JPS60112760A - インド−ル酢酸誘導体及びその脂肪乳剤 - Google Patents
インド−ル酢酸誘導体及びその脂肪乳剤Info
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- JPS60112760A JPS60112760A JP58218431A JP21843183A JPS60112760A JP S60112760 A JPS60112760 A JP S60112760A JP 58218431 A JP58218431 A JP 58218431A JP 21843183 A JP21843183 A JP 21843183A JP S60112760 A JPS60112760 A JP S60112760A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規インドール酢酸誘導体及びその脂肪乳剤に
関する。史に畦細には、次の一般式（１）（式中、１１
．１はハロゲン原子であって１−３の複数個（１を換さ
ｆｌでいてもよい、１４は水素原子又はＲ１は炭素数が
１−１５のアルキル基又はアルケニル基を示す） で表わされるインドール酢酸Ｍｊｈ体に関する。
関する。史に畦細には、次の一般式（１）（式中、１１
．１はハロゲン原子であって１−３の複数個（１を換さ
ｆｌでいてもよい、１４は水素原子又はＲ１は炭素数が
１−１５のアルキル基又はアルケニル基を示す） で表わされるインドール酢酸Ｍｊｈ体に関する。
従来、インドール酢酸系消炎鎮痛剤り遊離のカルメン酸
の状態で経口剤、坐剤として製剤化され臨床的に多用さ
れてきた。そして副作用としてしばしば胃腸管に１１馬
な作用を発現するため、それらの副作用を軽減すること
を目的としたへ々研冗がなされている。
の状態で経口剤、坐剤として製剤化され臨床的に多用さ
れてきた。そして副作用としてしばしば胃腸管に１１馬
な作用を発現するため、それらの副作用を軽減すること
を目的としたへ々研冗がなされている。
本発明者等は、インドール酢１に誘導体の検討を進める
ことによシ脂質への溶解性を高め、脂肪乳剤あるいはリ
ン脂實組成物としてインドール酢酸の副作用の軽減をは
かり、静脈内投与、経口投与−が可能な製剤の一発を研
究した。
ことによシ脂質への溶解性を高め、脂肪乳剤あるいはリ
ン脂實組成物としてインドール酢酸の副作用の軽減をは
かり、静脈内投与、経口投与−が可能な製剤の一発を研
究した。
その結果、脂票可溶性にすぐれしかも抗炎症活性がすぐ
れた化合物を見い出し本発明を完成した。
れた化合物を見い出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（１）であられさＩＬるイン
ドール酢酸誘導体を提供するものである。
ドール酢酸誘導体を提供するものである。
一般式（１）中、１１はハロゲン原子を表し、より好ま
しくはフッ素原子である。ＩＬｌは１〜３個の複数置換
されていてもよく、ジフルオロ及びトリフルオロ化合物
を含む。Ｗ、は水素原子又は低級アルキル基であり、１
〜５の炭素数を含むアルキル基を意味する。Ｒ１はより
好ま【７くは水素原子である。
しくはフッ素原子である。ＩＬｌは１〜３個の複数置換
されていてもよく、ジフルオロ及びトリフルオロ化合物
を含む。Ｗ、は水素原子又は低級アルキル基であり、１
〜５の炭素数を含むアルキル基を意味する。Ｒ１はより
好ま【７くは水素原子である。
１
は−Ｃ−０−である。Ｒ３は炭素数が１〜１５のアルキ
Ａ基又はアルケニル基、特に好ましくｔよ４〜ｌＯであ
る。
Ａ基又はアルケニル基、特に好ましくｔよ４〜ｌＯであ
る。
かかるアルキル基として壷よ、！ことえは、メチル、エ
チル、ｎ ’、）’ロビル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブ
チル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、■−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、０−ヘプチル、ｎ−オクチル。
チル、ｎ ’、）’ロビル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブ
チル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、■−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、０−ヘプチル、ｎ−オクチル。
ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが列挙場れる。
本発明、インドール酢散誘晦体（１１は、プＣとえば次
の様にして製造される。
の様にして製造される。
１）、千／衣白
（第１法）
一般式
（式中、Ｒ１は前記と同じ）
と一般式 Ｙ−０１（−（ＥＯＯＲｓ （１１１１２
（式中、Ｒ２，Ｒ３ｋ合補は前記と同じ、Ｙはハロゲン
原子） で表わされるエステル化合物とを反応させる方法であり
、水洗によって一般式（１）中ｘ−−ｃｏｏ−である化
合物が得られた。一般式（ＩＩＩ）に関して、Ｙはクロ
ル、ブロム、ヨーｒなどのハロゲンを意味し、好適には
ヨードが用いられる。
原子） で表わされるエステル化合物とを反応させる方法であり
、水洗によって一般式（１）中ｘ−−ｃｏｏ−である化
合物が得られた。一般式（ＩＩＩ）に関して、Ｙはクロ
ル、ブロム、ヨーｒなどのハロゲンを意味し、好適には
ヨードが用いられる。
反応は溶媒の存在下に実施され、反応温度は通常、室温
程度である。溶媒としては、たとえば、塩化メチレ／、
クロロホルムなどが例示される。
程度である。溶媒としては、たとえば、塩化メチレ／、
クロロホルムなどが例示される。
又、相間移ルｂ触媒〔たとえば、（（＋１１３）４ＮＢ
ｒ、（Ｏｓ１１１）４ＮＢｒ、（Ｃ４Ｈｇ）４Ｎ１１８
０４などの四級アンモニウム塩などが例示される〕の存
在下に反応を行うことが好ましく、その場合には無水条
件下でも反応が進行する。
ｒ、（Ｏｓ１１１）４ＮＢｒ、（Ｃ４Ｈｇ）４Ｎ１１８
０４などの四級アンモニウム塩などが例示される〕の存
在下に反応を行うことが好ましく、その場合には無水条
件下でも反応が進行する。
（第２法）
一般式（Ｉｌｌの化合物と一般式
１
Ｙ−（Ｊｌｌ−０（Ｊ−Ｒ，（資）
Ｒ。
（式中、Ｙ、Ｒ１，几３は前記と同じ）で表わされる化
合物とを反応させる方法であシ、不法により−１ 般式（１）中Ｘ＝−ＯＯ−である化合物が（４ｉられる
。
合物とを反応させる方法であシ、不法により−１ 般式（１）中Ｘ＝−ＯＯ−である化合物が（４ｉられる
。
溶媒は前記と同様である。
（第３法）
１１
化合物（Ｖｌをベンジルエステル体（Ｖｌ）としてカル
ボ／酸部位を保護した。このエステルをトリエチルアミ
ン存在下、フロロ安息香酸クロリドと反応させアミド体
罎を得た。このアミド体のベンジルエステルを接触水素
化分解によって切吋し、化合物罎を得、更にアルカリで
カルゼン酸をナトリウム塩（００ＯＮａ）にした後、第
１法に従って化付物因を得た。
ボ／酸部位を保護した。このエステルをトリエチルアミ
ン存在下、フロロ安息香酸クロリドと反応させアミド体
罎を得た。このアミド体のベンジルエステルを接触水素
化分解によって切吋し、化合物罎を得、更にアルカリで
カルゼン酸をナトリウム塩（００ＯＮａ）にした後、第
１法に従って化付物因を得た。
（式中、Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ）
本発明の一般式（１）の化合物は、１沿、再結晶、クロ
マトグラフィーなどの従来既知の手段によって単離、精
製することができる。
マトグラフィーなどの従来既知の手段によって単離、精
製することができる。
かくして得られた化合物は、ラットを用いたカラゲニン
投与に対する浮腫の抑制実験の結果、０．３■／Ｋｇの
薬剤を静脈内投与した場合、３０〜６ｏｓの抑ｔｌｉｌ
ｌ率を示し、有意な効果を示すことが判明した。又、本
発明化合物は脂質可溶性にすぐれており、任意の組成に
よって脂肪乳剤化することが゛できた。特に＋１．がフ
ッ素化されている場合、脂質可溶性にすぐれておシ、フ
ッ素置換数がふえた場合さらに脂質可溶性が増大した。
投与に対する浮腫の抑制実験の結果、０．３■／Ｋｇの
薬剤を静脈内投与した場合、３０〜６ｏｓの抑ｔｌｉｌ
ｌ率を示し、有意な効果を示すことが判明した。又、本
発明化合物は脂質可溶性にすぐれており、任意の組成に
よって脂肪乳剤化することが゛できた。特に＋１．がフ
ッ素化されている場合、脂質可溶性にすぐれておシ、フ
ッ素置換数がふえた場合さらに脂質可溶性が増大した。
脂肪乳剤は従来公知の手段にて調製すればよく、植物油
（たとえば大豆油、綿実油、ゴム油、サフラワー油、コ
ーン油）にて乳化されたものが好ましい。
（たとえば大豆油、綿実油、ゴム油、サフラワー油、コ
ーン油）にて乳化されたものが好ましい。
以下に本発明を実施例、実験例、製造例で詳細に説明す
るか゛、本発明はこれらに限定されない。
るか゛、本発明はこれらに限定されない。
実施例１
１規定水酸化ナトリウム（２ｒｒｔｅ、２ ＋ｎｍｏｌ
）を氷冷しておき、そこにテトラブチルアンモニウム
硫酸水素塩（ａ、ａｏ＋＋ｖ、Ｌ ｍｍｏｌ ）を加え
、次にイン１？メタンン（３６０ｑ、１ ｍｍｏｌ）を
加えて、完全に溶解させた。この溶液にジクロルメタン
３扉ｅを加え、よく振った後、ジクロルメタン層を分は
取り、さらに３ ｗｅの一ノクロルメタンを加え抽出を
行った。
）を氷冷しておき、そこにテトラブチルアンモニウム
硫酸水素塩（ａ、ａｏ＋＋ｖ、Ｌ ｍｍｏｌ ）を加え
、次にイン１？メタンン（３６０ｑ、１ ｍｍｏｌ）を
加えて、完全に溶解させた。この溶液にジクロルメタン
３扉ｅを加え、よく振った後、ジクロルメタン層を分は
取り、さらに３ ｗｅの一ノクロルメタンを加え抽出を
行った。
ジクロルメタン抽出物に無水硫酸ナトリウムを加え、３
０分間乾燥した。乾燥剤をテ戸別した後、ヨ−ド酢酸ブ
チル（１，２ｍｍｏｔ）を加え、室温で３時間反応させ
た。反応終了後、水（１ｍｌ ）を加え、よく揚ってか
ら有情、層を分取し７、無水硫酸ナトリウムを加えて転
線した。ろ別して溶媒を除去（ロータリーエバポレータ
ー、室温）して、粗生成物を得た。これを、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（７リカグル）で精製して白
色結晶物としてブトキシカルボニルメチルインドメタン
／エステル４９９キを得た。収率：８７％、融点ニア４
〜７５℃。
０分間乾燥した。乾燥剤をテ戸別した後、ヨ−ド酢酸ブ
チル（１，２ｍｍｏｔ）を加え、室温で３時間反応させ
た。反応終了後、水（１ｍｌ ）を加え、よく揚ってか
ら有情、層を分取し７、無水硫酸ナトリウムを加えて転
線した。ろ別して溶媒を除去（ロータリーエバポレータ
ー、室温）して、粗生成物を得た。これを、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（７リカグル）で精製して白
色結晶物としてブトキシカルボニルメチルインドメタン
／エステル４９９キを得た。収率：８７％、融点ニア４
〜７５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９５０，１７５５．１？３０，１
６７０，１６２０，１６００゜１５９０、１４８Ｇ、
１３６０．１２２０．１２００．１１４０．１１３Ｇ、
Ｈ２Ｏ２゜１０７０ 、７９０ 、７５５ ｏｎ−”
ＮＭＲ（ＯＤＵｔ３）： ０．７〜１．８（ｍ、７１１
）、２．３５ （５，３Ｈ）３．７５（ｓ、２）１）
、３．８０（ｙ、３畳（） 、４．１（ｔ、２）１．Ｊ
＝７Ｈ２） 。
６７０，１６２０，１６００゜１５９０、１４８Ｇ、
１３６０．１２２０．１２００．１１４０．１１３Ｇ、
Ｈ２Ｏ２゜１０７０ 、７９０ 、７５５ ｏｎ−”
ＮＭＲ（ＯＤＵｔ３）： ０．７〜１．８（ｍ、７１１
）、２．３５ （５，３Ｈ）３．７５（ｓ、２）１）
、３．８０（ｙ、３畳（） 、４．１（ｔ、２）１．Ｊ
＝７Ｈ２） 。
４．６（５，２Ｈ） 、 ６．５〜７．７（７Ｈ）実施
例２ アルキル化剤としてｈｅｘｙｌ １ｏｄｏａｃｅｔａｔ
ｅを用いた以外は実施例１に従って合成を行ない、ヘキ
シルオキ７カルポニルメチルインドメタシンエステルを
得り。収率： ｓ １％、 Ｈａ点：６１〜６２℃ＮＭ
Ｒ（ＯＤＵｔ３） ： ０．７〜１．８ （ｍ、１１０
） 、 ２．３５ （５，３１１） 。
例２ アルキル化剤としてｈｅｘｙｌ １ｏｄｏａｃｅｔａｔ
ｅを用いた以外は実施例１に従って合成を行ない、ヘキ
シルオキ７カルポニルメチルインドメタシンエステルを
得り。収率： ｓ １％、 Ｈａ点：６１〜６２℃ＮＭ
Ｒ（ＯＤＵｔ３） ： ０．７〜１．８ （ｍ、１１０
） 、 ２．３５ （５，３１１） 。
３．７６（５，２Ｈ） 、 ３．８０（５，３旧、４．
１（１，２１１） 、４．６（５゜２１１） 、６．６
〜７．７（ｍ、 ？Ｈ）実施例３ アルキル剤としてＪ ｏｄｏｍｅｔｈｙｌ ｐｉｖａｌ
ａｔｅを用いた以外は実施例１に従って合成を行ない、
ビ、２０イルオキシメチルインドメタシンエステルｉ
（Ｉ ｆＣ０収率：９４％％戴色油秋物 １１１ （ａ膜） ： ２９５０．１７５０．１６８Ｇ
、 ｔｓｏｏ、 １４６０．１３６０゜１Ｂ２０，１２
２０，１１００．９９０，８４０，１６０ｃｍ”ＮＭＲ
（（ｊＤＯｔｓ） ： １．１（ｓ、 ９Ｈ） 、 ２
．３５（ｓ、 ３Ｈ） 、 ３．６５（ｓ、 ２Ｈ）
、３．８０（ｓ、 ３１１） 、 ｓ、１ （ｓ、 ２
Ｈ） 、 ６．６〜１．１（ｍ、７Ｈ） 実施例４ ２− ｒｎｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ １ｎｄｏ
ｌ ｈｅｃｔｉｃ ａｃｉｄ （２ｆ 、 ９．１ｔｎ
ｍｏｔ）、ベンジルアル：Ｉ−ル（１，６３ｙ。
１（１，２１１） 、４．６（５゜２１１） 、６．６
〜７．７（ｍ、 ？Ｈ）実施例３ アルキル剤としてＪ ｏｄｏｍｅｔｈｙｌ ｐｉｖａｌ
ａｔｅを用いた以外は実施例１に従って合成を行ない、
ビ、２０イルオキシメチルインドメタシンエステルｉ
（Ｉ ｆＣ０収率：９４％％戴色油秋物 １１１ （ａ膜） ： ２９５０．１７５０．１６８Ｇ
、 ｔｓｏｏ、 １４６０．１３６０゜１Ｂ２０，１２
２０，１１００．９９０，８４０，１６０ｃｍ”ＮＭＲ
（（ｊＤＯｔｓ） ： １．１（ｓ、 ９Ｈ） 、 ２
．３５（ｓ、 ３Ｈ） 、 ３．６５（ｓ、 ２Ｈ）
、３．８０（ｓ、 ３１１） 、 ｓ、１ （ｓ、 ２
Ｈ） 、 ６．６〜１．１（ｍ、７Ｈ） 実施例４ ２− ｒｎｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ １ｎｄｏ
ｌ ｈｅｃｔｉｃ ａｃｉｄ （２ｆ 、 ９．１ｔｎ
ｍｏｔ）、ベンジルアル：Ｉ−ル（１，６３ｙ。
１ｏｍｍｏｔ）をペン（ン３０ｍ１に削かし、Ｐ−）ル
エンスルホン６ （ａｏｑ）を〃０え、水分離器をノ１
；いて、４時間加熱還流した。反応終了後、酸１１４′
エチル（４０ｍ、ｌ ）を加え、有梯一層を５％水酸化
ナトリウム（３０＋＋＋ｅ）、水（３０ｍｌ×２ ）、
１）ｒｉｎｅで洗った。乾燥後、エバポレートして溶媒
を除去して、５−メトギアー２−メチル−インドール−
３−酢酸ペン）ルーｒ−ステル（２，９６ｒ） を得り
。このベンジルエステル（１，３５り、 ４．４ ｍｍ
ｏｌ ）をジクロルメタン（７ｍ１７ ）に溶かし、ト
リエチルアミン（０，６３１１１）を加え氷冷した。こ
の中に、ｐ−フロロ安息香酸クロリド（７１４’Ｗ、
４．５７７Ｚｍｏｌ ）のジクロルメタン（２ｍｌり
ｍ赦を滴下した。３時間後、ピリジン（１ｍ６’）を加
え、２日間撹拌した。終了後、常法□由り処理して、粗
生成物を得た。シリカゲル（６０ｙ）を用い、ヘキサン
酢酸エチル（３：ｌ）で溶離して−ＩＩｖ；５−７塙→
、１−（ｐ−フルオロベンゾイル）二５１．２ ｆｆｌ
＋ｏｏｌ ）を酢酸エチ／ｌ／ （ｓ ｍｅ ）に溶が
し、１０％パラジウム−炭素（８４■）を加え、常圧で
水素化反応を行った。４時間で３０ｍ１の水素を消費し
た。終了後触媒を三戸別し、三戸液を工・ζボレートし
て、油状租生成物を慟だ。これを再結晶（エーテル）し
て１−（ｐ−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−インドール−３−酢酸（３８５’Ｆ ｔ ９
４ Ａ ）を得た。これを実施例１におけるインドメタ
シンの代わりに用いた以外、実１ｍ ｌ＋ｌＩ １と同
じ手法を用いて１−（ｐ−フルオロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−イン１゛−ルーａ −酢ｔｌｘ
−ブトキシカルがニルメチルエステルを得た。収率：８
２当、融点： ６１．０〜６２．５℃１１’Ｌ（ＫＢｒ
）−：２９５Ｇ、１７４Ｇ、１７３０，１６６５，１６
００．１５Ｇ５゜１４７０、１４４０．１３７０．１３
２０．１２８０．１２３５．１２１０．１１６０゜１０
７５、１Ｇ３０．９５５．９１５．８５０．７９０．７
６０．６１０（Ｍｌ ’ＮＭ几（（／ＤＯＺＩ） ：
Ｏ−８〜１−８ （ｍ 、７１１ ） 、２．４ （５
，３Ｈ） ＋３．７５（５，２Ｈ） 、 ａ、ｇｏ（５
，３Ｈ） 、 ４．１ （ｔ、 ２１１） 、 ４．６
（Ｓ、２）１） 、ｇ、ｓ 〜７．８（ｍ、７Ｈ）−（
〜２） （−δ） この物質の大豆油俗解性検討すべく、２００〜／ｍｅ大
豆油の浴液を７０℃加温下で作判し、その恢２５℃にて
二昼夜放置した所、まったく結晶の析出は見られなく、
安定なものであった。
エンスルホン６ （ａｏｑ）を〃０え、水分離器をノ１
；いて、４時間加熱還流した。反応終了後、酸１１４′
エチル（４０ｍ、ｌ ）を加え、有梯一層を５％水酸化
ナトリウム（３０＋＋＋ｅ）、水（３０ｍｌ×２ ）、
１）ｒｉｎｅで洗った。乾燥後、エバポレートして溶媒
を除去して、５−メトギアー２−メチル−インドール−
３−酢酸ペン）ルーｒ−ステル（２，９６ｒ） を得り
。このベンジルエステル（１，３５り、 ４．４ ｍｍ
ｏｌ ）をジクロルメタン（７ｍ１７ ）に溶かし、ト
リエチルアミン（０，６３１１１）を加え氷冷した。こ
の中に、ｐ−フロロ安息香酸クロリド（７１４’Ｗ、
４．５７７Ｚｍｏｌ ）のジクロルメタン（２ｍｌり
ｍ赦を滴下した。３時間後、ピリジン（１ｍ６’）を加
え、２日間撹拌した。終了後、常法□由り処理して、粗
生成物を得た。シリカゲル（６０ｙ）を用い、ヘキサン
酢酸エチル（３：ｌ）で溶離して−ＩＩｖ；５−７塙→
、１−（ｐ−フルオロベンゾイル）二５１．２ ｆｆｌ
＋ｏｏｌ ）を酢酸エチ／ｌ／ （ｓ ｍｅ ）に溶が
し、１０％パラジウム−炭素（８４■）を加え、常圧で
水素化反応を行った。４時間で３０ｍ１の水素を消費し
た。終了後触媒を三戸別し、三戸液を工・ζボレートし
て、油状租生成物を慟だ。これを再結晶（エーテル）し
て１−（ｐ−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−インドール−３−酢酸（３８５’Ｆ ｔ ９
４ Ａ ）を得た。これを実施例１におけるインドメタ
シンの代わりに用いた以外、実１ｍ ｌ＋ｌＩ １と同
じ手法を用いて１−（ｐ−フルオロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−イン１゛−ルーａ −酢ｔｌｘ
−ブトキシカルがニルメチルエステルを得た。収率：８
２当、融点： ６１．０〜６２．５℃１１’Ｌ（ＫＢｒ
）−：２９５Ｇ、１７４Ｇ、１７３０，１６６５，１６
００．１５Ｇ５゜１４７０、１４４０．１３７０．１３
２０．１２８０．１２３５．１２１０．１１６０゜１０
７５、１Ｇ３０．９５５．９１５．８５０．７９０．７
６０．６１０（Ｍｌ ’ＮＭ几（（／ＤＯＺＩ） ：
Ｏ−８〜１−８ （ｍ 、７１１ ） 、２．４ （５
，３Ｈ） ＋３．７５（５，２Ｈ） 、 ａ、ｇｏ（５
，３Ｈ） 、 ４．１ （ｔ、 ２１１） 、 ４．６
（Ｓ、２）１） 、ｇ、ｓ 〜７．８（ｍ、７Ｈ）−（
〜２） （−δ） この物質の大豆油俗解性検討すべく、２００〜／ｍｅ大
豆油の浴液を７０℃加温下で作判し、その恢２５℃にて
二昼夜放置した所、まったく結晶の析出は見られなく、
安定なものであった。
Ｊ−／ｕ下住０
製剤１９１１１
精製大豆油２００ｇに精製卵黄リン脂質２４．Ｏｆ。
ブトキンカルポニルメチルインドメタンンエステル４０
０■を加え５０〜８０℃にて加温溶解させる。
０■を加え５０〜８０℃にて加温溶解させる。
更にホモジナイザーにより精製卵黄リン脂質を均一分散
させる。次に蒸溜水約１．４１をとシ、これにグリセリ
ン５０ｆｆ、均−溶未とすべく、加温溶解する。前記イ
ン１メクシンエステル及び精製卵黄リン脂質官有精製大
豆油分散液をグリセリン水浴液に入れ、全量を蒸溜水で
２ｔにした後粗乳化を行なう。
させる。次に蒸溜水約１．４１をとシ、これにグリセリ
ン５０ｆｆ、均−溶未とすべく、加温溶解する。前記イ
ン１メクシンエステル及び精製卵黄リン脂質官有精製大
豆油分散液をグリセリン水浴液に入れ、全量を蒸溜水で
２ｔにした後粗乳化を行なう。
粗乳化後高圧噴射型乳化器を用い、初段圧１２０’ｌｙ
ｇ／ｃｍ”、合計圧５６０Ｋｇ／ｃｍ”の加圧下で乳化
を約１〜２時間行なう。乳化時に液温６５〜７５℃に保
つ。
ｇ／ｃｍ”、合計圧５６０Ｋｇ／ｃｍ”の加圧下で乳化
を約１〜２時間行なう。乳化時に液温６５〜７５℃に保
つ。
これによりインドメクシン誘導体を含有する脂肪乳剤が
得られた。この乳剤は均質なものであり、その平均粒子
径は０．２〜０．４μであり１μ以上の粒子を含有しな
かった。
得られた。この乳剤は均質なものであり、その平均粒子
径は０．２〜０．４μであり１μ以上の粒子を含有しな
かった。
製剤例２
製剤例１の内ブトキシカルポニルメチルインドルイ７１
メタ７ジエステルを同量入れ、これ以外は製剤例１に従
って乳剤を得た。
メタ７ジエステルを同量入れ、これ以外は製剤例１に従
って乳剤を得た。
製剤例３
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−インドール−
３−酢Ｗ−ブトキシカルボニルメチルエステルを同量入
れ、これ以外は製剤列１に従って乳剤を得た。
３−酢Ｗ−ブトキシカルボニルメチルエステルを同量入
れ、これ以外は製剤列１に従って乳剤を得た。
実験例１ 抗炎症作用
ウィスター系雄性ラット（１群６匹）を用い、生理食塩
水に俗解した１％カラグニ／溶液ｏ、ｏｓｒｒｔｅを右
後肢足踏に皮下投与し足浮腫を発症させた。
水に俗解した１％カラグニ／溶液ｏ、ｏｓｒｒｔｅを右
後肢足踏に皮下投与し足浮腫を発症させた。
カラゲ二ノ投与１時間後に、被験薬を０．３■／Ｋｙ尾
静脈よシ投与し、以後、経時的に定容積を測定した。被
験薬としては、製剤例１と同様に製造した脂肪乳剤を用
い、対照薬として生理食塩水溶液表わした（表１）。
静脈よシ投与し、以後、経時的に定容積を測定した。被
験薬としては、製剤例１と同様に製造した脂肪乳剤を用
い、対照薬として生理食塩水溶液表わした（表１）。
表 １
１ Ｃ１ＩＩ −ａ４ｔ＋、 −ｃｏｏ −６０２０ｔ
Ｉ−１−０６０，３−（ｊｏｏ −６２Ｃｔ ｏ −ｅ
、ｔｔｉ、 −（３００−５２０ｔＩＩ ｃ、Ｏｎ２亀
−０００−４９４１” ＩＩ −（３４１１，−０００
−６８Ｆ Ｉｔ −０６Ｈ，、−Ｃｏｏ−６６１ｉ’
Ｈ−０８Ｈ□７−０００−５６Ｐ Ｈ−Ｃ１ｏ）１．、
−（３００−４０ジＦ Ｈ−Ｃ８Ｈ１７−Ｃｏｏ −６
０トリｌ；’ Ｈ−０１０Ｈ２、−ＣＯｏ−６４出願人
株式会社ミトリ十字 代理人 弁理士 庄 司 隆 手続補正書（０灼 昭和５９年 ２月１４ん 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第２１８４３１号 ２、発明の名称 インドール酢＠ｖ／ｈ導体及びその脂肪乳剤３、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字 ４、代理人 住所 〒５４１ 大阪市東区今橋１丁目１５番地の１株
式会社ミドリ十字内 ６、補正により増加する発明の数 なし７、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ８、補正の内容 （１） 明細肉箱１１頁、第１５行のｒＪ＝７１−１７
」をｒＪ＝７ＬｉｚＪに訂正する。
Ｉ−１−０６０，３−（ｊｏｏ −６２Ｃｔ ｏ −ｅ
、ｔｔｉ、 −（３００−５２０ｔＩＩ ｃ、Ｏｎ２亀
−０００−４９４１” ＩＩ −（３４１１，−０００
−６８Ｆ Ｉｔ −０６Ｈ，、−Ｃｏｏ−６６１ｉ’
Ｈ−０８Ｈ□７−０００−５６Ｐ Ｈ−Ｃ１ｏ）１．、
−（３００−４０ジＦ Ｈ−Ｃ８Ｈ１７−Ｃｏｏ −６
０トリｌ；’ Ｈ−０１０Ｈ２、−ＣＯｏ−６４出願人
株式会社ミトリ十字 代理人 弁理士 庄 司 隆 手続補正書（０灼 昭和５９年 ２月１４ん 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第２１８４３１号 ２、発明の名称 インドール酢＠ｖ／ｈ導体及びその脂肪乳剤３、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字 ４、代理人 住所 〒５４１ 大阪市東区今橋１丁目１５番地の１株
式会社ミドリ十字内 ６、補正により増加する発明の数 なし７、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ８、補正の内容 （１） 明細肉箱１１頁、第１５行のｒＪ＝７１−１７
」をｒＪ＝７ＬｉｚＪに訂正する。
（２） 同書第１２頁、下から第５行の「ａｅｃｔｉｃ
Ｊを［ａｃｃｔｉｃＪに訂正りる。
Ｊを［ａｃｃｔｉｃＪに訂正りる。
（３） 同書第１６頁、第１３行のＩＯ，０５ｄＪを１
’０．１ｄｌに８１正りる。
’０．１ｄｌに８１正りる。
（４）同書第１７頁、表１中の
Ｊる。
以 上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 一般式 （式中Ｉｔ、はハロゲン原子であってｌ−３の複数個置
換されていてもよい、１（２は水素原子又１（５３は炭
素数が１〜１５のアルキル基又はアルケニル基を示す） で表わされるインドール酢酸誘導体。 （２） ルｌがフッ素原子であって１個置換されている
１１ス許請求の範囲１０訪導体。 （３１Ｒｓがフッ素原子であって２個置換されている特
＆′Ｆ請求の範囲ｌの誘導体。 包） Ｒｓがフッ素原子であって３個置換されている特
許請求の範囲１の誘ｉ、１！体。 （５） 石が水素原子である％ｎ’ｆ 請求の範囲１又
をよ２又は３の誘導体。 １ （６）Ｘが−（１−０−である１４４ｆｉ’ｆ情求の範
囲ｌ又は２又は３又は５の誘導体。 （ＴＩ Ｒ１が炭素数４〜１０のアルキル基又ｔよアル
ケニル基である特許請求の範囲ｌ又は２又は３又は４又
１ま５又は６の誘４俳。 （８） 一般式 （式中、朗はハロゲン原子であってｌ−３の複数個１ｉ
Ｆｉ換されていてもよい、ＩＬｌは水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｘは式 アルキル法又はアルケニル基を示す） で表わされるインドール酢酸誘導体を主成分とする脂肪
乳剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58218431A JPS60112760A (ja) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | インド−ル酢酸誘導体及びその脂肪乳剤 |
| DE8484113917T DE3469737D1 (en) | 1983-11-18 | 1984-11-16 | Indolylacetic acid derivatives and preparations containing same for medical treatments |
| EP84113917A EP0144845B1 (en) | 1983-11-18 | 1984-11-16 | Indolylacetic acid derivatives and preparations containing same for medical treatments |
| ES538029A ES538029A0 (es) | 1983-11-18 | 1984-11-16 | Procedimiento para la preparacion de derivados del acido indolacetico |
| DE198484113917T DE144845T1 (de) | 1983-11-18 | 1984-11-16 | Indolessigsaeurederivate und diese enthaltende zubereitung fuer medizinische behandlungen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58218431A JPS60112760A (ja) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | インド−ル酢酸誘導体及びその脂肪乳剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60112760A true JPS60112760A (ja) | 1985-06-19 |
Family
ID=16719797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58218431A Pending JPS60112760A (ja) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | インド−ル酢酸誘導体及びその脂肪乳剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0144845B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60112760A (ja) |
| DE (2) | DE144845T1 (ja) |
| ES (1) | ES538029A0 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3443993A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung |
| US5939455A (en) * | 1997-03-11 | 1999-08-17 | Beacon Laboratories, Inc. | Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives |
| US6110955A (en) * | 1997-03-11 | 2000-08-29 | Beacon Laboratories, Inc. | Metabolically stabilized oxyalkylene esters and uses thereof |
| US6207700B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-03-27 | Vanderbilt University | Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use |
| US6762182B1 (en) | 1999-01-07 | 2004-07-13 | Vanderbilt University | Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors |
| US6306890B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-10-23 | Vanderbilt University | Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors |
| CA2562783A1 (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Vanderbilt University | Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity |
| WO2007149456A2 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Vanderbilt University | Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of cox-2 |
| EP2768499A4 (en) | 2011-10-17 | 2015-08-26 | Univ Vanderbilt | INDOMETACIN ANALOGUES FOR THE TREATMENT OF CANCER PROSTATE RESISTANT TO CASTRATION |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
| DE2257867C2 (de) * | 1972-11-25 | 1982-09-23 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoylindol-Derivaten |
-
1983
- 1983-11-18 JP JP58218431A patent/JPS60112760A/ja active Pending
-
1984
- 1984-11-16 EP EP84113917A patent/EP0144845B1/en not_active Expired
- 1984-11-16 DE DE198484113917T patent/DE144845T1/de active Pending
- 1984-11-16 ES ES538029A patent/ES538029A0/es active Granted
- 1984-11-16 DE DE8484113917T patent/DE3469737D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0144845A1 (en) | 1985-06-19 |
| EP0144845B1 (en) | 1988-03-09 |
| DE3469737D1 (en) | 1988-04-14 |
| DE144845T1 (de) | 1986-05-22 |
| ES8507110A1 (es) | 1985-09-01 |
| ES538029A0 (es) | 1985-09-01 |
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