crfindungsgemäße
if erbindüngen» die nach den Verfahren der Beispiele
S0SS44/11SS
26 1 626S
1 bis 7 hergestellt worden sind.
6,7-Dihydro-9-f luor^-hydroxy^-methyl-i-oxo-IH, 5H-
benzo^/Tjj/ch.inolizin-2-carbonsäure.
Analyse:
berechnet für C14H12FNO4: C 60,7$; H 4,4$; N 5,1$
gefunden: C 60,7$; H 4,2$.; Ή 5,0$.
9-Chlor-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-Iaethyl-1-oxo-1H, 5H-benzo/Tj7chinolizin-2-carbonsäure,
Fp > 25O°C. Analyse:
berechnet für C1 H12ClNO4: C 57,2$; H 4,11$; N 4,8$
gefunden: C 56,8$; H 4,1$; N 4,i
6 ^-Dihydro^-hydroxy^-methyl-i-oxo-IH, 5H-benzo-
/Tj[7chinolizin-2-carbonsäure, Fp
>25O°C.
Analyse:
berechnet für ^4H15NO21: C 64,9$; H 5,1$; N 5,4$
gefunden C 64,3$; H 5,0$; N 5,2$.
6,7-Dihydro-5, g-dimethyl-^-hydroxy-i-oxo-IH, 5H-
benzo£ij/Chinolizin-2-carbonsäure, Fp
>260°C. Analyse:
berechnet für C15H15NO4: C 65,9$; H 5,5$; W 5,1$
gefunden: C 65,3$ϊ H 5,5$; N 4,'
609844/1196
6,7-Dihydro-9-methoxy-5-methyl-7-hydroxy-1 -oxo-1H,511-lDenzo^^rjjTOhinolizin-carbonsaure,
Fp >26O°C. Analyse:
berechnet für C15H15NO5: C 62,3$; H 5,2$; N 4,8$
gefunden: G 61,8$; H 5,1$; N 4,8$.
6,7-Dihydr0-5,8-dimethyl-7-hydroxy-1-oxo-1H,5H-
benzo/Tj/chinolizin-2-carbonsäure, Fp
>260°G.
Analyse:
Analyse:
berechnet für G15H15NO4: C 65,9$; H 5,5$; N 5,1$
gefunden: G 65,6$; H 5,4$; N 4,9$·
- Patentansprüche -
6Ό 98 44/1 196·
Claims (5)
- Patentansprüche7-Hydroxy^benzo^j/rchinolizin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formelin der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthyl—2
gruppe, R ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acetamido- oder Formamidogruppe und η Ο,1 oder 2 ist und wenn η 2 ist, R eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe sein kann, die an zwei "benachbarteKohlenstoffatome gebunden ist,und wenn R eine Äthyl—, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Acetamido- oder Formamidogruppeund η 2 ist, die einzelnen Gruppen Rc unterschiedlich sind, sowie niedere Alkylester oder pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen. - 2. 6,T-Dihydro-g-fluor-T-hydroxy^-methyl-i-oxo-iH,5H-benzo^TjT'chinolizin^-car'bonsäure.
- 3. g"benzo/Tj/chinolizin-2-carbonsäure-IH,5H-609844/1 196_ 2 —26162664-· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß mana) ein Alkoxychinolin der Formelin der R und η die oben angegebene Bedeutung haben und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis
- 4 Kohlenstoffatomen bedeutet(unter trockenen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -30 und O0O umsetzt mit Methyl- oder Ithyllithium und anschließend die Alkoxygruppe durch saure Hydrolyse abspaltet unter Bildung eines 4-0xo-1,2,3»4-tetrahydrochinolin-Zwischenproduktes der Formelin der R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.oder wahlweise eine 2-Anilinpropionsäure der FormelH NCH2CH2COOHumsetzt mit einer Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von 110 bis 1300C und unter Bildung eines 4-Gxo-l,2,3,4-609844/11362 b 1 b 2 6tetrahydrochinolin-Zwischenproduktes der Formelin der R ein Wasserstoffatom ist;b) das Produkt der Stufe a) "bei einer Temperatur von 130 bis 200 C mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat kondensiert unter Bildung eines N-substituierten Tetrahydrochinolin—Zwischenproduktes der FormelC(C0-4lk).1 2in der R , R , η und Alk die oben angegebene Bedeutung haben;c) das Produkt der Stufe b) bei einer Temperatur von 100 bis 1400C in Gegenwart von Polyphosphorsäure kondensiert unter Bildung eines Alkyl-1,T-dioxo-benzo/Tj/chinolizin-2-carboxylat—Zwischenproduktes der Formel609844/11961 2in der R , R , η und Alk die oben angegebene Bedeutung haben;d) das Produkt der Stufe c) verseift unter Bildung eines 1,7~Dioxo-benzo//Tj7'cliinolizin-2-carbonsäure-ZwisGlienproduktes der Formel1 2in der R , R und η die oben angegebene Bedeutung habene) das Produkt der Stufe d) mit einem selektiven Metallhydrid zu dem gewünschten Endprodukt reduziert.
- 5. Antimikrobenmittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen.609844/119
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0119779A1 (de) * | 1983-03-17 | 1984-09-26 | Riker Laboratories, Incorporated | 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluor-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren |
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CA1253154A (en) * | 1985-05-24 | 1989-04-25 | Atsushi Takagi | Benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid derivatives |
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- 1976-04-13 JP JP51041759A patent/JPS51127099A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0119779A1 (de) * | 1983-03-17 | 1984-09-26 | Riker Laboratories, Incorporated | 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluor-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren |
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FR2307533A1 (fr) | 1976-11-12 |
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ES446538A1 (es) | 1977-10-16 |
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