DE2263129A1

DE2263129A1 - Neue ester von thienobenzopyranen und thiopyranobenzopyranen

Info

Publication number: DE2263129A1
Application number: DE2263129A
Authority: DE
Inventors: Louis Selig Harris; Harry George Pars; Raj Kumar Razdan; John Clark Sheehan
Original assignee: Sharps Associates North Chicago Ill (vsta); Sharps Associates
Current assignee: Sharps Associates North Chicago Ill (vsta); Sharps Associates
Priority date: 1971-12-27
Filing date: 1972-12-22
Publication date: 1973-07-12
Also published as: JPS4872198A; PH13980A; AU469018B2; SE395700B; ZA728665B; CH562824A5; FR2166022B1; JPS5550954B2; FI56384B; FR2166022A1; CA994792A; AU4978872A; FI56384C; GB1386027A

Description

Patentanwälte Z 2 O 3 I

Dr. Ing. Waiter Abitz
Dr. Dioier F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns

^BBlr28

22. Dezember 1972 , CASE: 2866

SHARPS ASSOCIATES North Chicago, 111., V.St.AJ

Neue Ester von Ihienobenzopyranen und Thiopyranobenzopyranen.

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Ester von Ihienobenzopyranen und Thiopyranobenzopyranen, deren Herstellungsverfahren und Verwendung.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue heterocyclische Ester, zu denen z.B. die folgenden gehören: 7~Alkyl(und 7-Cycloalkylniedrigalkyl)~9~hydroxy~4,4-diniedrigalkyl-i,3-dihydro-4H-thieno [3,4-c] [l]benzopyrane; 7-Alkyl(und 7-Cycloalkylniedrigallcyl)-9-hydro2cy-4,4-diniedrigal^'l-1,2-dihydro-4H-thieno [2,3-cJ [1Jbenzopyrane; 8-Alkyl(und 8-Cycloalkylniedrig'al^l)-10~hydroxy-5,5-diniedrigalkyl-1,2-dihydro-4H,5H-thiopyrano [3,4-c]· [1Jbenzopyrane; 8-Alkyl(und 8-Cycloalkylniedrigalkyl)-1O-hydroxy-5), 5-diniedrigallcyl--1,2-dihydro-5H, 5H-thiopyrano [2,. 3-c] [ij benzopyrane; 8~Allcyl(und 8-Cycloal3cylniedrigalkyl)-iO-hydroxy-5,5-diniedrigallcyl-3,4-dihydro-1H,5H~thiopyrano[4,5-c] [1]benzopyrane; 8~Alkyl (und 8-Cycloal^lniedrigalkyl)-10-hydroxy-5,5-diniedrigalkyl-4H, 5H-thiopyrano [5,6-c][i]benzopyran; und' 7-Alkyl(und 7-Cyeloalkylniedrigalkyl)-9-hydroxy-4,4-diniedrigalkyl-4H-thieno [4,5-c] [1] benzopyran.

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2866

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die folgende Formel I darstellen:

OR-

-R,

worin m für 0-3 steht, η für 0-3 steht, η + m = 2 oder 3, R^ Niedrigalkyl bedeutet, Rp Alkyl oder Cycloalkylniedrigalkyl· bedeutet und R, für

-C-(CH₂)_n-N

steht, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 8, a eine ganze Zahl von 1 - 4, b eine ganze Zahl von 1-4 bedeuten und X für CH₂, O, S oder NR. steht, wobei R. Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, mit der Einschränkung, daß A^enn X für 0, S oder MR, steht, a und b jeweils 2 bedeuten müssen. Die Säureadditionssalze dieser Verbindungen ' werden ebenfalls beansprucht.

Wenn m die Zahl 1 und η die Zahl 1 bedeuten, werden die Verbindungen durch die allgemeine Formel II dargestellt:

II

steht m für die Zahl 2 und η für 0, so werden die Verbindungen durch die Formel III dargestellt:

— 2 —

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2866

III

"bedeutet m die Zahl 2 und η die Zahl 1, so v/erden die Verbindungen durch die allgemeine Formel IV dargestellt:

OR-

IV

"bedeutet m die Zahl 3 und η die Zahl O, so werden die Verbindungen durch die Formel V dargestellt: .

bedeutet η die Zahl 2 und m die Zahl 0, so werden die Verbindungen durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:

OR,

309828/117 3

2866

"bedeutet η die Zahl 2 und m die Zahl 1, so werden die Verbindungen durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:

bedeutet η die Zahl 3 und m die Zahl 0, so v/erden die Verbindungen durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:

OR.

In den obigen Formeln haben die Reste genannten Bedeutungen.

, R_? und R~ die früher

Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkyl" bezeichnet gesättigte, monovalente aliphatische Reste, einschließlich geradkettige und verzweigte Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Amyl, Hexyl und dergleichen.

Der Begriff "Alkyl" bezeichnet gesättigte, monovalente aliphatische Reste, einschließlich geradkettige und verzweigte Reste mit 1-20 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, n-Amyl, n-Hexyl, 2-Heptyl, n-Heptyl, 3-Methyl-2-octyl, n-Octyl, 2-Nonyl, 2-Tetradecyl, n-Hexadecyl, 2-Eicosanyl und dergleichen.

Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet cyclische, gesättigte

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aliphatische Reste mit 3-8 Kohlenstoffatomen, "beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Gyclooctyl und dergleichen.

Der Begriff "Säureadditionssalze" bezeichnet nicht toxische Salze, die durch Umsetzung der basischen Ester der Thiopyranobenzopyrane oder Thienobenzopyrane mit einer organischen oder anorganisehen Säure oder durch Umsetzung des· Pyranes mit dem passenden Salz der Säure hergestellt werden. Zu Vertretern der Salze gehören das Hydrochiorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Zitrat, Maleat, Succinat, Tartrat und dergleichen. Derartige Salze sind dem Fachmann bekannt und werden als "pharmazeutisch verträglich" angesehen.

Die neuen erfindungsgemäßen Ester v/erden hergestellt, indem man äquimolare Mengen des entsprechenden Thienobensopyrans oder Thiopyranobenzopyrans mit Dicyclohexylcarbodiimid und der passenden Säure oder dem Säuresalz in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.

Man filtriert die Reaktionsmischung, um das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff zu entfernen, das Lösungsmittel kann unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abdestilliert werden. Der»Rückstand kann direkt aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Benzol/Äther, kristallisiert werden oder der Rücketand kann chromatographyert und das gewünschte Material aus den passenden chromatographischen Fraktionen isoliert werden. Falls die basischen Ester erhalten werden,, gewinnt man die Säureadditionssalze gevrä.nsehtenfalls_ nach bekannten Methoden.

Die Thienobenzopyrane und Thiopyranobenzopyrane von denen man ausgeht, werden durch Umsetzung der entsprechenden Oxo-Verbindung der Formel VI mit einem Kiedrigalkylmagnesiumhalogenid hergestellt, wie es in der folgenden Reaktionsgleichung veranschaulicht ist:

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OH

VI

R₁MgX

VII

darin haben R^ und R₂ die oben genannten Bedeutungen und X stellt ein Halogenatom dar. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktion?,-"bedingungen inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Pyridin und ähnliche.

Das Pyron der Formel VI kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einem 5-Alkyl- oder 5-Cycloalkylniedrigalkyl-resorcin (IX), wie nachfolgend gezeigt, hergestellt werden:

^(0H

COOAlkyl VIII

IX

VI

Die 5-Alkyl oder 5-Cyc]oalkylniedrigalkyl-resorcin-Zwischenprodukte der Formel IX werden zweckdienlich nach bekannten Verfahren hergestellt (vgl. US-Patentschrift 3 576 798).

Die Ketoester, 4-0xo-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-3-carbonsäurealkylester und 3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-carbonsäurealkylester können nach dem Verfahren von V/oodward und Eastman,

6 -

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J. Am. Chem. Soc.,68, 2229 (1946) hergestellt werden; 4-Oxo-2,3,5,6~tetrahydro-4H-thiopyraii-3-carbonsäurealkylester kann nach der Methode von G-.M. Bennet und L.V.D. Scorah, J. Am. Chem. Soc, JJJ4, (1927) hergestellt werden; und 3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-thiopyran-2~carbonsäurealkylester kann nach dem Verfahren von Leonard und .Figueras, J. Chem. Soc, 74, 917 (1952) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind als milde Tranquilizer geeignet, in Dosen von 5,0 - 20 mg/kg Körpergewicht, täglich. Obwohl die Verbindungen sowohl bei der oralen als auch bei der intraperitonealen Verabreichung Wirksamkeit zeigen, bevorzugt man jedoch zur Zeit den oralen Verabreichungsweg.

Die Aktivität als Tranquilizer wurde mit Hilfe einer Serie von Standardtests nachgewiesen, die in Psychopharmacology, A Ten Year Review, Public Health Service Publication Nr. 1836, beschrieben sind, dazu gehört die Beobachtung des offenkundigen Verhaltens von Mäusen, Ratten, Hunden und Affen, die Blockierung der Kampf reaktion bei Mäusen, die Blockierung von Lernerrungenschaften, etc.

Die Molekülstruktur der erf indung'sgemäßen Verbindungen wurde aufgrund des Studiums ihrer IR-, UV- und NMR-Spektren und ihrer Umwandlungsprodukte zugeordnet und durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte der Elementaranalysen repräsentativer Beispiele bestätigt.

Die folgenden Beispiels dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

B^eispiel 1

1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-(3-methyl-2~octyl)-4-oxo-4H-thieno-[2,3-c'] pll benzopyran _i ' _{| |} .· "

— π —
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A. 3-0x0-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-carbonsäuremethylester.

Man benutzt das Verfahren von Woodward und Eastman (J. Am. Chem. Soc. j>8, 2229; (1946) für die Cyclisierung von 100 g (0,55 Mol) 3-(Methoxycarbonylmethylthio)propionsäuremethylester, wobei man 56 g (65$) 3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-carbonsäuremethylester erhält.

B. 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4-OXO-4H-thieno [2,3-c] [1]benzopyran

Eine Lösung von 2,5 g (0,011 Mol) 5-(3-Methyl-2-octyl)-resorcin und 2,0 g (0,013 Mol) des 3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrοthiophen-2-carbonsäuremethylesters in 50 ml absolutem Äthanol in einem Dreihalskolben, der.mit einem Trockenrohr ausgestattet ist, wird in einem EisAfasser-Bad gekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das 5-(3-Methyl-2-ootyl)-resorcin wird nach der Methode von Adams, MacKenzie und Loev/e (J. Am. Chem. Soc, 70, 664-8 (1948) hergestellt. Man läßt die Reaktionsmischung drei Tage lang bei Raumtemperatur stehen, während dieser Zeit bildet sich eine schwere gelbe Festsubstanz. Man verdampft der Chlorwasserstoff, engt die Mischung ein, filtriert die Pestsubstanz ab und wäscht mit Äthanol. Die Ausbeute des so erhaltenen rohen Benzopyrans beträgt 2,6 g (59#), I¹P = 190 - 205°.

Wiederholte Kristallisation aus absolutem Äthanol ergibt eine Analysenprobe des Materials mit dem Schmelzpunkt 209 - 212°. Analyse, berechnet für C₂₀H₂₆O₅S: C, 69,36; H, 7,51; S, 9,25$

Gef.: C, 69,15; H, 7,41; S, 9,30$

Beispiel 2

1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-c]M benzopyran

Gemäß dem in Beispiel 1B oben beschriebenen Verfahren wird 3-0x0-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-carbonsäuremethylester mit 5-Methylresorcin umgesetzt, wobei man 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] [1]benzopyran erhält.

— 8 —
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Beispiel 3 ■

1,2-Mhydro-7-(2-heptyl)-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] [ij-

benzopyran -^ - - . '

Gemäß dem in Beispiel IB oben beschriebenen Verfahren wird 3-0x0-2,3,4,5-tetraliydrothiophen-2-carbonsäiiremethylester mit 5-(2-Heptyl)-resorcin umgesetzt, v/obei man 1,2-Dihydro-7-(2-heptyl) -9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-cJ [i]benzopyran erhält.

Beispiel 4

7- (3-Cyclopropyl-2-propyl) -1,2-dihydro-9-hydroxy-4-oxo-4H-

thienoll2_r3--c] mbenzopyran --.- - - -

Gemäß dem in Beispiel 1B oben beschriebenen Verfahren wird 3-0x0-2,3,4, S-tetrahydrothiophen^-carbonsäureiiiethylester mit 5-(3-CyClOPrOPyI^-PrOPyI)-resorcin umgesetzt, wobei man 7-(3-0yclopropyl-2-propyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] [i] benzopyran erhält.

Beispiel 5 ' .

1,2-Dihydro-9-hydroxy-4-oxo-7-(1-pentyl)-4H-thieno [2,3-c] [i] -

benzopyran -

Gemäß dem in Beispiel 1B oben beschriebenen Verfahren, wird 3-0x0-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-carbonsäuremthylester mit 5-(1-Pentyl)-resorcin umgesetzt, wobei man 1,2~Dihydro-9-hydroxy-4-oxo-7-(1-pentyl)-4H-thieno [2,3-c] [ijbenzopyran erhält,

Beispiel 6

7-( 1 -Cyclohexyläthyl) -1, ^-dihydro-g-hydroxy^-oxo^H-thieno-

r2_t3-cH [1] benzopyran ,

Gemäß dem in .Beispiel 1B oben beschriebenen Verfahren wird 3-0x0-2,3,4,5-te.trahydrothiophen-2-carbonsäuremethylester mit

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5-(1-Cyclohexyläthyl)-resorcin umgesetzt, wobei man 7-(1-Cyclohexyläthyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] [1 ]-benzopyran erhält.

Beispiel 7

1,2-Dihydro-7-(2-eicosyl) -9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c ] [1]-benzopyran '

Gemäß dem in Beispiel 1B oben beschriebenen Verfahren wird 3-0x0-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-carbonsäuremethylester mit 5-(2-Eicosyl)-resorcin umgesetzt, wobei man 1,2-Dihydro-7-(2-eicosyl)-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c ] [i]benzopyran erhält.

Beispiel 8

1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4H-thieno [2,3-c] L1] benzopyran

Das Grignard-Reagens wird hergestellt, indem man Brommethan in eine Mischung von 7,2 g (0,3 Mol) Magnesiumspäne in Äther hineinperlen läßt. Sobald das gesamte Magnesium sich umgesetzt hat,wird die Lösung kurze Zeit am Rückfluß erwärmt, um überschüssiges Brommethan zu entfernen. Eine Lösung von 9,0 g (0,026 Mol) 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4-oxo~4H-thieno-[2,3-c] [1]benzopyran in 250 ml Benzol gibt man zum Methylraagnesiumbromid und die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei 45 gehalten. Nach der Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid wird die Benzol/Äther-Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man einen grünlichen Harzrückstand erhält. Das Dünnschichtchromatogramm (tlc) (MeOH/CHCl^) zeigt, daß das Material rein ist und die IR- und KMR-Spektren zeigen, daß es sich bei der Verbindung um 5-(3-Methyl-2-octyl)-2-[4,5-dihydro-2-(2-hydroxy-2-propyl)-3-yl]-resorcin handelt.

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Man löst 2,0 g des Trioles in Benzol und erhitzt 3 Stunden am Rückfluß in Anwesenheit einer geringen Menge p-Toluolsulfonsäure. Die.Benzollösung wird eingeengt und der Rückstand wird mit Florisil und reinem Äther/Petroläther chromato graphiert. Die IR-, UV- und HMR-Spektren "bestätigen die Struktur.

Analyse berechnet für C₂₂H₅₂O₂S: C, _N73,33; H, 8,91; S, 8

Gef.: C, 73,10; H, 9,16; S, 8,75/»

Das Harz "besitzt ein ^_maxEt0H von 320 mya (log £3,951). Die IR-, tJV- und HMR-Spektren bestätigen die Pyranstruktur.

Beispiel 9

1,2-Dihydr 0-4.4-dime thyl-9 [4-(morpholino)butyiTlo:^]-7~(3-methyl2-octyl)-4H-thieno [2 , 3-c] [13 benzopyran-hydx-ochlorid

1»H g (3,17 mMole) 1,2-Dihydro-4,4-aimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4H-thieno[2,3-c] [I^benzopyran (hergestellt nach der Methode des Beispiels 8), 0,69 g (3,35 iriMole) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,665 g (3,17 mMole) ^-Morpholinobuttersäure-hydrochlorid (Cruickshank und Sheehan, J. Am. Chem. Soc, 83, 2891 (1961) Pp = 180 - 182°) v/erden in 55 ml Methylenchlorid vereinigt und 4 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der unlösliche Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration entfernt und das Methylenchlorid' wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand.kristallisiert aus 30 ml Äther; die Festsubstanz wird abfiltriert und aus Benzol/Äther umkristallisiert, wobei man 0,5 g (29$) farblose Kristalle erhält, 3?p = 123 - 124°.

Das Material hat einen R„-Wert von 0,5 bei der Dünnschichtchromatographie (tlc) (5$ MeöH/GHClj); die IR- und HMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

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Analyse berechnet für C₃₀H₄₆ClNO₄S: C, 65,27ί Η, 8,40; N, 2,54$

Gef.: C, 64,46; H, 8,19, N, 2,56$

Beispiel 10

1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-9 [-4-(piperidincO-butyryloxy]-7--(3-methyl-2-octyl-4H-tIiieno [2,3-c J Lilbenzopyran-hydrochlqrid

2,86 g (7,95 iriMole) 1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-9-hydroxy-7--(3-methyl-2-octyl)-4H-thieno[2,3-c][i]benzopyran, 1,65 g (7,95 mMole) JT-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid (Cruickshank und Sheehan, J. Am. Chem. Soc, 83, 2891 (1961), Fp = 190 - 192°) und 1,72 g (8,35 iriMole) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 150 ml Methylenchlorid vereinigt und vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Daß unlösliche Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird durch Abfiltrieren entfernt, das Methylenchlorid entfernt man mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Der Rückstand wird in Benzol (30 ml) aufgelöst, man gibt 30 ml Äthyläther hinzu bis eine farblose Pestsubstanz erscheint. Das Material wird abfiltriert und aus Benzol/Äther umkristallisiert, wobei man 3,2 g (73$) farblose Kristalle erhält, Pp = 165 - 167°.

Das Dünnschichtehromatogramm (tlc) (10$ MeOH/CHCl,) zeigt, daß das Material rein ist; die IR- und NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Analyse berechnet für C₅₁H₄₈ClNO₅S: C, 67,66; H, 8,79; N, 2,55$

Gef.: C, 67,67; II, 8,88; N, 2,65$

Beispiel 11

1,2-Dihydro-9- n3-(piperidino)-propi.onoxy]-4 ,4,7-trimethyl-4H-thieno Γ2,3-ο~! [Ijbenzopyran

Gemäß dem in Beispiel 8 oben beschriebenen Verfahren wird 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-methyl-4-oxo-4II-thieno [2, 3-c] [1 j -

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benzopyran mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt, wobei man 1,2-Dihydro-9-hydroxy-4,4,7-trimethyl-4H-thieno [2,3-c ] [1] benzopyran erhält. Das Benzopyran wird dann mit ß-Piperidinopropionsäure und Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt und .ergibt den gewünschten Ester.

Beispiel 12

1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-7-( 2-

Durch Umsetzung von 1,2-Dihydro-7-(2-heptyl)-9-hydroxy-4-oxo-4H-thi en ο [2, 3-c] [1J benzopyran mit Methylmagnesiumbromid gemäß dem in Beispiel 8 oben beschriebenen Verfahren, erhält man i,2-Dihydro-4,4-dimethyl-7-(2-heptyl)-9-hydroxy-4H-thieno-[2,3-c] [1]benzopyran. Das Benzopyran wird dann mit Morpholinoessigsäure und Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Beispiel 13 .

7-(3-Gyclopropyl-2-propyl)-4,4-dimethyl-i,2-dihydro-9-[4-(piperidino)but7/ryloxy]-4H-thieno [2,3-cJ [1] benzopyran-hydrochlorid

7-(3-Cyclopropyl-2-propyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2, 3-c3 [1] benzopyran wird mit Methylmagnesiumbromid gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man 7-(3-Cycloprop3'-l-2-propyl)-4,4-dimethyl-1,2-dihydro-9-hydroxy-4H-thieno [2, 3-c] [1]benzopyran erhält, das dann mit T-Piperiodinobuttersäure-hydrochlorid und Dicyclohexylearbodiimid gemäß der Methode des Beispieles 10 umgesetzt wird, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Beispiel 14

1, 2-Dihydro-4,4-dimethyl-9- [5-(N-methylpip3razinö)valeryloxy]-7-(1 -pentyl) -4H-thieno [2»3-c] [1 ] benzopyran-dihydrobromid

1,2-Dihydro-9-hydroxy-4-oxo-7-(1-pentyl)-4H-thieno [2,3-c] [1] -

- 13 - ^; ' 309828/1173

benzopyran wird mit Methylmagnesiumbromid gemäß dem oben in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man 1,2-Mhydro-4,4-dimethyl-9-hydroxy-7-( 1 -pentyl)-4H-thieno [2,3-c] [1 ]· benzopyran erhält. Das Benzopyran wird dann mit N-Methylpiperazinovaleriansäure-dihydrobromid und Dicyclohexylcarbo-diimid gemäß der Methode des Beispieles 9 umgesetzt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Beispiel 1 5

7-(1-Cyclohexyläthyl)-1,2-dihydro~4,4-dimethyl-9 [3-(homopiperidino)propionyloxy3-4H-thieno H2,3-cl[1] benzopyran __„

7-(1-^:-Cyclohexyläthyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno-[2,3-c] [1] benzopyran wird mit Methylmagnesiumbromid gemäß dem oben in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren uingesetzc, wobei man 7-(1-Cyclohexyläthyl)-1,2-dihydro-4,4-dimethyl-9-hydroxy-4H-thieno[2,3-c] [1]benzopyran erhält. Das Benzopyran v/ird dann mit ß-Homopiperidinopropionsäure und Dicyclohexylcarboddimid gemäß der Methode des Beispieles 9 umgesetzt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Beispiel 16

1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-7-(2-eicosyl)-9- [4-(thiomorpholine)-butyryloxy_r1-4H-thieno [2,3-c]Q]benzopyran

1,2-Dihydro-7-(2-eicosyl)-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] [1] benzopyran wird mit Methylmagnesiumbromid gemäß dem oben in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man 1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-7-(2-eicosyl)-9-hydroxy-4H-thieno[2,3-c] [i]benzopyran erhält. Das Benzopyran wird dann mit JT-Thiomorpholinobuttersäure, Acetatsalz und Dicyclohexylcarbodiimid gemäß der Methode des Beispieles 10 umgesetzt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

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Beispiel 17

4,4-Di-( 1-hexyl)-1,2~dihydro-9- [4-(pyrrolidino)-butyryloxy]-4H-tI'iiGno [2,3-c3 [1J"ben2opyran-hydrobromid

Durch Umsetzung von 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-methyl-4-oxo~4H-thieno[2,3-c3l [1] benzopyran mit n-Hexylmagnesiumbromid, gemäß dein in Beispiel 8 oben "beschriebenen Verfahren, erhält man 4,4-Di-(1-hexyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-7-methyl-4H-thieno-[2,3-c~J [1] benzopyran.. Das Benzopyran v/ird dann mit Γ-Pyrrolidinobuttersaure, Hydrobromidsalz und Dicyclohexylcarbodiimid gemäß der Methode des Beispieles 10 umgesetzt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Beispiel 18

7-(3-Cyclopropyl-2-propyl)-4,4-di-(1-hexyl)-1,2-dihydro~9- morpholinoacetoxy--4H-thi ep-Q [2 ₇ 3-c] υ 1 benzopyran

Durch Umsetzung von 7-(3-Gyclopropyl-2-propyl)-1,2~dihydro-9-h3rdroxy-4-oxo-4H-thieno [^2,3-c] [1]benzopyran mit n-Hexylmagnesiumbromid, gemäß dem in Beispiel 8 oben beschriebenen Verfahren, erhält man 7-(3-Cycloprop3'"l-2-propyl)-4,4-di-(1-hexyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-4H-thieno [2,3-c] [1] benzopyran. Das Benzopyran wird dann mit Ilorpholinoessigsäure und Dicyclohexylcarbodiimid gemäß der Methode des Beispieles 9 umgesetzt, wobei man.den gewünschten Ester erhält.

Beispiel 19

A. 4-0x0-2, 3 j 4, 5-tetrahydr othiophen-3-carbonsäuc em ethyl ester.

Kan benutzt das Verfahren von Woodward und Eastman (J. Am. Chem. Soc. 68, 2229 (1946) für die Cyclisierung von 48 g (0,25 Mol) 3~(Methoxycai'bonylniethylthio)-propionsä\iremethyiester, wobei man 19,8 g (50$) 4-0xo-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-3-carbonsä-uremethylester erhält. Die IR- und IMR-Spektren zeigen, daß das Produkt das gev/ünschte Isomere ist'.

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B. 1,3-Dihydro-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4-0X0-41^ thi eno-

ß?4-c] [ijbenzopyran

Eine Lösung von 20 g (0,125 Mol) 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-3-carbonsäuremethylester und 32 g (0,135 Mol) 5-(3-Methyl-2-octyl)-resorcin in 200 ml absolutem Äthanol wird in einem Eis/Sal&bad gekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Man läßt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 72 Stunden lang stehen und entfernt die gebildete Pestsubstanz durch Abfiltrieren. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 16 g (37^) Fp = 165 - 166°. Die Struktur wird durch die IR- und NMR-Spektren bestätigt.

C. 1,3-Dihydro-4,4-dimethyl-7-(3-methyl·-2-octyl)- [4-(morpholinobutyryloxy.l-4H-thieno,ζ3_?4] [iibenzopyran-hydrochlorid

Eine Suspension von 6,0 g (0,017 Mol) des obigen Pyrons in 150 ml Benzol gibt man zu einem Grignard-Reagenz, das durch Zugabe von Brommethan zu 8,47 g (0,36 Mol) Magnesiumspänen in 100 ml Äther hergestellt worden ist. Die Mischung v/ird 24 Stunden lang bei 45 erwärmt und dann durch Zugabe von verdünnter Chlorv/asser st off säur elö sung zersetzt. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein, v/obei man einen gummiartigen Rückstand erhält. Dieses Material wird in Benzol aufgelöst und 3 Stunden lang mit einigen wenigen Kristallen von p-Toluol&ulfonsäure am Rückfluß erwärmt. Die Benzol]ösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, v/obei man ein dunkles Harz erhält, das an Plorisil [0,25 mm - 0,15 mm (60 - 100 meoti)] und mit Äther/ Petroläther-Jjösungsmittelgemisch chromatographiert v/ird. Man erhält 2,6 g (42$) farbloses Harz. Das Dürmschichtchromatogramm (tlc) (20^ Äther/Petroläther) zeigt, daß das Material rein ist, es besitzt ein λ?^* ²⁸⁴ ^mP- (log £4,157). Die IH- und KMR-Spektren stimmen mit der -vorgeschlagenen Struktur überein.

Analyse berechnet für C₂₂Ii₅₂O₂S: C, 73,33; H, 8

Gef.: C, 73,21; H, 8,76%

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Das Benzopyran wir mit äquimolaren Mengen if'-Morpholinbutt ersäur e-hydr ο chi or id und Dlcyclohexylcarbodiimid umgesetzt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Beispiel 20

1,2-DihydroMC&ydroxy-8-(3-methyl72-oxtyl)-5-oxo-4H, 5H-thiopyrano [3,4-c] [Tjbenzopyran '

Eine Lösung von 6,4 g (0,027 Mol) von 5-(3-Methyl-2-octy])-resorcin des Beispieles 1 und 5,0 g (0,0266 Mol) 4-Oxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiop2rran-3-carbonsäureät]iylester (hergestellt nach der Methode von Bennett und Scorah, J. Chem. Soc, 194; 1927) in 35 ml absolutem Äthanol wird in einem Eisbad gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die erhaltene tiefrote Lösung wird fest verschlossen und bei Raumtemperatur 120 Stunden lang stehen gelassen. Nach einem Tag hat sich gelbes kristallines Material am Boden des Kolbens angesammelt. Die Reaktionsmischung v/ird vorsichtig 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt, gekühlt und auf ein Wasser/ Eisgemisch gegossen. Das ausfallende harzartige Material wird mit mehreren Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit wässrigen Kaliumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 7,5 g einer hell gefärbten Festsubstanz zurück. Dieses Material wird mehrmals mit siedendem Petroläther verrieben, um nicht umgesetzten Ketoester zu entfernen. Der Rückstand wird aus einem Äthylacetat/Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 6,5 g (6856) der gewünschten Verbindung erhält, Ip = 153 - 155°.

Das HMR-Spektrum dieses Materials stimmt mit der zugeordneten Struktur überein. Aus einem anderen Ansatz wurde die Analysenprobe, Pp = 150 - 152°, nach zwei Umkristallisationen aus Athylacetat/Petroläther erhalten, λ 5^ 310 ma '(log E 3,996).

max *

5^ max

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Analyse "berechnet für C₂₁H₂₈OS₅: C, 70»00; H, 7,78; S, 8,89$

Gef.: C, 69,99; H, 7,99; S, 8,83$

Beispiel 21

1,2-Dihydro-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8-(3-methyl-2-octyl)-4H, 5H-thiPoyrano [3 , 4-c] [1l benzopyran ,

Ein Grignard-Reagenz v/ird hergestellt in einer zuvor mit der Flamme erwärmten Apparatur, unter einer Stickstoffatmosphäre, indem man Brommethan in einen 250 ml Dreihals-Rundkolben hineinperlen läßt, der 2,03 g (0,0833 Mol) Magnesium in 50 ml trockenem Äther enthält. Sobald das gesamte Magnesium reagiert hat,werden 10 ml Äther aus der Reaktionsmischung abdestilliert, um überschüssiges Brommethan zu entfernen. Eine Lösung von 3 g (0,00733 Mol) des Thiopyrones, wie es oben hergestellt worden ist, wird in 30 ml trockenem Benzol und 1? ml trockenem Äther suspendiert und tropfenweise im Verlauf von 45 Minuten zur Grignard-lösung gegeben. Die Reaktionsmischung v/ird 5 Tage lang am Rückfluß erwärmt, abgekühlt und langsam in eine Mischung von 75 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 50 g Eis gegossen. Die Benzolschicht \vird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen mit V/asser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung, erneut mit Wasser, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei man 3,5 g braunen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird in I50 ml trockenem n-Heptan gelöst und sobald die Lösung zum Sieden erhitzt ist, gibt man 4 Tropfen 48$ige Bromv/asserstoffsäure hinzu. Nach 40 Minuten langem Erhitzen läßt man die Lösung über Nacht stehen, dann filtriert man, um kleine Mengen Niederschlag zu entfernen. Eindampfen des Filtrates ergibt 2,6 g (84$) rohes Thiopyran. 1 g dieses Materiales, gereinigt in zwei 0,5 g-Ansätzen durch Erhitzen in einer Sublimationsvorrichtung bei 150 /0,1 mm, ergeben 200 mg eines gelben viskosen Öles der gewünschten Verbindung.

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2866

Das NMR-Spektrum dieses Öles stimmt mit der Struktur des gewünschten Produktes überein. Die Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Hexan, 1:9) zeigt einen Hauptfleck (R_f = 0,80) und einen kleineren Fleck (R_f = 0,74). Im UV-Spektrum liegt ^^Hi 275 .mn (log 3,6).

Analyse berechnet für C₂₅H₅₄O₂S: C, 73,74; H, 9,15; S, 8,56$

Gef.: C, 73,57; H, 9,14; S, 8,76;

Beispiel 22

1,2-Dihydr_o-5, 5-dime-thyl-8-( 3-methyl-2-octyl)-10- [4-(piperidino)-butyryloxy.l -4H,5H~thiopyrano [3 , 4~c] [IJ benzopyrgn-hydrochlorid

Das Benzopyran des Beispieles 21 wird mit if-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid und Dicyclohexylcarbodiimid nach der Methode des Beispieles 9 umgesetzt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Beispiel 23

3-0>:o-2,3,4, 5-tetrahydro-6H-thio _i pyr _i an-2-carbonsäuremethylester.

Man "benutzt das Verfahren τοη leonard und Pigueras (J. Am. Chem. Soc. 74, 917 (1952) zur Cyclisierung von 20 g Carbmethoxymethyl-Jf-carbmethoxypropyl-sulfid, wobei man 11,1 g (70$) ' 3-0x0-2,3,4,5-tetrahydro~6H-thiopyran-2-carbonsäuremethyl~ ester erhält. Die Struktur wird durch die IR- und NMR-Spektren bestätigt.

Beispiel 24

1,2~Dihydro-10-hydro^-8-(3-methyl-2-octyl)-5-oxo-3H, 5H-thiopyrano 2_y 3-c 1 benzopyran -

Eine lösung von 14,2 g (0,06 Mol) 5-(3-Methyl-2-octyl)-resorcin und 11,1 g (0,063 Mol) 3-0xo-2,3,4,5-tetraliydro-6H-thiopyran-2-carbonsäuremeht3'"lester in 90 ml absolutem Äthanol wird in einem Eis/Salz-Bad gekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff

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gesättigt. Nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Äthanol mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 28,0 g Rückstand, der an Florisil [0,25 mm - 0,15 mm (60 - 100 Mesh)] und mit Methanol/Chloroform-Lösungsmittelgemisch chromatographiert wird. Man erhält insgesamt 10 g rohe Festsubstanz aus I^igen Methanol/Chloroform-Fraktionen. Das Material wird zweimal aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 8,5 (40$) farblose Kristalle erhält, Fp = 131 - 133°. Die Struktur wird durch die IR- und NMR-Spektren bestätigt.

Beispiel 25

1,2-Dihydro-5,5-dimethyl-iO-hydroxy-8-(3-methyl-2-octyl)-3H, 5H-thiopyrano [2,3-c] [1]bengopyran

Methylmagnesiumbromid wird hergestellt, indem man Brommethan in eine Mischung aus 7,68 g (0,32 Mol) Magnesiumspäne in Äther einperlen läßt. Sobald das gesamteMagnesium reagiert hat/wird die Lösung kurze Zeit am Rückfluß erwärmt, um überschüssiges Brommethan zu entfernen. Eine Lösung von 6,96 g (0,02 Mol) des Pyrons (hergestellt wie oben) in Benzol wird zugefügt und die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei 45 gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid zersetzt; die organische Schicht trennt man ab und die wässrige Schicht extrahiertman zweimal mit Äther. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen harzigen Rückstand erhält. Die IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich bei der Verbindung um 5-(3-Methyl-2-oetyl)-2-[4,5-dihydro-2-(2-hydroxy-2-propyl)-6H-thi opyran-3-yl]-resorcin hand elt.

Man gibt eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure zu einer Benzollösung des obigen Triols und erhitzt die Mischung 1 1/2 Stunden lang in Anwesenheit von Stickstoff am Rückfluß. Die Benzol-

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lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man einen grünlich- ' braunen Rückstand erhält.

Die Chromatographie an Florisil [0,25 - 0,15 mm (60 - 100 mesh)] und mit abgestuften Äther/Petroläther-Iiösungsmittelgemisehen ergibt 5,2 g (60$) eineßnahezu farblosen Harzes. Das Harz hat ein ^^Et°^H von 305 mu (log £4,262) und die IR-, ¹HMR- und UV-Spektren bestätigen die Struktur als 1,2-Dihydro-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8-(3-methyl-2-octyl)-3H,5H-thiopyrano[2,3-cJ [I]-benzopyran.

Analyse berechnet für C₂₅H₅₄O₂S: C, 73,73; H, 9,15; S, 8,54$

Gef.: C, 73,55; H, 9,12; S, 8,45$

Beispiel 26

1,2-Dihydr 0-5, S-dimethyl-e- ( 3-methyl-2-oc tyl) -10- [4- (morpholifio) ■ butyryloxyi -3H, 5H-thiopyrano [2,3-c J [1Hbenzopyrano-hydrochlorid

Das Benzopyran des Beispieles 25 wird mit tf^Morpholinobuttersäure, Hydrochloridsalz und Dicyclohexylcarbociiimid nach der Methode des Beispieles 10 umgesetzt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

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Claims

CASE: 2866 PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin η für 0-3 steht, m für 0-3 steht und ra + η = 2 oder 3, R-j Niedrigalkyl bedeutet, Rp Alkyl oder Cycloalkylniedrigalkyl bedeutet und R 3 für:

-C-(CH₉) -N

^{2 n}

steht, worin η eine ganze Zahl von 1-8 bedeutet, a eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet, b eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet und X für CH₂, 0, S oder NR. steht, worin R- Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, v/enn jedoch X für 0, S oder NRj stehXf müssen a und b jeweils 2 bedeuten; sowie deren Säureadditionssalze.

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2866'

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Restes IU η für 3 steht, X für 0 oder steht und a und b jeweils 2 bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch .gekennzeichnet) daß m für 1 steht, η ebenfalls für 1 steht und die Verbindung die folgende Formel hat:

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Restes R, η für 3 steht, X für O.oder steht und a und b jeweils 2 bedeuten.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für O steht, η für 2 steht und die Verbindung die folgende Formel besitzt:

(R.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Restes R, η-für 3 steht, X für 0 oder steht und a und b jeweils 2 bedeuten.

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2866

7. Verbindungen nach Anspruch 6, nämlich 2,3-Dihydro-4,4-dimethyl~7-(3-me thyl-2-oc tyl )-9- [6- (morpholino)butyryloxy]-4H-thieno[4,5-c] [i]benzopyran oder eines seiner Säureadditionssalze.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 1 steht, η für 2 steht und die Verbindung die folgende Formel hat:

OR.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Restes R., η für 3 steht, X für 0 oder CHp steht und a. und b jev/eils 2 bedeuten.

10. Verbindungen nach Anspruch 9, nämlich 3,4-Dihydro-5,5-dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(morpholino)butyry 1-oxy]-iH,5H-thiopyrano[4,5-c] [1 ]benzopyran oder eines seiner Säureadditionssalze.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 0 steht, η 3 bedeutet und die Verbindung die folgende Formel besitzt:

iR.

^L-R,

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2866

JS

2283129

12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Restes R, η für 3 steht, X für O oder steht und a und b jeweils 2 bedeuten.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, nämlich 2,3-Mhydro-5,5~dimethyl-8-(3-methyl~2-octyl)-10-[4 -(pip er idino)butyryloxy] -4H, 5H-thiopyrano Qj,6-c] [1] benzopyran oder eines seiner Säureadditionssalze.

14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 2 steht, η für 0 steht und die Verbindung die folgende Formel besitzt:

15. Verbindungen.nach Anspruch I4, dadurch gekennzeichnet,

daß in der Formel des Restes R„ η für 3 steht. X für 0 oder

CHp steht und a und b jev/eils' 2 bedeuten.

16. Verbindungen nach Anspruch 15, nämlich 1,2-Dihydro-^

4,4-dimethyl-9- [4- (morpholino) butyryloxy] -7- (3-methy!-2-octyl) 4H-thieno O2,3-cJ p] benzopyran-hydrochlorid.

17. Verbindungen nach Anspruch 15, nämlich 1,2-Dihydro-

4,4-dimethyl-9- [4- (piperidino) butyryloxy] -7- ( 3-methyl-2-octyl) 4H-thieno [2,3-c] [1] benzopyran-hydrochlorid'.

18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 2, 11 für 1 steht und die Verbindung die folgende Formel besitzt:

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OR-

19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Restes R~ η für 3 steht, X für 0 oder CHp steht und a und b jeweils 2 "bedeuten.

20. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 3 und η für 0 steht und die Verbindung die folgende Formel besitzt:

OR.

21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Restes R, η für 3 steht, X für 0 oder CH2 steht und a und b jeweils 2 bedeuten.

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