DE2262912A1

DE2262912A1 - Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2262912A1
Application number: DE19722262912
Authority: DE
Inventors: Katsumi Ito; Shintaro Kikuchi; Akio Miyake; Yoshikazu Oka; Kiyoshi Omura; Shojiro Yurugi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-12-28
Filing date: 1972-12-22
Publication date: 1973-07-12
Also published as: BE793345A; NO137011B; NO137011C; FR2166101A1; NL7217773A; FR2166101B1; CA987323A; CH590278A5

Description

ryrido/5^-d7pyridazinderivate und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue Pyrido/3, 4-c[7pyridazinderivate mit starker diuretischer Wirkung.

Zahlreiche Arten von Diuretika, von denen einige in der Praxis angewandt werden, sind entwickelt worden. Als typische Beispiele sind die Chlorthiazidderivate, Acetazolamid, Triamteren, Trifrocin und Purosemid zu nennen. Die bekannten Diuretika sind jedoch nicht sehr befriedigend, da sie einen oder mehrere der folgenden Nachteile · aufweisen: Sie fördern die Ausscheidung von Kalium sowie von Natrium, verursachen Nebenwirkungen (z.B. Erhöhung des Blutzuckergehalts und des Harnsäuregehalts im Blutserum) bei Einnahme über lange Zeit und haben eine ziemlich geringe diuretische Wirkung und eine ziemlich hohe Toxizität.

Die neuen Pyrido/3*,4-d7pyridazinderivate weisen die vorstehend genannten Nachteile nicht auf und erwiesen sich als wirksame und verbesserte Diuretika. Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen Pyrido/3,4-d7pyridazinderivate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie ein großtechnisch durchführbares Verfahren zur Her-

309828/1137

stellung dieser neuen Verbindungen«

Die Pyrido/3,4-d7pyridazinderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

(D

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 "bis 4 C-Atomen, R₂ ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen oder ein unsubstituierter oder mit einem niederen Alkoxyrest mit 1 bis

3 C-Atomen, einem niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierter Phenylrest, Naphthylrest, Furylrest oder Pyridylrest, R, ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkoxyrest mit 1 bis

4 C-Atomen und R. eine unsubstituierte oder mit einem Methylrest oder Äthylrest substituierte Morpholitiogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist.

Der Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, für den R₁ und Rp stehen können, ist beispielsweise ein Methylrest, Äthyl-Test, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest, Isobutylrest, sek.-Butylrest oder tert.-Butyliest.

Der Aralkylrest, für den R₂ stehen kann, ist beispielsweise ein Benzylrest oder Phenyläthylrest.

Als niederer Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, für den R₅ stehen kann, kommen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy in Frage.

Der Substituent des Restes R₂ ist im Falle des Alkoxyrestes mit 1 bis 3 C-Atomen beispielsweise ein Methoxyrest, Äth-

309828/1 137

oxyrest,n-Propoxyrest oder Isopropoxyrest, im Falle dea Alkylrestes mit 1 bis 3 C-Atomen beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest oder Isopropylrest und im Falle des Halogenatoms beispielsweise ein Chlor-_ atom, Bromatom, Fluoratom oder Jodatom.

Die Reste R₂ oder R. können einfach oder mehrfach substituiert sein und enthalten vorzugsweise einen oder zwei Substituenten. Wenn diese Reste mehrfach substituiert sind, können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (i) kommen Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und Salze mit organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Apfelsäure, in. Frage»

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (l) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können nach den nachstehend beschriebenen Verfahren (A) und (B) hergestellt werden.

Beim Verfahren (A) werden die Verbindungen (I) hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel

R, X

J- I

(II)

in der R₁, R₂ und R^ die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom oder eine iDhiogruppe ist, mit einem unsubstituierten oder mit einem Methylrest oder Äthylrest substituierten Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin umgesetzt werden.

Nach dem Verfahren (B) werden die Verbindungen (I) durch Oxydation- von Verbindungen der allgemeinen Formel

309828/ 1 1 37

(in)

in der R₂, R* und R. die oben genannten Bedeutungen haben und Rc ein leicht abspaltbarer Kohlenwasserstoffrest ist, hergestellt.

Die Thiogruppe, die durch die Vorstehende Reaktion entfernt werden muß, ist gewöhnlich ein Rest der allgemeinen Formel -S(O)mR, worin m für 0, 1 oder 2 und R für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen, z.B. einen Benzylrest oder Pbenyläthylrest oder einen aromatischen Rest, z.B. einen Phenylrest oder Tolylrest, steht.

Der leicht abspaltbare Kohlenwasserstoffrest ist im allgemeinen ein Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen, z.B. ein Benzylrest oder Phenyläthylrest, oder ein Alkylrest oder Alkenylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. ein Isopropylrest, tert.-Butylrest, sek.-Butylrest oder Allylrest. Vorzugsweise ist der Alkylrest oder Alkenylrest verzweigt.

Als Halogenatom, für das X steht, kommen beispielsweise Chlor, Brom, Fluor und Jod in Frage.

Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), in der X ein Halogenatom ist, werden beispielsweise hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln

COOR_fi R₂ I

R* 3

(IV)

309828/113 7

22S29Y2

worin R₁, R₂ und R* die oben genannten Bedeutungen haben und■ tic ein niederer Älkylrest mit 1 bis 5 C-Ätömen ist,-mit Hydrazin unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel

3 0 (VI)

in der IL, R₂ ^un<ä % ^^iö oben genannten Bedeutungen haben, und Umsetzung der Verbindungen (Vl) mit Biösphöro-xychlö'-rid zu Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R^, R₂ und R* die oben genannten Bedeutungen haben und Y ein Halogenätom ist*

Die Ausgangsverbindungen der Formel (H)* in der X eine ihiogruppe ist, werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit einem Metallhydrosulfid, z.B. Uatriumhydrosulfid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel

SH

(VIII).

in der R^, R₂ und R_- die oben genannten Bedeutungen haben, und Urasetzung der erhaltenen Verbindungen (VIII) Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

RZ (ϊχ)

in der R die oben genannte Bedeutung hat und Z ein Halogen-

309828/1137

atom oder ein aromatischer Sulfonyloxyrest, z.B. ein p-Toluolsulfonyloxyrest ist, zu Verbindungen der allgemeinen formel

in der R₁, R₂ und R* die oben genannten Bedeutungen haben, und gegebenenfalls durch Umsetzung der Verbindungen (X) mit einem Oxydationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxyd» m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formeln

SOR

iund/pder

SOR

(XI) (XII)

worin R₁, R₂, R-, und R die oben genannten Bedeutungen haben.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) werden beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt» bei dem man Verbindungen der allgemeinen Formel

h ?4

R/ T T (ΧΙΟ)

in der R₂, R^, R^ und R^ die oben genannten Bedeutungen haben, auf die im Zusammenhang mit dem Verfahren (A) beschriebene Weise herstellt und diese Verbindungen in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladiumkohle, hydriert.

Wenn beim Verfahren (A) von der Verbindung (II), in der X

3098 2 8/1137

ein Halogenatom ist, ausgegangen wird, wird die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt» Geeignet sind alle Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Alkohole wie Methylalkohol und Äthylalkohol, Äther, z.B„ Tetrahydrofuran und Äthyläther, Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol und Chloroform, und Ester, z.B. Äthylacetat. Zur Entfernung des als Nebenprodukt während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffs kann dem Reaktionssystem ferner ein geeignetes basisches Reagens, z.B. Pyridin und N,N-Dimethylanilin, als Säureakzeptor zugesetzt werden.

Das substituierte oder unsubstituierte Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin wird im allgemeinen in einer Menge von wenigstens 2 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Wenn das cyclische Amin im Überschuß verwendet wird, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion sowie als Säureakzeptor dienen.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von -20° bis 300⁰O, vorzugsweise im Bereich von 15° bis 150 C. Die Reaktion ist gewöhnlich in einer Zeit von 1 bis 5 Stunden beendet.

Wenn beim Verfahren (A) von Verbindungen der Formel (II), in der X eine Thiogruppe ist, ausgegangen wird, kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen vie in dem Fall, in dem X ein Halogenatom ist, gearbeitet werden. In diesem Pail ist es jedoch zur Erzielung höherer Ausbeuten zweckmäßig, die Reaktion unter einem erhöhten Druck von 1 bis 100 Atm. (Manometerdruck) und bei einer Temperatur von 20 bis 300⁰C, vorzugsweise von 50 bis 25O°C, durchzuführen.

Beim Verfahren (B) wird die Reaktion im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem Oxydationsmittel zusammengeführt werden. Geeignet sind übliche Oxydationsmittel, z.B. Permangansäure oder Permanganat, Salpetersäure, Halogene, z.BoChlor und Brom, Peroxyde, z.B. Wasserstoffperoxyd, Schwefelsäure-

3 0 9828/1137

verbindungen, z.B. Carosche Säure, Sauerstoffsäuren, z.B. Chlorsäure und Brom3äure, oder ihre Salze, Metallkomplexe, z.B. Kaliumferricyanid, Metallsalze, z.B. Eisen(IIl)-chlorid und Kupfer(II)-sulfat, Sauerstoff und Bauerstoffhaltige Gase, z.B. Luft, Metalloxyde, Nitrobenzol und Jodverbindungen. Von diesen Oxydationsmitteln werden Xaliuiiferricyanid, Sauerstoff, Luft und Nitrobenzol bevorzugt. Bei Verwendung von Kaliumferricyanid 1st es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten.

Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Wasser, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlormethan, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Diäthyläther, und Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -10° bis 15O⁰C, vorzugsweise von 20° bis 100⁰C durchgeführt. Sie ist im allgemeinen in einer Zeit von 1 bis 10 Stunden beendet.

Das Oxydationsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 50 Mol, vorzugsweise 1,2 bis 20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet.

Nach der Reaktion nach dem Verfahren (A) oder (B) wird das Reaktionsprodukt normalerweise aus dem Reaktionsgemisch in Form einer freien Base nach üblichen Verfahren, z.B. durch Eindampfen, Kristallisation oder Chromatographie, isoliert. Natürlich kann das in Form der freien Base anfallende Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Verfahren in die oben genannten pharmazeutisch unbedenklichen Salze umgewandelt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind wirksame Diuretika, die im einzelnen die folgenden Eigenschaften aufweisen:

309828/1137

1) Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksame und starke Diuretika» .

2) Sie haben eine äußerst geringe Toxizität.

3) Sie bewirken die Ausscheidung einer großen Menge des Natriumions, jedoch nur einerverhältnismäßig geringen Menge des Kaliumions, da:, sin wesentliches Element des menschlichen Körpers ist, mit dem Harn» Das Ausscheidungsverhältnis von Na⁺/K⁺ im Harn ist somit bei den Verbindungen gemäß der Erfindung verhältnismäßig hoch.

4) Die Verbindungen gemäß der Erfindung können bei Mensch und Tier, bei denen eine maximale Diurese mit bekannten Diuretika bewirkt wird, eine deutliche zusätzliche diuretische Reaktion hervorrufen. Diese Tatsache läßt darauf schließen, daß der Mechanismus der diuretischen Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung von dem bekannter Diuretika verschieden ist. Durch Kombination der Verbindungen gemäß der Erfindung mit anderen bekannten Diuretika kann somit eine stark gesteigerte diuretische Wirkung hervorgebracht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Diuretika als solche oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Zubereitungen in Mischung mit geeigneten üblichen Trägern oder Hilfsstoffen verabreicht. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln und Injektionsflüssigkeiten in Präge, die oral oder parenteral verabreicht werden können. Die übliche Tagesdosis der Verbindungen liegt im Bereich von etwa 10.bis 200 mg für den Erwachsenen bei oraler Verabreichung und im Bereich von etwa 5 bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung. .

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

309828/1137

_ ic -

22629t2

Herstellung der Ausgangsmaterialien

1) Herstellung von 1 ^-Dichlor^-Cp , 4-d7pyridazin

10 Gew.-Teile 3,4-Diäthoxycarbonyl-6-(p-metboxyphenyl)-2-methylpyridin werden zu 40 Raumteilen Hydrazinhydrat gegp- , ben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und in 100 Raumteilen Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert, wobei 1,2,3,4-Tetrahydro-7-(p-methoxyphenyl)-5-methyl-1,4-dioxopyrido/3_f4-d7pyridazin in Form von farblosen feinen Kristallen gebildet wird. 3,0 Gew.-Teile der feinen Kristalle, 45 Raumteile Phosphoroxychlorid und 4»5 Raumteile N, N-Dimethylanilin werden gemischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei einer Temperatur von 90 bis 100⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 214-219°C (Zers.) hat, in Form von blaßgelben Nadeln erhalten wird.

2) Herstellung von 1^-Dimethylmercapto-T-phenyl-pyrido- 13* 4-d/pyridazin

Eine methanolische Löeung von Kaliomhydrosulfid wird durch Umsetzung von 7 Gew.-Teilen Kalimahydroxyd, 150 Raumteilen Methanol und Schwefelwasserstoffgas nach dem bekannten Verfahren hergestellt. Zu dieser Lösung werden 4,2 Gew.-Teile 1 ^-Dichlor^-phenyl-pyrido/J,4-d/pyridazin gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zu 50 Raumteilen Wasser gegeben, wobei sich eine Lösung bildet. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, wobei gelbe Kristalle ausgefällt werden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,4-Dimercapto-7-phenyl-

309828/1137

2282912

pyrido/3,4-d7pyridazin vom Schmelzpunkt 212-215 C (Zers.) erhalten wird»

3,0 Gew.-Teile der so hergestellten Verbindung werden zu 220 Raumteilen einer TO^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gegeben, worauf 3,7 Gew^-Teile Methyljodid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei Kristalle ausgefällt werden* Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 155°C erhalten wird«

3)" Herstellung von 1 ^- 7-phehylpyrido/3,4-ä_7pyridazin

7,6 Gew.-Teile Äthyl-2-amino-2-benzylacrylat und 8i1 Gew«- Teile Äthyl-2-benzoylacetat werden in 10 Raumteilen Methanol gelöst. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 50 Raumteile Hydrazinhydrat und 10 Raumteile Wasser gegeben« Das Gemisch wird 7,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wobei 9,0 Gewo-Teile des Hydraziniumsalzes von 1 ^-Dihyäroxy^-benzyl-T-phenylpyrido/f^-ciZ-pyridazin erhalten werden.

9,0 Gew.-Teile des Produkts werden in 2,5$iger Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wobei 7,3 Gew.-Teile 1,4-Dihydroxy-5-benzyl-7-phenylpyrido/f,4-d7pyridazin erhalten werden.

7,3 Teile des Produkts werden zu einem Gemisch von 70 Raumteilen Phosphoroxychlorid und 14 Raiamteilen Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 110⁰C erhitzt, worauf überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abgedampft wird. Das Rückstand wird in Eiswasser

309828/1137

gegeben. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Chloroform-Äther umkristallisiert, wobei 8,0 Gew,-Teile 1,4-Dichlor-5-benzyl-7-ph^/enylpyrido/5't4-d7pyridazin erhalten werden.

8,0 Teile des Produkts werden in 60 Raumteilen Morßholin gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei 150 C gehalten, worauf überschüssiges Morpholin unter vermindertem Druck abgedampft wird. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und mit Äthanol gewaschen, wobei 8,0 Gew.-Teile 1,4-Dimorpholi&o-5-benzyl-. 7-phenyl-pyrido/3,4-d7pyridazin vom Schmelzpunkt 165 bis 168⁰C erhalten werden.

3,0 Teile des Produkts werden in 30 Raumteilen Essigsäure gelöst, worauf Palladiumkohle zugesetzt wird. Die katalytische Hydrierung wird bei Normaldruck durchgeführt. Nach einer Hydrierzeit von 21 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei gelbe Kristalle ausgefällt werden. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen, wobei 1 Gew.-Teil 1,4-Dimorpholino-5-benzyl-5,6-dihydro-7-phenylpyrido/3,4-d7pyridazin v,om Schmelzpunkt 168-17O⁰C erhalten wird.

Beispiel 1

0,5 Teile 1 ^-Dichlor^-methyl-S-methoxypyrido/T^-^- pyridazin "und 3,6 Teile Morpholin verden 1,5 Stunden bei 80 C gehalten, worauf das überschüssige Morpholin abdestilliert wird. Dem Rückstand wird Wasser zugesetzt, wobei sich eine ölige Fällung bildet. Dieses Öl wird mit einer geringen Methanolmenge verrieben, wobei Kristalle von 7-Methyl-8-methoxy-1,4-dimorpholino-pyrido/J,4-d7-pyridazin gebildet werden. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1s3) ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 145-146⁰C. Ausbeute 0,5 Gew.-feile,

3 0 9 8 2 8/ 1 1 37

Elementarenalyae:

Berechnet für C₁₇H₂₄O₅F₅:

Gefunden; .

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

	JJ	ι	6	22629	12
	,11	6	η :
59	,10	,71 20	,28
59		,81 20	,09

30 9 8 2.8/ 1137

R. R- R- R. Schmelzpunkt und Elementaranalyse,$> Ausbeute,*

^{1 2 ? 4} Aussehen C H N

H -CH, -OCH, -lT\ 109-110⁰C ber.66,83 7,97 20,51

⁵ 5 v_/ blaßgelbe Nadeln gef.66,58 7,75 20,31

H Y3 ^H "O^{3 158 tis 172}°° ber.66,82 6,14 18,56

66

» Y3 O , ,

ro blaßbraunes feines gef.66,64 5»74 17,53

oo Granulat

-* H -O H -lTb 183⁰C ber.67,50 6,44 17,89

* w blaßgelbes feines gef.67,38 6,43 17,61

g
^j - Granulat

^H "Ο H -10 149 bis 150⁰C ber.73,96 7,29 18,75

gelbe Plättchen gef.73,85 7,31 19,00

H-CH₂-O-OCH, -lC⁰ 174 bis 175⁰C ber.65,65 6,46 16,62 ^ blaßgelbe Plok- gef.65,32 6,22 16,68 ken

H-CH₂-CH -OGH, -nQo 123⁰C ber.61,99 7,54 18,08 80 Ni

CH gef.61,99 7,51 18,02 KJ

3 CD

2,0 Teile 1,4-Dichlor-7-phenylpyrido/3,4-ä7pyridazin werden zu 20 Raumteilen 2-Methylmorpholin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 130 bis .140⁰C gehalten. Das überschüssige 2-Methylmorpholxn wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei sieh rohe Kristalle bilden, die aus η-Hexanumkristallisiert werden, wobei 1,4-Bis(2^l-methylmorphollno)-7-phenylpyrido/5,4-d7pyi'iäazin in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 75 bis 81⁰C erhalten wird.

■Elementaranalyse: " C H N Berechnet für C₂₃H₂₇O₂N₅: 68,12 6,71 17,27 Gefunden: 68,26 6,95 16,98

Der vorstehend beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der gleichen Menge 2,6-Dimethylmorpholin an Stelle von 2-Methylmorpholin, wobei 1,4-Bis (2 *, 6' -dimethylmorpholinoO^-phenylpyrido^,4-d7pyridazin vom Schmelzpunkt 248-25O⁰C In Form von gelben feinen Nadeln erhalten wird.

Elementaranalyse t C H Έ

Berechnet für C₂₅H₃₁O₂N₅J 69,25 7,21 16,16 Gefunden: 69,25 .7,17 16,19

Beispiel 3

1,0 Teil 1,4-DiChIOr^-(p-methoxyphenyl)-5-methylpyrido-13*4-d7pyridazin wird zu 10 Raumteilen Morpholin gegeben» Das Gemis.ch wird 3 Stunden hei 130° C gehalten «Das überschüssige Morpholin wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben. Die gebildeten rohen Kristalle werden abfiltriert und aus Ithänöl umkristallisiert, wobei 7-(p-iaethoxyphe:nyl)-5-methyl-1,4-äimorpholinopyrido_J/3^,4-d7pyridazin in Form von grauen Prismen vom Schmelzpunkt 206-209⁰G erhalten wird." Elementaranalyse:
Berechnet für CpJSp₇O-JET,-Gef undent 65^42 6,26 16,55

	6	H
	6	,46
	,26
G
54
42

3B9S28/1137

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt:

^R1

-CH₃ CH₃-
-CH₃

⁴⁰ -GH oo -Wi₃

ro

OQ

-GH,

-CH, Cl

5 ^

H Ql-

z H Cl 1 -GH,

	^R4	Schmelzpunkt und Aussehen	ber. gef.	Elementaranalyse, CH N	6,71 6,75	17,27 17,49	Cl
H	O	222 bis 224⁰C blaßgelbe Nadeln	ber. gef.	68,12 67,83	7,48 7,22	16,77 16,54
H	-O	174 bis 176⁰C gelblich-orange farbene Nadeln	ber. gef.	71,91 71,95	6,08 6,00	18,36 18,03
H		163 bis 164⁰C gelbes Granulat	ber. gef.	62,98 63,52	5,54 5,39	19,26 18,70
H	-N 0	218⁰C braune Kristalle	ber. gef.	60,54 60,12	5,68 5,68	16,44 16,24
H	-N 0	246 bis 247⁰C gelbe Nadeln	ber. gef.	62,04 62,14	5,68 5,66	16,44 16,43	8,32 8,93
H-	-NO	184 bis 186⁰C gelbe Nadeln	ber. gef.	62,04 62,10	5,38 5,54	17,01 16,8.1	8,32 8,33
H.	-N O	217 bis 221⁰C	ber. gef.	61,23 61,15	5,38 5,50	17,01 16,85	8,61 8,68
H	-0	179 bis 180°G gelbe Nadeln	ber. gef.	61,23 61,12	6,16 6,00	21,42 21,33	8,61 8,55
H		221 bis 224⁰C gelbe Nadeln	64,27 64,15

1 Teil 1,4-Dimethylmercapto-7~phenylpyrido/3,4-d.7pyridazin und 10 Raumteile Morpholin werden in ein Glasrohr gegeben, das dann verschlossen wird. Das Reaktionssystem wird 8 Stunden bei 18O⁰G gehalten. Das überschüssige Morpholin wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben» Die hierbei ausgefällten rohren Kristalle werden abfiltriert und dann an einer Kieselgelsäule adsorbiert. Die Elation wird mit einem Gemisch von Aceton und Benzol (1:4) .vorgenommen„ Das Eluat^ wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,4-Dimorpholino-7-phenyl-pyrido/3,4~d7pyridazin in Form von blaßgelben Nadeln erhalten wird. -

Beispiel 5

0,47 Teile 1 ^-Dimorpholino^-benzyl-^ö-dihydro-^-phenylpyrido/5,4-d7pyridazin werden in 20 Raumteilen Benzol gelöst, während erwärmt wird. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 3 Teilen Kaliumferricyanid in 20 Raumteilen Wasser gegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 1,5 Teilen Kaliumhydroxyd in 3,5 Raumteilen Wasser unter Rühren zu- ' gesetzt, worauf noch weitere 1,5 Stunden gerührt wird. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit 10 Raumteilen einer 10bigen wässrigen Natriumhydroxydlösung' und zweimal mit je 50 Raumteil'en Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, wobei 0,25 Gewo-Teile 1,4-Dimorpholino-7-phenylpyrido/3~i4-d7-pyridazin vom Schmelzpunkt 175-176^bC erhalten werden.

Elementaranalyse:	Sf₅O₂.0,	5H₂O	MBB	C_	•	H	18	_J_
Berechnet für C₂₁H₀,]			65	,26	6	,26	18	,12
Gefunden:		65	,26	6	,28	,18

.309828/1 137

Beispiel 6

1 Teil i^-Diraorpholino^-phenylpyrido/f^-d/pyridazin wird in 50 Raumteilen Äthanol gelöst, während erwärmt wird. Der Lösung werden 10 Raumteile einer 10bigen äthanolischen Salzsäurelösung zugesetzt. Das Gemisch wird gekühlt, wobei 1,4-Dimorpholino-7-phenylpyrido/3,4-d.7pyridazinhydrochlorid ausgefällt wird. Das Produkt (1 Gew.-Teil) wird abfiltriert und aus 50 Raumteilen Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung in hoher Reinheit in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 176-181 C erhalten wird.

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C₂₁H₂₄O₂N₅Cl 60,93 5,84 16,92 Gefunden: 60,74 5,70 16,72

Beispiel 7

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Pyrido/3,4-d7pyridazinderivate der allgemeinen Formel (I) hergestellt:

^R1	R₂	H -OC₄H₉ (n)	V	Schmelz punkt und Aussehen	Elementaranalyse,$
H H	-OHj	-O	130-131⁰C orange farbene Plättchen 108-110⁰C blaßbrau ne Nadeln	CHN
	ber. 73,01 6,71 20,28 gef. 72,90 6,62 19,96 ber. 61,99 7,54 18,08 gef. 61,85 7,58 17,95

309828/1137

Claims

in der R₁ ein Wasserstöffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 "bis 4 C-Atomen, R₂ ein Alkylrest mit 1 "bis; 4.C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen oder ein uhsubstituierter oder mit einem niederen Alkoxyrest mit 1 bis

3 C-Atomen, einem niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierter Pheaylrest, Naphthylrest, Furylrest oder Pyridylrest, R, ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkoxyrest mit 1 bis

4 C-Atomen und R. eine unsubstituierte oder mit einem Methylrest oder Äthylrest substituierte Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinpgruppe ist,, sowie pharmazeutisch: liribedenlcrich'e Salze dieser Verbindungen.
2) Pyridö./J^-d/pyridazinderivate nach Anspruch .1 mit der dort genannten -Formel, in der R^ ein Wasserstoffatom, R₂ ein unsubstituierter oder ein mit einem niederen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierter Phenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist*
3) Pyrido/3,^-d/py^idazinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten !Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen oder ein unsubstituierter Phenylrest oder Tolylrest, R- ein Wasserstoff atom oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R.* eine ■

309828/1137

unsubstituierte Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist.
4) Pyrido/3_f4-d7pyrida2inderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R₂ ein mit einem Alkykrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierter Phenyl- oder Tolylrest Oder ein unsubstituierter oder die gleichen Substituenten wie R₂ enthaltender Thienylrest, R₅ ein Wasserstoffätöm und R. eine unsubstituierte Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist.
5) Pyrido/3,4-d7py*"idazinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkykrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R₂ ein unsubstituierter Phenylrest oder Tolylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine mit einem Methylrest oder Ithylrest substituierte Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist.
6) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein Phenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist.
7) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein Methylrest, R, ein Methoxyrest und R^ eine Piperidinogruppe ist.
8) Pyrido/3,4-d7pyridatinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Methylrest, R₂ ein Phenylrest, R₅ ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist.
9) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Methylrest, R₂ ein

309828/ 1 1 37

p-Methoxyphenylrest, R- ein Wasserstoffatom und R^ eine Morpholinogruppe ist,
10) Pyrido/3~, 4-d_7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R^ ein Methylrest, R₂ ein p-Tolylrest, R, ein Wasserstoffatom und R^ eine Morpholinogruppe ist.
11) Pyrido/3~,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Methylrest, R₂ ein p-Methoxyphenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Piperidinogruppe ist.
12) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Methylrest,- R₂ ein 2-Furylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist.
13) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Methylrest, R₂ ein p-Nitrophenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R, eine Morpholinogruppe ist,
14) Pyrido/3,4-d_7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Pormel, in der R₁ ein Methylrest, R₂ ein p-Chlorphenylrest, R^ ein Wasserstoffatom und R, eine Morpholinogruppe ist.
15) Pyrido/3,4-d_7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Pormel, in der R₁ ein Methylrest, R₂ ein m-Chlorphenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist₀
16) Pyrido/3*,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein p-Chlorphenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist.

309828/1 137
17) Pyrido/3,4-<i7pyridazinderivat' nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein m-Chlorphenylrest, R, ein Wasserstoffatom und

R. eine Morpholinogruppe ist. 4
18) Pyrido/3,4-c[7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Methylrest, R₂ ein 3-Pyridylrest, R, ein Wasserstoffatom und R^ eine Morpholinogruppe ist.
19) Pyrido/3,4-d_7pyridazinderi vat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein Phenylrest, R-, ein Wasserstoff atom und R. eine Piperidinogruppe ist.
20) Pyrido/5,4-d_7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein sek.-Butylrest, R, ein Methoxyrest und R, eine Morpholinogruppe ist.
21) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein Phenylrest, R^ ein Wasserstoffatom und R. eine 2-Methylmorpholinogruppe ist.
22) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein Wasserstoffatom,. R₂ ein Phenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine 2,6-Dimethylmorpholinogruppe ist.
23) Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22,
24) Verfahren zur Herstellung von Pyrido/3,4-d7pyridazinderivaten nach Ansprüchen 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

309828/1137

.- 23 -

2262312

in der R₁, Rp und R, die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom oder eine Thiogruppe ist, mit einem unsubstituierten oder einem mit einem Methylrest oder Äthylrest substituierten Mo.rpho.li η, Piperidin oder Pyrrolidin umsetzt. ,
25) Verfabren zur Herstellung von Pyriäo/2,4-ä_7pyridazinderivaten nach Ansprüchen 1 bis 23_f dadurch gekenn-' zeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel.

I V i⁴ I ^R2 T
h

in der Rp₁ R., und R. die oben genannten Bedeutungen haben und R,- ein leicht aT>spaltbarer Kohlenwasserstoff rest ist, oxydiert.

309828/1137