DE2257867A1

DE2257867A1 - Verfahren zur herstellung von indolderivaten

Info

Publication number: DE2257867A1
Application number: DE2257867A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dipl Chem Dr Boltze; Otfried Dipl Chem Dr Brendler; Peter-Rudolf Dipl Chem Seidel
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1972-11-25
Filing date: 1972-11-25
Publication date: 1974-06-06
Also published as: DE2257867C2; FR2207915A1; YU295973A; DD108292A5; ATA983473A; FI56832B; IL43686A; HU167187B; JPS4982657A; CH593256A5; CS192507B2; PL91250B1; DK135944B; BE807766A; FI56832C; AT329552B; SE397828B; FR2207915B1; SU498905A3; LU68847A1

Description

" . . PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DtPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 2o.November 1972 Fu/wy

Troponwerke Dinklage & Co., Köln-Mülheim, Berliner Straße 22o-24o

Verfahren zur Herstellung von Indolderlvaten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von Produkten, die für die Synthese antiphlogistisch wirksamer Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-C-O-R

verwendet werden können, 'in weIcher R für ein Wasserstoffatom oder für eine -CHo-COOH-Gruppe steht und' X Wasserstoff ist oder ein oder mehrere Halogenatome oder funktioneile Gruppen, wie Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen bedeutet. Insbesondere handelt es sich dabei um die Verbindungen l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-5-indolessigsäure

II

Cl

4098 2 3/1075

-Z-

und 2-^/1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-ihdol7acet: oxye s s ig s äure

H₃CO-

0 0

-CH₂-C-O-CH₂-C-OH

ir ^v

C = O

III

Cl

Bei den nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Zwischenprodukten handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel

I Il U "z ~ " "

IV

in welcher R für einen Benzylrest oder den Rest

₂ /■ steht und X die obenangeführte Bedeutung hat, insbesondere um die Verbindungen l-(p-Chlorbenzoyl) 5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurebenzy!ester

^09823/ 1075

Io

und 2-/T.-(p-Clilori3enzoyl)-5-methoxy-2-inethyl~3-indol7acetoxye s 3 igs äurebenzyle ster

CH₂-C-O-CH₂-C-P-CH₂

Es ist bereits bekannt geworden, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die Verbindung II durch Kondensation von p-Methoxyphenylhydrazin mit LäVulinsäure · zu S-Methoxy^-methyl-J-indoiessigsäure und anschließende Acylierung mit den Halogeniden, dem Azid oder dem Anhydrid der p-Chlorbenzoesäure in Gegenwart von Natriumhydrid herzustellen (vgl« Deutsehe Auslegeschrift 1 620 030). Die Synthese erfolgt nach folgendem Reaktionsschema

NH-NH * CH₅COCH₂CH₂COOCh₂

NaKH,

CH₂-C-O-CH
H,

1 U 0 9 8 2 3 / 1 0 7 5

Die Acylierung des Indolkorpers hat sich jedoch als schwierig erwiesen (vgl. Deutsche Oi'fenlegungsschrift 1 670 001, Seite 2, Abs.2), ist sehr umständlich und liefert gewöhnlidi schlechte Ausbeuten (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift
1 770 3-57, Seite 2, 1.Absatz). Die Verwendung der freien
Säure oder normaler Ester, wie z.B. des Methylesters verbieten sich, da im ersteren Fall die freie Säure ebenfalls in das Anhydrid verwandelt wird, bei dessen Spaltung die
N-Acylierung aufgehoben wird, im letzteren Fall muß der
Methylester hydrolysiert werden, wobei auch N-Deacylierung eintritt. Als leicht abspaltbare Estergruppierung ist deshalb der tertiäre Butylester vorgeschlagen worden. Wie
jedoch in der Deutschen Offenlegungsschrift 1 770 157
(Seite 2, letzter Absatz, und Seite 3) angeführt wird, ist dieser Ester nur äußerst umständlich herstellbar und für
eine technische Synthese ungeeignet. Als Ausweg wurde deshalb in der Deutschen Offenlegungsschrift 1 793 678 vorgeschlagen, daß als Ausgangsverbindung verwendete p-Methoxy= phenolhydrazin zunächst am N/,\ zu acylieren und anschließend die Kondensation mit Lävulinsäure durchzuführen.
Dieses Verfahren führt zwar zu zufriedenstellenden Ausbeuten, ist aber insofern umständlich, als vor der Acylierung zunächst die N/£\-Gruppe geschützt werden muß und anschließend diese Schutzgruppe nach der Acylierung entfernt werden muß. Die Synthese erfolgt nach folgendem Schemat

O=C-R R

—-p

409823/1071

Man hat des weiteren versucht, die Acylierung der Indolkörper mit besonders reaktiven'Acylierungsmitteln vorzunehmen. Vorgeschlagen wurden z.B. p-Chlorbenzoylcyanid in Gegenwart von Aminen als Katalysator. Diese Verbindung ist im technischen Maßstab nur unter Beachtung aufwendiger Vorsichtsmaßnahmen zu verwenden, da sie sich in Gegenwart von Spuren von Feuchtigkeit bereits bei Raumtemperatur zu Benzoesäure und Cyanwasserstoff zersetzt. Erst der Einsatz von leichtzersetzlichen sehr reaktionsfähigen gemischten Anhydriden, z.B. des Anhydrids zwischen p-Chlorbenzoe=* säure und Kohlensäuremonoäthylester

0 0

C-O-C-O-C₂H₅

(vgl. DBP 1 693 001) führt in Gegenwart katalytischer Mengen von Aminen, z.B. von Triäthylamin, zu besseren Ausbeuten an acylierten Indolen. Diese Methode hat jedoch einige Nachteile. Zunächst einmal entstehen häufig stark verunreinigte Produkte, deren Reinigung nur durch Chromatographie möglich ist, einer Methode also, welche im technischen Maßstab nur schwierig durchführbar ist. Zum anderen ist die Verbindungsklasse wenig stabil und es treten bereits erhebliche Zersetzungen ein bei Temperaturen, bei denen eine merkliche N-Acylierung- noch nicht stattfindet. Als Zersetzungsprodukte wurden der Benzoesaureäthylester ermittelt, welcher nicht mehr zur Acylierung geeignet ist, und Benzanhydrid (vgl. J.Org, Chexn. 2)\_ (1959), Seite 775 Reaktionsgleichung). Letzteres ist aber als Acylierungsmittel in diesem Fall nur bedingt geeignet, da aus* der Deutschen Offenlegungsschrift 1 695 484 bekannt ist, daß bei der Acylierung von Indolkörpern mit p-Chlorbenzanhydrid in Gegenwart von katalytischen Mengen Camphersulfonsäure die Acylierung nur zu 5 % (vgl. Seite 6)'Ausbeute erfolgt. Eigene Versuche, mit Hilfe von sauren Katalysatoren, wie

z.B. Bromwasserstoff, Trifluormethylsulfonsäure, k09823/1075

__6- 2 2 b 7 8 6 7

Alumlnluinchlorid oder Bortrifluorid, eine bessere Ausbeute zu erreichen, schlugen fehl.

Die Erfindung geht von der überraschenden Peststellung aus, daß man eine unmittelbare N-Acylierung von Indolkörpern in hohen Ausbeuten und überdurchschnittlicher Reinheit durchführen kann, wenn man das leicht zugängliche entsprechende Benzo^ychlorid in inerten Lösungsmitteln mit dem die -NH-Gruppe enthaltenden Indolkörper auf höhere Temperaturen erhitzt. Ganz besonders vorteilhaft verläuft diese Umsetzung, wenn man unter Ausschluß von Sauerstoff arbeitet. Es war dabei vor allem nicht zu erwarten, daß der bei der Reaktion freiwerdende Chlorwasserstoff selbst bei Temperaturen bis zu und auch über 200° C die Indolverbindungen nicht angreift, wie es z.B. bei allen anderen vorstehend benannten sauren Katalysatoren der Fall ist.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein neues und chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, insbesondere aber von V und VI, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VII

VII

in welcher R den Benzylrest oder den Rest -CHöCOOCH. bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

-coci _Ym.

in welcher X Wasserstoff ist oder auch für ein oder mehrere Halogenatome oder funktioneile Gruppen, wie Methoxy-, Nitro-

oder Trlfluormethylgruppen steht, bei Temperaturen von 409823/1075

wenigstens 100° C in inerten Lösungsmitteln unter Bildung freier HCl kondensiert.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der' allgemeinen Formel VII sind bekannt. Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII sind insbesondere Benzoylchlorid, p-Chlorbenzoylchlorid^4, 5-Trimethoxybenzoylehlorid und 4~Chlor->-nitrobenzoylehlorid zu nennen.

Inerte Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die über 100° C sieden und bei diesen Temperaturen nicht mit den Reaktionskomponenten, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel VII reagieren. Hierzu gehören aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Ä*thylbenzol_s Isöpropylbenzo,!, Butylbenzol, Diäthylbenzol, Xylol, !,S^-Trimethylbenzol, 1, 3, 5-Trimethylbenzol, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, l-Methyl-4-isopropylbenzol und Dekalin. Ferner seien genannt aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Monan» Decan, Decalin, TJndecan, Dodecan und Bicyclohexyl. Besonders geeignet sind Kohlenwasserstoffgemische wie Kerosen, Paraffinöl, Isoparaffine, insbesondere aber die sogenannten Testbenzine (Kp. l80-210° C) und Petroispezial {Kp_fl80- . 220° C). Für die Reaktion sehr geeignet sind auch eine Beine von chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chlorbenzol» 1,2-Dlclilor-, 1, ^-Dichlorbenzol, 1,1, 2» 2, -Teträehlor äthan, 2-Chlor-, 2,4-Dichlor~ und 3,4-Dichlortoluöl» Ferner eignen sieh für die Reaktion aliphatische und äromatiBohe üther wie Diglym, Diäthylenglycöldiätherj Anisol^ Phenefeolj Diphenyläther und Veratrol. Schließlich können auch andere Kohlenwasserstoffe mit Sauerstoffunktionen, z»B» Biiso= butylketon, als Lösungsmittel eingesetzt werden» Bevorzugt sind vor allem solche Lösungsmittel* welehe zwischen 1?Ö und 220° C, vorzugsweise zwischen l80 und BÖ5^Ö Ö sieden*

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach dem Reaktäonsschema

/»09823/1075

Il

CH₂-C-O-R

COCl

O .

T-CK₂-C-O-R

+ HCl

Der bei der Reaktion freiwerdende Chlorwasserstoff kann durch titrimetrische Bestimmung als Maßstab für den Ablauf der Reaktion herangezogen werden.

Die Umsetzung v/ird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 220° C, insbesondere zwischen 170 und 210° C vorgenommen. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der Art des Lösungsmittels, von seinem Siedepunkt und von der Konzentration der Lösung und beträgt in der Regel zwischen drei und vierundzwanzig Stunden. Niedrigsiedende Lösungsmittel erfordern eine längere Reaktionsdauer als höhersiedende Lösungsmittel. Mit zunehmender Konzentration der Lösung nimmt die Reaktionszeit ab.

Die anfallenden Endprodukte der allgemeinen Formel IV sind von besonderer Reinheit und entstehen in besonders hoher Ausbeute, wenn das erfindungsgemäße Verfahren unter Ausschluß von Sauerstoff, d.h. insbesondere unter Luftausschluß, durchgeführt wird.

Zum sicheren Ausschluß von freiem Sauerstoff, insbesondere Luftsauerstoff, wird erfindungsgemäß bevorzugt in einer Inertgasatmosphäre gearbeitet, d.h. unter Gasen, die selbst nicht in die Reaktion chemisch eingreifen. Beispiele hierfür sind sauerstofffreier Stickstoff bzw. Edelgase wie Helium. Erfindungsgemäß kann es dabei insbesondere 409823/1075

bevorzugt sein, den Strom eines solchen Inertgases durch das erhitzte Reaktionsgemisch zu leiten. Insbesondere kann es auch bevorzugt sein, schon die miteinander umzusetzenden Reaktanten und/oder die beim Verfahren eingesetzten inerten Lösungsmittel vor Reaktionsbeginn mit einem solchen Inertgasstrom zu durchspülen, um von Anfang an die Abwesenheit auch von Sauerstoffspuren sicherzustellen.

Das Durchleiten des Inertgasstromes durch das erhitzte Reaktionsgemisch bringt den zusätzlichen Vorteil,daß hierdurch das Austragen der bei der Kondensationsreaktion entstehenden freien Halogenwasserstoff^säure, insbesondere HCl aus dem Reaktionsgemisch beschleunigt und erleichtert wird. Es hat sich gezeigt, daß hierdurch gegebenenfalls die Ausbeute und die Reinheit des gewünschten Endproduktes günstig beeinflußt werden können. An'sich ist das Reaktionsgemisch und dabei insbesondere die Indol-Ausgangsverbindung gegen trockene sauerstofffreie HCl auch bei den genannten hohen Reaktionstemperaturen erstaunlich stabil. So ist durch Versuche festgestellt worden, daß bei geeigneten Lösungsmitteln selbst ein mehrstündiges Durchleiten gasförmiger trockner HCl durch einen Reaktionsansatz keine nennenswerte Verharzung der Indöl-Verbindung zur Folge hat, wenn diese Behandlung in Abwesenheit des acylierenden Säure-Chlorids erfolgt.Die. bei der erfindungsgemäßen Kondensationsreaktion durch Reaktion des Säureehlorids freiwerdende trockene gasförmige HCl- führt also in erstaunlich geringem Ausmaße zu unerwünschten Nebenreaktionen. Das war umso überraschender, als der Zusatz beliebiger anderer starker Säuren sofort zur raschen Verharzung wesentlicher Mengen des Reaktionsgemisches führt. Das gleiche gilt für Mitverwendung von sauren Katalysatoren von der Art der Lewissäuren. Selbst die Verwendung des chemisch nahestehenden Säurebromids als Acylierungsmittel anstelle des Säureehlorids unter HBr-Bildung gibt deutlich schlechtere Resultate als die Verwendung des Säureehlorids.'Hieraus leitet sich die besonders bevorzugte Verwendung der Säurechloride als Reaktionskomponente ab. Es ist offenbar, eine'spezielle Eigenschaft gerade der gasförmigen Salzsäure, daß sie unter den angegebenen Bedingungen - Io -

409823/ 1075

-lodes erfindungsgemäßen Verfahrens sich den Reaktanten gegenüber im wesentlichen inert verhält. Interessanterweise ist diese Eigenschaft dabei nur der freien gasförmigen Salzsäure gegeben. Versucht man, die Salzsäure im Reaktantengemisch abzufangen und insbesondere durch Salzbildung unschädlich zu machen, so treten selbst dann sofort unter Verharzung umfangreiche Nebenreaktionen auf, wenn man beispielsweise versucht, mit Kohlensäuresalzen die entstehende HCl umzusetzen und sofort auszufällen.

es

Erstaunlicherweise ist/gerade die freie gasförmige Salzsäure, der das erfindungsgemäße Reaktionssystem gegenüber stabil ist. ■ . ·

Bevorzugt wird dabei gleichwohl die HCl-Konzentration im Reaktantengemisch niedrig zu halten. Das wird durch das Durchströmen des Reaktantengemisches mit dem Inertgasstrom erreicht bzw. erleichtert.

Erfindungsgemäß ist es weiterhin bevorzugt, Feuchtigkeit aus dem Reaktionsgemisch auszuschließen. Der Inertgas- · strom ist erfindungsgemäß dementsprechend zusätzlich bevorzugt vorgetrocknet. Feuchtigkeit im Reaktionsgemisch führt zur unerwünschten Reaktion des Säurechlorids und damit zur Ausbeuteminderung. In einzelnen Fällen kann es weiterhin bevorzugt sein, unter Ausschluß von Lichteinfall in das Reaktionsgemisch zu arbeiten. Diese Maßnahme wird allerdings nur in Sonderfällen besondere Bedeutung haben.

Die Reinheit der anfallenden Endprodukte ist ein besonde-.. rer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, da bei erfindungsgemäßer Durchführung Endprodukte anfallen, welche durch eine einmalige Kristallisation auf einen Reinheitsgrad von über 98 $>, überwiegend sogar über 99 % gebracht werden. Grundsätzlich kann zwar die Reaktion in Gegenwart von Luft, sogar in Abwesenheit von Lösungsmitteln 4 09823/1075

mit brauchbaren Ausbeuten durchgeführt werden. Man erhält hierbei jedoch im allgemeinen Endprodukte, die verunreinigt sind. Diese Verunreinigungen lassen sich nur äußerst schwierig, wenn überhaupt, aus den Reaktionsprodukten entfernen. Eine technische Am-iendung des Verfahrens ist unter diesen Bedingungen deshalb stark erschwert.

Zweckmäßig setzt man bei der Durchführung des erfindungsgemäSen Verfahrens auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel VII 1 bis 5 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ein. Die Aufarbeitung der Endprodukte ist äußerst einfach. Sie erfolgt z.B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels im Vakuum, wobei je nach Lösungsmittel entweder bereits ein Kristallbrei anfällt oder der Rückstand durch Zusatz von z.B. Diäthyläther zur Kristallisation gebracht wird, oder aber man verdünnt die Reaktionslösung mit z.B. Diäthyläther, wobei die Endprodukte kristallin ausfällen. Diese kristallinen Endprodukte werden anschließend rekristallisiert.

Bevorzugt ist es beim erfindungsgemäßen Verfahren schließlich mit einem Mehrfachen des Lösungsmittels, bezogen auf das Gewicht der Reaktanten, zu arbeiten. Wenn prinzipiell die Reaktion sogar in Abwesenheit von Lösungsmitteln abläuft, so ist es doch zweckmäßig, wenigstens etwa die gleiche Menge, vorzugsweise wenigstens das Doppelte des Lösungsmittels *- jeweils bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Reaktanten - zu verwenden. Die Verwendung des 4- bis 15-fachen des Lösungsmittel, bezogen auf das Reaktantengewicht, kann besonders vorteilhaft sein.

409823/1075

Beispiel 1

Cl

jO 309,37 g (1 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure= benzylester werden in 4.000 ml absolutem 1,2-Dichlorbenzol gelöst und unter Durchleiten von sauerstofffreiem Stickstoff und Ausschluß von Licht und Feuchtigkeit auf l60° C erhitzt. Anschließend werden innerhalb von 15-20 Minuten 350 g (2 Mol) p-Chlorbenzolychlorid eingetropft und das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt (Innentemperatur I80-I83⁰ C). Der während der Reaktion freiwerdende Chlorwasserstoff wird mit Hilfe des Stickstoffstromes ausgetrieben und zur Umsatzkontrolle quantitativ durch Titration mit Natronlauge bestimmt. Nach 17-stündigem Kochen wird das Lösungsmittel und überschüssiges Säurechlorid bei 50 C und 0,1 Torr abdestilliert, der braune ölige Rückstand in 1000 ml Diäthyläther aufgenommen und 6 Std. bei -10 bis 0° C aufbewahrt. Die zu einer Kristallmasse erstarrte Lösung wird abgesaugt und der Rückstand mit Isopropyläther nachgewaschen. Der so erhaltene l-(p-Chlor= benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurebenzylester fällt in einer Ausbeute von 365,9 g (Schmelzpunkt 93-94°C) an. Aus der ätherischen Lösung kristallisieren weitere 27*3 g dieser Verbindung (Schmelzpunkt 89-90⁰ C) aus, so daß die Gesamtausbeute 393,2 g (= 88 % der Theorie) beträgt. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/lsopropyläther erhält man ein hochreines Produkt vom Schmelzpunkt 95-96° C in einer Gesamtausbeute von 83 % der Theorie.

409823/1075

In 2000 ml Testbenzin (redestilliertes "Kristallöl-6o" der Firma SHELL AG mit einem Siedebereich von 190-220° C) suspendiert man unter Durchleiten von sauerstofffreiem Stickstoff, Licht- und Feuchtigkeitsausschluß JOO g (0,972 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurebenzylester, erhitzt das Gemisch auf l60° C (Innentemperatur, wobei zvi iac he η 90 bis 100° C eine klare Lösung entsteht) und gibt im Laufe von 15 Minuten 340 g (1,944 MoI) p-Chlorbenzoylchlorid hinzu. Anschließend steigert man die Temperatur'bis zum Sieden der Lösung (Innentemperatur 193-196° C; die einsetzende Chlorwasserstoffentwicklung wird wie unter a) beschrieben kontrolliert). Nach 8-stündiger Reaktion läßt man die gelbbraune Lösung auf 70° C abkühlen und fügt bei dieser Temperatur 125 ml EssigsUureäthylester hinzu. Nach langsamem Abkühlen und längerem Stehen bei 0° C wird der gebildete.Krlstallbrei abgesaugt und mit 1000 ml Isopropyläther gewaschen. Die Rohausbeute· an l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurebenzylester beträgt 396,6 g (9I % der Theorie), nach Umkristallisieren wie unter a) beschrieben beträgt die Reinausbeute 348,3 g (= 80 % der Theorie).

6,18 g (0,02 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure= benzylester und 8,76 g'(0,04 Mol) p-Chlorbenzoylbromid werden in 80 ml 2-Chlortoluol unter Einleiten von Stickstoff 2 1/2 Stunden gekocht. Anschließend dampft man Lösungsmittel und überschüssiges Säurebromid im Vakuum bei 50° C/0,1 mm Hg ab, löst den Rückstand in 20 ml Diäthyläther und rekristallisiert den beim Stehen in der Kälte entstehenden Kristallbrei wie vorstehend beschrieben. Die Ausbeute an l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurebenzylester beträgt 4,2 g '(= 46,8 % der Theorie).

d) 300 g 5-Methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurebenzylester werden in 2 Liter Petrol Spezial der Firma Fluka in der

409823/1075

Γ' 2';' -J< "".'Sf ■ r'

_ 14 - 225786f

Wärme gelöst, gemäß Beispiel la mit 350 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt und unter Einleiten von Argongas 4 Stunden bei I95-I98⁰ C gekocht. Nach Abkühlen auf 6o° C setzt man 2 Liter Äther zu und bewahrt die Lösung in der Kälte auf. Die wie in den vorstehenden Beispielen aufgearbeitete Verbindung fällt in einer Rohausbeute von 350 g (80 % der Theorie, Schmelzpunkt 95-96 C) und in einer Reinausbeute von 320 g (74 % der Theorie, Schmelzpunkt 96° C) an.

e_) 200 g (0,647 Mol) S-Methoxy-^-methyl^-indolessigsäurebenzylester in 1330 ml absolutem 2,4-Dichlortoluol ergeben mit 226 g (1,29 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid nach 4-stündigem Kochen bei 204 C und Aufarbeiten wie beschrieben 232 g (80 % der Theorie) bzw. 209 g (72 % der Theorie) l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäui:ebenzylester.

Beispiel 2

Cl

a) Man löst 300 g (0,82 Mol) (S
acetoxy)essigsäurebenzylester in 4000 ml absolutem 1,2-Dichlorbenzol, leitet durch die Lösung einen sauerstofffreien Stickstoffstrom und heizt auf l6o° C Innentemperatur. Innerhalb von 20 bis 30 Minuten tropft man in die Lösung 236 g (1,63 Mol) p-Chlorbenzoy!chlorid und kocht 23 Stunden bei einer Innentemperatur von l8O-l83° C. Der Grad der Umsetzung wird durch Einleiten des freigesetzter. Chlorwasserstoffes in die berechnete Menge Natronlauge titrimetrisch bestimmt. Nach dem Abkühlen der Lösung destilliert man Lösungsmittel und überschüssiges Säurechlorid bei 50° C/0,1 Torr ab und löst den öligen Rück-

409823/ 1075

ORIGINAL INSPECTED

stand in 1500 ml Diäthyläther. Aus der auf -15° C abgekühlten Lösung kristallisiert der gebildete ^!-(p benzoyl) ^-methoxy^-methyl-^-indolacetoxyyessigsäure- ■ benzy!ester· in Form hellgelber Nadelchen, der durch Digerieren in 1000 ml Diisopropyläther vom anhaftenden Säurechlorid befreit wird. Rohausbeute 358 g (87 % der Theorie; Schmelzpunkt 89-9I⁰ C), nach Rekristallisation aus Essigsäureäthylester/Diisopropyläther 322 g (78 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 9^-95° C.

b^ 6 g (0,016^ Mol) ^-Methoxy^-methyl-^-indolacetoxy) = essig«äurebenzylester werden mit destilliertem Testbenzin ("Kristallöl 60" der Firma SHELL, Siedebereich 194-22O⁰C) übergössen, unter Durchleiten von sauerstofffreiem Stickstoff und Rühren bis zum Sieden erhitzt (Innentemperatur 194° C) und innerhalb 10 Minuten mit4,28 g (0,0246 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach 9«3/4-stündigem Kochen wird unter Rühren der Ansatz langsam unter Stickstoff abgekühlt, wobei sich bei ca. 130⁰ C ein öl abzuscheiden beginnt. Zu dem erkalteten Ansatz gibt man Diäthyläther und rührt bis zur erfolgenden Kristallisation -weiter. Die Ausbeute an erhaltenem ^!-(p-Chlorbenzqyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7essigsäurebenzylester beträgt nach Rekristallisation wie unter a) beschrieben 6,2 g (75 % der Theorie).

c) Unter den in Beispiel 2a) beschriebenen Bedingungen entstehen aus 183,7 g (0,5 Mol) (5-Methoxy-2-methyl->indolacetoxy)essigsäurebenzylester in 2000 ml absolutem 2,4-Dichlortoluol und 175 g (1,0 Mol) p-Chlorbenzoyl== Chlorid nach 10-stündigem Kochen (Innentemperatur I98-200° C) 190 g (75 % der Theorie) ^~l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolaeetoxy7essigsäurebenzylester mit einem Schmelzpunkt von 95° C.

409823/1075

- l6 -

d|'Aus 3,67 g (0,01 Mol) (S-Methoxy^-methyl^-indolacet= oxy)essigsäurebenzylester und 4,38 g (0,02 Mol) p-Chlor= benzoylbromid in 40 ml absolutem 2-Chlortoluol werden unter den vorstehend angeführten Bedingungen nach 5.1/2-stündigem Kochen und Aufarbeiten 3*1 g(62,2 % der Theorie) /I-(p-Chlorber2tyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7essigsäurebenzylester als blaßgelbes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 91-92° C erhalten. Wird in Äthylbenzol als Lösungsmittel gearbeitet, fällt das Endprodukt in 62,2#iger Ausbeute an, bei Verwendung 1,1,2,2-Tetrachloräthan in 53»4$6iger Ausbeute.

Beispiel 3

Analog den in den Beispielen 1 und 2 angewandten Bedingungen erhält man aus 10,0 g (0,0274 Mol) (5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetox;$essigsäurebenzylester und 7,7 g (0,05^8 Mol) Benzoylchlorid nach 25-stündigem Kochen unter Stickstoffatmosphäre in 130 ml 1,2-Dichlorbenzol und Aufarbeiten wie beschrieben 7,35 g (57 % der Theorie) (l-Benzoyl^-methoxy^-methyl^-indolacetoxy) essigsäure= benzylester, der bei 95° C schmilzt.

Beispiel 4

0 0 CH₂-C-O-CH₂-C-S-CH₂

IUCO

OCH

409823/ 1 075

- frden unter Beispiel 1 und 2 beschriebenen Bedingungen werden aus 10 g (0,0274 Mol) (5-Methoxy-2~methyl-3-indolacetoxy)essigsäurebensylester und 12,6 g (0,0548 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid durch l>-stündiges Kochen in IJO ml !,^-Dichlorbenzol und Aufarbeiten 8j g (54 % der Theorie) /5-Methoxy-2-methyl-l·-(3>4,5-trimeth= oxybenzoyl)-3-indolacetoxy7essigsäurebenzylester erhalten, der bei 117-118° C,schmilzt.

Beispiel 5^r

-C-O-CH

NO₂

Unter den in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Bedingungen werden aus 6,0 g (0,0194 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indol= essigsäurebenzylester und 6,18 g (0,0291 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid durch 2-stündiges Kochen in 400 ml Testbenzin (Kp. 190-220° C), anschließende Reinigung aus Chloroform an Kieselgel und Eluieren mit Cyclohexan/Essigsäureäthyhlester (3:1) 4,6 g (48 % der Theorie)" l-(4-Chlor-3-nitrobenzQyl)-5-methoxy-2-methyi-3-indolessig= säurebenzylester vom Schmelzpunkt 85-87° C erhalten.

40 9823/1075

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

IV

in der R für einen Benzylrest oder, den Rest

-CH^-COOCHj

steht und X Wasserstoff ist oder auch ein oder mehrere Halogenatome oder funktioneile Gruppen, wie Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

VII

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

COCl

VIII

in denen R und X die angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von wenigstens 100° C in inerten Lösungsmitteln unter Bildung freier HCl kondensiert.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Sauerstoffausschluß ai*beitet und dabei vorzugi weise einen Strom sauerstofffreien Inertgases durch das Reaktionsgemisch leitet.

409823/1075
3.) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet daß man bei Temperaturen von 100 bis 220 C und vorzugsweise im Bereich von 170 bis 210° C arbeitet.

Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich Feuchtigkeit und gegebenenfalls auch die Einwirkung von Licht bei der Reaktion ausschaltet.

409823/1075