FI56384C - Foerfarande foer framstaellning av tieno- och tiopyrano(2,3-c) och (3,4-c)bensopyranestrar med lugnande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tieno- och tiopyrano(2,3-c) och (3,4-c)bensopyranestrar med lugnande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI56384C FI56384C FI3651/72A FI365172A FI56384C FI 56384 C FI56384 C FI 56384C FI 3651/72 A FI3651/72 A FI 3651/72A FI 365172 A FI365172 A FI 365172A FI 56384 C FI56384 C FI 56384C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- thieno
- benzopyran
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Μ Γηΐ M··! KUULUTUSJULKAISU - lbj (11) utläggningsskmft 56384 C (45)patenttl myönnetty 10 01 1930 Patent oeddelnt (51) Kv.ik.*/int.a.* C 07 D 495/04 SUOMI—FINLAND (21) -Pat*n»n»8knin| 3651/72 (22) Htkemlipilvl — An*eknln|tdt* 27-12.72 ' * (23) AlkupJUvI — Glltighetsdtg 27.12-72 (41) Tullut Julklnktl — Bllvlt off«ntll( 26-06-73 _ * (44) Nlhtivlkilpanon ja kuuLjulkalsun pvm. —
Patent- och reglsterstyrelsen v ' Anaäkin utlagd och uti.tknftm pubticsred 26-09-79 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeu»—Bagtrd prioritut 27.i2.7i USA(US) 212820 (71) Sharps Associates, Cambridge, Massachusetts, USA(US) (72) Louis Selig Harris, Chapel Hill, North Carolina, Harry George Pars, Lexington, Mass., John Clark Sheehan, Lexington, Mass., Raj Kumar Razdan, Belmont, Mass., USA(US) (7M Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä rauhoittavan vaikutuksen omaavien tieno- ja tiopyrano(2,3~c) ja (3,k-c)bentsopyraaniesterien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av tieno- och tiopyrano(2,3-c) och (3,^-c)bensopyranestrar med lugnande verkan
Keksinnön kohteena on menetelmä rauhoittavan vaikutuksen omaavien tieno-ja tiopyrano(2,3-c) ja (3,^-c)bentsopyraaniesterien valmistamiseksi, joiden kaava on /S\
/ X(CH.) 0-C0-Y-R
l^ylyL
R1 jossa m ja n ovat 0-2 ja m + n 2 tai 3, ja Y on suora tai haarautunut, 1-8 hiili-atomia sisältävä alkyleeniketju, R1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R^ on 1-20 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai sykloalkyyli-alempi alkyyli, jossa syklo- 2 alkyyliosa sisältää 3-8 hiiliatomia ja alempi-alkyyliosa 1-6 hiiliatomia, ja on piperidino-, pyrrolidino-, morfolino-, tiomorfolino-, N-metyylipiperatsino-tai homopiperatsinoryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais,tk, että tieno(2,3-c)-ja tiopyrano(3,i4-c)hentsopyraanijohdannainen, jonka kaavaton
Jk
/X CHJ OH
ολ,,Λ/ν^ jossa m, n ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivassa liuottimessa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa kaavan
R3-Y-COOH III
mukaisen hapon tai sen halogenidin kanssa, jossa kaavassa Y ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
Käsite "happoadditiosuolat" tarkoittaa ei myrkyllisiä suoloja, jotka on valmistettu saattamalla tieno- tai tiopyranobentsopyraanien reagoimaan epäorgaanisen hapon kanssa tai saattamalla pyraani reagoimaan hapon sopivan suolan kanssa. Edullisia suoloja ovat hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, bisulfaatti, ase-taatti, valerianaatti, oleaatti, lauraatti, boraatti, bentsoaatti, laktaatti, fosfaatti, tosylaatti, sitraatti, maleaatti, sukkinaatti, tartraatti ja niiden kaltaiset. Tällaiset suolat ovat alalla hyvin tunnettuja ja niiden katsotaan olevan "farmaseuttisesti hyväksyttäviä".
Uudet yhdisteet valmistetaan saattamalla ekvimolaariset määrät vastaavaa tienobentsopyraania tai tiopyranobentsopyraania reagoimaan kaavan III mukaisen \ hapon tai sen halogenidin kanssa sopivassa liuottimessa. Reaktioseos suodatetaan disykloheksyyliurea-sivutuotteen poistamiseksi ja liuotin voidaan tislata käyttäen pyörivää haihdutinta. Jäännös voidaan suoraan kiteyttää sopivista liuottimista, kuten bentseeni/eetteristä tai jäännös voidaan kromatografoida ja haluttu aine eristää sopivista kromatografointi-fraktioista. Mikäli saadaan emäksisiä estereitä, saadaan niistä happoadditiosuoloja, haluttaessa, entuudestaan hyvin tunnetuin menetelmin.
3 56384 Lähtöaineina käytettäviä tienobentsopyraaneja ja tiopyranobentsopyraane-ja valmistetaan saattamalla vastaava kaavan VI mukainen okso-yhdiste reagoimaan alempi alkyyli-magnesiumhalidin kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: oh R,MgX *
T -—> _ I I
o ^ 0 **
VI VII
jossa R1 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni. Reaktio saatetaan tapahtumaan orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa.
Sopivia liuottimia ovat dietyylieetteri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani, anisoli, pyridiini ja niiden kaltaiset.
Kaavan VI mukaista pyronia voidaan valmistaa saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan 5-alkyyli- tai 5-sykloalkyyli-alempi alkyyliresorsinolin (IX) kanssa seuraavasti: S — ?H ( (OH ) ♦ A <ch^ λ a.
1 “-kJ-·, —* VTT
COOAlkyl
VIII IX VI
Välituotteita 5-alkyyli- tai 5-sykloalkyyli-alempi alkyyliresorsinoleja, joilla on kaava IX, voidaan helposti valmistaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin (Ks. US-patentti 3 576 798).
Ketoestereitä, alkyyli-U-okso-2, 3 ,U,5-tetrahydrotiofeeni-3-karboksylaat-tia ja alkyyli-3-okso-2,3,U,5~tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaattia voidaan valmistaa Woodward’in ja Eastman'in menetelmällä J.Am.Chem.Soc. 68 (19U6) 2229; alkyyli-lt-okso-2,3,5,6-tetrahydro-l*H-tiopyraani-3-karboksylaatti G .M. Bennet' in ja L.V.D. Scorah'in menetelmällä J.Am.Chem.Soc., (1927) 191*» ja alkyyli-3-okso-2»3,^,5-tetrahydro-6H-tiopyraani-2-karboksylaattia Leonard'in ja Figueras*in menetelmällä, J.Chem.Soc. 7^» (1952) 917.
It b fc i β ‘‘i
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää rauhoittavina lääkkeinä 5,0-20 mg/kg kehonpainoa päivässä-annoksin. Vaikkakin yhdisteet ovat vaikuttavia sekä suun kautta nautittuina että vatsan sisäisesti annettuina, pidetään suun kautta tapahtuvaa käyttöä kuitenkin parhaimpana.
Suoritetut kokeet .ja niiden tulokset
Rauhoittava vaikutus osoitettiin ryhmällä standardikokeita (ks Psycho-pharmacology, A Ten Year Review'ssä, Public Health Service Publication No. 1836); tutkittiin hiirien, rottien, koirien ja apinoiden yleistä käyttäytymistä, hiirien aggressiivisuuden lannistamista, oppimiskyvyn lamauttamista jne.
Yhdisteiden hiirien aggressiivisuutta lannistava vaikutus
S
/ \ | (CH2)n 0-C0-Y-R3 R1 R1 n R^ R2 Y R Annos Rauhoittava (mg; suun kautta) vaikutus 1 CH_ iso-nonyl CH -CH -CH0 -N 0 5 33 3 2 2 2 v, 10 66 ©/—\ Ω 1 " " CH -CH -CHp -N 0 Cl° 10 50 d d d H /\-—/ 1 " " CH(CH3)-CH2~CH2 -/ y Cl® 10 76 y/ Tämän keksinnön yhdisteiden molekyylirakenteet selvitettiin tutkimalla niiden infrapuna-, ultravioletti- ja ydinmagneettisia resonanssi-spektrejä ja niiden muuntumatuotteita ja vahvistettiin vastaavuudella laskettujen ja löydettyjen arvojen kanssa tyypillisten näytteiden alkuaineanalyyseistä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin.
Lähtöaineiden valmistus A. 1,2-dihydro-9-hydroksi-7-(3-metyyli-2-oktyyli)-U-okso-UH-tieno^2,3-ς7~ ^\7bent sopyraani a- Metyyli-3-okso-2,3,U,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti
Seurattiin Woodward'in ja Eastman'in menetelmää (J.Am.Chem.Soc. 68, 2229 (19^*6) ja syklisoitiin 100 g (0,55 moolia) metyyli 3-(metoksikarbonyylimetyy- 5 O >' ^ litio)propionaattia antamaan 56 g (65 %) metyyli 3-okso-2,3,4,5-tetrahydrotio-feeni-2-karboksylaattia.
b. 1,2-dihydro-9~hydroksi-7-(3-metyyli-2-oktyyli)-4-okso-4H-tieno/2,3-ς7~ [\Jbentsopyraani
Liuosta, jossa oli 2,5 g (0,011 moolia) 5-(3-metyyli-2-oktyyli)resorsi-nolia ja 2,0 g (0,013 moolia) metyyli 3-okso-2,3,4,5-tetrahydrotiofeeni-2-karbok-sylaattia 50 ml:ssa absoluuttista etanolia 3-kaula-pullossa, joka oli varustettu kuivausputkella, jäähdytettiin jäävesi-hauteella ja kyllästettiin kloorivedyllä. 5~(3-metyyli-2-oktyyli)resorsinoli valmistettiin Adams, Mackenzie ja Loewe- menetelmän mukaisesti (J.Am.Chem.Soc. 70, 664-8, (1948). Reaktioseoksen annettiin seistä 3 päivää huoneen lämpötilassa, jona aikana muodostui raskas keltainen sakka. Kloorivety haihdutettiin, seos väkevöitiin ja sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla. Näin saadun raaka-bentsopyronin saalis oli 2,6 g (59 %) , sp. 190-205°C.
Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista saatiin aineesta näyte analyysia varten, sp. 209-212°C.
Analyysi: Laskettu C^H^O^S:lie: C 69,36; H 7*51» S 9,25 Löydetty: C 69,15; H 7,41; S 9,30 B. 1,2-dihydro-9-hydroksi-7-metyyli-4-okso-4H-tieno^2,3-cj£ l7^entsopyraani Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso- 2,3,4,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~metyyliresorsinolin kanssa antamaan 1,2-dihydro-9-hydroksi-7-metyyli-4-okso-4H-tieno/2,3-o7Z\7bentsopyraani .
C. 1,2-dihydro-7~( 2-heptyyli) -9-hydroksi-4-okso-4H-tieno/2,3-c7 Z*l7bent sopyraani
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso-2,3,4,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~(2-heptyyli)resor-sinolin kanssa antamaan 1,2-dihydro-7~(2-heptyyli)-9-hydroksi-4-okso-4H-tieno-/2,3-c7 OJbent sopyraani.
D. 7~(3-syklopropyyli-2-propyyli)-1,2-dihydro-9-hydroksi-4-okso-4H-tieno^2,3~cJ 7l7bentsopyraani
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso-2,3,4,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~(3-syklopropyyli- 2-propyyli)resorsinolin kanssa antamaan 7-(3-syklopropyyli-2-propyyli)-1,2-di-hydro-9-hydroksi-4-okso-4H-tieno/2,3-c7/l7bentsopyraani.
6 563(K
F. 1,2-dihydro-9-hydroksi-4-okso-7-(1-pentyyli)-UH-tieno/2,3-Q7Zl7^entso- pyraani
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso-2, 3, U,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~(1-pentyyli)resorsi-nolin kanssa antamaan 1,2-dihydro-9_hydroksi-lt-okso-7~(1-pentyyli)-UH-tieno/2,3“c7“ Z\7bentsopyraani· G. 7~(1-sykloheksyylietyyli)-1,2-dihydro-9-hydroksi-U-okso-UH-tieno-[2,3~c7 /l/bentsopyraani
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso-2,3,^,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~(1-sykloheksyyli-etyyli)resorsinolin kanssa antamaan 7~(1-sykloheksyylietyyli)-1,2-dihydro-9~ hydroksi-U-okso-^H-tieno-/2,3-Q7A71:ien'tsoPyraani · H. 1 ,2-dihydro-7-(2-eikosyyli)-9-hydroksi-l+-okso-iiH-tieno^2,3-c7^l7~ bentsopyraani
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3~okso-2j3,,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5-(2-eikosyyli)-resorsinolin kanssa antamaan 1,2-dihydro-7_( 2-eikosyyli)-9-hydroksi-lt-okso-l+H-tieno/2,3-cJ £l7bentsopyraani.
I. 1,2-dihydro-l+, i+-dimetyyli ~9_hydroks i~7" (3-metyyli-2-oktyyli) -1*H-tieno/2,3-q7A7fcentsoPyraani
Valmistettiin Grignard-reagenssi johtamalla kuplien bromimetaania seokseen, jossa oli 7,2 g (0,3 moolia) magnesium-lastuja eetterissä. Kun kaikki magnesium oli reagoinut, kuumennettiin liuosta palautusjäähdyttäen lyhyen ajan ylimääräisen bromimetaanin poistamiseksi. Liuos, jossa oli 9,0 g (0,026 moolia) 1,2-dihydro-9~hydroksi-7“(3-metyyli-2-oktyyli)-lt-okso-UH-tieno/2,3-cJ £\7bentso-pyraania 250 ml:ssa bentseeniä, lisättiin metyylimagnesiumbromidiin ja reaktio-seosta pidettiin U5°C:ssa 2h tuntia. Sen jälkeen kun oli lisätty kyllästettyä aarnioniumkloridia, erotettiin bentseeni/eetterikerros ja vesipitoista kerrosta uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan vihertävä, hartsimainen jäännös. Aine oli puhdasta ohutkerroskromatografian (MeOH/CHCl^) mukaan ja infrapuna sekä ydinmagneettinen resonanssi-spektri osoittivat yhdisteen olevan 5~(3-metyyli-2-oktyyli)-2-A , 5-dihydro-2-(2-hydroksi-2-propyyli)-3-yyliJresorsinoli.
T 56384 2,0 g tätä triolla liuotettiin bentseeniin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 3 tuntia pienen määrän p-tolueenisulfonihappoa läsnäollessa. Bentseeni-liuos väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen Florisil'ia ja eluoitiin eetteri/petrolieetterillä. Infrapuna-, ultravioletti- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri vahvistivat rakenteen oikeaksi.
Analyysi: Laskettu C22H32^2^:^ ^8,33; ® 8,91; S 8,91 Löydetty: C 73,10; H 9,16; S 8,75 „ . . . . EtOH „
Hartsi antoi maks *320 Βμ (log£ 3,95,).
Infrapuna-, ultravioletti- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri vahvistivat pyraani-rakenteen.
Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 1 1.2- dihydro-4 ,U-dimetyyli-9-A-(niorfolino)butyryylioksi7-7-( 3-metyyli-2-oktyyli) -itH-tieno^, 3-c7D7bents<Wraani^^okl°rid;i- 1,1U g (3,17 mmoolia) 1,2-dihydro-t,U-dimetyyli-9-hydroksi-7-(3-metyyli- 2-oktyyli-4H-tieno^2,3-c7/\7bentsopyraania, 0,69 g (3,35 mmoolia) disykloheksyyli-karbodi-imidiä ja 0,665 g (3,17 mmoolia) Y-morfolinobutyyrihappohydrokloridia (Cruickshank ja Sheehan, J.Am.Chem.Soc., 83, 2891 (1961) sp. 180-182°) yhdistettiin 55 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa h,5 tuntia. Liukenematon disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja metyleenikloridi poistettiin pyörivällä haihduttimella. Jäännös kiteytettiin 30 ml:sta eetteriä; sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen bentseeni/eetteristä antamaan 0,5 g (29 %) värittömiä kiteitä, sp. 123-12U°C.
Aine antoi R^, 0,5 ohutkerros-kromatografialla (5 % MeOH/CHCl^); infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri ovat sopusoinnussa ehdotetun rakenteen kanssa.
Analyysi: Laskettu C^QH^gClNO^S.-lle C 65,27; H 8,k0; N 2,5^ Löydetty: C 6U,U6H 8,19; N 2,56
Esimerkki 2 1.2- dihydro-4, l+-dimetyyli-9-$~ (piper idino) butyryylioksi77~( 3-metyyli - 2-oktyyli) -1*H-tieno^2,3-<7 Z\7bentsopyraanihydrokloridi 2,86 g (7,95 mmoolia) 1,2-dihydro-U,i*-dimetyyli-9-hydroksi-7-(3-metyyli- 2-oktyyli)-l+H-tieno/2,3-c7/i7bentsopyraania, 1,65 g (7,95 mmoolia) ^-piperidino-butyyrihappokloridia (Cruickshank ja Sheehan, J.Am.Chem.Soc. 83, (1961) 2891 sp. 190-192°C) ja 1,72 g (8,35 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä yhdistettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa U tuntia.
« 56384 ο
Liukenematon disykloheksyyliurea-sivutuote poistettiin suodattamalla ja metyleeni-kloridi poistettiin pyörivällä haihduttimella. Jäännös liuotettiin bentseeniin (30 ml) ja etyylieetteriä (30 ml) lisättiin kunnes väritön saostuma ilmaantui.
Aine suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen bentseeni/eetteristä antamaan 3,2 g (73 %) värittömiä kiteitä; sp. 165-167°C.
Aineen puhtaus todettiin ohutkerros-kromatografialla (10 ^ MeOH/CHCl^); infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri ovat sopusoinnussa ehdotetun rakenteen kanssa.
Analyysi: Laskettu C^^H^gClNO^S^le: C 67,66; H 8,79; N 2,55 Löydetty: C 67,67; H 8,38; N 2,65
Esimerkki 3 1.2- dihydro-9-£3-(piperidino)propionioksi7-U,7-trimetyyli-liH-tieno-/2,3-c7 /"ijbentsopyraani
Seuraten edellä kuvattua menettelyä saatetaan 1,2-dihydro-9~hydroksi-7-metyyli-li-okso-UH-tieno/2,3~c77\7bentsopyraani reagoimaan metyylimagnesiumbro-midin kanssa antamaan 1,2-dihydro-9-hydroksi-li,U,7-trimetyyli-UH-tieno/2,3-c7-Z”l7bentsopyraani. Bentsopyraanin annetaan sitten reagoida /®-piperidinopropioni-hapon ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa antamaan haluttu esteri.
Esimerkki h 1.2- dihydro-l+ ,U-dimetyyli-7-(2-heptyyli)-9-morfolino-asetoksi-UH-tieno-/2,3-q7 /"l^bentsopyraani
Saattamalla 1,2-dihydro~7-(2-heptyyli)-9~hydroksi-U-okso-4H-tieno-/2,3-c7/l7bentsopyraani reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menetellen samoin kuin edellä kuvattiin saadaan 1 ,2-dihydro-U,i*-dimetyyli-7~(2-heptyyli)-9-hydroksi-UH-tieno/2,3-c7/i7bentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan morfolinoetikkahapon ja disykloheksyylikarbodi-imidien kanssa antamaan haluttu esteri.
Esimerkki 5 7~( 3-syklopropyyli-2-propyyli )-l+ ,U-dimetyyli-1,2-dihydro-9~A-(piperidino)-butyryylioksi7-^H-tieno£2,3-c7Z"i7bentsopyraanihydrokloridi 7”( 3-syklopropyyli-2-propyyli )-1 ,2-dihydro-9-hydroksi-l+-okso-l+H-tieno-/2,3-ς7/ft7bentsopyraani saatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menetellen samoin kuin edellä kuvattiin antamaan 7_(3-syklopropyyli-2-propyyli)-,U-dimetyyli-1 ,2-dihydro-9-hydroksi-ltH-tieno/2,3-c7Z"l7bentsopyraani, joka sitten saatetaan reagoimaanY-piperidinobutyyrihappohydrokloridin ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.
9 56384
Esimerkki 6 1.2- dihydro-it, 4-dimetyyli-9~^5- (N-metyylipiperat sino) valeryylioks ±7—7— (1-pentyyli)-UH-tieno/2,3~q7 £l7bentsopyraani-dihydrobromidi 1.2- dihydro-9-hydroksi-l»-okso-7-( 1 -pentyyli) -lfH-*tienoZ2,3-ς7 /17bentso- pyraani saatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menettelemällä samoin kuin edellä kuvattiin antamaan 1,2-dihydro-U,l+-dimetyyli-9_hydroksi-7-(1-pentyyli )-l*H-tieno/2,3-o7Zl7bentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan N-metyyli-piperatsinovaleriaanihappodihydrobromidin ja disykloheksyyli-karbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.
Esimerkki 7 7~(1-sykloheksyylietyyli)-1,2-dihydro-U,U-dimetyyli-9-£3-(homopiperidino)-propionyylioksi7~UH-tieno/2,3~c7 Z\7bentsopyraani 7~( 1-sykloheksyylietyyli )-1,2-dihydro-9-hydroksi-i+-okso-itH-tieno72,3-q7-7l7bentsopyraani saatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menetellen kuten edellä kuvattiin, jolloin saadaan 7-(1-sykloheksyylietyyli)-1,2-dihydro-,U-dimetyyli-9-hydroksi-^H-tieno/2,3-ς7/~1Jbentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan β-homopiperidinopropionihapon ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.
Esimerkki 8 1 ,2-dihydro-U, l*-dimetyyli-7- (2-eikc syyli) -9-Z^“ (t iomorfolino) butyryyli-oksi7-^H-tieno^, 3-cJ Z’ljbentsopyraani 1.2- dihydro-7~(2-eikosyyli)-9-hydroksi-U-okso-itH-tieno/2,3~cJ^IJbentso-pyraanisaatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menetelleen kuten edellä kuvattiin, jolloin saadaan 1,2-dihydro-t,1j-dimetyyli-7~(2-eikosyyli)~9~ hydroksi-l*H-tieno/2,3-c7/"lJbentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan Ύ-tiomorfolinobutyyrihapon asetaattisuolan ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.
Esimerkki 9 U,1+-di( 1 -heksyyli) -1,2-dihydro-9-A-(pyrrolidino)butyryylioksi7-^H-tieno-(2,3-c7Z\7bentsopyraanihydrobromidi
Saattamalla 1,2-dihydro-9-hydroksi-7-metyyli-U-okso-UH-tieno/2,3-ς7Zl7“ bentsopyraani reagoimaan n-heksyylimagnesiumbromidin kanssa, käyttäen edellä kuvattua menetelmää, saadaan 4,if-di(l-heksyyli)-1,2-dihydro-9-hydroksi-7-metyyli-UH-tieno^2,3-o7/l7bentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan 7Γ-pyrrolidinobutyyrihapon hydrobromidi-suolan ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.
ίο 56304
Esimerkki 10 7-(3-syklopropyyli-2-propyyli)-l+,l+-di(1-heksyyli)-1,2-dihydro-9_morfoli-noasetoksi-l+H-tieno/2,3-q7 ZV^entsopyraani
Saattamalla 7~(3-syklopropyyli-2-propyyli)-1,2-dihydro-9-hydroksi-l+-okso-HH-tieno£2,3-c7/"1Jbentsopyraani reagoimaan n-heksyylimagnesiumbromidin kanssa menetellen kuten edellä kuvattiin saadaan 7-(3-syklopropyyli-2-propyyli)-l»,1+-di( 1-heksyyli)-1 .P-dihydro^-hydroksi-l+H-tienoAjS-c/A/Bentsopy1,8·8·11! · Bentso-pyraani saatetaan sitten reagoimaan morfolinoetikkahapon ja disykloheksyylikarbo-di-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.
Esimerkki 11 1,3-dihydro-l+,l+-dimetyyli-7-(3-metyyli-2-oktyyli)-/)+-(morfolinobutyryyli-oksi7-HH-tienoZ3,*+-c7 A7bentsopyraanihydrokloridi 6,0 g (0,017 moolia) edellistä pyronia suspendoituna 150 ml:aan bentsee-niä lisättiin Grignard-reagenssiin, joka oli valmistettu lisäämällä bromimetaania 8,1+7 g:aan (0,36 moolia) magnesiumlastuja 100 ml:ssa eetteriä. Seosta kuumennettiin l+5°:ssa 2h tuntia ja hajoitettiin sitten lisäämällä laimeata kloorivetyhappo-liuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin antamaan hartsimainen jäännös. Tämä jäännös liuotettiin bentseeniin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia yhdessä muutaman p-tolueenisulfonihappo-kiteen kanssa. Bentseeniliuos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan tumma hartsi, joka kromatografoitiin käyttäen Floridil'ia (60-100 mesh) ja eluoitiin eetteri/petrolieetteri liuotinseoksilla. Saatiin 2,6 g (1+2 %) väritöntä hartsia. Aine oli ohutkerros-kromatografian mukaan (20 % eetteriä/ petrolieetteri) puhdasta ja osoitti majts^28l+ mp (logf 1+,157). Infrapuna- ja ydin-magneettinen resonanssi-spektri ovat yhtäpitävät ehdotetun rakenteen kanssa. Analyysi: Laskettu ^2^32^2^:·*-·*·ε: ^ 73,33; H 8,91 Löydetty: C 73,21; H 8,76
Bentsopyraani saatetaan reagoimaan ekvimolaaristen määrien kanssa Ύ-morfolinobutyyrihappohydrokloridia ja disykloheksyylikarbodi-imidiä halutun tuotteen saamiseksi.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: A. Metyyli-l+-okso-2,3,1+ ,5-tetrahydrotiofeeni-3-karboksylaatti
Seurattiin Woodward'in ja Eastman'in menetelmää (J.Am.Chem.Soc 68, 2229 (19I+6) syklisoiden 1+8 g (0,25 moolia) metyyli 3-(metoksikarbonyylimetyylitio)-propionaattia antamaan 19,8 g (50 %) metyyli-l+-okso-2,3,l+,5-tetrahydrotiofeeni- 3-karboksylaattia. Infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri osoittavat, että tuote on haluttu isomeeri.
563Ϊ>η B. 1,3-dihydro-9~hydroksi-7-(3-metyyli-2-oktyyli)-l*-okso-UH-tieno/3,h-cj-£\7bentsopyraani
Liuosta, jossa oli 20 g (0,125 moolia) metyyli-U-okso-2,3,^,5*-tetrahyd-rotiofeeni-3-karboksylaattia ja 32 g (0,135 moolia) 5~(3-metyyli-2-oktyyli) resor-sinolia 200 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytettiin jää-suola-hauteella ja kyllästettiin vedettömällä kloorivedyllä. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia ja muodostunut sakka poistettiin suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 16 g (37 %), sp. 165-166°C. Rakenne vahvis-tettiin oikeaksi infrapuna- ja ydinmagneettisella resonanssispektrillä.
Esimerkki 12 1.2- dihydro-5,5-dimetyyli-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-10-7^-(piperidino)-butyryylioksi7-i*H, 5H-tiopyrano/(3 ,^-q7 C\ /bentsopyraanihydrokloridi 1.2- dihydro-5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-UH,5H-tiopyrano73>^-q7A7bentsopyraani saatetaan reagoimaan 'V-piperidinobutyyrihappo-hydrokloridin ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan haluttu esteri.
Lähtöaineen valmistus A. 1,2-dihydro-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-5-okso-UH, 5H-tiopyrano-β> ,U-c7 7t/bentsopyraani
Liuosta, jossa oli 6,U g (0,027 moolia 5~(3-metyyli-2-oktyyli)resorsi-nolia esimerkistä 1 ja 5,0 g (0,0266 moolia) etyyli-U-okso-2,3,5,6-tetrahydro-UH-tiopyraani-3-karboksylaattia ^valmistettu Bent1in ja Scorah’in menetelmän mukaisesti, J.Chem.Soc. 19U (1927)7 35 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytettiin jäähauteella samalla kun se kyllästettiin kloorivedyllä. Syntynyt syvän punainen liuos suljettiin tiiviisti tulpalla ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 120 tuntia. Yhden päivän kuluttua oli pullon pohjalle kertynyt kiteistä keltaista ainetta. Reaktioseosta lämmitettiin lievästi höyryhauteella 15 minuuttia, jäähdytettiin ja kaadettiin jäävesiseokseen. Hartsimainen aine, joka saostui uutettiin useammalla annoksella kloroformia. Kloroformi-liuos pestiin vesipitoisella kalium-bikarbonaatilla ja vedellä sekä kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäi 7>5 g vaalean väristä haihdutusjäännöstä. Tätä ainetta hierrettiin useita kertoja kiehuvalla petrolieetterillä reagoimattoman ketoesterin poistamiseksi. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/petrolieetteri-seoksesta antamaan 6,5 g (68 %) haluttua yhdistettä, sp. 153-155°C.
12 56304 Tämän aineen ydinmagneettinen resonanssi-spektri oli yhtäpitävä oletetim rakenteen kanssa. Toisesta esivalmisteesta saatiin analyysiä varten näyte, sp. 150-t52°C, kahden uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatti-petrolieetteristä.
Se näytti 310 mji (log£ 3,996).
Analyysi: Laskettu ^21^8^3^16 C 70,00; H 7,78; S 8,89 Löydetty: C 69,99; H 7,99; S 8,83 B. 1,2-dihydro~5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-*+H, 5H-tiopyrano^3 ,*+-ς7 /"i7bentsopyraani
Valmistettiin Grignard-reagenssi esikuumennetussa laitteessa typpiatmos-fäarissä johtamalla kuplien bromimetaania 250 ml:n 3-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka sisälsi 2,03 g (0,0833 moolia) magnesiumia 50 ml:ssa kuivaa eetteriä. Kun kaikki magnesium oli reagoinut, tislattiin 10 ml eetteriä reaktioseok-sesta bromimetaani-ylimäärän poistamiseksi. Liuos, jossa oli 3 g (0,00733 moolia) tiopyronia, edellä valmistettua, suspendoitiin 30 ml:aan kuivaa bentseeniä ja 15 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin tiputtaen Grignard-liuokseen *+5 minuutin aikana. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 päivää, jäähdytettiin ja kaadettiin hitaasti seokseen, jossa oli 75 ml kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja 50 g jäätä. Bentseenikerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin useita kertoja bentseenillä. Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä, vesipitoisella kaliumbi-karbonaatti-liuoksella, jälleen vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten antamaan 3,5 g ruskeata haihdutusjäännöstä. Tämä jäännös liuotettiin 150 ml:aan kuivaa n-heptaania ja kun liuos kuumennettiin kiehuvaksi, lisättiin 1+ pisaraa *+8-$:sta bromivetyhappoa. 1+0 minuutin kuumentamisen jälkeen liuoksen annettiin seistä yli yön ja suodatettiin pienen saostuneen määrän erottamiseksi. Haihduttamalla suodos saatiin 2,6 g (8L %) raakaa tiopyraania. Yksi gramma tätä ainetta, puhdistettuna kahdessa 0,5 g:n erässä kuumentamalla sublimointi-laitteessa 150°/0,1 mm:ssa, antoi 200 mg halutun yhdisteen keltaista sitkeätä öljyä.
Tämän öljyn ydinmagneettinen resonanssi-spektri oli yhtäpitävä halutun tuotteen rakenteen kanssa. Ohutkerros-kromatografia (etyyliasetaatti/heksaani, 1:9) antoi päätäplän (Rf 0,80) ja sivutäplän (Rf 0,7*0. Ultravioletti-spektri osoitti λ275 mp (logg 3,6).
Analyysi: Laskettu C2gHg^02S:lle: C 73,7*+; H 9,15; S 8,56 Löydetty: C 73,57; H 9,1*+; S 8,76 13
563b A
Esimerkki 13 1 ,2-dihydro-5,5-dimetyyli-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-10-A-(morfolino)-t5utyryylioksi7-3H,5H-tiopyrano/2,3-c? ZY/bentsopyraanihydrokloridi 1,2-dihydro-5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-3H,5H-tiopyrano/2,3~c7/T7bentsopyraani saatetaan reagoimaan T-morfolinobutyyrihapon hydrokloridi-suolan ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti antamaan haluttu esteri.
Lähtöaineen valmistus A. Metyyli 3-okso-2,3,5-tetrahydro-6H-tiopyraani-2-karboksylaatti
Seuraten Leonard'in ja Figueras'in menetelmää (J.Am.Chem.Soc. 7*U 917 (1952)) syklisoitiin 20 g karbetoksimetyyli T-karbmetoks ipropyyli sulfi di a antamaan 11,1 g (70 %) metyyli 3-okso-2,3,^,5-tetrahydro-6H-tiopyraani-2-karboksy-laattia. Rakenne varmistettiin infrapuna- ja ydinmagneettisella resonanssi-spektrillä.
B. 1,2-dihydro-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-5-okso-3H,5H-tio-pyrano^2,3-c7^\7bentsopyraani
Liuosta, jossa oli 1U,2 g (0,06 moolia) ja 5-(3-metyyli-2-oktyyli)resor-sinolia ja 11,1 g (0,063 moolia) metyyli-3-okso-2,3,^,5~tetrahydro-6H-tiopyraani- 2-karboksylaattia 90 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytettiin jää-suola-hau-teella ja kyllästettiin vedettömällä kloorivedyllä. Kahden päivän seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa etanoli poistettiin pyörivässä haihduttimessa. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 28,0 g jäännöstä, joka kroma-tografoitiin käyttäen Florisil'ia (60-100 mesh) ja eluoitiin metanoli/kloroformi-liuotinseoksilla. 1 % metanoli/kloroformi-fraktioista saatiin yhteensä 10 g raakaa kiinteätä ainetta. Aine kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatti/ heksaanista antamaan 8,5 g (^0 %) värittömiä kiteitä, sp. 131-133°C. Ehdotettu rakenne varmistettiin infrapuna- ja ydinmagneettisella resonanssi-spektrillä.
C. 1,2-dihydro~5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-3H, 5H-tiopyrano/2,3-c7/77bentsopyraani
Metyylimagnesiumbromidia valmistettiin johtamalla kuplien bromimetaania seokseen, jossa oli 7*68 g (0,32 moolia) magnesiumlastuja eetterissä. Kun kaikki magnesium oli reagoinut, kuumennettiin liuosta palautusjäähdyttäen lyhyen ajan ylimääräisen bromimetaanin poistamiseksi. Lisättiin liuos, jossa oli 6,96 g (0,02 moolia) pyronia (valmistettu kuten edellä) bentseenissä, ja reaktioseosta ,ΐ1 5 6 3 ϋ -- pidettiin 1+5°: ssa 2h tuntia. Reaktioseos hajoitettiin kyllästetyllä ammoniumklo-ridilla; orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin kahdesti eetterillä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan hartsimainen jäännös. Infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri osoittivat yhdisteen olevan 5~(3-metyyli-2-oktyyli)-2-/3+,5-dihydro-2-(2-hydroksi-2-propyyli)-6H-tiopyraani-3-yyli7 resorsinoli.
Edellä saadun triolin bentseeni-liuokseen lisättiin pieni määrä p-tolu-eenisulfonihappoa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia typen läsnäollessa. Bentseeni-liuos pestiin natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan vihertävän ruskea jäännös.
Kromatografoimalla käyttäen Florisil'ia (60-100 mesh) ja eluoimalla eetteri/petrolieetteri-liuotinseoksilla saatiin 5,2 g (60 %) miltei väritöntä
EtOH λ hartsia. Hartsi antoi λ 305 ιημ (log£ H,262) ja infrapuna-, ydinmagneettinen resonanssi- ja ultravioletti-spektri vahvistavat rakenteen olevan 1,2-dihydro-5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3~metyyli-2-oktyyli)-3H,5H-tiopyranoZ2,3~c7Z"l7bentso-pyraani.
Analyysi: Laskettu C^H ^OgS:lie: C 73,73; H 9,15; S 8,5^ Löydetty: C 73,55; H 9,12; S 8,1+5.
Claims (1)
- 56384 Patenttivaatimus: Menetelmä rauhoittavan vaikutuksen omaavien tieno- ja tiopyrano(2,3-c) ja (3»^-c)bentsopyraaniesterien valmistamiseksi, joiden kaava on /s^(ch2)ii o-co-y-b, E1 Γ' 0 r K, jossa m ja n ovat 0-2 ja m + n 2 tai 3, ja Y on suora tai haarautunut, 1-8 hiili-atomia sisältävä alkyleeniketju, on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, on 1-20 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai sykloalkyyli-alempi alkyyli, jossa syklo-alkyyliosa sisältää 3-8 hiiliatomia ja alempi-alkyyliosa 1-6 hiiliatomia, ja on piperidino-, pyrrolidino-, morfolino-, tiomorfolino-, N-metyylipiperatsino-tai homopiperatsinoryhmä, tunnettu siitä, että tieno(2,3-c)- ja tiopyrano (3,^-c)bentsopyraanijohdannainen, jonka kaava on /"-"Vn ?H °^0 jossa m, n ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivassa liuottimessa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa kaavan r3-y-cooh III mukaisen hapon tai sen halogenidin kanssa, jossa kaavassa Y ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21282071A | 1971-12-27 | 1971-12-27 | |
| US21282071 | 1971-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56384B FI56384B (fi) | 1979-09-28 |
| FI56384C true FI56384C (fi) | 1980-01-10 |
Family
ID=22792553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3651/72A FI56384C (fi) | 1971-12-27 | 1972-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av tieno- och tiopyrano(2,3-c) och (3,4-c)bensopyranestrar med lugnande verkan |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5550954B2 (fi) |
| AU (1) | AU469018B2 (fi) |
| CA (1) | CA994792A (fi) |
| CH (1) | CH562824A5 (fi) |
| DE (1) | DE2263129A1 (fi) |
| FI (1) | FI56384C (fi) |
| FR (1) | FR2166022B1 (fi) |
| GB (1) | GB1386027A (fi) |
| PH (1) | PH13980A (fi) |
| SE (1) | SE395700B (fi) |
| ZA (1) | ZA728665B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5020598A (fi) * | 1973-06-28 | 1975-03-04 | ||
| JPS5020599A (fi) * | 1973-06-28 | 1975-03-04 | ||
| FR2310128A2 (fr) * | 1975-05-06 | 1976-12-03 | Little Inc A | Nouveaux thiopyranobenzopyranes, produits intermediaires et procede pour leur obtention |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE755213A (fr) * | 1969-08-25 | 1971-02-01 | Little Inc A | Thieno-benzopyrannes et thiopyrano-benzopyrannes, produits intermediares et procede pour leur obtention |
-
1972
- 1972-12-04 CA CA157,947A patent/CA994792A/en not_active Expired
- 1972-12-06 ZA ZA728665A patent/ZA728665B/xx unknown
- 1972-12-07 AU AU49788/72A patent/AU469018B2/en not_active Expired
- 1972-12-20 GB GB5887072A patent/GB1386027A/en not_active Expired
- 1972-12-20 SE SE1674572A patent/SE395700B/xx unknown
- 1972-12-22 PH PH14196A patent/PH13980A/en unknown
- 1972-12-22 DE DE2263129A patent/DE2263129A1/de not_active Ceased
- 1972-12-26 FR FR7246194A patent/FR2166022B1/fr not_active Expired
- 1972-12-27 FI FI3651/72A patent/FI56384C/fi active
- 1972-12-27 JP JP13011672A patent/JPS5550954B2/ja not_active Expired
- 1972-12-27 CH CH1889472A patent/CH562824A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS4872198A (fi) | 1973-09-29 |
| PH13980A (en) | 1980-11-20 |
| AU469018B2 (en) | 1976-01-29 |
| SE395700B (sv) | 1977-08-22 |
| ZA728665B (en) | 1973-08-29 |
| CH562824A5 (fi) | 1975-06-13 |
| FR2166022B1 (fi) | 1976-04-23 |
| DE2263129A1 (de) | 1973-07-12 |
| JPS5550954B2 (fi) | 1980-12-20 |
| FI56384B (fi) | 1979-09-28 |
| FR2166022A1 (fi) | 1973-08-10 |
| CA994792A (en) | 1976-08-10 |
| AU4978872A (en) | 1974-06-13 |
| GB1386027A (en) | 1975-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1206473B1 (en) | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| KR100292995B1 (ko) | 단백질분해효소억제제인사카린유도체 | |
| Roma et al. | Coumarin, chromone, and 4 (3H)-pyrimidinone novel bicyclic and tricyclic derivatives as antiplatelet agents: synthesis, biological evaluation, and comparative molecular field analysis | |
| Burke et al. | Biomimetic synthesis of the bisindole alkaloids villalstonine and alstonisidine | |
| US3931199A (en) | Benzopyrano and benzothiopyrano [2,3-6] pyridines | |
| PT99412A (pt) | Processo de preparacao de indolizino{1,2-b}quinolinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| EP0367235B1 (en) | Thienopyridine type mevalonolactones | |
| FI56384C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tieno- och tiopyrano(2,3-c) och (3,4-c)bensopyranestrar med lugnande verkan | |
| CN117120441A (zh) | 一种流感病毒抑制剂及其用途 | |
| US5049559A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives useful as anti-ischemic agents | |
| PL166757B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych amin PL PL | |
| KR101042042B1 (ko) | 변형된 락톤 고리를 갖는 캄토테신 | |
| US4698345A (en) | Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents | |
| Palmer et al. | Spiro (imidazo [1, 2-a] pyrano [2, 3-c] pyridine-9-indenes) as inhibitors of gastric acid secretion | |
| US4256640A (en) | Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indole derivatives | |
| Attanasi et al. | Study of reactions between 1, 2-diaza-1, 3-butadienes and N, N′-diaryl-or N, N′-dialkylthioureas | |
| Campaigne et al. | Benzo [b] thiophene derivatives. XXV. Condensation and reductive alkylation of 3‐aminoalkylbenzo [b] thiophenes with formaldehyde | |
| AU7168300A (en) | New camptothecin analogue compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0481243A1 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds, their production and use | |
| RU2167877C2 (ru) | Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения | |
| Passarella et al. | Biomimetic construction of the tetracyclic ring system of ngouniensine | |
| Player et al. | Preparation of fused 1, 3‐oxazine‐2, 4‐diones as potential antitumor agents | |
| Yamaguchi et al. | The synthesis of benzofuroquinolines. VI. A new synthesis of benzofuro (2, 3-c) quinoline derivatives. | |
| Shafiee et al. | Selenium heterocycles XXVI. Synthesis of theino [3, 4‐b] benzofuran and selenolo [3, 4‐b] benzofuran. Two novel heterocycles |