MXPA05009576A - Inhibidores de pirazol-quinasa triciclicos y tetraciclicos, fundidos. - Google Patents

Inhibidores de pirazol-quinasa triciclicos y tetraciclicos, fundidos.

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Abstract

Los compuestos que tienen la formula (I) son utiles para inhibir quinasas proteinicas. Tambien estan descritos metodos para preparar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos y metodos de tratamiento que utilizan los compuestos.

Description

INHIBIDORES DE PIRAZOL-CIN ASA TRICICLICOS Y TETRACICUCOS, FUSIONADOS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a pirazoles fusionados, a métodos para preparar ios compuestos, a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento que utilizan los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas proteínicas son importantes en la progresión de muchos estados de enfermedad que son inducidas por la proliferación inapropiada de céiuias. Estas cinasas por lo regular se encuentra que están sobre-reguladas en muchos estados hiperproliferativos, tales como el cáncer. Estas cinasas también pueden ser importantes en la señalización de célula, en donde su activación inapropiada induce a las células a proliferarse (por ejemplo, EGFR, ERBB2, VEGFR, FGFR, PDGFR, c-Met, IGF-1R, RET, TIE2). Alternativamente, las cinasas pueden estar involucradas en la transduccion de señal dentro de las células (por ejemplo, c-Src, PKC, Akt, PKA, c-Abl, PDK-1), en donde estos genes de transduccion de señal son proto-oncogenes reconocidos. Muchas de estas cinasas controlan la progresión del ciclo de la célula cerca de la transición G1-S (por ejemplo, Cdk2, Cdk-4), en la transición G2-M (por ejemplo, Wee1 , Myt1, Chk1, Cdc2), o en el punto de verificación de husillo (Plk, Auroral o 2, Bubl o 3). Además, las cinasas están íntimamente enlazadas a la respuesta de daño del AND (por ejemplo, ATM, ATR, Chk1, Chk2). La des-regulación de estas funciones celulares: señalización de célula, transducción de señal, control del ciclo de la célula, y reparación de ADN, todas son aspectos importantes de enfermedades hiperproliferativas, en particular cáncer. Por lo tanto, la modulación farmacológica de una o más cinasas podría ser útil para reducir o detener enfermedades que son inducidas por la proliferación inapropiada de células, tal como el cáncer.
COMPENDIO DE LA INVENCION En la modalidad principal, la presente invención se refiere puestos de la fórmula (I): o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alcoxialq uüo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxísulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cicloalquenilalcoxi , cicloalquilalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxi, formilo, haloalcoxi, haloalcoxialquinilo, haloalquilo, halógeno, heteroarilalcoxi, heteroarilalcoxialcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, hidroxisulfonilo, hidroxisulfonilalquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NRARB, (NRARB)alcoxi, (NRARB)alquilo, (NRARB) alquinilo, (NRARB)carbonilo, (N RARB)carbonilalcox¡, (NRARB)carbonilalquilo, y (NRGRH) alcoxi; o Ri y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo no aromático de 5, 6, 7 u 8 miembros, en donde el anillo contiene 0, 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N(RC), y N(RD) en donde el anillo no aromático está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRERF, (NRERF)alcoxi (NRERF)alquilo, (NRERF)carbonilo, y (NRE F)carbonilalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilocarbonilalcoxi, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halógeno, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxi, hidroxi, -NRERF, y (NRERF) carbonilo; R5 está ausente o se selecciona del grupo hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxi, nitro, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRGRH, (NRGRH)alcoxi, (NRGRH)aiquilo, (NRGRH)carbonilo, y (NRGRH) sulfonilo ; o R4 y 5, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRGRH, (NRcR^alcoxi, (N RGRH)alquilo, y (NRGRH) carbonilo; siempre que cuando R5 sea hidrógeno, R4 sea distinto a hidrógeno; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno, hidroxi, y -NRERF; Ra y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxi carbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquil carbonilo, alcoxisulfonilo, alcoxisulfonilalquilo, alcoxisulfonilalquilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilal uilo, ci el oalquilcarboniialquil carbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclocarbonilalquilcarbonilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcarbonilo, hidroxisulfonilo, hidroxisulfonilalquilo, hidroxisulfonilalquilcarbonilo, (NRERF)alquilo, ( RERF)alquilcarbonilo, ( RERF)carbonilo, ( RERF)carbonilalquilo, (NRERF)carbonilalquilcarbonilo, (NRERF)sulfonilo, (NRERF) sulfonilalquilo, y (NRERF)sulfonilalquilcarbonilo; RC y D se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y alquilcarbonilo; RE y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, y hidroxialquilo; ??, X3, y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH y N; X2 se selecciona del grupo que consiste de CH(R7), C(R7)(R8), C = 0, N(R3); X5 se selecciona del grupo que consiste de C y N; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, y hidroxialquilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, e hidroxialquilo. En otra modalidad, - la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para inhibir cinasas proteínicas en un paciente con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (l), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de cáncer en un paciente con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la modalidad principal, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): (0. o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-i y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalqullo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cicloalquenilalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxi, formilo, haloalcoxi, haloalcoxialquinilo, haloalquilo, halógeno, heteroarilalcoxi, heteroarilalcoxialcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclocarboniio, heterociclooxi, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, hidroxisulfonilo, hidroxisulfonilalquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NRARB> (NRARB)alcoxi, (NRARB)alquilo, (NRARB) alquinilo, (NRARB)carbonilo, (N RARB)carbonilalcoxi , (N RARB)carbonilalq uilo, y (NRGRH) alcoxi; o R'i y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo no aromático de 5, 6, 7 u 8 miembros, en donde el anillo contiene 0, 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N(RC), y N(RD) en donde el anillo no aromático está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aicoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRERF, (NRERF)alquilo, (NRERF)carbonilo, y (NRERF)carbonilalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilocarbonilalcoxi, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halógeno, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxi, hidroxi, -NRERF, y (NRERF) carbonilo; R5 está ausente o se selecciona del grupo hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxi, nitro, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; o 4 y 5, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRGRH, (NRGRH)alcoxi, (NRGRH)alquilo, (NRGRH)carboniio, y (NRGRH) sulfonilo ; o R4 y R5. junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRGRH, (NRGRH)alcoxi, (NRGRH)alquilo, y (NRGRH) carbonilo; siempre que cuando R5 sea hidrógeno, R4 sea distinto a hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno, hidroxi, y -NRERF; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxisulfonilo, alcoxisulfonilalquilo, alcoxisulfonilalquilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquil carbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclocarbonilalquilcarbonilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcarbonilo, hidroxisulfonilo, hidroxisulfonilalquilo, hidroxisulfonilalquilcarbonilo, ( RERF)alquilo, ( RERF)alquilcarbonilo, (NRERF)carbonilo, (NRERF)carbonilalquilo, (NRERF)carbonilalquilcarbonilo, (NRERF)sulfonilo, (N RERF) sulfonilalquilo, y (NRERF)sulfonilalquilcarbonilo; Re y RD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y alquilcarbonilo; E y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, y hidroxialquilo; X,, X3, y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH y N; X2 se selecciona del grupo que consiste de CH(R7), C(R7)(R8), C = 0, N(R8); X5 se selecciona del grupo que consiste de C y N; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, y hidroxialquilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R ); X5 es C; R-, y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alqu¡lo, y (NRARB) carbonilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, arilo, carboxi, ciano, heteroarilo, hidroxi, -NRERF> y (NRERF)carbonilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -NRERF; Re es hidrógeno; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo, e hidroxialquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1) en donde X-i, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R-? y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbon¡lo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidrox¡-1-piperidinilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, heteroarilo, hidroxi, -NRERF (NRERF)carbonilo, y arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y -NRQRH; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y NRERFÍ R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X,, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R-i, R3, R5, y R6 son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carboniio, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 -piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; y RB, RE y RF son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X·,, X3, y X4 son CH; X2 es CH (R7); X5 es C; R R3, R5, y R6 son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 -piperid inilo; R4 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y -NRGRH; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi: y RB, RE, y F son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R-i, R3, R5, y R6 son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRA B)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidrox¡-1 -piperidinilo; R4 es heteroarilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; y RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R-,, R3, R5, y R6 son hidrógeno; R2 es alqueniloxi; R es heteroarilo en donde el heteroarilo es tetraazolilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi, X3, y X4 son CH; X2 es CH (R7); X5 es C; R,, R3, y R6 son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 -piperidinilo; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carboxi, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquil carbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en donde X·,, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R1 : R3, y R6 son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRAREs)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1-piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carboxi, y ciano; R5 es -NRERF; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alq uilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R2, Rs, Rs, y Re son hidrógeno; R1 se selecciona del grupo que consiste de alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1-piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloaiquilo, en donde el cicloaiquilo es ciciohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R2, R3, R5, y Re son hidrógeno; R-¡ se selecciona del grupo que consiste de alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo de heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1-piperid'milo; R4 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y -NRGRH; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloaiquilo, en donde el cicloaiquilo es ciciohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo ; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X-,, X3, y X4 son CH; X2 es CH (R7); X5 es C; R2, R3, y F¾6 son hidrógeno; Ri se selecciona del grupo que consiste de alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 -piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carboxi, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciciohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X(, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R-, y R2 son alcoxi; R3 y R6 son hidrógeno; R se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, -NRERF> Y (NRERF)carbonilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R7 es hidrógeno; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X-i , X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R1 y R2 son alcoxi; R3, R5, y R6 son hidrógeno; R4 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y -NRGRH; R7 es hidrógeno; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X1f X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R1 y R2 son alcoxi; R3, R5, y Re son hidrógeno; R4 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X-,, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R, y R2 son alcoxi; R3, R5, y R6 son hidrógeno; R4 es heteroarilo en donde el heteroarilo es tetraazolilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R^ R2, R3, R5. y Re son hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; y R7 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi y hidroxi. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi es CH; X2 es CH(R7); X3 es N; X4 es CH; X5 es C; R-i, R3, R5, y R6 son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alqueniloxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1-piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF) carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo sustituido con 1 sustituyeníe seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X·,, X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, en donde el anillo contiene 0, 1, o 2 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N(RC), y N (RD); 3, R5, y R6 son hidrógeno; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciciohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RC y RD son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi, X3, y X4 son CH; X2 es CH (R7); X5 es C; R-¡ y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, en donde el anillo contiene dos átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N(RC), y N(RD); R3, R5, y R6 son hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciciohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RC y RD son como se definieron in fórmula (I).
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X,, X3> y X son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; -i y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, en donde el anillo contiene 0, 1, o 2 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N(RC), y N(RD); 3, R5, y R6 son hidrógeno; R4 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y - NRGRH; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RC y RD son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo no aromático de 5 a 6 miembros, en donde el anillo contiene dos átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N(RC), y N(RD); R3, R5, y R6 son hidrógeno; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y -NRGRH; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicioaiquilo, en donde el cicioaiquilo es ciclohexilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y Re y RD son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X-i , X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R-, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, y hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialq uinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, e hidroxialquilo; R4 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, carboxi, ciano, halógeno, y hidroxi; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, y hidroxi; RE y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo» y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi, X3, y X4 son CH; X2 es C=0; X5 es C; R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxiaicoxi, e hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, eterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi , heterociclooxialquilo, hidroxiaicoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquinilo, y (NRAREs)carbon¡lo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, e hidroxialquilo; R4 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, carboxi, ciano, halógeno, 5 hidroxi; R5 y R6 son hidrógeno; RE y F se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi y X4 son CH; X2 es CH(R7); X3 es N; X5 es C; R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxiaicoxi, y hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, y hidroxialquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de ciano, halógeno, y arilo en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi eh hidroxi; R5 y R6 son hidrógeno; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior e hidroxi; RE y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X1 y X4 son CH; X2 es C = 0; X3 es N; X5 es C; R-, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, y hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRAREs)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, e hidroxialquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de ciano, halógeno, y arilo en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi e hidroxi; R5 y e son hidrógeno; RE y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la in fórmula(l). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde y X3 son CH; X2 es CH(R7); X es N; X5 es C; R^ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, y hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARe)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, y hidroxialquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de ciano, halógeno, y arilo en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi y hidroxi; R5 y R6 son hidrógeno; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, y hidroxi; RE y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la in fórmula (I).
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X-¡ y X3 son CH; X2 es C = 0; X4 es N; X5 es C; R, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, y hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarila!quinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi , heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, y hidroxialquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de ciano, halógeno, y arilo en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independiente seleccionados de alcoxi e hidroxi; R5 y R6 son hidrógeno; RE y RF son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde y X3 son CH; X2 es CH(R7); X4 y X5 son N; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, y hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, e hidroxialquilo; R se selecciona del grupo que consiste de ciano, halógeno, y arilo en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi e hidroxi; R5 está ausente; R6 es hidrógeno; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, y hidroxi; RE y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de, hidrógeno, alquilo, y alquücarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la fórmula (1). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi y X4 son CH; X2 es CH(R7); 3 y X5 son N; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, y hidroxialquilo; R2 es se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, y hidroxialquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de ciano, halógeno, y arilo en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi e hidroxi; R5 está ausente; RE es hidrógeno; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, e hidroxi; RE y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquücarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X1 y X4 son CH; X2 es C=0; X3 y X5 son N; R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, y hidroxialq uilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi , heterocicloalcoxi , heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, e hidroxialquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de ciano, halógeno, y arilo en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi e hidroxi; R5 está ausente; R6 es hidrógeno; RE y F se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X-i , X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R-, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, y hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquini!o, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, e hidroxialquilo; R4 y R5, juntos con el átomo al cual están unidos forman un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, carboxi, ciano, halógeno, e hidroxi; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, e hidroxi; RE y RF se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X·,, X3, y X4 son CH; X2 es C=0; X5 es C; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxialcoxi, e hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alquilo, haloalcoxialquinilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclooxlalquiio, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, (NRARB)alquinilo, y (NRARB)carbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -NRERF, y hidroxialquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de ciano, halógeno, y arilo en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi e hidroxi; R5 está ausente; R6 es hidrógeno; RE y R-F se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RA y RB son como se definieron en la fórmula (I).
Definición de Términos Como se utiliza a través de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "alquenilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo (alilo), 2-metilo-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metilo-1 -hepteniio, y 3-decenilo.
El término "alqueniloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquenilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alqueniloxi incluyen, pero no se limitan a, aliloxi, 2-buteniloxi y 3-buteniloxi. El término "alcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2- (metoxi)etoxi, 2-(etoxi)etox¡, 2-(ter-butoxi)etoxi, y 3-(metoxi) butoxi.
El término "alcoxialcoxialquinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxialcoxi, como se define aquí, anexado a la porción porción molecular de origen a través de un grupo alquinilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxialquinilo incluyen, pero no se limitan a, 3-(2-isopropoxietoxi)prop-1 -inflo, 3- (2-metoxietoxi) prop- -inilo, y 4-(2-¡sopropoxietoxi)but- -inilo. El término "alcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, tert-butoximetilo, y 2-metoxietiio. El término "alcoxialq uilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxialquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxipropanoilo y 5-metoxipentanoilo. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y tert-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilopropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-tert-butoxicarboniletilo. El término "alcoxicarbonilalquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxicarbonilalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 5-metoxi-5-oxopentanoilo, 5-etoxi-5-oxopentanoilo, y 4-metoxi-4-oxobutanoilo.
El término "alcoxisulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través un grupo sulfonilo como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo. El término "alcoxisulfonilalquiio" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxisulfonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxisulfonilalquiio incluyen, pero no se limitan a, 3- (metoxisulfonilo)propilo, 3-(etoxisulfonilo)propilo, y 2-(metoxisulfonilo)etilo. El término "alcoxisulfonilalquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxisulfonilalquiio, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxisulfonilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 3-(metoxisulfonilo)propanoilo, 3-(etoxisulfonilo)propanoilo, y 4-(metoxisulfonilo)butanoilo. El término "alquilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, sec-butilo, eso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetilo-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarbonilalcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 2-oxopropoxi, 2-oxobutoxi, y 3-oxobutoxi, 4-oxopentiloxi. El término "alquilcarboniloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxigeno. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y tert-butilcarboniloxi. El término "alquilsulf inilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfinilo como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y etilsulf inilo. El término "alquilsulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, tert-butiltio, y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquiltio, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluye, pero no se limitan a, metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo. El término "alquinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2- propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y -butinilo. El término "arilo" como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo monocíclico o un sistema de anillo fusionado biclico en donde uno o más de los anillos fusionados son aromáticos. Ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de aiqueniio, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfoniio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxl, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRGRH, (NRGRH)alcoxi, (NRGRH)alquilo, (NRGRH)carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidos con heterociclo, como se define aquí. El heterociclo puede opcionalmente ser sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de aiqueniio, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfoniio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRGRH, (NRGRH)alcoxi, (NRc h alquilo, (NRGRH)carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo. El término "ariloalcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, y 5-fenilpentiloxi. El término "arilalquilo" como se utiliza aquí, significa un arilo grupo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 4-carboxifenilmetilo, 2-(4-hidroxifenilo)etilo, y 3-(4-carboxifenilo) propilo. El término "ariloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, 4-carboxifenoxi, 4-hidroxifenoxi, y 3,4-dihidroxifenoxi. El término "carboxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -C02H. El término "carboxialq uilo" como se utiliza aquí, significa un grupo carboxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "carboxialquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo carboxialquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de carboxialquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4-carboxibutanoilo, 3-carboxipropanoilo, y 5-carboxipentanoi lo. El término "ciano" como se utiliza aquí, significa un grupo -CN.
El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y cicloctilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención son sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquílo, -NRG H, (NRGRH)alcoxi, (NRGRH)alquilo, y (NRGRH)carbonilo. El término "cicloalquenilo" como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico no aromático, parcialmente insaturado, que tiene de 4 a 8 átomos de carbono y cero átomos heterogéneos. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo y ciclopentenilo. El término "cicloalquenilalcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalquenilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. El término "cicloalquilalcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalq uilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetoxi, 2-ciclobutiletoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, 2-ciclohexiletoxi, 3-ciclohexilpropoxi, 4-ciclohexilbutoxi, 4-(4-aminociclohexil)butoxi, 4-(4-dimetilaminociclohexil)butoxi, 4- (4-hidroxiciclohexil)butoxi, y 4-cicloheptilbutoxi. El término "cicloalquilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclohexilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 4-(4-aminociclohexil)butilo, 4-(4-dimetilaminociclohexil)butilo, 4-(4-hidroxiciclohexil)butilo, y 4-cicloheptilbutilo. El término "cicloalquilalquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalquilalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4- ciclohexilbutanoilo, 3-ciclohexilpropanoilo, y 5-ciclohexilpentanoilo.
El término "cicloalquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilcarbonilo y ciclopentilcarbonilo. El término "cicloalquiloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de cicloalquiloxi incluyen, pero no se limitan a, ciclohexiloxi y ciclopentiloxi. El término "cicloalquilcarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalquilcarbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 4- ciclohexil-4-oxobutilo y 3-ciclohexil-3-oxopropilo. El término "cicloalquilcarbonilalquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa 'un grupo cicloalquilcarbonilalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representati os de cicloalquilcarbonilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4-ciclohexil-4-oxobutanoilo y 3-ciclohexil-3-oxopropanoilo. El término "formilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí, significa -C!, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Además, el grupo alquilo opcionalmente puede ser sustituido con por lo menos un átomo de halógeno. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2- fluoroetoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, y 3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi. El término "haloalcoxialquinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo haloalcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquinilo grupo, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxialquinilo incluyen, pero no se limitan a, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)prop-1 -i n i lo 3-(trifluorometoxi)prop-l - i ni lo. El término "haloalquilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetil, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heteroarilo" como se utiliza aquí, se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros aromático, en donde 1, 2, 3, o 4 átomos heterogéneos se seleccionan independientemente de N, O, o S. Los anillos de 5 miembros tienen dos dobles enlaces y los anillos de 6 miembros tienen 3 dobles enlaces. Los grupos heteroarilo están conectados a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono o de nitrógeno. El término "heteroarilo" también incluye sistemas bicíclicos, en donde un anillo heteroarilo está fusionado a un grupo fenilo o un grupo heteroarilo adicional. Ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, ¡soquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinílo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tetraazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, t r i a z o I i I o , y triazinilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención son sustituidos con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, formüo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRGRH, (NRGRH) alcoxi, (NRGRH)alquilo, ( GRH)carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo. El término "heteroarilalcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroarilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de heteroarilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 5-hidroxi-2-piridinilmetilo, 2-(5-hidroxi-2-piridinil)etilo, y 5-h¡droxi-2-pirimidinilmet¡lo. El término "heteroarilalcoxialcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroarilalcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. El término "heteroarilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroarilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 5-carboxi-2-piridinilmetilo, 5-hidroxi-2-pir¡dinilmetilo, 2-(5-hidroxi-2-p¡ridinil)etilo, y 3-(5-hidroxi-2-piridinil)propilo. El término "heteroarilalquinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroarilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquinilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heteroarilalquinilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-2-iletinilo, piridin-3-iltinilo, 4-piridin-2-ilbut-1 -inilo, y 4-pirazin-2-ilpent-1 -inilo. El término "heteroariloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroarilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, 5-carboxi-2-piridiniloxi, 5-h¡droxi-2-piridiniloxi, y 5-hidroxi-2-pirimidiniloxi. El término "heteroariloxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroariloxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. Ejemplos representativos de heteroariloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, piridinil-5-carboxi-2-piridiniloximetilo, 5-hidroxi-2-piridiniloximetilo, y 5-hidroxi-2-pirimid iniloxi. El término "heterociclo" como se utiliza aquí, se refiere a un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de 3 miembros tiene cero dobles enlaces. Los anillos de 4 y 5 miembros tienen cero o un doble enlace. El anillo de 6 miembros tiene 0, 1 o 2 dobles enlaces. Los anillos de 7 y 8 miembros tienen 0, 1, 2 o 3 dobles enlaces. Los grupos heterociclo de la presente invención pueden ser anexados a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno. Ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, azocanilo, 1 ,4-diazepan-2-ilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, y 1,1-dioxidotiomorfolinilo. Los heterociclos de la presente invención están sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquiiocarboniio, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRG H. (NRGRH)alcoxi , (NRGRH) alquilo, y (NRGRH)carbonilo. Los heterociclos de la presente invención opcionalmente pueden ser sustituidos con un grupo arilo, como se define aquí. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulf onilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxiaiquilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRGRH, (NRGRH)alcoxi, (NRGRH)alquilo, (NRGRH)carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo. El término "heterocicloalcoxi" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 4-morfolinilmetoxi, 2-(4-morfolinil)etoxi, 4-tiomorfolinilmetoxi, 2-(4-tiomorfolinil)etox¡, 1-piperidinilmetoxi, 2-(1-piperidinil)etoxi, 4-hidroxi-1 -piperidinilmetoxi, 2-(4-hidroxi-1-piperidinil)etoxi, 3-hidroxi-1 -pirrolidinilmetoxi, 3-hidrox¡-1-azetidinilmetoxi , y 4-hidroxi-1 -azepanilmetoxi . El término "heterocicloalquilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 4-morfolinilmetilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 4-tiomorfolinilmetilo, 2-(4-tiomorfolinil)etilo, 1 -piperidinilmetilo, 2-(1-piperidinil)etilo, 4-hidroxi- 1 -pipe ndinilm etilo, 2-(4-hidroxi-1 - piperidiníl)etilo, 3-hidrox¡-1 -pirrolidinilmetilo, 3-hidroxi-1 -azetidinilmetilo, 3-hidroxi-1 -azepanilmetilo, y 4-hidroxi-1 -azepanilmetilo. El término "heterocicloalquílcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un heterocicloalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquílcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4-(1 -piperidinil)butanoilo, 3-(1-piperidinil)propanoilo, 4-(4-morfolinil)butano¡lo, y 3-(4-morfoIinil)propanoilo. El término "heterociclocarbonilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, anexada a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4-morfolinilcarbonilo, 4-t'iomorfol'inilcarbonllo, 1-piperidinilcarbonilo, (4-hidroxi-1 -piperidinil)carbonilo, y 3-hidroxi-1-pirrolidinilcarbonilo. El término "heterociclocarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclocarbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterociclocarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-(4-morfo!inil)-2-oxoetilo, 3-(4-morfolinil)-3-oxopropilo, y 2-(1 -piperidinil)-2-oxoetilo. El término "heterociclocarbonilalquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclocarbonilalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterociclocarbonilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 5-(4-morfolinil)-5-oxopentanoilo, 4-(4-morfolinil)-4-oxobutanoilo, y 5-(1-piperidinil)-5-oxopentanoilo. El término "heterociclooxi" como se utiliza aquí, significa un grupo heterociclo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de heterociclooxi incluyen, pero no se limitan a, 4-piperídiniloxi, 3-pirrolidiniloxi, 3-azetidiniloxi, y tetrahidrofuran-3-iloxi. El término "hidroxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -OH. El término "hidroxialcoxi" como se utiliza aquí, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipentoxi, y 3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi. El término "hidroxialquilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, 2-etil-4-hidroxiheptilo, y 3- hidroxi-2,2-dimetil pro ilo. El término "hidroxialquinilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquinilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquinilo incluyen, pero no se limitan a, 4-hidroxi-4-metilpent-1-inilo, 4-hidroxibut-1-inilo, y 3-hidrox¡prop-1 -inilo. El término "hidroxialquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo hidroxialquilo, como se define aquí, es anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, glicoloilo, 3-hidroxipropanoilo, y 4-hidroxibutanoilo. El término "hidroxisulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo HOS(0)2-. El término "hidroxisulfonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo hidroxisulfonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxisulfonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 4-sulfobutilo, 3-sulfopropilo, y 2-sulfoetilo. El término "hidroxisulfonilalquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo hidroxisulfonilalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxisulfonilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4- sulfobutanoilo y 3-sulfopropanoilo. El término "alcoxi inferior" como se utiliza aquí, es un subgrupo de alcoxi como se define aquí y significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, y 2-propoxi. El término "alquilo inferior" como se utiliza aquí, es un subgrupo de alquilo como se define aquí y significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, e ¡so-propilo. El término "mercapto" como se utiliza aquí, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo mercapto, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2- mercaptoetilo, 3-mercaptopropilo, y 4-mercaptobutilo. El término "nitro" como se utiliza aquí, significa un grupo -N02. El término "-NRA B" como se utiliza aquí, significa dos grupos, RA y RB> los cuales son anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilal uilo, alcoxicar onilalquilcarbonilo, alcoxisulfonilo, alcoxisulfonilalquilo, alcoxisulfonilalquilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, he tero ciclo carbón ilo, heterociclocarbonilalq uilo, heterociclocarbonilalquilcarbonilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcarbonilo, hidroxisulfonilo, hidroxisulfonilalquilo, hidroxisulfonilalquilcarbonilo, (NRERF) alquilo, (NRERF)alquilcarbonilo, (NRERF)carbonilo, ( RERF)carbonilalquilo, (NRERF)carbonilalquilcarbonilo, (NRERF) sulfonilo, (NRERF)sulfonilalqui[o, y (NR RF) sulfonilalquilcarbonilo. Ejemplos representativos de -NRARB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, dimetilamino, ciclohexilamino, (trans)-4-metilciclohexilamino, (cis)-4-metilciclohexilamino, (trans)-4-hidroxiciclohexilamino, y (cis)-4-hidroxiciclohexilamino. El término "(NRARB)alcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRARB, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRARB) alcoxi incluyen, pero no se limitan a aminometoxi, 2-aminoetoxi, metilaminometoxi, 2- (metilamino)etoxi, dimetilaminometoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, ciclohexilaminometoxi, (trans)-4-met¡lciclohexilaminometoxi, (cis)-4-metilciclohexilaminometoxi, (trans)-4-hidroxiciclohexilaminometoxi, y (cis)-4-hidroxiciclohexilaminometoxi. El término "(N RARB)alquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRARB, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí.
Ejemplos representativos de (NRARB) alquilo incluyen, pero no se limitan a aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2- (metilamino) etil, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino) etil, ciclohexilaminometilo, (trans)-4-metilciclohexilaminometilo, (cis)-4-metilciclohexilaminometilo, (trans)-4-h id roxi ciclohexilaminometilo, y (cis )-4- h id roxi ciclohexilaminometilo. El término "(NRARB)alquinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRARB, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquinilo, como se define aquí.
Ejemplos representativos de (NRARB)alquinilo incluyen, pero no se limitan a 3-aminoprop-1 -inilo, 3-(dimetilamino)prop-1 -inilo, y 4-aminopent-1 - i n i I o . El término "(NRARB)carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRARB, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí.
Ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino) carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRARB)carbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NRARB)carbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRARB)carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilmetilo, (metilamino) carbonilmetilo, (dimetilamino)carbonilmetilo, y (etilmetilamino) carbonilmetilo. El término "-NRERF" como se utiliza aquí, significa dos grupos, RE y RF, los cuales están anexados a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RE y F se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, e hidroxialquilo. Ejemplos representativos de -NRERF incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, y acetilmetilamino. El término "(NRERF)alcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRERF, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRERF)alcoxi incluyen, pero no se limitan a aminometoxi, 2-aminoetoxi, metilaminometoxi, 2-(metiiamino)etoxi , dimetilaminometoxi, y 2-(dimetilamino)etoxi. El término "(N RERF)alquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRERF. como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRERF)alquilo incluyen, pero no se limitan a aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, y 2-etilo.
El término "(NRERF)alquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NRERF)alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRERF)alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a aminoacetilo, 3-aminopropanoilo, 3-dimetilaminopropanoilo, y 4-aminobutanoilo. El término "(N RERF)carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRERF, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRERF)carbonilo . incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRERF)carbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NRERF)carbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRERF)carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-amino-2-oxoetilo, 3-amino-3-oxopropilo, y 4-amino-4-oxobutilo. El término "(NRERF)carbonilalquiicarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NRERF)carbonilalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. "Ejemplos representativos de (NRERF)carbonilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 3-amino-3-oxopropanoilo y 4-amino-4-oxobutanoilo. El término "(NRERF)sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRERp, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRERF)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino) sulfonilo, y (etilmetilamino) sulfonilo. El término "(NRERF)sulfonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NRERF)sulfonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRERF)sulfonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-(aminosulfonil)etilo, 2-(metilaminosulfonil)etilo, 3-(dimetilaminosulfonil)prop¡lo, y 4-(etilmetilaminosulfonil)butilo. El término "(NRERF)sulfonilalquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NRERF)sulfonilalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRERF)sulfonilalquilcarbonilo incluye, pero no se limitan a, 3-(aminosulfonil)propanoilo, 4-(metilaminosulfonil)butanoilo, 4-(dimetilaminosulfonil)butanoil, y 4-(etilmetiiaminosulfonil)butanoi!o. El término "-NRGRH" como se utiliza aquí, significa dos grupos, RG y RH. los cuales son anexados a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RG y RH cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilocarbonilo. Ejemplos representativos de -NRGRH incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, y acetilmetilamino. El término "(NRGRH)alcoxi" como se utiliza aquí, significa por lo menos un grupo -NRGRH, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de ( RSRH)alcoxi incluyen, pero no se limitan a aminometoxi, 2-aminoetoxi, metilaminometoxl, 2-(metilamino)etoxi, dimetilaminometoxi, 2-(dimetilamino)etox¡, y 2-(dim et ¡lamino)- 1-[(d¡metilamino)met i lo]etoxi. El término "(NRGRH)alquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRGRH, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRGRH)alquilo incluyen, pero no se limitan a aminometilo, 2-aminoetllo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, y 2-(dimetilamino)etilo. El término "(NRGRH)carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRGRH, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRGRH)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRGRH)sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NRGRH, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRGRH)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metllamino)sulfonilo, (dimetilamino) sulfonilo, y (etllmetilamino)sulfonilo. Esta invención está destinada a abarcar compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan a través de procedimientos sintéticos o a través de procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención a través de procedimientos metabólicos incluye aquellos que existen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procedimientos que ocurren in Vitro. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, representa sales o formas z iteriónicas de los compuestos de la presente invención, que son solubles en agua o aceite, o dispersables, son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad indebida, irritación y respuesta alérgica; los cuales están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo y son efectivos para su uso pretendido. Las sales pueden ser preparadas durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, o en forma separada haciendo reaccionar un grupo amino con ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2- naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulf onato, y undecanoato. También, los grupos amino de los compuestos de la presente invención pueden ser cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo sulfatos; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico; y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Se pueden preparar sales de adición básicas durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, ?,?-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y ?,?'-dibenciletilenodiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamlna, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Los compuestos de la presente también pueden existir como profármacos terapéuticamente aceptables. El término "profármaco terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos profármacos que son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación y respuesta alérgica, están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, y son efectivos para uso pretendido. El término "profármaco" se refiere a compuestos que rápidamente se transforman ¡n vivo a compuestos de origen de la fórmula (I) por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Un ejemplo representativo de un profármaco de la presente invención incluye, pero no se limita a 1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato de 4'-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3,il)-1 , 1 '-bifenil-4-ilo. Los centros asimétricos existen en los compuestos de la presente invención. Estos centros son designados por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas o sus mezclas, que poseen la habilidad de inhibir cinasas proteínicas. Se pueden preparar estereoisómeros individuales de los compuestos, sintéticamente a partir de materiales de partida, comercialmente disponibles que contienen centros qulrales o a través de preparación de mezclas o productos enantioméricos seguido por separación tal como conversión a una mezcla de diastereómeros seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están ya sea comercialmente disponibles o se pueden hacer y resolver a través de técnicas conocidas en el campo. De acuerdo con métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la invención, los compuestos pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes contra cáncer. Cuando se utilizan los compuestos, el nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de factores tales como el trastorno que va a ser tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto particular utilizado; la composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la ruta de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento; y fármacos utilizados en combinación con o coincidentalmente con el compuesto utilizado. Los compuestos pueden ser administrados oral, parenteral, osmótica (aspersiones nasales), rectal, vaginal o tópicamente en formulaciones de dosis unitaria conteniendo vehículos, auxiliares, diluyentes, portadores o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión así como inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e ¡ntraesternal. Las suspensiones acuosas u oleaginosas parenteralmente administradas de los compuestos se pueden formular con agentes de dispersión, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables empleados se encuentran el agua, salina, solución de inger, reguladores de pH, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico, y aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos. El efecto anticáncer de los compuestos parenteralmente administrados puede ser prolongado reduciendo su absorción. Una forma para reducir la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden suspensiones de formas del compuesto cristalinas, amorfas o de otra manera insolubles en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, depende de su estado físico. Otra forma para reducir la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden el compuesto como una solución o suspensión oleaginosa. Otra forma más para reducir la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprende matrices de microcápsula del compuesto atrapado dentro de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poliortoésteres o polianhídridos. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la composición del polímero, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Los parches transdérmicos también proporcionan suministro controlado de los compuestos. La velocidad de absorción puede ser reducida utilizando membranas de control de velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. En forma inversa, se pueden utilizar mejoradores de absorción para incrementar la absorción. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo opcionalmente puede comprender diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes formadores de tableta, y auxiliares formadores de tableta tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, tabletas y pildoras también comprenden agentes reguladores de pH, y las tabletas y pildoras pueden ser preparadas con cubiertas entéricas u otras cubiertas de control de liberación. Los polvos y aspersiones también pueden contener excipientes tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida o sus mezclas. Las aspersiones además pueden contener propulsores de costumbre tales como clorofluorohidrocarburos o sustituyentes para los mismos. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires que comprenden diluyentes inertes tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender auxiliares tales como agentes humectantes, emulsificantes, de suspensión, edulcorante, saborizantes, y proporcionadores de perfume. Las formar de dosis tópicas incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, o polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes y parches transdérmicos. El compuesto se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo y cualquier conservador o regulador de pH necesario. Estas formas de dosis también pueden incluir excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o sus mezclas. Se pueden preparar supositorios para administración rectal o vaginal mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado, tal como mantequilla de cacao o glicol polietilénico, cada uno de los cuales es sólido a temperatura ordinaria pero fluido en el recto o vagina. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones. La dosis diaria total de los compuestos administrados a un huésped en dosis individuales o divididas puede estar en cantidades de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo o de preferencia de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.
Determinación de Actividad Biológica Se realizó el ensayo enzimático Chk1 utilizando la proteína de dominio de cinasa Chk1 recombinante que cubre a los aminoácidos del residuo 1 al 289 y una etiqueta de polihistidina en el extremo C-termina. El sustrato del péptido humano cdc25c contuvo una secuencia del residuo de aminoácido 204 al 225. La mezcla de reacción contuvo 25 mM de HEPES a un pH 7.4, 10 mM MgCI2, 0.08 mM Tritón X-100, 0.5 mM DTT, 5 µ? ATP, 4 nM 33P ATP, 5 µ? cdc25c de sustrato de péptido y 6.3 nM de la proteína recombinante Chk1. El vehículo de DMSO del compuesto se mantuvo a 2% en la reacción final. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo a través de la adición de un volumen igual de 4 M NaCl y 0.1 M EDTA, pH 8. Se agregó una alícuota de 40 pl de la reacción a una cavidad de una placa (NEN Life Science Products, Boston, MA), conteniendo 160 µ? de salina regulada en su pH con fosfato (PBS) sin cloruro de calcio y cloruro de magnesio y se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La placa después se lavó 3 veces en PBS con 0.05% de Tween-20 y se contó en un contador de Packard TopCount (Packard BioScience Compani, Meriden, CT). Los compuestos de la presente invención inhibieron Chk1 a valores IC50 de entre aproximadamente 0.1 nM y aproximadamente 10,0000 nM. Los compuestos preferidos inhibieron Chk1 a valores de IC50 de entre aproximadamente 0.1 n y aproximadamente 250 nWl. Los compuestos muy preferidos inhibieron Chk1 a valores de IC50 de entre aproximadamente 0.1 nM y aproximadamente 50 nM. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos que son causados o exacerbados por niveles incrementados de cinasa proteínica. Los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, poseen la habilidad de inhibir cinasas proteínicas. Como inhibidores de cinasa proteínica, tales compuestos son útiles en el tratamiento de tumores sólidos tanto primarios como metastáticos, incluyendo carcinomas de mama, colon, recto, pulmón, orofaringe, hipofaringe, esófago, estomago, páncreas, hígado, vesícula biliar y dos biliares, intestino delgado, tracto urinario (incluyendo riñon, vejiga y urotelio), tracto genital femenino (incluyendo cerviz, útero y ovarios así como coriocarcinoma y enfermedad trofoblástica gestacional), tracto genital masculino (incluyendo próstata, vesículas seminales, testículos y tumores de célula germinal), glándulas endocrinas (incluyendo glándulas tiroides, adrenal y pituitaria), y la piel, así como hemangiomas, melanomas, sarcomas (incluyendo aquellos que surgen de huesos y tejidos blandos así como sarcoma de Kaposi) y tumores del cerebro, nervios, ojos y meninges (incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas). Dichos compuestos también pueden ser útiles para tratar tumores sólidos que surgen de malignidades hematopoieticas tales como leucemias (es decir, cloromas, plasmacitomas y las placas y tumores de fungicidas sicóticos y linfoma de célula T cutánea/leucemia) así como en el tratamiento de linfomas (linfomas tanto de Hodgkin como sin Hodgkin). Además, estos compuestos pueden ser útiles en la prevención de metástasis de los tumores descritos anteriormente, ya sea cuando se utilizan solos o en combinación con radioterapia y/u otros quimioterapéuticos.
Modelos Sintéticos Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: Bu para CHaCHaCh CHz-; Et para CH3CH2-; Me para CH3-; PPh3 para trifenilfosfina; PCy3 para triciclohexilfosfina; dba para díbencilidenacetone; EDC o EDCI para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; DMSO para sulfóxido de dimetilo; DME para 1 ,2-dimetoxietano; THF para tetrahidrofurano; D F para ?,?-dimetilformamida; TFA para ácido trifluoroacético; dppf para difenilfosfinoferroceno; Ac para -C(O) CH3, TMS para trimetilsililo; SEM para [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo; DMA para dimetilacetamida; y DIEA para diisopropiletilamina. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Se pueden obtener materiales de partida a partir de fuentes comerciales o prepararse a través de métodos de literatura bien establecidos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
ESQUEMA 1 Se pueden preparar 1 ,4-di idroindeno[1 ,2-c]p¡razoles 3,6-disubstituidos de la formula general (5) y (6), en donde RA, RB, R4, R5. y Re son como se definieron en la fórmula (I), como se describe en el Esquema 1. El 1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazole-6-carbaldehido, preparado utilizando el procedimiento descrito en la patente de E. U. A. 6,297,238, incorporada aquí por referencia, puede ser tratado con N-yodosuccinimida para proporcionar 3-yodo-1, 4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-6-carbaldehida. El 3-yodo-1, 4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carbaldehido puede ser tratado con aminas de la formula general (1) (o H2NOH) y un agente de reducción, incluyendo, pero no limitándose a, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio para proporcionar aminas de la fórmula general (2). Las aminas de la fórmula general (2) pueden ser tratadas con ácidos borónicos de la fórmula general (4) (o 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolanos), una base, incluyendo, pero no limitándose a, carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, y un catalizador metálico incluyendo, pero no limitándose a, cloruro de tetraquis(trifenilfosfina)paladio o de bis(tr¡fenilfosfina)paladio (II) para proporcionar 1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazoles 3,6-disubstituidos de la fórmula (5). También se puede tratar 3-yodo-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-6-carbaldehido con nitrógeno conteniendo heterociclos, incluyendo, pero no limitándose a, azetidina, azepan, aziridina, azocan, morfolina, piperazina mono-protegida, piperidina, 4-hidroxipiperidina, pirroiidina, tiomorfolina, o 1 , -dioxidotiomorfolina, por ejemplo, para proporcionar los compuestos de la fórmula general (3). Los compuestos de la fórmula general (3) pueden ser tratados con ácidos borónicos de la fórmula general (4), una base, incluyendo, pero no limitándose a, carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, y un catalizador metálico, que incluye, pero no se limita a, cloruro de tetraquis(trifenilfosfina)paladio o de bis(trifenilfosfina)paladio para proporcionar 1 ,4-dihidroindeno[1 ,2- c]pirazoles 3,6-d-disubstituidos de la fórmula general (6). Se debe entender que los 1 ,4-dihidroindeno[1 ,2c]pirazoles 3,7- disubstituidos pueden ser preparados a partir de 1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazole-7-carbaldehido utilizando la metodología descrita en el Esquema 1.
ESQUEMA 2 Los compuestos de la formula general (10), en donde X-,, X3, R-i, R2, R3, R4, R5, y Re son como se definieron en la formula (I), pueden ser preparados como se describió en el Esquema 1. Las 1- indanonas o 5,6-dihidro-7H-ciclopenta[b]pir¡din-7-onas, compradas o preparadas utilizando la metodología conocidas por aquellos expertos en la técnica, pueden ser tratadas con ésteres de la fórmula general (8), , 1 '-carbonildiimidazol, y una base, incluyendo, pero no limitándose a, diisopropilamida de litio, para proporcionar los compuestos de la fórmula general (9). Los compuestos de la formula general (9) pueden ser tratados con hidrazina y un ácido, incluyendo, pero no limitándose a, ácido acético, con calor para proporcionar compuestos de la fórmula general (10).
ESQUEMA 3 Los 1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazoles de la fórmula general (13), en donde X3, R4, R5, y R6 son como se definieron en ia fórmula (I) se pueden preparar como se describe en el Esquema 3. Se pueden tratar 5,6-dimetox¡-1-indanona, comprada de Aldrich Chemical Co., con cianuro de sodio para proporcionar 5-hidroxi-6-metoxi-1 -indanona. La 5-hidroxi-6-metoxi-1 -indanona puede ser tratada con ácido nítrico y nitrito de sodio para proporcionar 5-h id roxi-6-metoxi-4-n ¡tro- 1 -indanona. La 5-hidroxi-6-metoxi-4-nitro-1 -indanona puede ser tratada con yodometano y después con la metodología descrita en el Esquema 2 para proporcionar los compuestos de la fórmula general (12). Los compuestos de la fórmula general (12) pueden ser tratados con un agente de reducción, incluyendo un metal de fierro en presencia de ácido acético para proporcionar las aminas de la fórmula general (13). Los compuestos de la fórmula general (13) en donde R4 es cloro, bromo o yodo además pueden ser elaborados bajo las condiciones de Heck, Suzuki, o Stille para proporcionar los compuestos de la fórmula (13), en donde es arilo o heteroarilo, como se definió aquí. Un ejemplo de condiciones adecuadas de Suzuki se describe en Ejemplo 1D de la presente o condiciones de Suzuki como se describe en N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 2457-2483:95 (1995); A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 147-168: 576 (1999), N. Miyaura, In Advances in Metal-Organic Chemestry, L. S. Liebeskind, Ed. , JAI: London, 1998; Vol. 6, págs. 187-243; y A. Suzuki, In Metal-Catalized Cross-Coupling Reactions, F. Diederich, P. J. Stang, Eds. , Wilei-VCH: New York, 1998; Capítulo 2; S. P. Stanfort, Tetrahedron, 263-303:54 (1998); se puede utilizar para preparar los compuestos, incluyendo, pero no limitándose a 4'-(5-amino-6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-¡l)-1,1'-bifenil-4-ol. Los éste res borónicos y ácidos aril y heteroarilborónicos están comercialmente disponibles o se pueden preparar como se describe en la literatura científica de la química orgánica sintética como se describe en el Ejemplo 11 de la presente. Los compuestos de la fórmula general (13), en donde R4 es cloro, bromo o yodo, se puede tratar con estándar aril o heteroaril estáñanos (Me3SnR¿, Bu3SnR4), comprados o preparados utilizados metodología conocida, una fuente de paladio tal como tris(dibenciliden acetona)dipaladio o diacetato de paladio, y un ligando tai como tris(2-furil)fosfina o trifenilarcina en un solvente tal como DMF a 25-150°C (condiciones de Stille) para proporcionar compuestos de la fórmula general (13), en donde R4 es arilo o heteroarilo como se define aquí. Se pueden preparar reactivos de organoestaño a partir de arilhalogenuros, ariltriflatos, eteroarilhalogenuros o eteroariltriflatos, a través de la reacción con distananos como (Me2Sn)2 (hesametil distanano) en presencia de una fuente de paladio como Pd(Ph3P)4 como se describe por Kresche, Lehn, y otros, Helvética Chimica Acta, 1909-1920: 81(11) (1998) y en Benagiia, y otros, Tetrahedron Letters, 4737-4740:38 (1997) 38. Los compuestos de la fórmula general (13), en donde R4 es cloro, bromo o yodo, pueden ser tratados con arilo o heteroarilo halogenuros, comprados o preparados utilizando metodología conocida bajo condiciones de Heck como se describe en Tetrahedron 3327:36 (1980) para proporcionar los compuestos de la fórmula general (13), en donde R4 es arilo o heteroarilo, como se define aquí.
ESQUEMA 4 Se pueden preparar 1 ,4,7,8-tetrahidro[ ,4]dioxino[2',3',5,6]- indeno[1 ,2-c]pirazoles de la fórmula general (17), en donde X3, 3> R4, R5 y R6 son como se definieron en la fórmula (I), como se describe en el Esquema 4. Las 5,6-dimetoxi indanonas de la fórmula general (15), compradas o preparadas utilizando metodología conocida, pueden ser tratadas con tribromoborano y después con 1 ,2-yodoetano para proporcionar 2,3,7,8-tetrahidro-6H-indeno[5,6- b][1 ,4]dioxin-6-onas de la fórmula general (16). Las 2,3,7,8- tetrah¡dro-6H-indeno[5,6-b][1 ,4]dioxin-6-onas de la fórmula general (16) pueden ser tratadas bajo condiciones como las descritas en el Esquema 2 para proporcionar 1,4,7,8-tetrahidro[1 ,4]dioxino[2',3',5,6]indeno[1 ,2-c]pirazoles de la fórmula general (17), incluyendo, pero no limitándose a 4'-(1, 4,7,8-tetrahidro[1 ,4]dioxino[2\3\5,6]indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol. La presente invención ahora será descrita junto con ciertas modalidades preferidas, las cuales no pretenden limitar su alcance. De lo contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes como estando incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. De esta manera, los siguientes ejemplos, los cuales incluyen las modalidades preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son solo para propósitos de ilustración de ciertas modalidades preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es lo más útil y la descripción fácilmente entendida de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la presente invención fueron nombrados por ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les proporcionaron nombres de acuerdo con la nomenclatura de ACD.
Ejemplo 1 Acido 4-(6- (trans-4-metilciclohexinamino1metil}-1 ,4- dihidroindenoH , 2 -el p ¡razo I -3 -il) benzoico Ejemplo 1A 1,4-Dihidro-indenoH ,2 -el p i razo l-6-carb aldehido A una solución de 6-bromo-1 ,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol (0.100 g, 0.425 mmol, ver Patente de E.U.A. 6297238 para preparación) en THF (3 mL) a 78°C se agregó 1.8 M PhLi en ciclohexano/éter (0.71 ml_,1.28 mmol) seguido por 1.3 M s-BuLi en ciclohexano (0.98 mL, 128 mmol) 30 minutos después. La reacción se agitó a -78°C durante 60 minutos y se agregó DMF (0.33 mL, 4.25 mmol). El baño de hielo seco se removió después de 30 minutos. Después de 30 minutos más, la reacción se extinguió con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con 50% de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea eluida con EtOAc/hexano (7:3 to 8:2) para 0.053 g (68%) del producto deseado como un sólido café. MS (DCI/NH3) m/z: 185.0 (M + H)+; 1H NMR (300 Hz, CD3OD) d 3.76 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.97 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
Ejemplo 1 B 3 -Yod o -1.4-díhidro-indenoM ,2-clpirazol-6-carbaldehído Una suspensipon del Ejemplo 1A (7.90 -,0.0429 mol) y N- yodosuccinimida (11.6 g, 0.0515 mol) en DMF (150 ml_) se calentó a 80 °C durante 5.5 horas. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El ocncentrado se tituló con EtOAc y éter para dar 7.20 g de un sólido café como el producto deseado. El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (7:3) para dar 1.30 g del producto deseado (rendimiento combinado: 64%). S (DCI/NH3) m/z: 310.9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.63 (s, 0.8H), 3.68 (S.1.2H), 7.72 (d, J = 7.46Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 7.80 Hz, 0.5H), 7.96 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 10.03 (s, 1H), 13.45 (s, 0.6H), 13.72 (s, 0.4H).
Ejemplo 1C N-[(3-vodo-1,4-dihidroindenoM ,2-clpirazol-6-inmetin-N-(trans-4- metilcicIohexiQamina y N-r(3-vodo-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-clPirazol-6-il)metin-N-(cis-4- met¡lciclohexil)amina A una suspensión del Ejemplo 1B (7.18 g, 0.0232 mol) en EtOH (500 ml_) se agregaron clorhidrato de 4-metilciclohexilamina (8.66 g, 0.0579 mol) y carbonato de potasio (4.81 g, 0.0348 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. A la suspensión amarilla anterior se le agregó NaBH4 (1.76 g, 0.0464 mol) en dos porciones y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de la filtración del sólido, el filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/MeOH/N H4OH (10:0.2:0.02 to 10:1:0.1) para dar 2.20 g del producto cis (Rf más alto) como un sólido amarillo y 3.60 g del producto trans como un sólido amrillo: MS (DCI/NH3) m/z: 408.0 (M + H) + ; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.96 (d, J = 6.78Hz, 3H), 1.35-1.70 (m, 9H), 2.56 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.46Hz, 1H). isómero trans: MS (DCI/NH3) m/z: 408.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.88 (d, J = 6.44Hz, 3H), 1.09-1.24 (m, 2H), 1.28-1.53 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.34 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 1 D Acido 4-(6- r(trans-4-metilciclohex¡nam¡noTmeti}- ,4- dih id roindenoM,2-clpirazol-3-il) benzoico Una mezcla del Ejemplo 1C (trans, 45.0 mg, 0.110 mmol), 4-ácido carboxibencen borónico (20.1 mg, 0.121 mmol), Na2C03 (1 M, 0.26 mL, 0.264 mmol), y Pd(PPh3)2C12 (7.70 mg, 0.0110 mmol) en DME/EtOH/H20 (7:2:3, 1.2 mL) en un frasco de 2 mi tapado se calentó a 160 °C durante 450 segundos en un Sintetizador de Smith (300W). La reacción se enfrió utilizando 2.832 kg/cm2 de aire presurizado. Los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó utilizando HPLC de preparación para dar 25.0 mg (26%) del producto deseado como una espuma de colora amarillo pálido. La purificación se procesó en una columna Waters Simmetri C8 (tamaño de partícula 25mm X 100mm, 7 gm) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: 0.1% TFA acuoso durante 8 min (10 min tiempo de operación) y a una velocidad de flujo de 40 mL/min. MS (DCI/NH3) m/z:402.2 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.95 (d, J = 6.44Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 1.33-1.60 (m, 3H), 1.81-1.98 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.81Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 2 Acido 4-(6-{f (cis-4-metilciclohexil)aminoTmetil>-1 ,4- dihidroindenof1,2-cl pirazol-3-il) benzoico El producto se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 1D reemplazando el producto trans del Ejemplo 1C con el producto cis del Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z: 402 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.04 (d, J = 7.12Hz, 3H), 1.50-1.98 (m, 9H), 3.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.53 (d, J = 9.15Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.82 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.81Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 3 4-(6-f r(traps-4-met¡lciclohexinaminolmetil>- ,4-dihidroindeno G1 ,2-clpirazol-3-inbenzoato de etilo A una suspensión desgasificada del Ejemplo 1C (trans, 45.0 mg, 0.110 mmol) en DME/EtOH/H20 (7:3:2) se agregaron éster etílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (31.8 µ?_, 0.121 mmol), Na2C03 (1M, 0.11 mL), y Pd(PPh3)2CI2 (7.7 mg, 0.0110 mmol). La mezcla de reacción se .calentó durante la noche a 85°C en un frasco sellado. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, filtró, y se concentró. El residuo se purificó utilizando HPLC de preparación (ver condición en Ejemplo 1D) para dar 8.8 mg (12%) del producto deseado como una espuma de color blanco. MS (DCI/NH3) m/z: 430.2 (M + H)+; 1 H NMR (300 Hz, CD3OD) d 0.95 (d, J = 6.78Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.12Hz, 3H), 1.42-1.57 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 2H), 3.15 (m,1H), 3.98 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.12Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.82Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 4 Acido 4-(6-{r(trans-4- idroxiciclohexil)amino1met¡l>-1 ,4- dihidroindenoH ,2-c1pirazol-3-il) benzoico Ejemplo 4A trans-4-r(3-lodo-1,4-dihidro-indenof1,2-cT irazol-6-ilmetil)-aminol- ciclohexano El producto deseado se preparó reemplazando clorhidrato de 4-metilciclohexilamina con clorhidradto de trans-4-hidroxiciclohexilamina en el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z: 410.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.09-1.35 (m, 4H), 1.82-2.08 m, 4H), 2.48 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), .52 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.80 Hz, 0.8H), 7.65 (d, J = 7.80 Hz, 0.2H).
Ejemplo 4B Acido 4-(6- F(trans-4-hidroxiciclohexil)amino1metil}-1 ,4- dihidroindenoM ,2-clpirazol-3-il) benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 4A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 404.2 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.27-1.61 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 2H), 3.07-3.25 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 7.80, 1.36Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 5 N- r3-(6-{r(trans-4-hidroxiciclohexinaminoTmetU}-1 A- dihidroindenoM ,2-c1pirazol-3- ¡Qfenillacet amida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carbox¡bencen borónico con el Ejemplo 4A y ácido 3-acetamidobencen borónico en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 417.2 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.28-1.69 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2..19 (s, 3H), 2.21-2.33 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.34-7.59 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.14Hz, 1H), 8.24 (m, 1H).
Ejemplo 6 4-(6-{f(trans-4-hidroxiciclohexinamino1metil>-1.4- di hidroin den ?? ,2-clpi razo l-3-il) benzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con Ejemplo 4A y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 403.3 ( + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3CD) d 1.29-1.59 (m, 4H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 7.80, 1.36Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 7 ácido 4-r6-(4-morphol¡nilmetil)-1,4-d¡hidro¡ndenor ,2-cTpirazol-3- illbenzoico Ejemplo 7A 3-Yodo-6-morf olin-4-ilmetil-1 ,4-dihidro-indenoF1 ,2-clpirazol Una mezcla del Ejemplo 1B (1.00 g, 3.22 mmol), morfolina (0.84 mL, 9.66 mmol), y TsOH.H20 (61.2 mg, 0.322 mmol) en tolueno (50 mL) secalentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó. Al residuo resultante se le agregaron EtOH (40 mL), THF (10 mL), y NaBH4 (0.182 g, 4.83 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y el sólido resultante se filtró. El fintrado se concentró, se trató con 1N HCI, y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se basificó utilizando 3N NaOH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purifico a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/MeOH (95:5) para dar 0.387 g (32%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. MS (DCI/NH3) m/z: 382.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.44-2.51 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.66-3.72 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d, J-7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 7B Acido 4-re-(4-morfolinilmetil)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cTpirazol-3- ¡Hbenzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 7A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 376.1 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.06-3.17 (m, 2H,) 3.26 (d, J = 12.17Hz, 2H), 3.87 (t, J = 11.54Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 4H), 4.40 (d, J=4.37Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.42Hz, 2H), 11.61 (s, 1 H).
Ejemplo 8 4-r6-(4-morf olinilmetil)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-clpirazol-3- illbenzoato de metilo Al Ejemplo 7B (28.8 mg, 0.0643 mmol) en McOH (3 mL) se le agregó HCI concentrado (0.50 mL). La mezcla se calentó a 65°C y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó utilizando HPLC. La sal de TFA del producto deseado se convirtió al HCI (17.0 mg, 81 %) utilizando el procedimiento en el Ejemplo 7B. La condición de HPLC se indica en lo siguiente: se utilizó una columna Dinamx C18 (5 gm, 21.4250 mm) conteniendo un sistema de suministro de solvente Rainin Dinamax con un detector Dinamax UV-D II. El solvente utilizado fue 20% a 100% de acetonitrilo/agua conteniendo 0.1% TFA de gradiente lineal. La velocidad de elución fue de 10 mUmin y la longitud de onda de detección UV se fijó a 254 nm). MS (DCI/NH3) m/z: 390 (M + H) + ; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 3.05-3.18 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.40 (d, J = 4.60 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.29Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.28Hz, 2H), 11.29 (s, 1H).
Ejemplo 9 4-F6-(4-morpholinilmetin-1,4-dihidroindenor ,2-cTpirazol-3- ¡Hbenzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 7A y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/MeOH/NH4OH (10:1:0.1). MS (DCIJNH3) m/z: 375.2 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.34-2.44 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.46Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.48Hz, 3H), 13.29 (s, 1H).
Ejemplo 10 N-r3-f6-(4-morp olinilmeti )-1 ,4-dihidroindenof1.2-clpirazol-3- illfenil>acetamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 7A y ácido 3-acetamidobencen borónico en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 389.2 (M + H)*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.10 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 4H), 3.95 (d, J = 14.12Hz, 2H), 4.40 (d, J = 3.68Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.83Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 11.37 (s, 1H).
Ejemplo 11 Acido 2-(acetilamino)-4-r6-(4-morpholinilmetil)-1 ,4- dihidroindenoH ,2-cl p ¡razo I -3 -i ? benzoico Ejemplo 11A N-(5-Bromo-2-metil-fenil)-acetamida A una solución de 3-bromo-6-metilanilina (1.00 g, 5.37 mmol) en piridina (8 mL) se agregó clorruro de acetilo (0.76 mL, 10.7 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se extrajo con con EtOAc, se lavó con 5% ácido cítrico, se secó sobre MgS04l se concentró, y se tituló con éter para dar 0.750 g (61 %) del producto deseado como un cristal blanquecino. MS (DCI/NH3) m/z: 227.9 (M + H) + , 229.9 (M+2 + H) + ; H N MR (300 MHz, CDCI3) d 2.21 (s, 6H), 6.90 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
Ejemplo 11 B Acido 2-Acetilamino-4-bromo-benzoico A una solución del Ejemplo 11A (0.372 g, 1.63 mmol) en piridina (6 mL) y H20 (6 ml_) seagergó KMn04 (1.03 g, 6.52 mmol) en 2 porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 horas y se filtró inmediatamente. La torta del filtro se enjuagó con H20 caliente. El filtrado se concentró y se trató con H20. El material sólido se filtró y el filtrado se acidifificó con 10% HCI hasta tener pH = 3. El precipitado se filtró, se enjuagó con H20, y se secó en un horno a vacío para dar 0.398 g (95%) del producto deseado como un sólido blanco. MS (DCl/NH3) m/z: 257.9 (M + H) + , 259.9 (M + 2 + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.20 (s, 3H), 7.30 (dd, J = 8.48, 2.03Hz, 111), 7.97 (d, J = 8.48Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.03Hz, 1H).
Ejemplo 11 C Ester metílico del ácido 2-Acetilamino-4-(4,4,5,5-tetrametil- ? ,3,21 dioxaborolan-2-il) -benzoico A una solución del Ejemplo 11B (45.0 mg, 0.174 mmol) en CH2CI2/MeOH (2 mlJ 0.3 mL) se agregó TMSCHN2. Después de la desaparición de un fuerte burbujeo, la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo de éster metílico se tomó en el siguiente paso sin purificación. Una mezcla del producto crudo anterior, Pd2(dba)3 (3.2 mg, 0.0034 mmol), PCi3 (3.9 mg, 0.014 mmol), KOAc (25.6 mg, 0.261 mmol), y bis(pinacolato) diboro (53.0 mg, 0.209 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se calentó a 85°C durante la noche en un frasco tapado. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con slamuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización intanstánea eluido con hexano/EtOAc (8:2 to 7:3) para dar 31.0 mg (56%) del producto deseado como un sólido blanquecino. MS (DCI/NH3) m/z: 320.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 1.31 (s, 12H), 2.11 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.45 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
Ejemplo 11D Acido 2-(acetílamino)-4-f 6-(4-morfolínilmetil)-1 ,4-dihidroindeno ? ,2-cl i razo I-3 -inbenzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 7A y el Ejemplo 11C en el Ejemplo 1D. El producto se purificó utilizando la condición HPLC en el Ejemplo 8. MS (DCI/NH3) m/z: 433.2 (M + H)+; H NMR (500 MHz, CD3OD) d 2.17 (s, 3H), 3.09-3.36 (m, 2H), 3.88 (s, 2H) 3.56-4.06 (en, 6H), 4.35 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.55Hz, 1H), 7.65 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.73Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.11Hz, 1H), 8.99 (s, 1H).
Ejemplo 12 Ac¡do 4-(6-r(4-hidrox¡-1-p¡perid¡ninmetin-1,4-d¡hidro¡ndenof1,2- c1pirazol-3-il>benzoico Ejemplo 12A 1 - (3-Yodo- ,4-dihidro-indenof 1 ,2-cl i razo l-6-il metí I) -p i per ¡din -4- _[ El producto deseado se preparó reemplazando morfolina con 4-hidroxipiperidina en el Ejemplo 7A. MS (DCI/NH3) m/z: 396.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.48-1.65 (m, 2H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.12-2.31 (m, 2H), 2.74-2.89 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.57-3.69 (m, IH), 3.57 (s, 2H), 7.33 (d, J = 9.15Hz, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 12B Acido 4- 6-r(4-hidroxi-1 -piperidinil)metin-1, 4-dihidroindenoH,2- cl p i razo I-3 -i l) benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 12A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 390.2 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.66-1.82 (m, 2H), 1.89-2.07 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.34 (dd, J=15.04, 4.60 Hz, 2H), 6.78-6.90 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 0.5H), 7.71-7.81 (m, 2H) 7.84 (d, J = 13.81Hz, 0.5H,) 7.97 (d, J = 8.29Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.59Hz, 1H),10.55 (s, 1H).
Ejemplo 13 4-f ß-f (4-hidroxi-1 -piperidinil)met¡n-1 ,4-dihidroindenoM .2- c1 irazol-3-il benzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 12A y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. S (DCI/NHg) m/z: 389.2 (M + H) + ; H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 1.64-1.80 (m, 2H), 1.88-2.09 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 14.58, 5.06Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 13.20,7.67Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.84 (d, J=13.20 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.59Hz, 2H), 8.01 (m, 2H), 10.65 (s, 1H).
Ejemplo 14 N-(3-{6-r(4-hidroxi-1- i eridinii)metin-1,4-dihidroindenori,2- cl irazol-3-il)fenil)acetamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 12A y ácido 3-acetamidobencen borónico en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 403.2 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.65-1.80 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.09-3.23 (m,-2H), 3.35 (m, 1H), 3.62 (m,1H), 3.88 (s, 2H) 4.33 (dd, J = 15.50, 5.06Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.83Hz, 1H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.84 (d, J = 14.12Hz, 1H), 8.13 (s, 1H),10.15 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
Ejemplo 15 ácido 4-(6-r(neopentilamino)metin-1,4-dihidro¡ndenori,2-c1 irazol-3-il}benzoico Ejemplo 5A (2.2-Dimetil-propil)-(3-iodo- ,4-dihidro-indenon ,2-c pirazol-6- ilmetil)-amina El producto deseado se preparó reemplazando morfolina con neopentilamina en el Ejemplo 7A. MS (DCI/NH3) m/z: 382.1 ( + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.92 (s, 9H), 2.34 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H).
Ejemplo 15B Acido 4-{6-r(neopentilamino)metil1-1,4-dihidro¡ndenoH,2-cl pi razo I -3 -i libe rizo i co El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 15A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 376.2 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S 0.98 (s, 9H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.94 (s, 1H).
Ejemplo 16 4-{6-f(neopentilamino)metiil- .4-dihidroindenoM ,2-clpirazol-3- ipbenzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 5A y 4(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-benzamida en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 375.2 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (s, 9H), 2.62-2.81 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.86 (s, 1H).
Ejemplo 17 Acido 4-(6-f r(3-hidrox¡-2,2-dimet¡lprop¡l)am¡nolmetil>-1.4- dihidroindenori,2-cl irazol-3-il)benzoico Ejemplo 17A 3-f(3-Yodo-1 ,4-dihidro-indenoM ,2-c1pirazol-6-ilmetil)-amino1-2,2- dimetil-propan-1-ol El producto deseado se preparó reemplazando morfolina con 3-amino-2,2-dimet¡l-l-propanol en el Ejemplo 7A. MS (DCI/NH3) m/z: 398.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.90 (s, 6H), 2.52 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.33 (d, J = 6.78Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 17B Acido 4-(6-^r(3-h¡droxi-2.2-dimetilpropil)aminolmet¡l>-1.4- dihidroindenoH ,2-clpirazol-3-il) benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 17A en el Ejemplo 1D. MS (DC/NH3) m/z: 391.3 (M + H)+; 1H NMR. (500 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (s, 6H), 2.77 (m, 2H), 3.23 (S, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.23 (s, 2H) 7.62 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.42Hz, 1H), 8.91 (s, 2H).
Ejemplo 18 4-(6-{r(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino1metil>-1,4- dihidroindenoM ,2-clpirazol-3-il)benzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 17A y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NHs) m/z: 391.2 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 0.90 (s, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.24 (d, J = 4.99Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.23 (d, j = 17.47Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.42Hz, 0.5H) 7.54 (d, J = 8.11Hz, 0.5H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.42Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.11Hz, 3H), 8.53 (s, 2H).
Ejemplo 19 Acido 4-r6-(hidroximetin-1 ,4-dihidroindenoM ,2-dpirazol-3-in benzoico Ejemplo 19A (3 -Yod o- 1 , 4-dihidro-indenof1,2-cTpirazol-6-¡n-metanol A una suspensión del Ejemplo 1B (0.500 g, 1.61 mmol) en una mezcla de MeOH (9 mL) y TF (3 ml_) se agregó NaBH4 (73.0 mg, 1.93 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y el solvente se evaporó. El concentrado resultante se disolvió en CH2CI2 caliente con una pequeña cantidad de MeOH y el producto deseado se recristalizó para dar 0.324 g (65 %) del producto deseado como un sólido café. MS (DCI/NH3) rn/z: 312.9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3.54 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 19B Acido 4-r6-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-clpirazol-3- ¡Mbenzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 19A en el Ejemplo 1D. MS (DCl/NH3) miz: 307.1 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.90 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.49Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.42Hz, 2H).
Ejemplo 20 4-r6-(h!droximetil)-1 ,4-dihidroindenori ,2-cTpirazol-3-m benzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo IC y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 19A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 306.1 (M + H) + ; 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) 5 3.90 (s, 2H), 4.57' (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.49Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.42Hz, 2H).
Ejemplo 21 Acido 4-r6-(metoximetil)-1 ,4-dihidroindenon ,2-c1pirazol-3- illbenzoico Ejemplo 21A 3-Yodo-6-metoximetil-1 , 4-dihidro-indenori,2-clpirazol Una ,ezcla del Ejemplo 19A (0.294 g, 0.942 mmol), LiBr (0.090 g, 1.04 mmol), y PBr3 (0.14 mL, 11.49 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó hielo a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtró. El sólido se suspendió en MeOH y se trató con Et3N (1 mL). La mezcla se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/CH2CI2 (2:98 to 5:95) para dar 0.0422 g (12%) del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z: 327.0 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 3.38 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.59 (m, 1H).
Ejemplo 21 B Acido 4-F6-(metoximetin-1 ,4-dihidroindenof ,2-clpirazoi-3-m benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 21A en el Ejemplo 1D. S (DCI/NH3) m/z: 321.0 ( + H) + ; 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 3.31 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.59Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.59Hz, 2H).
Ejemplo 22 Acido 4-f6-(alliloxn-1,4-dihidroindenoM , 2-c] pi razol -3 -i ? benzoico Ejemplo 22A 5-Aliloxi-indan-1 -o na A una solución de 5- idroxi-l-indanona (4.27 g, 0.0288 mol) en THF/DMF (5 mL/10 mL) a 0°C se agregó NaH (60%, 1.21 g, 0.0303 mol) seguido por bromuro de alilo (2.7 mL, 0.0317 mol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El rsiduo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (1:1) para dar 4.29 g (79%) del producto deseado como un aceite café. MS (DCI/NH3) m/z: 189.1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.53-2.64 (m, 2H), 2.96-3.11 (m, 2H), 4.64-4.72 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 10.51 , 1.36Hz, 1H), 5.42 (dd, J=17.29, 1.70 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.48, 2.37Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.03Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.48Hz, 1H).
Ejemplo 22B 4-r(5-(aliloxi)-1 -oxo-1 ,3-dihidro-2H-indon-2-iliden) (hidroxi)metMlbenzoato de metilo A una solución del Ejemplo 22A (0.222 g, 1.18 mmol) en THF (5 ml_) a 78°C se agregó LDA (2.0M, 0.65 ml_, 1.30 mmol). Después de 40 minutos, una suspensión pre-mezclad de CDI (0.191 g, 1.18 mmol) y éster monometílico del ácido tereftálico (0.213 g, 1.18 mmol) en THF/DMF (4mL/mL) se agregó a la mezccla de reacción anterior a -78°C. El baño de hielo seco se removió después de 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con una solución de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El concentrado se tituló con éter para dar 0.132 g (32%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 351.1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3.90 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.60-4.69 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 10.51 , 1.36Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 17.29, 1.36Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.16Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.10-8.23 (m, 2H).
Ejemplo 22C 4-r6-(alliloxi)-1,4-dihidro¡ndenon ,2-clpirazol-3-¡H benzoato de metilo Una mezcla del Ejemplo 22B (1.70 g, 4.85 mmol), monohidrato de hidrazina (0.28 ml_, 5.82 mmol), y AcOH (0.33 ml_, 5.82 mmol) en EtOH (120 ml_) se calentó a 90°C durante la noche. La reacción se enfrió y el precipitado se filtró. La torta de filtro se enjuagó con éter para dar 1.56 g (93%) del producto deseado como un sólido blanco. S (DCI/NH3) m/z: 347.1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 3.88 (s, 5H), 4.58-4.67 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 10.51, 1.36Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 17.12,1 ,97Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.87-8.01 (m, 2H), 8.02-8.14 (m, 2H), 13.25 (s, 1H).
Ejemplo 22D Acido 4-f6-(alliloxi)-1,4-d¡h¡droindenOn .2 -el p i razo I - 3 - i I ? benzoico UNa mezcla del Ejemplo 22C (0.300 g, 0.866 mmol), LÍOH.H20 (0.109 g, 2.60 mmol) en THF/MeOH/H20 (20/5/3 mL) se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se trató con TFA hasta tener un pH = 3. El material sólido se filtró, se enjuagó con agua, y se secó en un horno a vacío para dar 0.290 g (100%) del producto deseado como un sólido blanco. MS (DC/NH3) m/z: 333.1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.87 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.09Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 10.51 , 1.70 Hz, 1H), 5.43 (dd, J=17.12, 1.53Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.48,2.37Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.37Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.48Hz, 2H) 13.11 (s, 1H).
Ejemplo 23 4-f6-(alliloxi)-1,4-dihidroindenof1 ,2-clpirazol-3-il1benzamida Una mezcla del Ejemplo 22D (50.0 mg, 0.150 mmol), HOBt (28.5 mg, 0.211 mmol), EDC (40.4 mg, 0.211 mmol), NH4CI (40.1 mg, 0.750 mmol), y Et3N (0.14 mL, 0.975 mmol) en DMF (3 mL) en un matraz tapado, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diíutó con EtOAc y se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se tituló con EtOAc para dar 28.6 mg (58%) del producto deseado como un polvo blanco. MS (DCI/NH3) m/z: 332.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.87 (s, 2H), 4.54-4.69 (m, 2H) 5.28 (dd, J=10.51, 1.70 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 17.29, 1.70 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.79-7.92 (m, 2H), 4.94-8.06 (m, 3H),13.15 (s, 1H).
Ejemplo 24 4-(6-hidroxi-1 ,4-dih¡droindenof1,2-cTpirazol-3-il) benzoato de metilo Una suspensión del Ejemplo 22C (0.200 g, 0.577 mmol) en THF (16 mL) se calentó hasta que apareció una solución clara y se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se agregó Pd(PPh3)4 (0.0130 g, 2%). Una suspensión de NaBH4 en THF (2 mL) se agregó a la mezcla de reacción anterior en tres porciones a 0°C. la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se trató con acetona y el solvente se evaporó. El residuo se trató con MeOH caliente y el sólido se filtró. El filtrado se concentró y se tituló con EtOAc caliente. Después de enfriar, el sólido se filtró y se enjuagó con EtOAc para dar 0.179 g (100%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 307.0 ( + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 3.60 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.43 (d,. J = 7.46Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 25 Acido 4-(6-hidroxi-1,4-dihidroindenori ,2-c1pirazol-3-¡l) benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22C con el Ejemplo 24 en el Ejemplo 22D. MS (DCI/NH3) m/z: 292.9 (M + H)+; H NUR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 8.14, 2.03Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 26 Acido 4-(6-{r(trans-4-hidroxiciclo exinamino1carbonil>-1,4- dihidroindenoM ,2 -el p i razo I -3 -il) benzoico Ejemplo 26A Acido 3-yodo-1,4-dihidro-¡ndenori ,2-cTpi razo l-6-carboxíl ico Una mezcla del Ejemplo 1B (3.00 g, 9.67 mmol), KH2P04 (5.26 g, 0.0387 mol), y H2NS03H (1.41 g, 0.0145 mol) en 1 ,4-d¡oxano/H20 (100/30 mL) se agitó a 0°C durante 15 minutos. A esta mezcla se le agregó NaCI02 (1.14 g, 0.0126 mol) en H20 (15 mL) gota a gota. La meazcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C seguido por la adición de NaHS03 (1.11 g, 0.0106 mol). La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2S203 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y la torat de filtro se enjuagó con agua y se secó en un horno a vacío para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. S (DCI/NH3) m/z: 327.0 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 3.57 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
Ejemplo 26B (4-hidroxi-ciclohexiO-amida de ácido 3-yodo-1 ,4-dihidro- indenof ,2-cTpirazol-6-carboxílico El producto deseado se preparó reemplazando NH4CI y el Ejemplo 22D con traps-4-amino-ciclohexanol y el Ejemplo 26A en el Ejemplo 23. MS (DCI/NH3) m/z: 424.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.12-1.48 (m, 4H), 1.71-1.93 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (s, 0.5H), 3.60 (s, 0.5H), 3.74 (m, 1H), 4.55 (d, J=4.41Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.14Hz, 0.5H), 7.66 (d, J = 7.80 Hz, 0.5H), 7.86 (t, J=7.97Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.76Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 26C Acido 4-(6-(trans-4-hídroxiciclohexil)aminolcarbonil)-1 ,4- dihidroindenoM ,2-c1pirazol-3-il) benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 26B en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 418.2 (M + H)+; H NIMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.32 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.18Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.11Hz, 2H), 8.03-8.08 (m, 3H), 8.20 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 27 ácido 4-{6-G( neo pe n ti lamí no) carbón i 11-1 ,4-dihidroindenof1 ,2-cT pirazol-3-il>benzoico Ejemplo 27A (2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 3-yodo-1 ,4-dihidro-indenori ,2- clpirazol-6-carboxílico El producto deseado se preparó reemplazando NH4CI y el Ejemplo 22D con neopentilamina y el Ejemplo 26A en el Ejemplo 23. MS (DCl/NHg) m/z: 396.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0.91 (s, 9H), 3.12 (d, J = 6.44Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.14Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.37 (t, J = 6.27Hz, 1H).
Ejemplo 27B Acido 4-{6-r(neopentilamino)carbonin-1.4-dihidroindenoH ,2-cT pirazol-3-?} benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo IC con el Ejemplo 27A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 390.1 (M + H) + ; 1H NMR (500 ???, DMSO-D6) d 0.93 (s, 9H), 3.14 (d, J = 6.24Hz, 2H, 3.99 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.11Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.42Hz 2H), 8.04-8.10 (m, 3H), 8.37- (t, J = 6.24, Hz 1H).
Ejemplo 28 3-r4-(am¡nocarbonil)fen¡n-N-neopentil-1 ,4-dihidroindenof ,2-cl p¡ razo l-6-carboxam ida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 27A y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 389.2 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0.93 (s, 9H), 3.14 (d, J = 6.10Hz, 2H) 3.99 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.97-8.10 (m, 3H), 8.39 (t, J = 6.27Hz, 1H).
Ejemplo 29 4'-í6- r(cis-4-metilciclohexil)aminolmet¡l)-1,4-dihidro¡ndeno ? .2- c^p^razol-3-¡l)-1 ,1 '-biphen¡l-4-ol Ejemplo 29A 4'-(4,4.5.5-Tetrametíl-ri,3,21d¡oxaborolan-2-il)-biphenil-4-ol Una mezcla de 4'-bromo-biphenil-4-ol (0.300 g, 1.20 mmol), bls(pinacolato)-diboron (0.336 g, 1.32 mmol), PdCI2(dppf).CH2CI2 (0.0293 g, 3%), dppf (0.0199 g, 3%), y KOAc (0.353 g, 3.60 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con hexano/EtOAc (1:1) para dar 0.278 g (78%) del producto deseado como una espuma blanca. MS (DC/NH3) m/z: 296.1 (M+H)+; 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 1.36 (s, 12H), 6.90 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 12.72, 8.65Hz, 4H), 7.85 (d, J = 8.14Hz, 2H).
Ejemplo 29B 4'-(6-{f(cis-4-metilciclohexil)amino1metil)-1 ,4-dihidroindeno G1 ,2- clpirazol-3-il)-1,1'-biphen¡l-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C (trans) y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 1C (cis) y el Ejemplo 29A en el Ejemplo 1D. MS (DCI(NH3) m/z: 450.2 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.04 (d, J = 7.12Hz, 3H), 1.47-2.01 (m, 9H), 3.28 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.46-7.59 (m, 3H), 7.67-7.76 (m, 3H), 7.78-7.89 (m, 3H).
Ejemplo 30 4'-(6-(r(trans-4-hidroxicic ohexil)amino1metil}-1,4- dihidroindenoH ,2-c 1 irazol-3-il)-3- metoxi-1 ,1 '-biphenil-4-ol Ejemplo 30A 4'-Bromo-3-metoxi-bifenil-4-ol Una mezcla de 2-metox¡-4-(4, 4,5,5- tetrametil-[1 ,3,2] d¡oxaborolan-2-il)-fenol (0.250 g, 1.00 mmol), 1,4-dibromo benceno (0.259 g, 1.10 mmol), Pd(PPh3)4 (0.0580 g, 5%), y CsF (0.456 g, 3.00 mmol) en DME/MeOH (25 ml_, 1:1) se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre gS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con hexano/CH2CI2 (1:9) para dar 0.1518 (54%) del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z: 279.9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3.91 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.03Hz, 1H), 7.44-7.58 (m, 3H).
Ejemplo 30B 3-Metoxi-4'-(4',4,5,5-tetrametil-ri ,3.21dioxaborolan-2-il)-bifenil-4- °I El producto deseado se preparó reemplazando 4'-bromo-bifenil- 4-ol con el Ejemplo 30A en el Ejemplo 29A. MS (DCI/NH3) m/z: 326.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.36 (s, 12H), 3.92 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.14Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 30C 4'-(6-{rftrans-4-hidroxiciclohex¡l)am¡no1metil)-1,4- dihidroindenori ,2-c1pirazol-3-iD-3-metoxi-1 ,1 '-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 4A y el Ejemplo 30B en el Ejemplo 1D. MS (DC/NH3) m/z: 482.2 (M+H) + ; H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.31-1.43 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.19-2.32 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.59 (m,1H), 3.93 (s, 5H), 4.28 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.11Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.11Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.87Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.49Hz, 1H), 7.66-7.75 (m, 3H), 7.79-7.88 (m, 3H).
Ejemplo 31 4'-(6- (trans-4-hidroxiciclohexil)amino1metil>-1,4- dihidroindenoM ,2-cTpirazol-3-il)-3-(hidroximetil)-1 ,1 '-bifenil-4-ol Ejemplo 31A 4"-Bromo-3-hidroximetil-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando 2-metoxi-4 (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-fenol con 2-hidroximetil 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol en el Ejemplo 30A. MS (DCI/NH3) m/z: 278.0, 279.8 (M, M + 2). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 4.61 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.42Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.92Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H).
Ejemplo 31B 3-Hidroximet¡l-4'-(4,4,5,5-tetrametil-f 1 ,3,21 dioxa boro lan-2-il)- bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando 4'-bromo-bifenil-4-ol con el Ejemplo 31A en el Ejemplo 29A. MS (DC/NH3) m/z: 326.1 (M + 1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.36 (s, 12H), 4.71 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H) 7.76 (d, J = 8.14Hz, 2H).
Ejemplo 31C 4'-(6-({(trans-4-hidroxiciclohexil)aminolmet¡l>-1,4-dihidroindenori,2-clpirazol-3-il)-3-(hidroximetil)-1,1'-b¡prienil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 4A y el Ejemplo 31B en el Ejemplo 1D. MS (EST) m/z: 482.0 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.30-1.43 (ra, 2H), 1.45-1.61 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.16-2.32 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.58 (m,1H), 3.93 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.42Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67-7.75(m, 3H), 7.77-7.86 (m, 3H).
Ejemplo 32 3-metoxi-4'-^6-r(neopentilamino)metm-1,4-dihidroindenori,2-c1 pirazol-3-il -1 ,1 '-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 15A y el Ejemplo 30B en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 454.2 (M + H)+; 1 H NMR (300 Hz, CD3OD) d 1.04. (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.03Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.80-7.88 (m, 3H).
Ejemplo 33 4'-(6-{r(3-hidroxi-2,2-dimetilpropiDamirio1metil}-1 ,4- dihidroindenori ,2-cTp¡razol-3-¡n-3-metoxi-1 ,1 '-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 17A y el Ejemplo 30B en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 470.2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.02 (s, 6H), 3.00 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.95 (s, 5H), 4.30 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.14, 2.03Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.03Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.36Hz, 1H), 7.68-7.76 (m, 3H) 7.78-7.91 (m, 3H).
Ejemplo 34 3-(4'-h¡droxi-1 ,1 '-bifenil-4-M)-1 ,4-dihldroíndenoM ,2-cl pirazol-6-ol Ejemplo 34A 5-(aliloxi)-2-r(4-bromofenin( idrox¡)metilenl-1 -inda nona El producto deseado se preparó reemplazando éster monometílico del ácido tereftálico con ácido 4-bromo-benzoico en el Ejemplo 22B. MS (DCI/NH3) m/z: 371.4 ( + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.86 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.43Hz 2H),-5.29-5.52- (m, 2H) 6.08 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.73-7.86 (m, 3H).
Ejemplo 34B 6-Aliloxi-3-(4-bromo-fenil)-1 ,4-dihidro-ir)denof1 ,2-cl irazol Ei producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22B con el Ejemplo 34A en el Ejemplo 22C. MS (DC/NH3) m/z: 367.0 ( + 1) + , 367.9 (M + 1+2) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.71 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.22Hz, 2H), 5.24-5.53 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.29 Hz,1H), 7.09 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 6H).
Ejemplo 34C 3-(4'-h¡drox¡-1,1'-bifen¡l-4-il)-1,4-dihidroindenoH,2-cl p i razo 1-6- o I El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo IC y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 34B y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NHs) m/z: 341.1 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.80 (s, 2H), 6.77 (d, J = 10.29Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.73Hz, 2H, 6.99 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.42Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.11Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.42Hz, 2H, 9.45 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
Ejemplo 35 3-(4'-hidroxi-3'-metoxi-1,1'-bifenii-4-il)-1,4-clihidroindenori,2-c1 pirazol-6-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 34B y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 371.1 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 3.88 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.78-6.98 (m, 2H), 7.02-7.29 (m, 3H), 7.55 (m, 1 H), 7.69-7.89 (m, 4H).
Ejemplo 36 4'-r6-(hidroximetil)-1,4-dihidroindenoM ,2-clp¡razol-3-¡n-1 ,1'- bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 19A y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 355.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) S 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.78Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.65-7.74 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 37 4'-(1, 4-dihidro¡ndenori.2-cTpirazol-3-in-1,1,-bifenil-4-ol Ejemplo 37A A 3-Yodo-1, 4-dihidro-indenof 1 ,2-clpirazol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1A con 1 ,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. 6297238, en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z: 282.9 (M + H) + ; H N R (300 MHz, CD3OD) d 3.54 (s, 2H), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.12Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.44Hz, 1H).
Ejemplo 37B 4'-(1,4-dihidroindenoH ,2-clpirazol-3-il)-1 ,1'-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 37A y el Ejemplo 29A en el Ejemplo 1D. 1 AS (DCI/NH3) m/z: 325.1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.90 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.23-7.45 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.65-7.79 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 9.60 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
Ejemplo 38 4'-r6-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-clpirazol-3-ill-3-metoxi- 1,1'-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carbox¡bencen borónico con el Ejemplo 19A y el Ejemplo 30B en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 385.1 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.88 (s, 5H), 4.58 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.11Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.27, 2.03Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.18Hz, 1H, 7.32 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.49Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.42Hz, 2H).
Ejemplo 39 3-(3'-fluoro-4'-hidrox¡-1 ,1'-bifenil-4-e»)-1 ,4-dihidroindenorri ,2-cl pirazol-6-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 34B y 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 359.0 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 3.84 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.29,2.45Hz, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 12.27, 2.15Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.29Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.59Hz, 2H), 7.78-7.88 (m, 2H).
Ejemplo 40 3-(3'-amino-4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)-1.4-diriidroindenori.2-c1 pirazol-6-ol Ejemplo 40A 2-Amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-M ,3,2Tdioxaborolan-2-il)-fenol Una mezcla de Pd2(dba)3 (0.0765 g) y Ci-MAP (0.165 g) 1,4-dioxano desgasificado (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla anterior se le agregaron 2-amino-4-chloro-fenol (0.300 g, 2.09 mmol), bis(pinacolato) diboro (0.557 g, 2.19 nzmol), y KOAc (0.308 g, 3.14 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante la noche, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexanos/EtOAc (7:3 to 1:1) para dar 0.273g (69%) del producto deseado como un sólido café. MS (DCI/NH3) m/z: 235.8 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (s, 12H), 3.92 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.63, 1.53Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.36Hz, 1H).
Ejemplo 40B 3-(3'-amino-4'-hidrox¡-1,1'-bifenil-4-il)-1,4-dihidroindenor ,2-c1 pirazol-6-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 34B y 40A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 356.1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3.84 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.37Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.48Hz, 1H,) 7.53 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.37Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.48Hz, 2H).
Ejemplo 41 4-hidroxi-4'-f6-(h¡droximetil)-1,4-díhidroindenori ,2-clpirazol-3-¡n- 5-metoxi-1 ,1 '-bifenil-2-carbaldehído Ejemplo 41A 4' -B romo -4-h i droxi-5-metoxi-bifenil-2-carb alde ido Una mezcla de 2-bromo-5-hidroxi-4-metox¡-benzaldehído (1.00 g, 4.32 mmol), ácido 4-bromofenil borónico (1.04 g, 5.18 mmol), Pd(PPh3)4 (0.250 g), y CsF (1.97 g, 12.6 mmol) en DME/MeOH (1:1, 65 mL) se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporzación instantánea eluyendo con hexano/CH2CI2 (1:9) para dar 0.809g (60%) del producto deseado, el cual se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z: 307.4 (M+H) + .
Ejemplo 41B 4-Hidrox¡-5-metoxi-4'-(4,4,5,5-tetrametil-ri,3,2Tdioxaborolan-2-il)- bifenil-2-carbaldehído El producto deseado se preparó reemplazando 4'-bromo-bifenil-4-ol con el Ejemplo 41A en el Ejemplo 29A. El producto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS (DCI NH3) m/z: 372.2 (M + NH4) + .
Ejemplo 41C 4-hidroxi-4'-f6-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindenof1 ,2-cl pirazol-3-ill- 5-m etoxi-1 ,1 '-bife nil-2-carb aldehido El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 19A y 41B en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 413.1 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.90 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.03 (s,1H), 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.11Hz, 2H), 9.76 (s, 1H).
Ejemplo 42 3-(4'-hidroxi-1 ,1 '-bifenil-4-il)-N-(trans-4-hídroxiciclohexil)-1,4- dih¡dro¡ndenori.2-c1 pirazol-6-carboxamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 26B y el Ejemplo 29A en el Ejemplo 1D. La reacción ayudada por microondas se corrió durante 450 a 2000 segundos de 160 a 180°C. MS (DCI/NH3) m/z: 466.2 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.38-1.52 (m, 4H), 1.93-2.10 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.883 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.81Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.75-7.87 (m, 4H), 8.02 (s, 1H).
Ejemplo 43 3-(4'-hidroxi-1 ,1 '-bif enil-4-in-N-neopentil-1.4-dihidroindenoí1,2- clpirazol-6-carboxamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 27A y el Ejemplo 29A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 438.2 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (s, 9H), 3.14 (d, J = 6.10Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.48Hz, 3H), 7.83-7.96 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.39 (t, J = 6.44Hz, 1H), 9.60 (s, 1H).
Ejemplo 44 Acido 4-f7-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindenori ,2-c1pirazol-3-il1 benzoico Ejemplo 44A 1,4-dihidroindenori,2-clpirazol-7-carbaldehído El producto deseado se preparó reemplazando 6-bromo-1,4-dihidro-indeno[1 ,2-c)pirazol con 7 bromo-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c] pirazol en Ejemplo 1A.
Ejemplo 44B 3 -Yod 0-1 ,4-dihidroindenof1 ,2-c1 irazol-7-carbaldehído El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1A con el Ejemplo 44A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z: 310.9 (M + H) + ; 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 3.64 (s, 0.8H), 3.69 (s, 1.2H), 7.78 (t, J = 8.82Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.97Hz, 1H), 8.02 (s, 0.4H), 8.11 (s, 0.6H), 10.08 (s, 1H).
Ejemplo 44C (3-Yodo-1 ,4-dihidro-indenoiri,2-c1 irazol-7-in-metanol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1B con el Ejemplo 44B en el Ejemplo 19A. MS (DCI/NH3) m/z: 312.9 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3.52 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.30 (d, J = 9.49Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
Ejemplo 44D Acido 4-r7-(hidroximetiQ-1 ,4-dihidroindenon ,2-clpirazol-3-in benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 44C en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 307.0 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3.89 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.81Hz, 2H), 8.09-8.18 (m, 3H).
Ejemplo 45 4-f7-(hidroximetil)-1 ,4-dih'idro¡ndenon ,2-cl irazol-3-illbenzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carbox¡bencen borónico con el Ejemplo 44C y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NHs) m/z: 306.0 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.88 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.99 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 13.29 (s, 1H).
Ejemplo 46 4'-f7-(hidroximetil)-1,4-dihidroindenori ,2-clpirazol-3-Ml-3-metoxi- 1.1'-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 44C y el Ejemplo 30B en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 385.1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.87 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.14Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 8.14, 2.03Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.48Hz, 2H), 9.14 (s, brd, 1H).
Ejemplo 47 N- 3-f7-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindenori ,2-cTpirazol-3-in fenillacetamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 44C y 3- ácido acetamidobencen borónico en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 320.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.18 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 7.80, 1.36Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H, 7.52-7.58 (m, 2H), 7.73 (d, J = 0.68Hz, 1H), 8.15 (m, 1H).
Ejemplo 48 Acido 4-r7-(4-morfolinilmetil)-1 ,4-dihidroindenon .2-clpirazol-3-¡n benzoico Ejemplo 48A 3-Yodo-7-morfolin-4-ilmetil-1 ,4-dihidro-indenori ,2-cT irazol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1B con el Ejemplo 44B en el Ejemplo 7A. MS (DCI/NH3) m/z: 382.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.39-2.55 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.66-3.74(m, 4H),7.29 (dd, J = 7.80,1.70 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H).
Ejemplo 48B Acido 4-r7-(4-morfolinilmetil)-1 ,4-dihidroindenori ,2-clpirazol-3-¡ll benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 48A en el Ejemplo ID. MS (DCI/NH3) m/z: 376.2 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 3.33-3.52 (m, 4H), 3.65-3.86 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.99-4.14 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.82-7.96 (m, 3H), 8.14 (d, J = 8.59Hz, 2H).
Ejemplo 49 4-r7-(4-morfolinilmetil)-1,4-dihidroindenori ,2-clpirazol-3-¡n benzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 48A y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) miz: 375.1 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 3.21-3.33 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.47 (dd, 1 =7.67,1.53Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.847.91 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.29Hz, 2H).
Ejemplo 50 Acido 4-(7-f f (2-h¡droxiet¡lamino1metil>-1 ,4-dih¡dro¡ndenori ,2- d p i razo l-3-il) benzoi co Ejemplo 50A 2-r(3-Yodo-1,4-dihidro-indenof1 ,2-c]pírazol-7-ilrnetil)-amino]- etanol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1B y morfolina con el Ejemplo 44B y 2-amino-etanol en el Ejemplo 7A. MS (DCI/NH3) m/z: 356.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.81 (t, J = 5.77Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.77Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 7.80, 1.70 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
Ejemplo 50B Acido 4-(7- r(2-hidroxieti)amino1met¡l)-1 ,4-dihidroindenon ,2- clpirazol-3-in benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 50A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 350.1 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 3.09 (t, J = 5,52Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5,52Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 7.67, 1.84Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.23Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.59Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.90 Hz, 2H).
Ejemplo 51 4'-r7-(hidrox¡metil)-1 ,4-dihidroindenoiri ,2-c1 irazol-3-iM-1 , 1 '- bifenil-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 44C y el Ejemplo 29A en el Ejemplo 1D. MS (DC/NH3) m/z: 355.1 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 3.86 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.52 (d J = 7.80 Hz, 1H), 7.57 (d J = 8.42Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.42Hz, 2H), 9.56 (s, 1H).
Ejemplo 52 4- 7-f(neopentilam¡no)met¡n-1.4-dihidroirtdenoM .2-c1pirazol-3-il} benzamida Ejemplo 52A (2,2-Dimetil-prop¡n-(3-vodo-1,4-dihidro-indenori ,2-clpirazol-7- ilmet¡l)-amina El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1B y morfolina con el Ejemplo 44B y neopentilamina en el Ejemplo 7A. MS (DCI/NH3) m/z: 382.0 ( + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.92 (s, 9H), 2.35 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 7.80,1.70 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H).
Ejemplo 52B 4-f7-r(neopentilamino)metin-1 ,4-dihidroindenori ,2-cT pirazol-3-¡l} benzamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónlco con el Ejemplo 52A y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 375.2 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.95 (s, 9H), 2.74 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.37-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 3H), 7.98-8.06 (m, 3H), 8.60 (s, brd, 1H).
Ejemplo 53 4'-{7-r(neopentilaminolmet¡n-1,4-dihidroindenori .2-clpirazol-3-il>- 1,1'-biphen¡l-4-ol El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 52A y el Ejemplo 29A en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 424.2 (M + H)+; 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d 0.97 (s, 9H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.20-4.38 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.97, 1.53Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.81Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.57 (s, brd, 1H).
Ejemplo 54 Acido 4-{7-r(metilamino)carbonin-1.4-di idroindenoí1 ,2-clpirazol- 3-¡l}benzoico Ejemplo 54A Acido 3-Yodo-1. 4-dih¡dro-indenori ,2-clpirazol-7-carboxíl¡co El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 2B con el Ejemplo 44B en el Ejemplo 26A. MS (DCI/NH3) m/z: 326.9 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.62 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.97, 1.53Hz, 1H, 8.12 (d, J = 1.36Hz, 1H).
Ejemplo 54B Metí lamida de ácido 3-vodo-1 ,4-dihidro-indenoM .2-dp¡razol-7- carboxílico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22D y NH4CI con el Ejemplo 54A y metilamina en el Ejemplo 23. MS (DCI/NH3) m/z: 339.9 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.79 (s, 1.2H), 2.81 (s, 1.8H), 3.55 (s, 0.8H), 3.60 (s, 1.2H), 7.60 (d, J = 7.12Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.52 (d, J = 3.73Hz, 1H), 13.21 (s, 0.6H), 13.54 (s, 0.4H).
Ejemplo 54C Acido 4-{7-r(metilamino)carbon¡n-1,4-dihidroindenof1,2-cTpirazol- 3-¡l)benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 54B en el Ejemplo 1D. La reacción ayudad por microondas se corrió durante 900 segundos en lugar de 450 segundos en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 334.1 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2.82 (d, J = 4.41Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.73Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.11Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.11Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.37Hz, 1H), 12.99 (s, 0.4H), 13.49 (s, 0.6H).
Ejemplo 55 3-f4-(aminocarbonil)fenin-N-metH-1.4-dihidroindenoí1,2-c1 pirazol-7-carboxamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo IC y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 54B y 4(4,4,5,5-tetrametil-[ ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida en el Ejemplo 1D. La reación ayudada con microondas se corrió durante 900 segundos en lugar de 450 segundos en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 333.6 (M + H) + ; 1H N MR (500 MHz, DMSO-d6) d 2.82 (d, J = 4.41Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.65 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.80, 1.56Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.16 (s,1H), 8.53 (d, J = 4.68Hz, 1H).
Ejemplo 56 3-(4'-hidroxi-1.1'-b¡fenil-4-¡l)-N-metil-1.4-d¡h¡droindenon,2-cT pirazol-7-carboxamida El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 54B y el Ejemplo 29A en el Ejemplo 1D. La reacción ayudada con microondas se corrió durante 900 segundos en lugar de 450 segundos en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NHg) m/z: 382.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 2.82 (d, J = 4.41 Hz, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 7.97,1.53Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.75Hz, 1H), 9.60 (s, brd,1H).
Ejemplo 57 Acido 4-f 7-f(neopenti lamino) carbón ¡IT -1. - dihidroindenoM,2-c1 p i razol -3- ¡l benzoico Ejemplo 57A (2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 3-yodo-1 ,4-dihidro-indenon .2- cl irazol-7-carboxílico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22D y NH4CI con el Ejemplo 54A y neofentilamina en el Ejemplo 23. MS (DCI/NH3) m/z: 396.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (s, 9H), 3.11 (s, 0.8H), 3.13 (s, 1.2H), 3.56 (s, 0.8H), 3.61 (s, 12H), 7.61 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.99 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.6H), 8.44 (s, brd, 1H), 13.22 (s, brd, 0.6H), 13.53 (s, brd, 0.4H).
Ejemplo 57B ácido 4-f7-r(neopentilam¡no)carbonil1-1,4-d¡hidroindenori.2-c1 p i razo l-3-il) benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 57A en el Ejemplo "1D. La reacción ayudada con microondas se corrió durante 900 segundos en lugar de 450 segundos en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 390.1 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (s, 9H), 3.15 (d, J = 6.44Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.76-7.90 (m,1H), 7.95 (d, J = 8.14Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.14Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (t, J = 6.44Hz, 1H).
Ejemplo 58 3-(4'- idroxi-1.1 '-bifenil-4-in-N-neopentil-1 ,4-dihidroindenoH ,2- clpirazol-7-carboxamída El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C y ácido 4-carboxibencen borónico con el Ejemplo 57A y el Ejemplo 29A en el Ejemplo 1D. La reacción ayudada con microondas se corrió durante 900 segundos en lugar de 450 segundos en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NHs) m/z: 438.2 (M + H) + ; H MR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (s, 9H), 3.15 (d, J = 6.24Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.74Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.11Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.11Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.36Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.24Hz, 1H), 9.57 (s, brd, 1H).
Ejemplo 59 Acido 4-(7-f r(trans-4-h¡droxic¡clohexil)am¡no1carbonil -1.4- dihidroindenoM .2-c1pirazol-3-il) benzoico Ejemplo 59A (Trans-4-hidroxi-ciclohex¡0-amida de ácido 3-vodo-1 ,4-di hidro- indenof 1 ,2-cTpirazol-7-carboxílico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22D y NH4CI con el Ejemplo 54A y trans-4-amino-ciclohexanol en el Ejemplo 23. MS (DCI/NH3) m/z: 424.0 (M + H)+; 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.09-1.50 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.55 (s, 0.8H), 3.60 (s, 1.2H), 3.66-3.82 (m, 1H), 4.55 (d, J=4.41Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.46Hz, 1H), 7.98 (s, 0.4H), 8.12 (s, 0.6H), 8.28 (d, J = 8.14Hz, 1H), 13.21 (s, 0.6H) 13.53 (s, 0.4H).
Ejemplo 59B Acido 4-(7-f f(t ra ns-4-hidroxi ciclo hexiham i nol carbón ¡l)-1 ,4- dihidroindenof 1 ,2-c1pirazol-3-il) benzoico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 1C con el Ejemplo 59A en el Ejemplo 1D. La reacción ayudada con microondas se corrió durante 900 segundos en lugar de 450 segundos en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 418.1 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.32 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 7.64 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.11Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 60 Acido 6-f6-(alilox¡)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cl pirazol-3-?? nicotínico Ejemplo 60A 6-rr5-(aliloxi)-1-oxo-1 ,3-dih¡dro-2H-¡nden-2-ilidenl(hidroxi)metil1 nicotinato de metilo El producto deseado se preparó reemplazando éster monometílico de ácido tereftálico con ácido 5-(metoxicarbonil)-2-piridincarboxílico en el Ejemplo 22B.
Ejemplo 60B 6-r6-(alliloxi)- ,4-dihidroindenon .2-c irazol-3-innicotinato de metilo El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22B con el Ejemplo 60A en el Ejemplo 22C.
Ejemplo 60C Acido 6-r6-(alilox¡)-1,4-dihidrolndenof1 ,2-clpirazolC3-¡nnicotínico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22C con el Ejemplo 60B en el Ejemplo 22D. MS (DCI/NH3) m/z: 334.0 ( + H) + ; 1H N R (500 MHz, DMSO-d6) 5 3.88 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4.99Hz, 2H), 5.28 (d, J = 10.61Hz, 1H), 5.43 (d, J=17.47Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.27, 2.03Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.11Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.11Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 13.40 (s, brd, 1H).
Ejemplo 61 Acido 6-(6-hidroxi-1 ,4-dihidroindenoM ,2-c1pirazol-3-il)n ¡cotí n ico Ejemplo 61A 6-(6-hidroxi-1 ,4-dihidroindenoH ,2-clpirazol-3-il) nicotinat de metilo El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22C con el Ejemplo 60B en el Ejemplo 24.
Ejemplo 61B Acido 6-(6-hidroxi-1 ,4-dihidroindenoM .2-cTp¡razol-3-il)n¡ cotí n ico El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22C con el Ejemplo 61A en el Ejemplo 22D. MS (DCI/NH3) m/z: 294.0 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.83 (s, 2H), 6.78 (dd, J = 8.14, 2.37Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.03Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.14Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.14, 2.03Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.03Hz, 1H), 9.50 (s, brd, 1H).
Ejemplo 62 6-(al¡lox¡)-3-r4-(1 H-tetraazol-5-i l)f en ill-1 ,4-dihidroindeno M,2-c1 pirazol Ejemplo 62A 4-rf5-(aliloxn-1-oxo-1,3-dihidro-2H-inden-2-ilidenUhidroxi)metin benzonitrilo El producto deseado se preparó reemplazando éster monometíllco de ácido tereftálico con ácido 4-cianobenzoico en el Ejemplo 22B.
Ejemplo 62B 4-(6-Aliloxi-1 ,4-dihidro-indenof ,2-cTpirazol-3-iO-benzonitrilo El producto deseado se preparó reemplazando el Ejemplo 22B con el Ejemplo 62A en el Ejemplo 22C. MS (DCI/NH3) m/z: 314.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.85 (S, 0.8H), 3.90 (s, 1.2H), 4.46-4.68 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 10.51, 1.70 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 17.29, 2.03Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.46-7.65 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.87-8.08 (m, 4H), 13.31 (s, brd, 1H).
Ejemplo 62C 6-(??????)-3-G4-(1 H-tetraazol-5-il)fenin-1 ,4-dihidroindenof1 ,2-cT pirazol Una mezcla del Ejemplo 62B (61.5 mg, 0.196 mmol), NaN3 (19.1 mg, 0.294 mmol), y Et3N.HCI (40.5 mg, 0.294 mmol) en DMF (2 ml_) se calentó a 140°C durante 4 horas. A esta mezcla se agregó más NaN3 (60.0 mg) y Et3N.HCI (120 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se enfrió, y se concentró. El material crudo se purificó utilizando la condición HPLC en el Ejemplo 8 para dar 20.0 mg (29%) del producto producto deseado como un sólido café. MS (DCI/NHs) m/z: 357.1 (M + H) + ;1H NMR (300 MHz, D SO-d6) S 3.90 (s, 2H), 4.53-4.71 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 10.51 , .1.70 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 17.29, 2.03Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.03Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.14Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.14Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.48Hz, 2H), 13.22 (s, brd, 1H).
Ejemplo 63 4-(6-ír(trans-4-metilciclohexinamino1metil>-1,4-dihidro¡ndenori,2- clpirazol-3-ihfenol El producto · deseado se preparó reemplazando ácido 4-carboxibencen borónico con 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenol en el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z: 374.2 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.95 (d, J = 6.44Hz, 3H), 1.00-1.18 (m, 2H), 1.35-1.56 (m, 3H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 64 4'-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-c1 irazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil- 4-ol Ejemplo 64A 4-Bromofenil)-im¡dazol-1 -i l-metan ona Se trató ácido 4-bromobenzoico (10g, 50 mmol) en 50 mi de DMF con carbonil-1 , 1 '-dlimidazol (18 g, 112.5 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas y se vació en agua. La mezcla se filtró y la torata de filtro se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 252.9 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.17 (dd, J = 1.65, 0.81Hz, 1H) 7.69 (t, J = 1.48Hz, 1H) 7.77 (m, 2H) 7.83 (m, 2H) 8.21 (dd, J = 1.36, 0.85Hz, 1H).
Ejemplo 64B 2-(4-BromobenzoiD-5,6-dinletoxi-indan-1 -ona Se trató 5,6-dimetoxi-indan-1 -ona (2 g, 10.4 mmol) en 25 mi de THF con Na H (60%, 624 mg, 15.6 mmol) a 0°C. Después, la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, lamezcla se trató con el Ejemplo 64A (2.61 g, 10.4 mmol) en 5 mi de THF gota a gota. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vació a agua y se acidificó con ácido clorhídrico. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua y se recristalizó a partir de etanol para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 375.0 ( + H)+.
Ejemplo 64C 3-(4-Bromofenil)-6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-cT irazol Se combinaron el Ejemplo 64B (820 mg, 2.18 mmol), monohidrato de hidrazina (0.127mL, 2.63 mmol), y ácido acético (0.15 mi, 2.63 Imnol) en 30 mi de etanol y se calentaron a 90°C durante 6 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se secó para proveeer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 373.0 ( + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMF-D7) d ppm. 3.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.48Hz, 2H), 13.17 (s, 1 H).
Ejemplo 64D 4'-(6,7-dimetoxi-1 ,4-díhidroindenof 1 ,2-cT pirazol -3 ,1'-bifen¡l- 4-ol Se combinaron el Ejemplo 64C (50 mg, 0.14 mmol)), ácido 4-hidroxilphenil borónico (23.3 mg, 0.17 mmol), Na2C03 (1 M, 0.3 mL), y Pd(PPh3)2CI2 (9.9 mg, 0.014mmol) en DME:EtOH:H20 (7:2:3, 1.5 mL) en un frasco tapado de 2 mL y calentado a 160°C durante 600 segundos en un Sintetizador Smith. La mezcla se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación (para condiciones, ver Ejemplo 1D) para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 385.1 ( + H)+. 1H N R (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.79 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.66Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.66Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.42Hz, 2H), 9.55 (s, 1H).
Ejemplo 65 6,7-d¡metoxi-3-r4-(1 H-tetraazol-5-il)feniH-1,4-dihidroindeno G ,2- clpirazol Se combinaron el Ejemplo 64C (50 mg, 0.14 mmol)), cianuro de zinc (17.4 mg, 1.48 mmol), y Pd(PPh3)4 (15.6 mg, 0.014mmo¡) en DMF (3 mL) en un frasco tapado de 5 mL vial y se calentaron a 180°C durante 300 segundos en un Sintetizador Smith. La mezcla se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 y después se trató con azida de sodio (105.3 mg, 1.62 mmol) y NH4CI (87 mg, 1.62 mmol). El frasco se volvió a tapar y se calentó a 220°C durante 15 minutos. Después la mezcla de reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado, el solvente se removió y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación (para condiciones, ver Ejemplo 1D) para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 361.0 (M + H)\ 1H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 3.83 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.42Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.42Hz, 2H).
Ejemplo 66 Acido 4-(6,7-dimetoxi-1,4-dihidroindenoM ,2-cTpirazol-3-il) benzoico Se combinaron el Ejemplo 64C, (78 mg, 0.21 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (18 mg), trietilamina (0.088 mL) en THF (98 mL) y H20 (1 mL) y se agitaron bajo una atmósfera de CO (35.15 kg/cm2) a 120°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de HPLC (para condiciones, ver Ejemplo 1D) para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 337.0 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.81 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.25 (s, 1.H), 7.91 (d, J = 8.30Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.30 Hz, 2H).
Ejemplo 67 Acido 4-(4-hidroxi-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-c1pirazol-3-il) benzoico Ejemplo 67A 2-(4-Bromobenzoil)-1H-indene-1,3 (2H)-diona Se trató metanol (8.5 mi) con sodio (4.8 g) en benceno (90 mL). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se trató con éster dimetílico de ácido ftálico (38.84 g) y 1 -(4-bromophenil)etanona (39.81 g) en benceno (50 ML). La destilación de la mezcla de reacción se realizó a 80°C durante la noche para remover el metanol. La mezcla de reacción se vació en HCI diluido y se filtró. La torta de filtro se recogió y se recristalizo a partir de etanol para proveer el compueso del título.
Ejemplo 67B 3-(4-bromofenil)indenoM ,2-clperazol-4-(1 H)-ona Se combinaron el Ejemplo 67A (5.8 g) y monohidrato hidrazina (0.982 mi, 20.24 mmol) en etanol (300 rnL) y se llevaron a reflujo a 90°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se secó para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 327.3 (M + H)+.
Ejemplo 67C 4-(4-oxo-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-cTpirazol-3-in benzoato de butilo Se combinaron Pd(OAc)2 (3.5 mg), Ph3P (16 mg), DIEA (2.6 mi), y el Ejemplo 67B (100 mg) en butanol y trataron con un vapor de CO durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 120°C durante la nochebajo una atmósfera de CO. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice utilizando una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyente para proveer el compuesto del título.
MS (DCI/NH3) m/z: 347.0 (M + H)+.
Ejemplo 67D Acido 4-(4-hidroxi-1 ,,4-dihidroindenoM ,2-clpirazol-3-il) benzoico Se trató el Ejemplo 67C (51 mg) en 2 mi de THF/MeOH (1:1) con NaBH4 (5.6 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en THF (1 mL), MeOH (2 mL), y NaOH acuoso (1N, 1 mL). Después de agitar a 60°C durante 2 horas, la mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 293.3 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-De) d ppm 5.59 (d, J = 8.67Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.67Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.13Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.29Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.44Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.44, 2H), 13.19 (s, 1H).
Ejemplo 68 4'-r6-(morpholin-4-ilmetil)-1,4-dihidroindenoM ,2-clpirazol-3-il1- 1 ,1'-biphen¡l-4-ol Ejemplo 68A 1,4-dihídroindenoM ,2-clpirazol-6-carbaldehído A una solución de 6-bromo-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol (0.100 g, 0.425 mmol, ver Patente de E.U.A. 6297238 para preparación) en THF (3 mL) a 78°C se le agregó PhLi en ciclohexano/éter (1.8 M, 0.71 mL, 1.28 mmol) seguido por s-BuLi en ciclohexano (1.3 M, 0.98 mL, 1.28 mmol) 30 minutos después. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 60 minutos y se agregó DMF (0.33 mL, 4.25 mmol). El baño de hielo seco se removió después de 30 minutos. Luego de 30 minutos más, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera al 50%, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantáneaeluido con EtOAc/hexano (7:3 to 8:2) para dar 0.053 g (68%) del productodeseado como un sólido café. S (DCI/NHg) m/z: 185.0 (M + H)+; 1H N R (300 Hz, CD3OD) d ppm 3.76 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.97 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
Ejemplo 68B 3-vodo-1,4-dihidroindenof1,2-c1pirazol-6-carbaldehído Una suspensión del Ejemplo 68A (7.90 g, 0.0429 mol) y N-yodosuccinimida (11.6 g, 0.0515 mol) en DMF (150 mL)se calentó a 80°C durante 5.5 horas. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El concentrado se tituló con EtOAc y éter para dar 7.20 g de un sólidp café como el producto deseado. El filtrado se concentraó y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (7:3) para dar 1.30 g del producto deseado (rendimiento combinado: 64%). MS (DCI/NH3) m/z: 310.9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.63 (s, 0.8H), 3.68 (S, 1.2H), 7.72 (d, J = 7.46Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 7.80 Hz, 0.5H), 7.96 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 10.03 (s, 1H), 13.45 (s, 0.6H), 13.72 (s, 0.4H).
Ejemplo 68C 3-yodo-6-(morfolin-4-ilmetil)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cl pirazol Una mezcla del Ejemplo 68B (1.00 g, 3.22 mmol), morfolina (0.84 mL, 9.66 mmol), y TsOH.H20 (61.2 mg, 0.322 mmol) en tolueno (50 mL) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó. Al residuo resultante se le agregaron EtOH (40 mQ, THF (10 mL), y NaBH4 (0.182 g, 4.83 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y el sólido se filtró. El filtrado se concentró, se trató con 1N HCI, y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se basificó utilizando 3N NaOH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtó, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporzación instantánea eluido con EtOAc/MeOH (95:5) para dar 0.387 g (32%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. MS (DCI/NH3) m/z: 382.0 ( + H)+; H N R (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.44-2.51 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.66-3.72 (rn, 4H), 7.34 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 68D 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,1 '-bifeníl-4-ol Una mezcla de 4'-bromo-bifenil-4-ol (0.300 g, 1.20 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.336 g, 1.32 mmol), PdCl2(dppf).CH2CI2 (0.0293 g, 3%), dppf (0.0199 g, 3%), y ICOAc (0.353 g, 3.60 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reación se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con hexano/EtOAc (1:1) para dar 0.278 g (78%) delproducto deseado como una espuma de color blanco. MS (DCI/NH3) m/z: 296.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.27 (s, 4H), 1.36 (s, 8H), 6.90 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 12.72, 8.65Hz, 4H), 7.85 (d, J = 8.14Hz, 2H).
Ejemplo 68E 4'-6-morfolin-4-ilmetil-1 ,4-dihidro-indenon ,2-cTptrazol-3-il)- bifenil-4-ol Una mezcla del Ejemplo 68C (60.0 mg, 0.157 mmol), el Ejemplo 69D (51.2 mg, 0.173 mmol), Na2C03 (1 M, 0.22 mL, 0.220 mmol), y Pd(PPh3)2CI2 (11.0 mg, 0.0157 mmol) en D E/EtOH/H20 (7:2:3, 1.4 mL) en en un frasco tapado de 2 mL se calentó de 160 a 170°C durante 450 a 600 segundos en a Sintetizador Smith (300W). La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado. Los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó utilizando HPLC de preparación para dar 22.9 mg (22%) del producto deseado como la sal de TFA. La purificación se procesó en una columna Phenomenex® C18 (250 mm X 21.2mm, 5 pm tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 0% a 70% de acetonitrilo: 0.1% TFA acuoso durante 46 min a una velocidad de flujo de 25 mUmin. Los Ejemplos 69 a 83, representandos por la Figura (1) y listados en el Cuadro 1 se sintetizaron en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 68E.
H Figura 1 CUADRO 1 Ejemplo 84 Ejemplo 84A Acido 3-yodo-1 4-dihidroindenoH ,2-clpirazol-6-carboxílico Una mezcla del Ejemplo 68B (3.00 g, 9.67 mmol), KH2P04 (5.26 g, 0.0387 mol), y H2NS03H (1.41 g, 0.0145 mol) en 1 ,4-dioxano/H20 (100/30 mL) se agitó a 0°C durante 15 minutos. A esta mezcla se le agregó NaCI02 (1.14 g, 0.0126 mol) en H20 (15 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C seguido por la adicón de NaHS03 (1.11 g, 0.0106 mol). La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2S203 y se concentró para remover la mayor parte de los solventes. Se agregó agua a la lechada resultante y la suspensión se agitó durante 1 hora. El material sólido se filtró, se enjuagó con agua, y se secó en un horno a vacío para dar 3.49 g del producto deseado como un sólido amarillo. Este producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. S (DCI/NH3) m/z: 327.0 (M + H)+; 1H N MR (300 Hz, DMSO-De) d ppm 3.57 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
Ejemplo 84B 3-yodo-6-(morfolin-4-ilcarbon¡l)-1 ,4-d¡h¡droindénon,2-c1 pirazol Una mezcla de Ejemplo 84A (0.210 g, 0.644 mmol), PiBOP (0.503 g, 0.966 mmol), morfolina (0:084 mL 0.966 mmol), y diisopropiletilamina (0.39 mL, 2.25 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con y NaHC03. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantáneaeluido con EtOAc para dar 0.122 g (48%) del producto deseado como un sólido rojo. MS (DCI/NH3) m/z: 396.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) S ppm 3.46-3.67 (m,10H) 7.41 (m, 1H) 7.59 (s, brd, 1.5H) 7.67 (d, J = 7.46Hz, 0.5H).
Ejemplo 84C 'l ,1 '-bifenil-4-ol ELproducto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C con el Ejemplo 84B en el Ejemplo 68E. La temperatura de reacción y el tiempo se elevaron a 180°C y 1000 segundos, respectivamente.
Ejemplo 85 N-ciclohexil-3-(4'- idroxi-1.1'-bifenil-4-¡n-1.4-dihidroindenoM .2- clpi razo l-6-carboxam ida Ejemplo 85A N-ciclohexil-3-vodo-1 ,4-dihidroindenor ,2 -dpi razo l -6- carboxamida Ua mezcla de Ejemplo 84A (0.359 g, 1.07 mmol), HOBt (0.218 g, 1.61 mmol), EDC (0.308, 1.61 mmol), ciclohexilamina (0.18 mL, 1.61 mmol), y Et3N (0.22 mL 1.61 mmol) en DMF (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secí sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se tituló con éter para dar 0.216 g (50%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 408.0 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.09-1.44 (m, 5H) 1.58-1.91 (m, 5H) 3.48-3.67 (m, 2H) 3.77 (m, 1H) 7.61 (m,1H) 7.86 (d, J = 7.46Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.23 (d, J = 8.14Hz, 1H) 13.27 (s, 0.5H) 13.58 (s, 0.5H).
Ejemplo 85B N-ciclohexil-3-(4'-hidroxi-1 ,1 '-bifenil-4-il)-1 ,4-dihidroindenof1,2- cTpirazol-6-carboxamida El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C con el Ejemplo 85A en el Ejemplo 68E. La temperature de reacción y el tiempo se elevaron a 180°C y 1000 secundos, respectivamente.
Los Ejemplos 86 a 97, representados por la Figura (II) listados en el Cuadro 2, se sintetizaron en una forma similas aquella descrita en el Ejemplo 84C u 85B.
Figura (II) CUADRO 2 Ejemplo 98 N-r3-í4'-h¡droxi-1,r-bífenil-4-¡n-1,4-dihidro¡ndenon.2-clp¡razol-6- ill-2-morf olin-4-ilacetamida Ejemplo 98A 6-bromo-1-fr2-(trimetilsilil)etoxnmetil}-1,4-dihidroindenori,2-c1 pirazol y 6-bromo-2-{r2-(trimetilsilil) etoxilmetíl}-2,4- dihidroindeno[1,2-cTpirazol A una solución de 6-bromo-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol (4.08 g, 0.0174 mol, ver Patente de E.U.A 6297238 para preparación) en DMF (100 mL) a 0°C se le agregó NaH (60%, 0.764 g, 0.0191 mol). Después de 20 minutos, se agregó SE CI (3.4 mL, 0.0191 mol) a la mezcla anterior y el baño de hielo se removió. La mezcla de reacción se extinguió con agua 3.5 horas después. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través, de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (2:8) para dar 5.14 g (81%) del producto deseado como un aceite café. S (DCI/NH3) m/z: 365.0 (M + H)+; 1H MR (300 MHz, CDCI3) d ppm. 0.00-0.02 (m, 9H) 0.89-0.98 (m, 2H) 3.59-3.68 (m, 4H) 5.52 (s, 1.3H) 5.68 (s, 0.7H) 7.51 (m, 2.4H) 7.67 (m, 1.6H).
Ejemplo 98B N-M -{r2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-1,4-dihidroindenoM ,2-cl pirazol- 6-¡l)-acetamida A una solución del Ejemplo 98A (5.77 g, 0.0158 mol) en 1,4-dioxano desgasificado (50 ml_) sea gregaron Pd(OAc)2 (70.9 mg, 2 mol%), Xantphos (274. mg, 3 mol%), CS2C03 (7.72 g, 0.0237 mol), y acetamida (1.12 g, 0.0190 mol). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche y se enfrió. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, NaHC03, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (6:4 to 8:2) para dar 4.06 g (75%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 344.1 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CDCIg) d ppm 0.00-0.02 (m, 9H) 0.94 (dd, J = 16.44, 8.31Hz, 2H) 2.23 (s, 3H) 3.60-3.68 (m, 4H) 5.51 (s, 1.3H) 5.67 (s, 0.7H) 7.35 (m, 1H) 7.45 (d, J = 7.46Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.14Hz, 0.4H) 7.73 (d, J = 8.14Hz, 0.6H) 7.91 (d, J = 12.21Hz, 1H) Ejemplo 98C ,4-dihidroindenoH ,2-clpirazol-6-amina A una solución del Ejemplo 99B (1.96 g, 5.71 mmol) en EtOH (25 ml_) se agregó HCI conc. (1.5 ml_). La mezcla se calentó a 80°C durante 7 horas y se enfrió. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se basificó con 3N NaOH hasta tener un pH = 9 y se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el producto deseado (0.920 g, rendimiento cuantitativo) como una espuma de color blanco. MS (DC1/NH3) m/z: 172.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-D6) S ppm: 3.44 (s, 2H) 5;10 (s, 2H) 6.52 (dd, J = 8.14 2.03Hz, 1H) 6.71 (s, 1H) 7.26 (d, J = 8.14Hz, 1H) 7.48 (s, 1H) 12.27 (s, 1H).
Ejemplo 98D 2-Cloro-N-1,4-dihidroindeno[1 ,2-clpirazol-6-ilacetamida A una solución del Ejemplo 98C (0.250 g, 1.46 mmol) en acetona (10 ml_) se agregaron una solución de NaHC03 saturado (5 ml_) y cloruro de cloroacetilo (0.13 mL, 1.61 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 90 minutos y se enfrió. El solvente se evaporó parcialmente y se agregó agua a la suspensión. El sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar el producto deseado (0.280 g, 78%) como un sólido blanquecino. Una pequeña cantidad del producto (30 mg) además se purificó utilizando HPLC de fase inversa para dar una muestra analítica. MS (DCI/NH3) m/z: 248.0 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-De) d ppm 3.62 (s, 2H) 4.27 (s, 2H) 7.52 (d, J = 8.42Hz, 1H) 7.58 (m, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 10.34 (s, 1H).
Ejemplo 98E 2-Cloro-N-(3-yodo- .4-dihidroindenof ,2-cl irazol-6-il) acetamida A una solución del Ejemplo 98D (0.140 g, 0.565 mmol) en DMF (3 mL) se agregó NIS (0.153 g, 0.678 mmol) y la. mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas y se enfrió. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (7:3 to 9:1) para dar 47 mg del producto deseado como un sólido café. MS (DCI/NH3) m/z: 373.9 (M + H)+; H NM (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.53 (s, 2H) 4.26 (s, 2H) 7.52 (s, brd, 2H) 7.87 (s, 1H) 10.38 (s, 1H).
Ejemplo 98F N -(3 -yod 0-1 ,4-dihidroindenori ,2-c1p¡razol-6-il)-2-morf o in-4- ilacetamida A una solución del Ejemplo 98E (44.5 mg, 0.119 mmol) en EtOH (2 mL) se agregó morfolina (31.3 µ?). La mezcla se calentó a 60°C durante 4 horas y se enfrió. El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc para dar 39..5 mg (78%) del producto deseado como una espuma de color amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 425.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.51-2.53 (m, 4H) 3.14 (s, 2H) 3.51 (s, 2H) 3.64 (m, 4H) 7.50 (m, brd, 1H) 7.59 (m, 1H) 7.90 (s, 1H) 9.81 (s, 1H).
Ejemplo 98G N-r3-(4'-hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-in-1.4-dihadroindenoM ,2-d pirazol- 6-¡n-2-morfolin-4-ilacetamida El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C con el Ejemplo 98F en el Ejemplo 68E.
Los Ejemplos 99 a 103, representados por la Figura (III) y listados en el Cuadro 3, fueron sintetizados en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 98G.
Figura (III) CUADRO 3 Ejemplo 104 3-(4'-Hidroxi-1.1'-bifenil-4-in-7-metoxi-N-(piridin-4-ilmetil)-1,4- dihidroindenoM, 2-c1pirazol-6-carboxamida Ejemplo 104A 2-(Hidroximetilen)-6-metoxi-indan-1 -o na A una mezcla de formiato de etilo (15.75 mL, 0.195 mol) y NaH (60%, 7.80 g, 0.195 mol) en benceno (550 mL) se le agregó una suspensión de 6-metoxi-indan-1 -ona (15.81 g, 0.0974 mol) en benceno (150 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se trató con agua. El sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó en un horno para dar el producto deseado (16.86 g, 91%). El producto puede existir en forma de sal de sodio, sin embargo, se llevó a la siguiente reacción sin caracterización adicina). MS (DCI/NH3) m/z: 191.1 (M + H)+; 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) 8 ppm 3.50 (s, 2H) 3.80 (s, 3H) 7.13-7.20 (m, 2H) 7.47 (d, J = 8.14Hz, 1H) 7.74 (s, brd, 1H).
Ejemplo 104B 7- eto ¡-1 ,4-dihidrolndenoM, 2-cl irazol Una mezcla del Ejemplo 104A (16.86 g, 0.0886 mol), monohidrato de hidrazina (5.2 mL, 0.106 mol), y AcOH (6.1 mL, 0.106 mol) en EtOH (375 mL) se calentó a 90°C durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se tituló con agua y se filtró. La torta de filtración se tituló otra vez conuna solución de NaHC03, se filtró, se lavó con agua, y se secó en un horno para dar el producto deseado (13.9 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z: 187.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.52 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 6.81 (dd, J = 8.31, 2.54Hz, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.40 (d, J = 8.14Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 12.71 (s, 1H).
Ejemplo 104C 6-Bromo-7-metoxi-1.4-dihidroindenof1 ,2-clpirazol A una solución del Ejemplo 104B (8.91 g, 0.0478 mol) en AcOH (150 mL) se le agregó Br2 (3.43 mL, 0.0669). La mezcla de reacción se concentró después de 5 minutos y el residuo se tituló en EtOAc y hexano, y después se filtró. El sólido se agitó en una solución de NaHC03 y se filtró, se lavó con agua, y se secó en un horno para dar el producto deseado (11.99 g, 95%). El material con una ligera impureza se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (DCI/NHa) m/z: 265.0 (M + H) + ; 266.9 (M + H + 2) + .
Ejemplo 104D 7 -Metoxi-1,4-dihidroirtdenoH,2-c1pirazol-6-carb aldehido A una suspensión del Ejemplo 104C (5.49 g, 0.0207 mol) en THF (300 mL) se le agregó PhLi (1.9 M, 21.8 mL, 0.0414 mol) a -78°C. Se agregaron s-BuLi (1.4 M, 29.6 mL, 0.0414 mol) y DMF (12.8 mL, 0.166 mol) a la mezcla de reacción después de 30 y 60 minutos, respectivamente. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y el baño frío se removió. La reacción se extinguió con una solución de NH4CI saturada después de 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se tituló con éter para dar 3.62 g (81%) del producto deseado. S (DCI/NH3) m/z: 215.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm 3.62 (s, 2H) 4.01 (s, 3H) 7.45 (s, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 13.07 (s, 1H).
Ejemplo 104E 3 -Yo d o -7- meto x i -1 ,4-dih idroindenof ,2-c1pirazol-6-carbaldehído El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68A con el Ejemplo 104D en el Ejemplo 68B. Después de la reacción, el solvente se evaporó y el residuo se tituló con éter para dar el producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (DCl/NH3) m/z: 340.9 (M + H)+.
Ejemplo 104F Acido 3-Yodo-7-metoxi-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cl irazol-6- carboxílico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68B con el Ejemplo 104E en el Ejemplo 84A. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z: 374.0 (M + NH4) + .
Ejemplo 104G El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 84A y cyclohexilamina con el Ejemplo 104F y 4-(aminometii) piridina en el Ejemplo 85A. El producto ligeramente impuro se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z: 447.0 (M + H) + . La formación de amidas terciarias en este paso hacia compuestos finales correspondiente listados en el Cuadro 4 se realizó siguiendo el protocolo en el Ejemplo 84B.
Ejemplo 104H 3-(4,-Hidroxi-1,1'-b¡fen¡l-4-il)-7-metoxi-N-(p¡ridin-4-ilmetil)- ,4- di idroindenofl ,2-c1pirazol-6-carboxamida El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C con el Ejemplo 104G en el Ejemplo 68E.
Ejemplo 105 4'-(6-{rf2-Hidroxietil)amino1metil>-7-metoxi-1,4-dihidroindenon,2- clpirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol Ejemplo 105A 2-f (3-Yodo-7-metoxi-1 ,4-dihidro-indenoM ,2-cTp¡razol-6-ilmetil)- aminol-etanol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68B y morfilina con el Ejemplo 104D y 2-aminoetanol en el Ejemplo 68C. El producto ligeramente impuro se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z: 386.0 (M + H)+.
Ejemplo 105B 4'-(6-{r(2-H¡droxietil)amino1metil -7-metoxi-1.4-dihidroindenori,2- clpirazol-3-il)-1 ,1 '-bifeníl-4-ol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C con el Ejemplo 105A en el Ejemplo 68E.
Los Ejemplos 106 a 116, representados por la Figura (IV) y listados en el Cuadro 4, se sintetizaron en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 104H o Ejemplo 105B.
Figura (IV) CUADRO 4 Ejemplo 117 3-Fluoro-4'-[6-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindenor ,2-cTpirazol-3-in- 1.1'-bifenil-4-ol Ejemplo 117A (3-yodo- , 4-dihidroindenof1.2-c1pirazol-6-il)metanol A una suspensión del Ejemplo 68B (0.500 g, 1.61 mmol) en una mezcla de MeOH (9 mL) y THF (3 mL) se agregó NaBH4 (73.0 mg, 1.93 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y el solvente se evaporó. El producto deseado (0.324 g, 65%) se recristalizó a apartir CH2CI2 caliente con una pequeña cantidad de MeOH. MS (DCI/NH3) m/z: 312.9 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 3.54 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 117B 3-Fluoro-4'-r6-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindenoH , 2 -el p i razo! -3 -¡H- 1.1'-b¡fen¡l-4-ol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C y el Ejemplo 68D con el Ejemplo 117A y 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol respectivamente en el Ejemplo 68E. MS (DCI/NH3) m/z: 373.1 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.89 (s, 2H) 4.57 (s, 2H) 7.05 (t, J = 8.00 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 7.36Hz, 1H) 7.41 (d, J = 8.29Hz, 1H) 7.54-7.59 (m, 2H) 7.61 (d, J = 7.67Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.29Hz, 2H) 7.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H) 10.00 (s, brd, 1H). Los intermediarios que conducen a los compuestos representados por la Figura V y mostrados en el Cuadro 5 se prepararon en una forma similar como los ejemplos mostrados en el Cuadro 1, Cuadro 2 o Cuadro 4. La reacción de acoplamiento de Suzuki final se realizó en forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 117B.
Figura (V) CUADRO 5 Ejemplo 123 5- 6-r(4-Metilpiperazin-1-i0metilT-1,4-dihidroindenof1,2-c1 irazol- 3-il}piridin-2 carbonitr!lo Ejemplo 123A 3-Yodo-1 -{r2-(trimetilsilyl)etoxi1metil>-1 ,4-dihidroindenori ,2-cT pirazol-6-carbaldehído A una mezcla del Ejemplo 68A (1.00 g, 3.22 mmol) y NaH (60%, 0.142 g, 3.55 mmol) en DMF (20 mL) se le agregó SEMCI (0.63 mL, 3.55 mmol). Después de 4 horas, la reacción se extinguió con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03, dried over MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con hexano/EtOAc (8:2 to 1:1) para dar 0.887 g (63%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 440.9 (M + H)+; 1H NM (300 MHz, CDCI3) d ppm -0.01 (m, 9H) 0.75-1.10 (m, 2H) 3.46-3.76 (m, 2H) 5.61 (s, 1H) 5.68 (s, 1H) 7.80 (d, J = 7.80 Hz, 0.5H) 7.87-7.97 (m, 1.5H) 8.03 (d, J = 5.76Hz, 1H) 10.06 (s, 1H).
Ejemplo 123B 3-Yodo-6-r(4-metilpiperaz¡n-1-inmetiH-1-{f2-(tr¡metilsi vU etoxi1metil}- ,4-dihidroindenof 1 ,2-cTpirazol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68B y morfolina con el Ejemplo 123A y 1 -metilpiperazina respectivamente en el Ejemplo 68C. MS (EST) m/z: 525.1 (M + H)+.
Ejemplo 123C Acido 6-fluorop¡ridin-3-illborónico A una mezcla de 5-bromo-2-fluoro-pirid¡na (1.71 g, 6.20 mmol) en éter seco (100 mL) se le agregó n-BuL¡ (1.6M en hexano, 41.4 mL, 0.0663 mol) a -78°C. Después de 30 minutos, se agregó borato de trimetilo (8.2 mL, 0.0722 mol) a la mezcla anterior y la reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La reacción se extinguió con agua y salmuera y se acidifcó con HCI al 10% hasta tener un pH = 8. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera al 50%, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró para dar 5.1 g (60%) del producto deseado. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 123D 3-(6-Fluoropir¡d¡n-3-il)-6-r(4-met¡l i erazin-1 - ¡DmetilU -1 -{2- (trimetilsilil)etox¡lmetil}-1,4-d¡hidroindenoM ,2-cl irazol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C y Ejemplo 68D con el Ejemplo 123B y Ejemplo 123C en el Ejemplo 68E. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en lugar de HPLC de fase inversa. MS (ESI) m/z: 494.3 (M + H)+.
Ejemplo 123E 5-{6-r(4- etilpiperazin-1-il)metin-1,4-dihidroindenori,2-c1 pirazol- 3-il}piridin-2-carbonitrilo Una mezcla del Ejemplo 123D (70.6 mg, 0.142 mmol) y NaCN (9.7 mg, 0.199 mmol) en D F (1.2 mL) en a un frasco tapado, se calentó a 210°C durante 1200 segundos en un sintetizador Smith (300W). La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera al 50%, NaHC03, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró. El producto crudo se trató con HCI (conc, 2 gotas) y EtOH (3 mL) y la mezcla se calentó a 75°C durante 2.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó utilizando HPLC de fase inversa para dar 7.5 mg del producto deseado como la sal de TFA.
Ejemplo 124 3-(6-Cianop¡rid¡n-3-¡l)-N-fpiridin-2-ilmetil)-1,4-d¡hidroindenori,2- clpirazol-6-carboxamida Ejemplo 124A 3-Yodo-N-(p¡ridin-2-ilmetil)-1 ,4-dihidroindenon ,2-clpirazol-6- carboxamida El producto deseado se preparó substituyendo ciclohexilamina con 2-(aminometil)piridina en el Ejemplo 85A. CH2CI2 se utilizó para la titulación. MS (DCI/NH3) m/z: 417.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.58 (s, 1H) 3.63 (s, 1H) 4.58 (d, J = 5.76Hz, 2H) 7.26 (m, 1H) 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.14Hz, 0.5H) 7.74 (m, 1.5H) 7.95 (t, J = 7.97Hz, 1H) 8.10 (d, J = 5.42Hz, 1H) 8.50 (m, 1H) 9.14 (t, J = 5.93Hz, 1H) 13.29 (s, 0.4H) 13.61 (s, 0.6H).
Ejemplo 124B 1 -rBis-4-metoxifenil)metil1-3-yodo-N-( iridin-2-ilmetin-1 ,4- dihidroindenoM ,2-c1 irazol-6-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 124A (0.176 g, 0.423 mmol), cloruro de bis-(4-metox¡-fenil)-metilo (0.122 g, 0.465 mmol), y Et3N (71 pL, 0.507 mmol) en D F (2.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera al 50% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc para dar 0.166 g (61 %) del producto deseado como un sólido de colora amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 643.1 (M + H)+.
Ejemplo 124C 1 - rBis(4-metoxifenil)metill-3-(6-fluoropiridin-3-in-N-(piridin-2- ilmetil)-1 ,4-dihidroindenoH .2-c1pirazol-6-carboxam¡da El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C y el Ejemplo 68D con el Ejemplo 124B y el Ejemplo 123C en el Ejemplo 67E. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en lugar de HPLC de fase inversa. MS (ESI) m/z: 612.2 (M + H)+.
Ejemplo 124D 3-(6-Cianopirid¡n-3-¡l)-N-(p¡ridin-2-¡lmet¡l)-1,4-d¡hidro¡ndenori,2- cTpirazol-6-carboxamida El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 123D con el Ejemplo 124C en el Ejemplo 123E. Se realizó la desprotección ácida en EtOH y, 1,4-dioxano a 40 °C durante la noche.
Los Ejemplos 125 a 129, representados en la Figura (VI) y mostrados en el Cuadro 6, se sintetizaron en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 123E o Ejemplo 124D. El nitrógeno de pirazol de los intermediarios también puede ser protegido por el grupo SEM.
Figura (VI) CUADRO 6 Ejemplo 130 -f6-(Hidroximetil)-1 ,4-dihidroindenof1,2-c1pirazol-3-¡np¡ridin-2- carbonitrílo Ejemplo 130A (3-Yodo-1-fr2-(tr¡metilsilil)etox¡lmetil}-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-cl pirazol-6-il)metanol A una solución del Ejemplo 123A (1.500 g, 3.41 mmol) en MeH (18 m!_) y THF (14 ml_) se le agregó NaBH4 (64.5 mg, 1.70 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se extinguió con agua. Los solventes se evaporaron y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHC03, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (1:1) para dar 1.195 g (79%) del producto deseado como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z: 443.0 (M+H) + .
Ejemplo 130B 3-(6-Fluoropirid¡n-3-in-1-(r2-(trimetilsilinetoxi metil>-1,4- di hidroind en of1 ,2-clpirazol-6-i I) metan ol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C y el Ejemplo 68D con el Ejemplo 130A y el Ejemplo 123C en el Ejemplo 68E. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en lugar de HPLC de fase inversa. MS (ESI) m/z: 412.1 (M + H)'.
Ejemplo 130C 5-r6-(Hidroximet¡l) ,4-dihidroindenof1 ,2-c1pirazol-3-inpi idin-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 123D con el Ejemplo 130B en el Ejemplo 123E. MS (ESI) m/z: 289.0 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 3.95 (s, 2H) 4.57 (s, 2H) 7.34 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.62 (m, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.39 (dd, J = 8.14, 2.37Hz, 1H) 9.18 (s, 1H).
Ejemplo 131 5-{6-r(Piridin-3-iloxi)metin-1,4-dihidroindenof1 ,2-c1pirazol-3-il> piridin-2-carbonítrilo Ejemplo 131A 5-(6-(hidroximet¡l)-1-(r2-(tr¡metils¡l¡l)etoxnmetil>-1,4- dihidroindenof1,2-c1pirazol-3-il)pirid¡n-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 123D con el Ejemplo 130B en el Ejemplo 123E excepto que la remoción final de grupo protector SEM utilizando HCI no se realizó. MS (ESI) m/z: 419.1 (M + H) + .
Ejemplo 131B 5-6-r(Piridin-3-¡lox¡)metill-1,4-d¡hidro¡ndenof1 ,2-c1pirazol-3-il> piridin-2-carbonitrilo Una mezcla del Ejemplo 131A (60.0 mg, 0.143 mmol), azodicarboxilato de di-t-butilo (39.6 mg, 0.172 mmol), P 3P sobre un soporte sólido (3mmo1/g, 57.3 mg, 0.172 mmol), y 3-hidroxipiridina (16.4 mg, 0.172 mmol) en THF (2 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se trató con HCI (concentrado, 4 gotas) y EtOH (4 ml_). La mezcla se calentó en un frasco tapado a 75°C durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó utilizando HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (12.4 mg) como la sal de TFA. MS (ESI) m/z: 366.0 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) S ppm 4.01 (s, 2H) 5.83 (s, 2H) 7.58 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.74 (m, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.93-8.05 (m, 2H) 8.18 (d, J = 8.14Hz, 1H) 8.40 (dd, J = 8.14, 2.37Hz, 1H) 8.62-8.84 (m, 2H) 9.19 (s, 1H) 12.14 (s, 1H).
Ejemplo 132 5-(6-r(Piridin-4-iloxi)met¡n-1,4-dihidroindenori,2-c1pirazol-3- il}píridin-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-hidroxipiridina con 4-hidroxipiridina en el Ejemplo 131 B . MS (ESI) m/z: 366.0 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.99 (s, 2H) 5.56 (s, 2H) 7.10 (d, J = 7.46Hz, 2H) 7.46 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.67-7.83 (m, 2H) 8.17 (d, J = 8.14Hz, 1H) 8.39 (dd, J = 8.14, 2.03Hz, 1H) 8.62 (d, J=7.12Hz, 2H) 9.18 (d, J = 2.03Hz, 1H).
Ejemplo 133 3-(6-Fluoro iridin-3-il)-7-metoxi-4,4-dimet¡l-1 ,4-dí hidroindeno M,2-c]pirazol-6-ol Ejemplo 133A 6-Metoxi-3,3-dimetil-5-(r2-(trimetilsilil)etoxi1metoxi1indan-1 - ona A una solución de 5-hidroxi-6-metoxi-3,3-dimetil-indan-1 -ona (40.0 g, 0.194 mol, ver preparación en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11982, p2013-2017) en CH2CI2 (400 ML) se le agregaron diisopropiletilamina (35.5 mL, 0.204 mol) y SEMCI (34.9 mL, 0.198 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (2:8) para dar 60.5 g (93%) del producto deseado como un aceite café. MS (DCI/NH3) m/z: 337.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.00 (s, 9H) 0.96 (t, J = 8.10Hz, 2H) 1.39 (s, 6H) 2.56 (s, 2H) 3.83 (t, J = 8.10Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 5.39 (s, 2H) 7.15 (s, 1 H) 7.20 (s, 1H).
Ejemplo 133B 2-(Hidroximet¡len)-6-metoxi-3,3-d¡metil-5-{r2-(trimetilsil¡l)etoxil metoxi}indan-1-ona A una solución del Ejemplo 133A (2.41 g, 7.15 mmol) en THF (15 mL) se le agregó NaH (60%, 0.343 g, 8.58 mmol) a 0°C. Después de 1 hora, se agregó formiato de etilo (0.73 mL, 8.58 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas, se enfrió, se extinguió con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico el 5%, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (1:1) para dar 1.17 g del producto deseado como un gel púrpura. MS (DCI/NH3) m/z: 365.2 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.00 (s, 9H) 0.96 (t, J = 8.10Hz, 2H) 1.43 (s, 6H) 3.83 t, t, J = 8.10Hz, 2H) 3.93 (s, 3H), 7.18 (s, 1 H) 7.27 (d, J = 2.37Hz, 2H).
Ejemplo 133C 7-Metoxi-4,4-dimetil-6-r2-(trimetilsilil)etoxnmetoxi>-1 A- dihidroindenoM,2-clpirazol Una mezcla del Ejemplo 133B (0.886 g, 2.43 mol), monohidrato de hidrazina (0.14 mL, 2.92 mol), y AcOH (38 gL, 0.729 mmol) en EtOH (20 mL) se calentó a 85°C durante 1.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (1:1) para dar 0.865 g del producto deseado como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 362.1 (M + H)+; 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.00 (s, 9H) 0.91 (t, J = 8.10Hz, 2H) 1.40 (s, 6H) 3.78 (t, J = 8.10Hz, 2H) 3.84 (s, 3H) 5.22 (s, 2.H) 7.17 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.53 (s, 1H).
Ejemplo 133D 3-Yodo-7-metoxi-4,4-dimetil-6- 2-(trimetilsilil)etoxi1metoxi)-1 ,4- dihidroindenoM.2-c1pirazol Una suspensión del Ejemplo 133C (10.4 g, 0.0290 mol) y N-yodosuccinimida (7.82 g, 0.0348 mol) en 1,4-dioxano (300 mL) se calentó a 90°C durante 7.5 horas. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. EL concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (1:1) para dar 8.79 g del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z: 487.1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.00 (s, 9H) 0.97 (t, J = 8.10Hz, 2H) 1.48 (s, 6H) 3.85 (t, J = 8.10Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 5.32 (s, 2H) 7.21 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H).
Ejemplo 133E 3-(6-Fluoropiridin-3-il)-7-metoxi-4,4-dimetil-1 ,4-dihidroindenon ,2- clpirazol-6-ol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C y Ejemplo 68D con el Ejemplo 133D y el Ejemplo 123C en el Ejemplo 68E. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en lugar de HPLC de fase inversa. Este intermediariose trató con HCI (concentrado, 3 gotas) y EtOH (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó utilizando HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (13.0 mg) como la sal de TFA. S (ESI) m/z: 326.0 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.52 (s, 6H) 3.93 (s, 3H) 6.93 (s, 1H) 7.14-7.31 (m, 2H) 8.16 (m, 1H) 8.56 (d, J = 1.70 Hz, 1 H).
Ejemplo 134 5-(6-H!droxí-7-metoxi-4,4-dimetil-1.4-díhidroindenori .2 -el p i razo I- 3-il)piridin-2-carbon¡trilo Ejemplo 134A 3-Yodo-7-metoxi-4,4-dimetil-6-{r2-(tr¡met¡lsilil) etoxilmetox¡)-1- { r2-ftr¡met¡lsilil)etoxilmet¡l}-1 ,4-dih¡droindenoH ,2-clpirazol A una mezcla del Ejemplo 133D (0.475 g, 0.977 mmol) y NaH (60%, 0.043 g, 1.07 mmol) en THF (10 mL) se le agregó SEMCI (0.19 mL, 1.07 mmol). Después de 2 horas, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con hexano/EtOAc (8:2) para dar 0.455 g (75%) del producto deseado como un gel amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 617.2 (M + H)+.
Ejemplo 134B 3-Yodo-7-metoxi-4,4-dimetil-1 -{2-(trimetilsiliQetoxi1 metil}-1 ,4- dihidroindenof 1 ,2-cl irazol-6-ol Una mezcla del Ejemplo 134A (0.450 g, 0.730 mmol) y HCI (concentrado, 0.4 mL) en EtOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con hexano/EtOAc/CH2CI2 (7:3:1 a 1:1:0) para dar 0.321 g (90%) del producto deseado un gel amarillo pálido. MS (DC/NH3) m/z: 487.1 (M + H) + .
Ejemplo 134C 3-(6-Fluoropirid¡n-3-¡l)-7-metox¡-4,4-dimetil-1 -(G2- (trimetilsilil)etoxi1metil}- ,4-díhidroindenori ,2-c1 irazol-6-ol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C y Ejemplo 68D con el Ejemplo 134B y Ejemplo 123C en el Ejemplo 68E. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en lugar de HPLC de fase inversa. MS (ESI) m/z: 456.1 (M+H)+.
Ejemplo 134D 5-(6-Hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-1 -{T2-(trimetilsilil)etoxi1 metil)- 1,4-d¡hidro¡ndenori,2-c1pirazol-3-¡l)p¡r¡din-2-carbonitr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 123D con el Ejemplo 134C en el Ejemplo 123E. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en lugar de HPLC de fase inversa. MS (ESI) m/z: 463.1 (M + H) + .
Ejemplo 134E 5-(6-Hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-1 ,4-dihidrolndenori ,2-cl írazol- 3-il) iridin-2-carbonitrilo Una mezcla del Ejemplo 134D (23.0 mg, 0.0497 mmol) y HCi (concentrado, 2 gotas) en EtOH (2 mL) se agitó a 75°C durante 1.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó utilizando HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (4.0 mg) como la sal de TFA. MS (ESI) m/z: 333.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.56 (s, 6H) 3.93 (s, 3H) 6.94 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.99 (d, J = 8.14Hz, 1H) 8.32 (dd, J = 8.14,2.37Hz, 1H) 9.11 (d, J = 2.37Hz, 1H).
Ejemplo 135 5-r7-Metoxi-4,4-dimetil-6-(pirid¡n-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno G1 ,2-clp¡razol-3-illpiridin-2-carbonitrilo Ejemplo 135A 3-Yodo-7-metoxi-4,4-dimetil-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1 - 2- (tr¡metilsilil)etoxilmetil>-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-cT irazol Una mezcla del Ejemplo 134B (200.0 mg, 0.411 mmol), azodicarboxilato de di-t-butilo (0.189 g, 0.822 mmol), Ph3P sobre soporte sólido (3mmol/g, 0.274 g, 0.822 mmol), y 3-piridilcarbinol (80 µ?_, 0.822 mmol) en THF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc para dar 0.2428 (100%) del producto deseado como un gel amarillo. MS (DCL/NH3) m/z: 578.1 (M + H)+.
Ejemplo 135B 3-(6-Fluoropíridln-3-il)-7-metoxi-4,4-dimetil-6-(piridin-3-ilmetoxi)- 1 -{f2-(trimetilsil¡l)etoxilmet¡l)-1 ,4-dihidroindenori ,2-cl irazol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 68C y el Ejemplo 68D con el Ejemplo 135A y el Ejemplo 123C en el Ejemplo 68E. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en lugar de HPLC de fase inversa. MS (ESI) m/z: 547.2 (M + H) + .
Ejemplo 135C 5-r7-metoxi-4,4-dimetil-6-(pir¡din-3-ilmetoxi¾-1 ,4- dihidroindenoM ,2-clp¡razol-3-¡npiridín-2-carbonitrílo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 123D con el Ejemplo 135B en el Ejemplo 123E.
Los Ejemplos 136 a 142, representado por la Figura (VII) y mosatrados en el Cuadro 7, se sintetizaron en una forma similar a la del Ejemplo 135C.
Figura (VII) CUADRO 7 Ejemplo 143 5-r7-Metoxi-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1 ,4-dih¡dro¡ndenoí1,2-clpirazol- 3-¡Ilpir¡din-2-carbonitrilo Ejemplo 143A 6-Metoxi-5-f2-(tr¡metilsilil)etoxilmetoxi}indan-1 -ona A una solución de 5-hidroxi-6-metoxi-indan-1 -ona (21.1 g, 0.118 mol, ver preparación en J. Org. Chem. 57,1992,589-594) y N,N-diisopropiletilamina (21.6 mL, 0.124 mol) en CH2CI2 (200 mL) se le agregó SEMCI (21.3 mL, 0.121 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con una solución de NaHC03. Después de la separación, la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (3:7 a 1:1) para dar 26.3 g (72%) del producto deseado como un aceite café. MS (ESI) m/z: 309.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm -0.01 (s, 9H) 0.96 (t, J = 8.25Hz, 2H) 2.66 (t, J = 5.70 Hz, 2H) 3.03 (t, J = 5.70 Hz, 2H) 3.80 (t, J = 8.25Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 5.36 (s, 2H) 7.20 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H).
Ejemplo 143B 6-Cloronicotinato de fenilo Una mezcla de ácido 6-cloronicotínico (68.0 g, 0.431 mol), fenol (40.6 g, 0.431 mol), DCC (93.6 g, 0.453 mol), y DMAF (1.60 g, 0.0129 mol) en éter (1 L) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se agitó en CH2CI2. El sólido se filtró y el filtrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con CH2CI2 para dar 88.0 g (88%) del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z: 234.0 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.22 (d, J = 8.14Hz, 2H) 7.31 (t, J = 7.29Hz, 1H) 7.47 (dd, J = 17.12, 7.97Hz, 3H) 8.40 (m, 1H) 9.17 (d, J = 1.70 Hz, 1H).
Ejemplo 143C 3-(6-cloropir¡d¡n-3-¡l)-7-metox¡-6-f í2-(trimetils¡lil)etox¡1metox¡}- 1,4-dihidroindenoM ,2-cTpirazol A una solución del Ejemplo 143A (24.1 g, 0.0781 mol) en THF (400 mL) se le agregó NaH (60%, 9.37 g, 0.234 mol) en 2 porciones a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se agregó el Ejemplo 143B (21.0 g, 0.0898 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se trató con EtOH, y se concentró. Al residuo resultante se le agregó EtOH (400 mL), ácido acético glacial (22.4 mL, 0.391mol), y monclorhidrato de hidrazina (11.4 mL, 0.234 mol). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas, se enfrió, y se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y washed con NaHCQ3. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se tituló con éter para dar 23.8 g (69%) del producto deseado un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z: 444.1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.00 (s, 9H) 0.92 (t, J = 8.09Hz, 2H) 3.77 (m, J = 7.94Hz, 2H) 3.86 (s, 3H) 5.24 (s, 2H) 6.70 (m, 1H) 7.30 (d, J = 10.51Hz, 2H) 7.66 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J = 8.31, 2.54 Hz, 1 H) 8.83 (d, J = 3.05 Hz, 1 H).
Ejemplo 143D 3-(6-Cloropiridin-3-il)-7-metoxi-6-{[2-(trimetilsil) etoxi1metox¡)-1 - fr2-(trímetilsilil)etoxnmetil>-1,4-dihidroindenof1,2-clpirazol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 684 con el Ejemplo 143C en el Ejemplo 123A. MS (ESI) m/z: 574.2 (M + H)+.
Ejemplo 143E 5-(7- etox¡-6-{r2-(trimetilsilil)etoxnmetox¡)-1- r2- (trimetilsilil)etox¡1metil>-1,4-dih¡droindenor ,2-clpirazol-3- il)piridin-2-carbonitrilo Una mezcla del Ejemplo 143D (1.500 g, 2.61 mmol), Pd2(dba)3 (71.7 mg, 3 mol%), dppf (86.8 mg, 6 mol%), Zn (20.5 mg, 12 mol%), y Zn(CN)2 (0.460 g, 3.92 mmol) en N,N-dimetilacetamida (40 ml_) se desgasificó y se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con salmuera al 50% y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluido con EtOAc/hexano (4:6) para dar 1.17 g (80%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 565.2 (M + H)+.
Ejemplo 143F 5-(6-Hidroxi-7-metoxi-1-{r2-(trimetilsilil)etoxilmetil>-1,4- dihidroindenof1,2-cT ¡razol-3-il)pir¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo Una mezcla del Ejemplo 143E (9.96 g, 0.0176 mmol) y HCI (concentrado, 4.0 mL) en MeOH (200 mL) y CH2CI2 (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mayor parte de los solventes se evaporaron a temperatura ambiente. El residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHC03, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró para dar 7.63 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 435.2 (M + H) + .
Ejemplo 143G 5-r7- etox¡-6-(pirid¡n-2-ilmetoxi)-1.4-dih¡droindenon .2-clP¡razol- 3-M1piridin-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 134B y 3-pirid Mcarbinol con el Ejemplo 143F y 2-piridilcarbinol en el Ejemplo 135A. El intermediario se trató con HCI y EtOH a aproximadamente 75°C durante aproximadamente 2 horas. La suspensión se enfrió y el sólido se filtró, se lavó éter, y se secó para dar el producto deseado como la sal de HCI. Alternativamente, el intermediairo después del tratamiento con ácido se purificó utilizando HPLC de fase inversa para dar el producto deseado como la sal de TFA.
Ejemplo 144 5-{7-r(6-Cloropiridin-3-il)metoxil-6-metoxi-1,4-dihidroindenoH,2- clpirazol-3-il}pridin-2-carbonitrilo Ejemplo 144A 5,6-Dihidroxiindan-1-ona A una solución de 5,6-dimetoxi-indan-1 -ona (40.0 g, 0.208 mol) en CH2CI2 (800 mL) a -78°C se le agregó BBr3 (59.0 mL, 0.624 mol) gota a gota. El baño de hielo seco se removió después de la adición.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se vació a una gran cantidad de hielo/agua y se agitó vigorsamente. Ei sólido de color rosa se filtró, se lavó con agua, y se secó en un horno a vacío para dar 33.3 g (98%) del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z: 165.0 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.58-2.61 (m, 2H) 2.98 (t, J = 5.55Hz, 2H) 6.85 (s, 1H) 7.04 (s, 1H).
Ejemplo 144B 6-Hidroxi-5-metoxiindan-1-ona Una mezcla del Ejemplo 144A (28.5 g, 0.173 mol), Mel (27.0 ml_, 0.433 mol), y Li2C03 (32.0 g, 0.519 mol) en DMF (800 ml_) se calentó a 55°C durante la noche. La DMF se evaporó y el residuo se trató con agua (1 L) y HCI (concentrado, 60 mL). El sólido se filtró, se lavó con agua hasta que el filtrado se hizo neutro, y se secó para dar 21.0 g (68%) del producto deseado. MS (DC/NH3) m/z: 179.0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.58-2.67 (m, 2H) 3.05 (t, J = 5.55Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 7.04 (s, 2H).
Ejemplo 144C 5-(7-r(6-Cloropíridin-3-il)metoxil-6-metoxi-1 ,4-dihidroindenof1,2- cl irazol-3-il}piridin-2-carbonítrilo El producto deseado se preparó substituyendo 6-hidroxi-5-metoxiindan-1 -ona con el Ejemplo 144B en el Ejemplo 143A seguido por los procedimientos similares en los Ejemplos 143C, 143D, 143E, 143F, y 143G.
Los Ejemplos 145 a 163 representados por la Figura (Vlll) y mostrados en el Cuadro 8 se sintetizaron en una forma similar a la decrita en el Ejemplo 143G o 144C.
H Figura (Vlll) CUADRO 8 Ejemplo 164 4W6,7-D¡metox¡-1,4-dih¡droindenoH ,2-clpirazol-3-il)-3-metox¡- 1.1'-bifenil-4-ol Ei Ejemplo 64C (50 mg, 0.14 mmol), 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (42.3 mg, 0.17 mmol), Na2C03 (1 M, 0.3 mL), y Pd(PPh3)2C12 (9.9 mg, 0.014 mmol) se combinaron en D E/EtOH/H20 (7:2:3,1.5 mL) en un frasco de 2 mL tapado y se calentó a 160°C durante 600 segundos en un Sintetizador Smith. La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación. MS (DCI/NH3) m/z: 415.06 (M + H)+. H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.79 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 6.87 (d, J = 8.11Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 8.11, 2.18Hz, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.27 (d, J = 1.87Hz, 1H) 7.75 (d, J = 8.42Hz, 2H) 7.83 (d, J = 8.42Hz, 2H).
Ejemplo 165 4-(6,7-Dimetoxi-1,4-dihidroindenori ,2-clpirazol-3-il)fenol Ejemplo 165A Se combinaron ácido 4-benciloxibenzoico (2 g, 8.76 mmol) y 1 ,1'-carbonildiimidazol (2.3 g, 14 mmol) en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vació en hielo-agua. El precipitado resultante se recogió a través de fitlración, se lavó con agua, y se secó. El producto del título (2.4 g) se obtuvo a un redimiento del 99%. MS (DCl/NH3) m/z: 279.08 (M + H)+.
Ejemplo 165B 2-r4-(Benciloxi)benzo¡n-5,6-dimetoxi¡ndan-1-ona Se trató 5,6-dimetoxiindanona (1 g, 5.2 mmol) en 45 mL de THF con NaH (60%, 312 mg, 7.8 mmol). Después de la adición del Ejemplo 165A (1.45 g, 5.2 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vació en hielo/agua. La mezcla resultante se acificó con HCI concentrado. El sólido amarillo se recogió a través de filtración, se lavó con agua y etanol caliente. El producto del título (1.2 g) se obtuvo a un rendimiento del 57%. MS (DCI/NH3) m/z: 403.11 (M + H)+.
Ejemplo 165C 3-r4-(Benc¡lox¡)fen¡n-6.7-dimetoxi-1,4-dihidro¡ndenori ,2-clpirazol Se combinaron el Ejemplo 165B (500 mg, 1.24 mmol), monohidrato de hidrazina (72 gL), y ácido acético (85 µ?_) en 20 mide etanol, se calentaron a 90°C durante la noche y se enfriaron. Los precipitados se recogieron a través de filtración para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 399.11 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.73 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 5.17 (s, 2H) 7.14 (d, J = 7.49Hz, 2H) 7.21 (d, J = 8.11Hz, 2H) 7.34 (t, J = 7.18Hz, 1H) 7.41 (t, J = 7.49Hz, 2H) 7.48 (d, J = 7.18Hz, 2H) 7.71 (d, J = 8.11Hz, 2H) 12.85 (s, 1H).
Ejemplo 165D 4-(6,7-Dimetoxi-1.4-dihidroindenoí1,2-c1pirazol-3-¡l)fenol Se combinaron el Ejemplo 165C (57 mg, 0.14 mmol) y Pd/C (10%, 15.2 mg) en THF (20 mL) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El Pd/C se removió mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC para dar compuesto del título. S (DCI/NH3) m/z: 309.03 (M + H)+. H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.71 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.87 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.20 (s, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.60 (d, J = 8.59Hz, 2H) Ejemplo 166 3-(4'-H¡droxi-1.1'-bifenil-4-in-1,4-dihidroindenoM ,2-cl pirazol-6.7- diol Ejemplo 166A 3-(4-Bromofenil)-1 ,4-d¡hídroindenof1 ,2-cl irazol-6,7-diol Se trató el Ejemplo 64C (142 mg, 0.38 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 mL) con BBr3'SMe2 (597 mg, 1.91 mmol), se calentó a 80°C durante 30 horas y se enfrió. La reacción se extinguió con agua (20 mL), y la mezcla resultante se trató con éter (100 mL). El precipitado se recogió a través de filtración y además se purificó a través de HPLC. MS (DCI/NH3) m/z: 344.94 (M + H)+.
Ejemplo 166B 3-(4'-Hidroxi-1 ,1 '-pifen il-4-il)-1 ,4-dihidroindenoM .2-clpirazol-6,7- diol Se combinaron el Ejemplo 166A (35 mg, 0.10 mmol), ácido 4-hidroxilfenil -borónico (18 mg), Na2C03 (1 M, 0.25 mL), y-Pd(PPh3)2CI2 (9.9 mg; 0.014 mmol) en DME/EtOH/H20 (7:2:3, 1.5 mL) en un frasco tapado de 2 mL y se calentó a 160°C durante 600 segundos en un Sintetizador Smith. La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 357.04 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6), d ppm. 3.69 (s, 2H) 6.87 (d, J = 8.54Hz, 2H) 6.96 (s, 1H) 7.04 (s, 1H) 7.56 (d, J = 8.54Hz, 2H) 7.70 (d, J = 8.54Hz, 2H) 7.81 (d, J = 8.54Hz, 2H).
Ejemplo 167 4-(6,7-D¡metoxi-1 ,4-dihidroindenoH ,2-clpirazol-3-il) benzonitrilo Una mezcla del Ejemplo 64C (50 mg, 0.14 mmol), cianuro de zinc (17.4 mg, 1.48 mmol), Pd(PPh3)4 (15.6 mg, 0.014mmol) en DMF (3 mL) en un frasco tapado de 5 mL se calentó a 180°C durante 300 segundos en un Sintetizador Smith. La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación para dar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z: 318.04 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.81 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 7.23 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.96 (s, 4H).
Ejemplo 168 3-(6-Hidroxi-2-naftil)-1,4-dihidroindenoM .2-cTpirazol-6-ol Ejemplo 168A 1 -(6-Metoxi-2-nafto¡n-1 H-imidazol Se combinaron ácido 6-metoxinanftalen-2-carboxílico (2 g, 9.9 mmol) y 1' 1 '-carbonildiimidazol (2.4 g, 14.8 mmol) en DMF (10 mL) y se agitaron durante la noche. El sólido blancose recogió a través de filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título.
Ejemplo 168B 5-(Benciloxi)-2-(6-metoxi-2-nafto¡n¡ndan-1 -o na Se trató 5-benciloxiindanona (1.5 g, 6.29 mmol) con NaH (60%, 377 mg) en THF (50 mL), y después se agregó el Ejemplo 168A (1.59 g). La reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Los presipitados se recogieron a través de filtración y se disolvieron en agua, se acidificaron con HCI concentrado, y los precipitados resultantes se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del título.
Ejemplo 168C 6-(Benciloxi)-3-(6-metoxi-2-naftil)-1.4-diriidroindenori.2-clpira2ol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reempplazando el Ejemplo 165E con el Ejemplo 168B.
MS (DCI/NH3) m/z: 419.14 (M + H) + .
Ejemplo 168D 3-(6-Hidroxi-2-naftin-1-4-dihidroindenon,2-cl irazol-6-ol Ei producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 166A reemplazando el Ejemplo 64C con el Ejemplo 168C. MS (DCI/NH3) m/z: 315.04 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.89 (s, 2H) 6.84 (dd, J = 8.24, 2.14Hz, 1H) 7.07 (d, J = 1.53Hz, 1H) 7.13-7.14 (m, 2H) 7.54 (d, J = 8.24Hz, 1H) 7.75-7.79 (m, 2H) 7.82 (d, J = 9.76Hz, 1H) 8.14 (s,1H).
Ejemplo 169 6,7-Dimetoxi-3-r4-(1 H-pirrol-2-il)fen¡n-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cl pirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 164 reemplazando 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tertrametil[1 ,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenol con ácido 1 -ter-Bocpirrolil-2-borónico. MS (DCI/NH3) m/z: 358.12 (M + H) + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.79 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 6.14 (q, J-2.35Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.23 (d, J = 9.21Hz, 2H) 7.72-7.77 (m, 4H) 11.32 (s, 1H) Ejemplo 170 6,7-Dimetoxi-3-r4-M H-pirazol-4-il)fenill- .4-dihidroíndeno M.2-c1 pirazol Ejemplo 170A 1 -fCloro(4-metoxifenil)metin-4-metoxibenceno Se trató bis(4-metoxifenii)metanol (30 g) con cloruro de tionilo (40 mL). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 2.5 horas y se concentró para dar el producto deseado.
Ejemplo 170B 1 -f Bis(4-metoxifenil)metiH-4-yodo-1 H-pirazol Se combinaron 4-yodo-1 H-pirazol (1 g, 5.15 mmol), Ejemplo 170A (1.49 g, 5.67 mmol), y trietilamina (0.79 mL) en THF (20 mL), y se llevaron a reflujo durante 1.5 hora. Las sales inorgánicas se removieron a través de filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano para dar 1.56 g del producto a un rendimiento del 72%. MS (DCI/NHs) m/z: 420.0 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.72 (s, 6H) 6.78 (s, 1H) 6.90 (d, J = 8.59Hz, 4H) 7.06 (d, J = 8.59Hz, 4H) 7.58 (s, 1 H) 7.81 (s, 1H) Ejemplo 170C 1-rBis(4-metoxifenii)metin-3-(4-bromofenin-6,7-dimetoxi-1 ,4- dihidroindenoH ,2-clpirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 170B reemplazando 4-yodo-1 H-pirazol con el Ejemplo 64C. El producto del título (2.0 g) se obtuvo a un rendimiento del 83%. MS (DCI/NH3) m/z: 597.12 (M + H) + . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.60 (s, 3H) 3.73 (s, 6H) 3.75 (s, 2H) 3.78 (s, 3H) 6.61 (s, 1H) 6.94 (d, J = 8.59Hz, 4H) 7.14 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.25 (d, J = 8.59Hz, 4H) 7.62 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.59Hz, 2H).
Ejemplo 170D 1 -FBis(4-metoxifenil)metiH-1 -6.7-dimetoxi-3-r4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenill-4-dihidroindenori ,2-cl irazol Se combinaron el Ejemplo 170C (1 g, 1.67 mmol), bis(pinacolato)diborano (467 mg, 1.84 mmol), PdCI2(dppf)*CH2CI2 (41 mg, 0.05 mmol), dppf (28 mg), y K20Ac en 1,4-dioxano (35 ml_) y se purgaron con una corriente de nitrógeno. La reacción se calentó a 90°C durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexano: acetato de etilo (2:1). El producto deseado (950 mg) se obtuvo a un rendimiento del 88%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.31 (s, 12H) 3.58 (s, 3H) 3.73 (s, 6H) 3.77 (s, 2H) 3.78 (s, 3H) 6.54 (s, 1H) 6.95 (d, J = 8.73Hz, 4H) 7.14 (s, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.24 (d, J = 8.73Hz, 4H) 7.74 (d, J = 8.11Hz, 2H) 7.80 (d, J = 8.11Hz, 2H).
Ejemplo 170E 1 -fBis(4-metoxifenil)metin-3-(4-(bis(4-metoxifenil)metin-1 H- p¡razol-4-il}fenil)-6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidro¡ndenoM,2-c1 pirazol Se combinaron el Ejemplo 170B (67 mg, 0.159 mmol), Ejemplo 170D (84 mg, 0.13 mmol), Na2C03 (1 M, 0.3 mL), y Pd(PPh3)2CI2 (9.9 mg, 0.014 mmol) en DME/EtOH/H20 (7:2:3, 1.5 mL) en un frasco tapado de 2 mL y se calentaron a 160°C durante 1000 segundos en un Sintetizador Smith. La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1). El producto de título (84 mg) se obtuvo en un rendimiento del 65%. MS (DCI/NH3) m/z: 811.37 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.57 (s, 3H) 3.73 (s, 6H) 3.75 (s, 6H) 3.76 (s, 2H) 3.78 (s, 3H) 6.51 (s, 1H) 6.79 (s, 1H) 6.92-6.96 (m, 8H) 7.12 (s, 1H) 7.14 (d, J = 8.90 Hz, 4H) 7.21 (s, 1H) 7.25 (d, J = 8.59Hz, 4H) 7.64 (d, J = 8.29Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.99 (s, 1 H) 8.14 (s, 1H).
Ejemplo 170F 6,7-Dimetoxi-3-r4-(1 H- irazol-4-¡nfeniH-1.4-di idroindeno f ,2-d pirazol Se trató el Ejemplo 170E (60 mg, 0.078 mmol) con 4 M HCI en dioxano (5 mL). La reacción se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se lavó con una mezcla de hexano y acetato de etilo para dar un producto amarillo ligero. MS (DCI/NH3) m/z: 359.07 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.82 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 7.25 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.76 (d, J = 8.29Hz, 2H) 7.81 (d, J = 8.29Hz, 2H) 8.16 (s, 2H).
Ejemplo 171 ,4'-B¡piperidin-1'-carboxilato de 4"-(6,7-dimetoxi-1 ,4- dihidroindenof1,2-cTpirazol-3-¡n- ,1'-bifenil-4-ilo Ejemplo 17 A 4'-(1 -rBis(4-metoxifenil)metin-6,7-dimetoxi- ,4-dihidroindenof1,2- clpirazol-3-il}- ,1 '-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 166B reemplazando el Ejemplo 166A con el Ejemplo 170C. Sin embargo, el producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en lugar de HPLC. El roducto del título (168 mg) se obtuvo en un rendimiento del 82%. MS (DCI/NH3) m/z: 611.24 (M+H) + .
Ejemplo 171B 1,4'-Bi iperidin-1'-carbox¡lato de 4'-1-fbis(4-metoxifenil)met¡n-6,7-d¡metoxi-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-c1 irazol-3-il>- ,1 '-bifenil-4-ilo Se trató el Ejemplo 171A (150 mg, 0.25 mmol) en piridina (4 ml_) con cloruro de [ ,4']bipiperidinil- '-carbonilo (190 mg, 3 mmol) y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. La capa orgánica de secó cobre MgS04, y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo: eOH:NH4OH (100:5:0.5). El compuesto del título (160 mg) se obtuvo en un rendimiento del 81%.
Ejemplo 171C 1 ,4'-Bipiperídin-1 '-carboxilato de 4'-(6,7-dimetoxi-1 ,4- dihidroindenol ,2-c1pirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-Mo Se trató el Ejemplo 171B (90 mg, 0.11 mmol) en diclorometano con TFA (4.5 ml_), y la reacción se agitó durante la noche y se concentró. Elresiduo se purificó a través de HPLC de preparación. El producto del título (50 mg) se obtuvo en un rendimiento del 56%. MS (DCI/NH3) m/z: 579.30 ( + H) + . H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm. 1.65-1.73 (m, 6H) 1.86-1.89 (m, 2H) 2.08-2.10 (m, 2H) 2.93-3.02 (m, 4H) 3.09 (m, 1H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.81 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 7.23-7.26 (m, 4H) 7.77 (d, J = 8.54Hz, 2H) 7.81 (d, J = 8.54Hz, 2H) 7.89 (J = 8.86Hz, 2H) 9.11 (s, 1H).
Ejemplo 172 3-(4-Bromofen¡l)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindenof1,2-clpirazol-6-ol Ejemplo 172A 5-Hidroxi-6-metoxiindan-1-ona Se combinaron 5,6-dimetoxi-1 -indanona (1 g, 5.20 mmol) y NaCN (2.55g, 52 mmol) en DMSO (10 mL). La reacción se agitó a 100°C durante dos días, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La solución acuosa se acidifcó con HCI concentrado, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar el compuesto del título (500 mg). MS (DCI/NH3) m/z: 178.99 (M + H) + . 1H NMR (500 Hz, CD2CI2) d ppm 2.59 (t, J = 5.62Hz, 2H) 3.01 (t, J = 5.62Hz, 2H) 3.93 (s, 3H) 6.33 (s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.17 (s, 1H).
Ejemplo 172B 6- etoxi-5-f(4-metoxibencil)oxnindan-1 -o na Se combinaron el Ejemplo 172A (1.4 g, 7.86 mmol), cloruro de 4-metoxibencilo (2.13 g,15.72 mmol), Na2C03 (1.67 g, 15.72) y yoduro de sodio (1.18 g, 7.86) en acetona (50 mL). La reacción se agitó durante 3 días, y después el solvente se removió. El residuo se mezcló con agua (300 mL) y acetato de etilo (100 mL). El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con una mezcla de hexano y acetato de etilo (2:1) y se secó para dar el producto del título (1.4 g). MS (DCI/NH3) m/z: 299.14 (M + H)+.
Ejemplo 172C 2-(4-Bromobenzoil)-6-metoxi-5-r(4-metoxibencil)ox¡Tindan-1 - o na Se trató el Ejemplo 172B (1.2 g, 4.0 mmol) en 40 mL de THF con NaH (60%, 240 mg, 6.0 mmol). Después de la adición del Ejemplo 64A (1.31 g), la mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vació en hielo/agua. La mezcla resultante se acidificó con HCI •concentrado. El precipitado se recogió a través de fitración y se recristalizó a partir de etanol. El producto de título (1.7 g) se obtuvo en un rendimiento del 88%. MS (DC1/NH3) m/z: 481.04 (M + H)+.
Ejemplo 172D 3-(4-Bromofenil)-7-metoxi-6-r(4-metoxibenc¡nox¡1-1 ,4- di idroindenoH.2-clpirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165E con el Ejemplo 172C. El compuesto del título (1.45 g) se obtuvo en un rendimiento de! 92%. MS (DCI/NH3) m/z: 479.05 (M + H) + .
Ejemplo 172E 3-(4-Bromofenil)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindenof 1.2-clpirazol-6-ol El Ejemplo 172D (280 mg, 0.59 mmol) en HOAc (35 ml_) se calentó a 90°C durante 24 horas, y el solvente se evaporó. El residuo se tituló con una mezcla de hexano y acetato de etilo para dar el producto del título (220 mg) en un rendimiento del 90%. MS (DCI/NH3) m/z: 357.98 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.69 (s, 2H) 3.85 (s, 3H) 7.01 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.67 (d, J = 8.42Hz, 2H) 7.73 (d, J = 8.42Hz, 2H).
Ejemplo 173 3-(4·-??€[G???-1,1'^?????1-4-?1)-7-??T????-1,4-?!???G???(?????1 ,2-cl pirazol-6-ol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 166B reemplazando el Ejemplo 166A con el Ejemplo 172E. S (DCI/NH3) m/z: 371.14 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.72 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 6.86 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.00 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.55 (d, J = 8.59Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.80 (d, J = 8.59Hz, 2H) 8.96 (s, 1H) 9.53 (s, 1H).
Ejemplo 174 3-(4'-Hidroxi-3'-metoxi-1,1 '-bifenil-4-il)-7-metoxi-1 ,4- dihídroindenoH,2-clp¡razol-6-ol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 164 reemplazando el Ejemplo 64C con el Ejemplo 172E. MS (DCI/NH3) m/z: 400.14 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.73 (s, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 6.87 (d, J = 8.11Hz, 1H) 7.02 (s, 1H) 7.15 (dd, J = 8.11, 2.18Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.26 (d, J = 1.87Hz, 1H) 7.74 (d, J = 8.4.2Hz, 2H) 7.81 (d, J = 8.42Hz, 2H) 9.00 (s, 1H) 9.12 (s, 1H) Ejemplo 175 4'-r7-Metoxi-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1.4-dihidroindenoM ,2-cTpirazol- 3-in-1,r-bifenil-4-ol Ejemplo 175A 5-(Benciloxi)-6-metoxiindan-1-ona Se combinaron el Ejemplo 172A (15 g, 84.3 mmol), bromuro de bencilo (15 ml_, 126.3 mmol), y K2C03 (23.25 g, 168.5 mmol) en acetona (50 mL). La reacción se agitó durante 2 días, y la saL inorgánica se removió a través de filtración. El filtrado se concentró se concentró, y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo para dar el producto del título (17.1 g) en un rendimiento del 76%. S (DCI/NH3) m/z: 269.11 (M + H)+.
Ejemplo 175B 5-(Benciloxi)-2-(4-bromobenzoil)-6-metoxiindan-1-ona El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 172C reemplazando el Ejemplo 172B con el Ejemplo 175A. MS (DCl/NHs) m/z: 450.98 (M + H) + .
Ejemplo 175C 6-(Benciloxi)-3-(4-bromofenil)-7-metox¡-1 ,4-dihidroindenori,2-cT pirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 175B.
MS (DCI/NH3) m/z: 449.08 (M + H) + .
Ejemplo 175D 6-(Bencilox¡)-3-(4-bromofenil)-7-metox¡-1 - 2-(trimet¡lsilil) etoxilmetilj-l ,4-dihidroindenon ,2-cT irazol A una suspensión de NaH (60%, 1.21 g, 30.25 mmol) en DMF (150 ml_) se le agregó el Ejemplo 175C (12.3 g, 27.50 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y después se agregó gota a gota SEMCI (5.35 mL, 30.25 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y se vació en hileo/agua. El precipitado se recogió a través de filtración y se secó para dar el producto del título (15.0 g) en un rendimiento del 94%.
Ejemplo 175E 4'-(6-(Benciloxi)-7-metoxi-1-fr2-(trimetilsil¡l)etoxnmet¡l 1,4- dihidroindenoH ,2-c1 irazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 166B reemplazando el Ejemplo 166A con el Ejemplo 175D. MS (DCI/NH3) m/z: 591.27 (M + H) + .
Ejemplo 175F 6-(Benciloxi)-7-metoxi-3-(4'-2-(trimet¡lsil¡l)etoxnmetoxi>-1 ,1 '- bif en il -4-¡ I) -1 -{r2-(trimetilsilil)etox¡1metil)-1 ,4-dihidroindenoM,2- clpirazol Se trató el Ejemplo 175E (2.97 g, 5.03 mmol) con NaH (60%, 221 mg, 5.53 mmol) en DMF durante 1 hora, y después se agregó gota a gota SEMCI (0.98 mL, 5.53 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vació en hielo/agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexano:acetato de etilo (4:1). El producto del título (3.02 g) se obtuvo en un rendimiento del 88%. MS (DCI/NH3) miz: 721.35 (M + H) + .
Ejemplo 175G 7-Metoxi-3-(4Wr2-(tr¡met¡lsilíl)etoxilmetoxi '-bifenil^-il - f^-drimetilsiliDetoxiTmetili-l ,4-dihidroindenoM ,2-c1pirazol-6-ol Se combinaron el Ejemplo 175F (3.0 g, 4.16 mmol) y Pd/C (10%, 443 mg, 0.416 mmol) en THF (350 mL) y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 días. El sólido se removió a través de filtración mediante Celite. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexano:acetato de etilo (2:1). El producto del título (2.3 g) se obtuvo en un rendimiento del 88%. MS (DC/NH3) m/z: 631.24 (M + H) + .
Ejemplo 175H 4'-r7- etoxi-6-(p¡ridin-2-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindenof1,2-c1 pirazol-3-¡n-1,1'-bifenil-4-ol Se combinaron el Ejemplo 175G (50 mg, 0.0792 mmol), Cs2C03 (103 mg, 0.317 mmol) y 2-clorometilpiridina«HCI (14.3 mg, 0.087 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con una corriente de nitrógeno, se agitó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche y se concentró. El residuo se suspendió en metanol (2 mL), se trató con 4 N HCI en dioxano (2 mL) y se calentó a 50°C durante 5 horas. El solvente se removió, y el residuo se purificó a través de HPLC de preparación para dar el compuesto del título (11.6 mg, 2TFA salt) en un rendimiento del 22.3%.
Los Ejemplos 176-188 representados por la Figura (IX) y mostrados en el Cuadro 9 fueron sintetizados en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 175H, excepto que substituyendo el cloruro o bromuro orgánico apropiado por 2-clorometilpindina'HCl .
Figura (IX) CUADRO 9 25 25 Ejemplo 189 4'-r7-Metoxi-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-clp¡razol- 3-in-1.1'-bifenil-4-ol Se combinaron el Ejemplo 175G (50 mg, 0.0792 mmol), azodicarboxilato de di-ter-butilo (44 mg, 0.19 mmol), Ph3P de polímero soportado (3 mmol/g, 63 mg, 0.19 mmol) y piridin-3-il-metanol (22 mg, 0.20 mmol) en THF (3 ml_). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y el material insoluble se removió a través de filtración y se lavó con THF conciensudamente. El filtrado se concentró, y el residuo se suspendió en metanol (2 mL), se trató con 4 N HCl en dioxano (2 mL) y se calentó a 50°C durante 5 horas. El precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó a través de HFLC para dar otra porción del compuesto del título.
Los Ejemplos 190 a 204 representados por la Figura (X) y mostrados en el Cuadro 10 fueron sintetizados en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 189, excepto que substituyendo el alcohol apropiado por piridin-3-il-metanol.
Figura (X) CUADRO 10 4-(6-Hidroxi-7-metoxi-1 ,4-dihidroindenor ,2-cl irazol-3-íl¾ benzonitrilo Ejemplo 205A 6-Metoxi-5-{r2-trimet¡lsilil)etoxi1metoxi}1indan-1-ona Se combinaron el Ejemplo 172A (1 g, 5.62 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.94 mL, 16.86 mmol) en diclorometano y se trataron con SEMCI (1.49 mL, 8.43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua fría y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eiuyendo con hexano:acetato de etilo (2:1). El producto del título (1.3 g) se obtuvo en un rendimiento del 75%. MS (DCI/NHs) miz: 309.1 (M+H)\ Ejemplo 205B 4-(1H-imidazol-1-ilcar onil)benzonitr¡lo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del en Ejemplo 165A reemplazando ácido 4-benciloxibenzoico con ácido 4-cianobenzoico.
Ejemplo 205C 4-(6- etoxi-1 -oxo-5-{f2-(trimetilsim)etoxnmetoxi}-2,3-d¡h¡dro-1 I-linden -2 -¡Dcarbonillbenzonitrilo El Ejemplo 205A (5.4 g, 17.51 mmol) en 250 mL de THF se trató con NaH (60%, 1.06 g, 26.37 mmol). Después de la adición del Ejemplo 205B (5.2-g, 26 37-mmol), la mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vació en hielo/agua. La mezcla resultante se acidificó con HCI concentrado. Se recogió un sólido amarillo, se lavó con agua y se secó. MS (DCI/NH3) m/z: 438.17 (M + H)+.
Ejemplo 205D 4-(7-Metoxi-6-(r2-(trimet¡ls¡lil)etoxilmetoxi}-1,4-dihidroindeno r ,2-c1pirazol-3-¡l)benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 205C. El compuesto del título (6.5 g) se obtuvo en un rendimiento del 88%. MS (DCI/NH3) m/z: 434.19 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, D SO-D6) d ppm 0.00 (s, 9tf) 0.92 (t, J = 8.11Hz, 2H) 3.77 (t, J = 8.11Hz, 2H) 3.81 (s, 2H) 3.86 (s, 3H) 5.24 (s, 2H) 7.32 (s, 2H) 7.96 (s, 4H) 13.32 (s, 1H).
Ejemplo 205E 4-(7-Metoxi-6-ír2-(trimetilsil¡l)etoxilmetxoi>-1 -fr2-ftrimetilsil¡l) etox¡lmet¡l}-1 ,4-dihidroindenoM ,2-c1pirazol-3-il)benzon¡trilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 175D reemplazando el Ejemplo 175C con el Ejemplo 205D. El compuesto del título (6.5 g) se obtuvo en un rendimiento del 83%. S (DCI/NH3) m/z: 564.28 (M + H) + .
Ejemplo 205F 4-(6-Hidrox¡-7-metoxi-1 ,4-di idroindenori ,2-cT írazol-3-in benzonitrilo El Ejemplo 205E (50 mg, 0.089 mmol) en etanol (2 ml_) se trató con 4 N HCI en dioxano (2 ml_) y se calentó a 50°C durante 5 horas. El precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título (22 mg) en un rendimiento del 82%. MS (DCI/NH3) m/z: 304.06 (M + H)+. H NMR (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 3.74 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 7.01 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.93 (s, 4H).
Ejemplo 206 4-f7-Metoxi-6-fpiridin-2-ilmetoxi)-1.4-dihidroindenori ,2-clpirazol- 3-illbenzoriitrilo Ejemplo 206A 4-(6-Hidrox¡-7-metoxi-1-{r2-(trimetilsilil)etoxiTmetil>-1.4- dihidroindenon ,2-clpirazol-3-il)benzonitrilo El Ejemplo 205E (1.5 g, 2.66 mmol) en etanol (40 mL) se trató con 4 N HCl en dioxano (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título (0.98g) en un rendimiento del 85%. S (DCI/NH3) m/z: 434.21 (M + H) + .
Ejemplo 206B 4-f7- etoxi-6-( iridin-2-ilmetox¡)-1 ,4-dihidroindenM ,2-cTpirazol-3- illbenzonitrilo Se combinaron el Ejemplo 206A (50 mg, 0.115 mmol), azodicarboxilato de di-ter-butilo (53.1 mg, 0.23 mmol), Ph3P de polímero suportado (3 mmol/g, 77 mg, 0.23 mmol) y piridin-2-il-metanol (25.2 mg, 0.23 mmol) en THF (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el material insoluble se removió a través de filtración y se lavó con THF conciensudamente. El filtrado se concentró, y el residuo se suspendió en metanol (2 mL), se trató con 4 N HCl en dioxano (2 mL) y se calentó a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó a través de HPLC de preparación para dar el compuesto del título (32.4 mg) en un rendimiento del 71%.
Los Ejemplos 207 a 219 representados por la Figura (XI) en el Cuadro 11 fueron sintetizados en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 206B, excepto que substituyendo el alcohol aporpiado por piridin-3-il-metanol.
Figura (XI) CUADRO 11 Ejemplo 220 3-(4-Cianofen¡l)-N-(4-hidroxic¡clohex¡l)-7-metoxi-1 ,4- dihidroindenoM ,2-cTpirazol-6-carboxam¡da Ejemplo 220A 6-Metoxi-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo Se combinaron el Ejemplo 172A (6 g, 33.67 mmol), 2,6-lutidina (5.88 mL, 50.52 mmol), y 4-dimet¡laminopiridina (822 mg, 6.72 mmol) a -35°C ~-30°C y después se trataron gota a gota con anhídrido tríflico (8.52 mL, 50.64 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente con agitación y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexano:acetato de etilo (2:1). El producto del título (9.8 g) se obtuvo a un redimiento del 94%. S (DCI/NH3) m/z: 328.01 (M+NH4)+.
Ejemplo 220B 6-Metoxi-1 -oxotndan-5-carboxilato de metilo Se combinaron el Ejemplo 220A (5.7 g, 18.37 mmol), PdCI2(dppf)'CH2CI2 (1.5 g) y trietilamina (7.7 mL) en metanol (50 mL) y se agitaron durante 16 horas a 110°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono (35.15 kg/cm2). El solvente se removió, y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexano:acetato de etilo (2:1). El producto del título (3.1 g) se obtuvo en un rendimiento del 77%. MS (DCI/NH3) m/z: 221.02(M + H) + .
Ejemplo 220C 2-(4-Cianobenzoil)-6-metoxi-1 -oxoindan-5-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 205C reemplazando el Ejemplo 205A con el Ejemplo 220B. S (DCI/NH3) m/z: 350.07(M + H)+.
Ejemplo 22QD 3-(4-Cianofenil)-7-metoxi-1,4-d¡hidroindenof1,2-c1 pirazol-6- carboxilato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 220C. El compuesto del título (3.7 g) se obtuvo en un rendimiento del 81%. MS (DCI/NH3) m/z: 346.08 (M + H) + . H R (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.80 (s, 3H) 3.90 (s, 2H) 3.91 (s, 3H) 7.44 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.95 (d,1=8.59Hz, 2H) 7.99 (d, 3 = 8.59Hz, 2H) 13.69 (s, 1H).
Ejemplo 220E Acido 3-(4-cianofenil)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindenori ,2-cT irazol-6- carboxílico Se combinaron el Ejemplo 220D (1 g, 2.90 mmol), 2 N NaOH (10 mL), THF (20 mL) y etanol (20 mL) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se acidificó con HCI. El precipitado se recogió a través de filtración para dar el producto del título (905 mg) en un rendimiento del 85%. MS (DCI/NH3) m/z: 349.06 (M + NH4) + . 1H N R (500 MHz, DMSO-D5) S ppm 3.89 (s, 2H) 3.92 (s, 3H) 7.39 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.98 (s, 4H).
Ejemplo 220F 3-(4-Cianof enil)-N-(4-hidrox¡ciclohexil)-7-metoxi-1 A- dihidroindenofl ,2-clpirazol-6-carboxam¡da Se combinaron el Ejemplo 220E (50 mg, 0.15 mmol), 4-aminociclohexanol (52 mg, 0.45 mmol), el reactivo BOP (100 mg, 0.23 mmol) y trietilamina (0.063 mL) en DMF (2.5 mL) y se agitaron durante la noche. El precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título (44 mg) en un rendimiento del 68%. MS (DCI/NH3) m/z: 429.2 (M + H) + .
Los Ejemplos 221 a 227 representados por la Figura (Xil) y mostrados en el Cuadro 12 se sintetizaron en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 220F, excepto que substituyendo la amina apropiada por 4-aminociclohexanol.
Figura (XII) CUADRO 12 Ejemplo 228 4-(6-{fTrans(4-ri¡clroxiciclohexil)aminoTmetil>-7-metoxi-1 ,4- dihidroindenof1,2-clpirazol-3-il) benzonitrilo Ejemplo 228A (Trans) 4-{ r(3-yodo-7-metoxi-1 ,4-dihidroindenoH,2-clpirazol-6-iQ metil1am¡no)ciclohexanol Se combinaron el Ejemplo 104E (150 mg, 0.44 mmol), clorhidrato de · trans-4-aminociclohexanol (100 mg, 0.66 mmol) y K2C03 (91 mg, 0.66 mmol) en etanol (20 mL) y se calentaron a 100°C durante 3 horas y se enfriaron. Después de la adición de NaBH4 (16.6 mg, 0.44 mmol), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con CH2CI2:CH3OH:NH40H (100:10:1). El compuesto del título (110 mg) se obtuvo en un rendimiento del 57%. MS (ESI) m/z: 439.98 (M + H)+.
Ejemplo 228B 4-(6-{rTrans(4-riidrox¡c8cloriex¡l)amino1metil -7-metoxi-1 ,4- dihidroindenoM,2-c1pirazol-3-il) benzonitrilo Se combinaron el Ejemplo 228A (40 mg, 0.091 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (16 mg, 0.11 mmol), Na2C03 (1 M, 0.25 mL), y Pd(PPh3)2CI2 (6.4mg, 0.009 mmol) en DME/EtOH/H20 (7:2:3, 1.5 mL) en un frasco tapado de 2 mL y se calentaron a 160°C durante 600 segundos en un Sintetizador Smit. La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire preseurizado, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación. El compuesto del título (20 mg) se obtuvo en un rendimiento del 36% (basado en la sal de 2TFA). MS (DC/NH3) m/z: 415.19 (M + H) + . 1H N MR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.14-1.23 (m, 2H) 1.38-1.45 (m, 2H) 1.89-1.91 (m, 2H) 2.07-2.10 (m, 2H) 3.00-3.05 (m, 2H) 3.88 (s, 2H) 3.94 (s, 3H) 4.14-4.17 (m, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.96 (d, J = 8.42Hz, 2H) 7.99 (d, J = 8.42Hz, 2H) 8.45 (s, 2H).
Ejemplo 229 4-G6-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindenoH ,2-cl pirazol-3-illbenzonitrilo Ejemplo 229A 3-(4-Cianofenil)-7-metoxi-1-fr2-(trimet¡lsilil)etoxiT metil}-1 ,4- dihidroindenori ,2-clpirazol-6-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 175D reemplazando el Ejemplo 175C con el Ejemplo 220D. El compuesto del título (1.5 g) se obtuvo en un rendimiento del 91%. MS (DC/NH3) m/z: 476.20 (M + H) + .
Ejemplo 229B 4-(6-Hidroximetil)-7-metoxi-1 -{r2-(trimetilsil¡l)etoxil metil)-1 ,4- dihidroindenoM ,2-cl p¡ razo l-3-il) benzonitrilo Se combinaron el Ejemplo 229A (200 mg, 0.42 mmol) y NaBH4 (160 mg, 4.2 mmol) en THF-MeOH (1:1), se calentaron a 50°C durante la noche, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano. MS (DC/NH3) m/z: 448.19 (M + H)+.
Ejemplo 229C 4-G6-? H-imidazol-1 -Mmet¡l)-7-met ox¡-1 ,4-dihidro indenoH , 2- clpirazol-3-illbenzonitrilo Se combinaron el Ejemplo 229B (20 mg, 0.045 mmol) y 1,1'- carbonildiimidazol (30 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo (3 mL), se calentaron a 80°C durante 24 horas y se concentraron. El residuo se trató con etanol (2 mL) y 4 N HCI en dioxano (2 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se recogieron precipitados de color blanco a través de filtración y se secaron para dar el compuesto del título (14.4 mg, HCI salt) en un rendimiento del 80%. MS (DCI/NHg) m/z: 368.14 ( + H) + . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.86 (S, 2H) 3.93 (s, 3H) 5.43 (s, 2H) 7.33 (s, 1H) 7.39 (S, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.95-8.00 (m, 4H) 9.23 (s, 1H) Ejemplo 230 3-(6-Cloropiridin-3-!l)-6,7-dimetoxi-1,4-dihidroindenori,2-cT pirazol Ejemplo 230A 2-Cloro-5-(1H-imidazol-1-ilcarboniI)piridina El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165A reemplazando ácido 4-benziloxibenzoico con ácido 6-cloronicotínico.
Ejemplo 230B 2-r(6-Cloropírid¡n-3-il)carbon¡n-5,6-dimetox¡indan-1-ona El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165E reemplazando el Ejemplo 165A con el Ejemplo 230A. MS (DCI/NH3) m/z: 331.98 (M + H) + .
Ejemplo 230C 3-(6-Cloropiridin-3-il)-6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindenon ,2-cl pirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 230B. El producto del título (937 mg) se obtuvo en un rendimiento del 95%. S (DC/NH3) m/z: 328.01 (M + H) + . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 3.80 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 7.23 (s, 2H) 7.65 (s, 1H) 8.21 (d, J = 7.37Hz, 1H) 8.82 (d, J = 2.45Hz, 1H) 13.22 (s, 1H).
Ejemplo 231 4-(5-(6,7-Dimetoxi-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-c1pirazol-3-il) iridin-2- illfenol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 166B reemplazando el Ejemplo 166A con el Ejemplo 230C. MS (DCI/NH3) m/z: 386.09 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.82 (s, 3H) 3.83 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 6.89 (d, J = 8.73Hz, 2H) 7.24 (d, J = 7.80 Hz, 2H) 7.98-8.01 (m, 3H) 8.23 (dd, J = 8.42,2.18Hz, 1H) 8.99 (d, J = 1.56Hz, 1H).
Ejemplo 232 4-r5-(6,7-Dimetoxi-1 ,4-dihidroindenoM ,2-clp¡razol-3-il) ir¡din-2- ¡?-2-metoxifenol El producto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 164 reemplazando el Ejemplo 64C con el Ejemplo 230C en un rendimiento del 83%. MS (ESI) m/z: 416.08 (M + H)+. 1H N R (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.82 (s, 3H) 3.83 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 6.89 (d, J = 8.42Hz, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.59 (dd, J = 8.26, 2.03Hz, 1H) 7.74 (d, J = 1.87Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.21 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 9.00 (d, J = 1.87Hz, 1H).
Ejemplo 233 4-r5-(6,7-Dimetoxi-1.4-dih¡droindenori .2-clpirazol-3-il)pir¡din-2- ¡?-2-fluorofenol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 232 reemplazando 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil[1 ,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenol con 2-f luoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1 ,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenol. MS (ESI) m/z: 404.07 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.83 (s, 3H) 3.84 (s, 2H) 3.85 (s, 3H) 7.07 (t, J = 8.89Hz, 1H) 7.24 (s, 1 H) 7.26 (s, 1H) 7.84 (dd, J = 8.42,1.87Hz, 1H) 7.94 (dd, J = 12.79, 2.18Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.21 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 9.02 (d, J = 2.18Hz, 1H) Ejemplo 234 5-(6,7-Dimetoxi-1,4-dihidroindenori ,2-cT irazol-3-il) iridin-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 167 reemplazando el Ejemplo 64C con Ejemplo 230C. MS (DCI/MHs) m/z: 319.06 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.81 (s, 3H) 3.83 (s, 5H) 7.23 (s, 1H) 7.24 (s, 1H) 8.13 (d, J = 8.11Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 2H) 9.14 (d, J = 1.56Hz, 1H) Ejemplo 235 6-(6,7-Dimetoxi-1 ,4-dihidroindenori ,2-cTpirazol-3-il) nicotinonitrilo Ejemplo 235A 5-Bromopiridin-2-carboxilato de metilo Se combinaron 2,5-dibromopiridina (9.5 g, 40.10mmol), PdCI2(PPh3)2 (844 mg), trietilamina (8.36 ml_), metanol (38 mL), y acetonitrilo (114 mL), se calentaron bajo una atmósfera de monóxido de carbono (5.2725 kg/cm2) a 60°C durante 16 horas y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 25% acetato de etilo en hexano. El compuesto del título (5.02 g) se obtuvo en un rendimiento del 58%. MS (DCI/MH3) m/z: 215.95 (M+H) + . 1H NMR (500 MHz, D MSO-DB) d ppm 3.91 (s, 3H) 8.00 (d, J = 8.11Hz, 1H) 8.27 (dd, J = 8.42, 2.49Hz, 1H) 8.86 (d, J = 1.56Hz, 1H).
Ejemplo 235B 2-f(5-Bromopir¡din-2-iDcarbonil1-5,6-d¡metox¡indan-1-ona El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165B reemplazando el Ejemplo 165A con el Ejemplo 235A. El compuesto del título (1.65 g) se obtuvo en un rendimiento del 95%. MS (DCI/NH3) m/z: 375.98 (M + H)+.
Ejemplo 235C 3-(5-Bromopir¡din-2-¡n-6,7-d¡metoxi-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cl pirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 235B. El compuesto del título (1.35 g) se obtuvo en un rendimiento del 85%. MS (DCI/NHa) m/z: 373.94 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) S ppm 3.76 (s, 2H) 3.80 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 7.20 (s, 1H) 7.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 6.86Hz, 1H) 8.76 (s, 1H) 13.25 (s, 1H) Ejemplo 235D 6-(6,7-Dimetoxi-1 ,4-dihidroindenori ,2-cl irazol-3-¡l) nicotinonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 167 reemplazando el Ejemplo 64C con el Ejemplo 235C en un rendimiento del 70%. MS (DCI/MH3) m/z: 319.06 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.81 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 7.24 (s, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.39 (d, J = 7.49 Hz, 1H) 9.08 (d, J = 1.25 Hz, 1H) Ejemplo 236 4'-r6-(1-H¡droxi-1 -met¡let¡l)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cl irazol-3-iH- 1,1'-blfen¡l-4-ol Ejemplo 236A 1 ,4-DihidroindenoM ,2-c1p¡razol-6-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 2208 reemplazando el Ejemplo 220A con 6-bromo-1,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol (para preparación, ver patente de E.U.A. 6297238). MS (DCl/NH3) m/z: 215.05 (M + H)+.
Ejemplo 236B 3-Yodo-1 ,4-dihidroindenori ,2-c1pirazol-6-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 688 reemplazando el Ejemplo 68A con 236A. MS (DCI/NH3) m/z: 340.92 (M + H)+.
Ejemplo 236C 2-(3-Yodo-1,4-dihidroindenoM,2-cT irazol-6-in-propan-2-ol A una solución del Ejemplo 236B (1 g, 2.94 mmoi) en THF (145 mL) se agregó gota a gota 1.4 M MeMgBr en THF-tolueno (8.4 mL, 11.76 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 24 horas, se extinguió con NH4Ci acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 50% acetato de etilo en hexano. El compuesto del título (700 mg) se obtuvo en un rendimiento del 70%. MS (DCI/NH3) m/z: 340.95 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Dg) d ppm 1.44 (s, 6H) 3.48 (s, 2H) 5.02 (s, 1H) 7.44 (dd, J = 7.80, 1.25Hz, 1H) 7.48 (m, 1H) 7.65 (s, 1H).
Ejemplo 236D 4'-r6-(1-Hidroxi-1-metiletin- .4-di idroindenori ,2-c1pirazol-3-il1- 1.1'-bífen¡l-4-ol Se combinaron el Ejemplo 236C (45 mg, 0.13 mmol), el Ejemplo 68D (47mg, 0.16 mmol), Na2C03 (1 M, 0.3 mL), y Pd(PPh3)2CI2 (9.9 mg, 0.014 mmol) en DME/EtOH/H20 (7:2:3,1.5 mL) en un frasco tapado de 2 mL y se calentaron a 160°C durante 600 segundos en un Sintetizador Smit. La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación. El compuesto del título (26.7 mg, TFA salt) se obtuvo en un rendimiento del 42%. MS (DCI/NHg) m/z: 383.1 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d PPM 1.47 (s, 6H) 3.86 (s, 2H) 6.86 (d, J = 8.73Hz, 2H) 7.45 (d, J = 8.11Hz, 1H) 7.55-7.58 (m, 3H) 7.69-7.72, (m, 3H) 7.84 (d, J = 8.42Hz, 2H) Ejemplo 237 4-G6-(1 - Hidrox¡-1 -meti>etil)-1 ,4-dihidroindertoM ,2-cTp!razo!-3-íll benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 236D reemplazando el Ejemplo 68D con ácido 4-cianofenil borónico. El compuesto del título (27.8 g) se obtuvo en un rendimiento del 51%. MS (DCI/NH3) m/z: 316.09 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm. 1.47 (s, 6H) 3.89 (s, 2H) 7.47 (dd, J = 7.95, 1.40 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 8.11Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.95 (d, J = 8.42Hz, 2H) 7.98 (d, J = 8.42Hz, 2H) Ejemplo 238 2-r3-(6-Cloropiridin-3-in-1.4-dihidroindenon ,2-clpirazol-6-ill propan-2-ol Ejemplo 238A 1 -Qxoi ndan-5-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 220B reemplazando el Ejemplo 220A con 5-bromoindanona. El producto del título se obtuvo en un rendimiento del 85%. MS (DCI/NH3) m/z: 208.06 (M + NH4) + . H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 2.69-2.72 (m, 2H) 3.16-3.19 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 7.75 (d, J = 7.98 Hz, 1H) 7. 96 (dd, J = 7.98, 1.53 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) Ejemplo 238B 2-F(6-Cloropiridin-3-il)carbonin-1-oxoindan-5-carboxilato de metilo Se trató el Ejemplo 238A (2.7 g, 14.2 mmol) en 45 mL de THF con NaH (60%, 1.14 g, 28.4 mmol). Después de la adición del Ejemplo 230A (7.4 g, 35.5 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vació en hielo/agua. La mezcla de reacción se acidificó con HCI concentrado. Se recogó un sólido de color Amarillo a través de filtración, se lavó con agua y etanol caliente. El producto del título (4.3 g) se obtuvo en un rendimiento del 92%. MS (DCI/NH3) m/z: 330.01 (M + H)+.
Ejemplo 238C 3-(6-Cloropiridin-3-il)-1.4-dihidroindenoM ,2-cTpirazol-6- carboxilato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 238B. El compuesto del título (600 mg) se obtuvo en un rendimiento del 74%. MS (DCI/NH3) m/z: 325.98 (M + H)+. 1H NMR (400 Hz, DMSO-DB) d ppm 3.88 (s, 3H) 3.98 (s, 1H) 4.01 (s, 1H) 7.607.83 (m, 2H) 8.00 (d, J = 8.29Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.25 (t, J = 9.97Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 13.66 (s, 1H) Ejemplo 238D 2-r3-(6-Cloropiridin-3-il)-1 ,4-dihidroindenon ,2-cTpirazol-6-in propan-2-ol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 236C reemplazando el Ejemplo 2368 con el Ejemplo 238C. El compuesto del título (250 mg) se obtuvo en un rendimiento del 83%. MS (ESI) m/z: 326.02 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d PPM 1.47 (s, 6H) 3.89 (s, 2H) 5.06 (s, 1H) 7.48 (d, J = 8.48Hz, 1H) 7.58 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.70 (s, 1H) 8.24 (dd, J = 8.48, 2.37Hz, 1H) 8.85 (d, J = 2.03Hz, 1H) 13.37 (s, 1H) Ejemplo 239 4-f5-f 6-(1 - Hidroxi-1 -metiletil)-1 ,4-dihidroindenori ,2-c] pirazol-3- ¡npiridin-2-il>fenol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 166E reemplazando el Ejemplo 166A con el Ejemplo 238D. El compuesto del título (25.1 mg) se obtuvo en un rendimiento del 28%. S (DCI/NH3) m/z: 384.2 (M + H)+. 1 H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d PPM 1.49 (s, 6H) 3.93 (s, 2H) 6.92 (d, J = 8.73Hz, 2H) 7.49 (dd, J = 8.11, 1.56Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.11Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 8.00 (d, J = 9.04Hz, 2H) 8.04 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.29 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 9.03 (d, J = 1.56Hz, 1 H).
Ejemplo 240 3-(5,6-D¡cloropiridin-3-il)-6.7-dimetoxi-1,4-d¡hidro¡ndenori,2-cT pirazol Ejemplo 240A 2,3-Dicloro-5-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)piridina El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165A reemplazando ácido 4-benciloxibenzoico con ácido 5,6-cloronicotínico.
Ejemplo 240B 2-r(5,6-Dichloropiridin-3-il)carbonill-5,6-dimetoxiindan-1-ona El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165B reemplazando el Ejemplo 165A con el Ejemplo 240A.
Ejemplo 240C 3-(5,6-Dicloropiridin-3-il)-6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2 -el pirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 24QB. MS (DCI/NH3) m/z: 361.98 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.82 (s, 3H) 3.83 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 7.23 (s, 1H) 7.24 (s, 1 H) 8.42 (d, J = 2.15Hz, 1H) 8.78 (d, J = 2.15Hz, 1H).
Ejemplo 241 2-r3-(6-Fluoropiridin-3-il)-1 ,4-dihidroindenoH ,2-cl pirazol -6-ill propan-2-ol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 236D reemplazando el Ejemplo 68D con ácido 6-fluoronicotínico-borónico. El compuesto del título (350 g) se obtuvo en un rendimiento del 96%. MS (DCI/NH3) m/z: 310.08 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.48 (s, 6H) 3.88 (s, 2H) 5.07 (s,1H) 7.35 (d, J = 6.71Hz, 1H) 7.48 (d, J = 7.93Hz, 1H) 7.58 (d, J = 6.71Hz, 1H) 7.70 (s, 1H) 8.38 (m, 1H) 8.67 (d, J = 2.14Hz, 1H) 13.31 (s, 1H) Ejemplo 242 6,7-D¡metoxi-3-pirazin-2-il-1,4-dihidroindenori ,2-clpirazol Ejemplo 242A 5,6-Dimetoxi-2-( irazin-2-¡lcarbonil)indan-1 -o na El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165B reemplazando el Ejemplo 165A con pirazin-2-carboxilato de metilo. MS (DCI/NH3) m/z: 299.06 (M + H) + .
Ejemplo 242B 6,7-Dimetoxi-3-p¡razin-2-il-1,4-dihidro¡ndenori ,2-cTpirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 1658 con el Ejemplo 242A. MS (DCI/NH3) m/z: 295.05 (M + H) + . H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 3.82 (s, 3H) 3.85 (s, 5H) 7.23 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.72 (s, 1H) 9.05 (s, 1H) 13 41 (s, 1H).
Ejemplo 243 6,7-Dimetoxi-3-pirid¡n-3-il-1.4-dihidroindenoM ,2-clpirazol Ejemplo 243A 6,7-Dimetoxi-1 ,4-dihidro¡ndenof 1 ,c1p¡razol Una mezcla de 5,6-dimetoxiindanona (6.0 g, 31 mmol), éster etílico de ácido fórmico (5.04 mL, 62 mmol), 95% NaH (2.35 g, 93 mmol) y benceno (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió. Al residuo se le agregó lentamente etanol (200 mL), ácido acético (20 mL) y monohidrato de hidrazina (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió. Los solventes se removieron. El residuo se suspendió en agua (100 mL), y el sólido se recogió a través de filtración, se lavó con agua (100 mL) y CCI4 (100 mL), y se secó para dar el producto deseado como un polvo de sólido de color amarillo claro (5.80 g, 87%). MS (ESI) m/z 217 (M + H) + . H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm 3.51 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 7.17 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 12.51 (s, 1H).
Ejemplo 243B 3-Yodo-6,7-dimetoxi- .4-dihidroindenoM ,2-dpirazoi Se meaclaron el Ejemplo 243A (5.80 g, 26.8 mmol), N-yodosuccinimida (7.84 g, 34.9 mmol), y DMF anhidro (100 mL), se agitaron a 80°C durante 4 horas y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (200 mL), se lavó con agua (200 mLx3), se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto del título como un sólido café (5.84 g, 64%). MS (ESI) m/z 343 (M+H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.42 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 7.15 (s, 1H) 7.19 (s, 1H).
Ejemplo 243C 6,7-D¡metoxi-3-piridin-3-il-1,4-di idroindenon .2 -dpi razo I Se combinaron el Ejemplo 243B (100 mg, 0.29 mmol), ácido piridü-3-borónico (43 mg, 0.35 mmol), Na2C03 (1 M, 0.35 ml_), y Pd(PPh3)2CI2 (20 mg, 0.014 mmol) en DME/EtOH/H20 (7:2:3, 4 ml_) en un frasco tapado de 5 ml_ y se calentó a 160°C durante 600 segundos en un Sintetizador Smit. La reacción se enfrió utilizando 2.812 kg/cm2 de aire presurizado, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación. MS (DCI/NH3) m/z: 294.1 (M + H) + . H NMR (500 MHz, D SO-D6) d ppm 3.83 (s, 5H) 3.85 (s, 3H) 7.24 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.73 (dd, J = 7.95, 5.15 Hz, 1H) 8. 39 (d, J = 8. 11Hz, 1H) 8.65 (dd, J = 4. 99,1. 25 Hz, 1H) 9.07 (d, J = 1. 56 Hz, 1H).
Ejemplo 244 6,7-Dimetoxi-3-p¡rimidin-5-il-1 ,4-di h id roinden o G1 ,2-cl irazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 243C reemplazando ácido piridil-3-borónico con ácido pirimidil-5-borónico. MS (DCI/NH3) m/z: 295.06 (M + H)+. H NMR (500 MHz, DMSO-De) d ppm 3.82 (s, 3H) 3.85 (s, 5H) 7.24 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 9.16 (s, 1H) 9.20 (s, 2H).
Ejemplo 245 3-(6-Clorop¡ridin-3-in-7-etil-6-metoxi-1.4-dihidroindenoM ,2 -el pirazol Ejemplo 245A Trif luorometansulfonato de 6-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden- 5-¡lo Se combinaron el Ejemplo 144B (3.5 g, 19.64 mmol) y NaH (60%, 496 mg, 19.64 mmol) y se agitaron a 40°C hasta que ninguna burbuja salió de la mezcla de reacción. Después de la adición de N-feniltrifluorometansulfonimida (8.41 g, 23.57 mmol), la mezcla de reacción se agitó ad icionalmente a 40°C durante 30 min y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 50% acetato de etilo en hexano. El compuesto del título (5.5 g) se obtuvo en un rendimiento del 90%. 'MS (DCI/NH3) m/z: 327.99 (M + NH4) + . H NMR (400 MHz, DMSO-De) d ppm 2.65-2.68 (m, 2H) 3.11-3.14 (m, 2H) 4.01 (s, 3H) 7.52 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H).
Ejemplo 245B 5-Metoxi-6-vinil¡ndan-1-ona Se combinaron el Ejemplo 245A (4.5 g, 14.5 mmol), tributilvinilestaño (5.54 g, 17.4 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (1.02 g, 1.45 mmol) y cloruro de litio (4.9 g, 116 mmol), en DMF (60 mL) y se calentó a 80°C durante 2 horas, se enfrió. Después de la adición de fluoruro de potasio saturado (100 ml_), la mezcla resultante se agitó durante 30 min, y se diluyó con acetato de etilo (800 mL). Los presicpitados se removieron a través de filtración, y el filtrado se lavó con agua extensamente, después con HCI al 10%. La capa orgánica se secó sobre gS04 y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 30% acetato de etilo en hexano. El compuesto del título (1.65 g) se obtuvo en un rendimiento del 60%. MS (DCI/NH3) m/z: 189.04 ( + H) + . IH NMR (500 MHz, D SO-D6) S ppm 2.47-2.49 (m, 2H) 2.94-2.96 (m, 2H) 3.81 (s, 3H) 5.19 (dd, J=11.23, 1.25Hz, 1H) 5.74 (dd, J = 17.78, 1.25Hz, 1H) 6.83 (dd, J = 17.78, 11.23Hz, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.60 (s, 1H).
Ejemplo 245C 6-Etil-5-metoxiindan-1-ona Se combinaron el Ejemplo 245E (1.59 g, 8.46 mmol) y Pd-C (10%, 159 mg) en THF (70 mL) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. El material insoluble se removió a través de filtración mediante Celite, el filtrado se evaporó para dar el producto del título en un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 245D 2-G (6-Cloropiridin-3-¡l)carboniH-6-etil-5-metoxiindan-1 -o na El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 238B reemplazando el Ejemplo 238A con el Ejemplo 245C.
El compuesto del título (325 mg) se obtuvo en un rendimiento del 71%.
Ejemplo 245E 3-(6-Cloropiridin-3-il)-7-etil-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno f1,2-c] pirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 245D. MS (DCI/NHg) m/z: 326.04 (m + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.04 (t, J = 7.49Hz, 3H) 2.50 (q, J = 7.49Hz, 2H) 3.69 (s, 2H) 3.71 (s, 3H) 7.06 (s, 1H) 7.27 (d, J = 8.42Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.67 (d, J = 2.18Hz, 1H) 13.04 (s, 1H).
Ejemplo 246 5-(7-Etil-6-metoxi-1 ,4-dihidroindenoM ,2-clp¡razol-3-il) piridin-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 167 reemplazando el Ejemplo 64C con el Ejemplo 245E en un rendimiento del 65%. MS (DCI/NH3) m/z: 317.04 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.18 (t, J = 7.48Hz, 3H) 2.64 (q, J = 7.63Hz, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.89 (s, 2H) 7.23 (s, 1H) 7.43 (s, 1H) 8.15 (d, J-8.24HZ, 1H) 8.35 (dd, J = 8.24, 2.14Hz, 1H) 9.15 (d, J = 1.83Hz, 1H).
Ejemplo 247 3-(6-Cloropir¡din-3-il)-7-etil-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡loxi)-1 , 4- dihidroindenoH ,2-clpirazol Ejemplo 247A 6-Et¡l-5-hidroxiindan-1-ona Se trató el Ejemplo 245C (1 g, 5.31 mmol) en diclorometano (25 mL) a -78°C con BBr3 (2 ml_, 21.24 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre gS04 y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 50% acetato de etilo en hexano. El compuesto de! título (0.8 g) se obtuvo en un rendimiento del 85%.
Ejemplo 247B 6-Etil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-¡loxi)indan-1 - o na Se combinaron el Ejemplo 247A (150 mg, 0.85mmo1), Ph3P de polímero soportado (3 mmol/g, 0.57 g, 1.7 mmol), azodicarboxilato de di-tert-butilo (392 mg, 1.70 mmol) y tetrahidropiran-4-ol (174 mg, 1.70 mmol) en THF (4 mL) y se agitó durante la noche. El material insoluble se removió a través de filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento cuantitativo. MS (DCI/MH3) m/z: 261.1 ( + H) + .
Ejemplo 247C 2-r(6-Cloropir¡din-3-¡ncarbonin-6-etil-5-(tetrahidro-2H-p¡ran-4- iloxhindan- -ona El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 238B reemplazando el Ejemplo 238A con el Ejemplo 247B.
Ejemplo 247D 3-(6-Cioropiridin-3-il)-7-etil-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-iloxi)- 1,4-d¡hidroindenon ,2-cT irazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 247C. MS (DCI/NH3) m/z: 396.1 ( + H) + . H MR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.19 (t, J = 7.49Hz, 3H) 1.61-1.68 (m, 2H) 1.99-2.01 (m, 2H) 2.66 (q, J = 7.49Hz, 2H) 3.51-3.55 (m, 2H) 3.81 (s, 2H) 3.84-3.87 (m, 2H) 4.63-4.68 (m, 1H) 7.26 (s, 2H) 7.42 (s, 1H) 7.63 (d, J = 8.11Hz, 1H) 8.20 (dd, J = 8.11, 2.49Hz, 1 H) 8.80 (d, J = 2.18Hz, 1H) 13.17 (s, 1H).
Ejemplo 248 4-{5-r7-Etil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)- .4-dihidroindeno ?.2- clpirazol-3-inpiridin-2-il)fenol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 166B reemplazando el Ejemplo 166A con el Ejemplo 247D. El compuesto del título (35.2 mg) se obtuvo en un rendimiento del 43%. MS (DCI/NH3) m/z: 454.17 (M + H) + . H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 1.21 (t, J = 7.49Hz, 3H) 1.63-1.70 (m, 2H) 2.00-2.03 (m, 2H) 2.68 (q, J = 7.49Hz, 2H) 3.52-3.57 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.94-3.99 (m, 2H) 4.65-4. 69 (m, 1H) 6.90 (d, J = 8.73Hz, 2H) 7.28 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 8.00 (d, J = 8.73Hz, 3H) 8.22 (dd, J = 8.26, 2.03 Hz, 1 H) 9.00 (d, J = 2.18Hz, 1H).
Ejemplo 249 5-r7-Etil-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1 ,4-dihidroindenori ,2-cl pirazol-3-illpiridin-2-carbonitrilo Ejemplo 249A 6-Etil-5-{r2-(trimetilsilil)etoxilmetoxi>¡ndan-1 -ona El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 205A reemplazando el Ejemplo 172A con el Ejemplo 247A.
Ejemplo 249B 2-r(6-Cloropiridin-3-il)carbonil1-6-etil-5-{(2-(tr¡metilsilil)etoxi1 metoxi}¡ndan-1 -ona El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 238B reemplazando el Ejemplo 238A con el Ejemplo 249A.
Ejemplo 249C 3-(6-Clorop¡r¡din-3-il -7-etil-6- 2-(trimetüsnil etoxnmetoxi>-1.4- dihidroindenoM ,2-clpirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 249B. El compuesto del título (1.35 g) se obtuvo en un rendimiento del 69% (para 3 pasos).
Ejemplo 249D 3-(6-Clorop¡ridin-3-¡n-7-etil-6-{r2>(trimetilsilinetoxi1metoxi -1-(2- (trimetilsilil)etoxi1metil>- ,4-dihidroindeno f 1 ,2-dpirazol El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 175D reemplazando el Ejemplo 175C con el Ejemplo 249C. El compuesto del título (1.05 g) se obtuvo en un rendimiento del 81%.
Ejemplo 249E 5-(7-Etil-6-{r2-(trimetilsil¡netoxi1metoxi>-1-{r2-(trimetilsilil) etoxi1metil}-1,4-dihidroindenoM ,2-cT irazol-3-il) piridin-2- carbonitrilo Se combinaron el Ejemplo 249D (900 mg, 1.57 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 0.039 mmol), dppf (43.5 mg, 0.078 mmol), zinc (204 mg, 0.39 mmol) y Zn(CN)2 en DMA (75 mL), se calentaro a 130°C durante 3 horas y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano. El producto del título (872 mg) se obtuvo en un rendimiento del 98.5 %. MS (DCI/NH3) m/z: 563.26 (M + H)+.
Ejemplo 249F 5-(7-Etil-6-hidroxi-1-n2-ftrimetils¡lil)etoxnmet¡l>-1.4- dihidroindenoM ,2-cTpirazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 206A reemplazando el Ejemplo 205E con el Ejemplo 249E. El compuesto del título (250 mg) se obtuvo en unr endimiento del 81%. MS (DCI/NH3) m/z: 433.19 (M + H)+.
Ejemplo 249G 5-r7-Et¡l-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1 ,4-dih¡droindenoM,2-cl pirazol-3-inpiridin-2-carbonitrilo Se combinaron el Ejemplo 249F (40 mg, 0.092 mmol), Ph3P en polímero soportado (3 mmol/g, 46 mg, 0.139 mmol), azodicarboxilato de di-tert-butilo (32 mg, 0.139 mmol) y 3-morfolin-4-ilpropan-1 -ol (27 mg, 0.184 mmol) en THF (3 ml_) y se agitaron durante la noche. El material insoluble se removió a través de filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de EtOH (5 mL) y CH2CI2 (2 mL), se trató con 4 N HCI en dioxano (0.5 mL), se agitóa a 50°C durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación. El compuesto del título (33 mg) se obtuvo en un rendimiento del 50%. MS (DCI/MH3) m/z: 430.2 (M + H)+.
Los Ejemplos 250 a 254 representados por la Figura (XIII) y mostrados en el Cuadro 13 se sintetizadon en una forma similar a la del Ejemplo 249G, excepto que substitutyendo el alcohol apropiado por 3-morf olí ?-4-il ropa n-1 -ol.
Figura (XIII) CUADRO 13 Ejemplo 255 5-(6,7-Dietil-1 ,4-dihidroindenof 1.2-clpirazol-3-il)pir¡d¡n-2- carbonitrilo Ejemplo 255A Trifl u oro meta nsulfon ato de 6-eti 1-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-ilo El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 245A reemplazando el Ejemplo 144B con el Ejemplo 247A. El compuesto del título (8.5 g) se obtuvo en un rendimiento del 72%. MS (DCI/NH3) m/z: 325.99 ( + NH4)+. H NMR (500 MHz, DMSO-De) d ppm 1.22 (t, J = 7.49Hz, 3H) 2.68-2.70 (m, 2H) 2.74 (q, J = 7.49Hz, 2H) 3.13-3.15 (m, 2H) 7.64 (s, 1H) 7.74 (s, 1H).
Ejemplo 255B 6-Etil-5-vinilindan-1 -o na El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 245B reemplazando el Ejemplo 245A con el Ejemplo 255A. El compuesto del título (430 mg) se obtuvo en un rendimiento del 52%. MS (DCI/NH3) m/z: 187.05 (M + H) + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.13 (t, J = 7.63Hz, 3H) 2.60-2.63 (m, 2H) 2.74 (q, J = 7.43Hz, 2H) 3.05-3.08 (m, 2H) 5.49 (dd, J = 11.14, 1.07Hz, 1H) 5.90 (dd, J = 17.39,1.22Hz, 1H) 7.07 (dd, J=17.39, 10.98Hz, 1H) 7.44 (s,1H) 7.71 (s, 1H) Ejemplo 255C 2-r(6-Cloropiridin-3-il)carbonin-6-etil-5-vinilindan-1-ona El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 238B reemplazando el Ejemplo 238A con el Ejemplo 255B. El compuesto del título se utilizó directamente para la preparación del Ejemplo 255D.
Ejemplo 255D 3-(6-Cloropiridin-3-il)-7-etil-6-vinil-1,4-dihidroindenor .2-c1 pirazol El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 255C. El compuesto del título (250 mg) se obtuvo en unrendimiento del 46% (para 2 pasos). MS (DCI/NH3) m/z: 322.04 (M + H)+. 1H NMR (500 Hz, DMSO-De) d ppm 1.19 (t, J = 7.64Hz, 3H) 2.77 (q, J = 7.49Hz, 2H) 3.88 (s, 2H) 5.34 (d, J = 12.17Hz, 1H) 5.79 (d, J = 17.16Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 17.31 , 11.07Hz, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.65 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 8.24 (dd, J = 8.42, 2.50 Hz, 2H) 8.84 (d, J = 2.50 Hz, 1H) 13.41 (s, 1H).
Ejemplo 255E 1 -rBis(4-metox¡fenil)metiH-3-(6-cloropiridin-3-il)-7-etil-6-vinil-1 ,4- dihidroindenoM ,2 -el pirazol El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 170B reemplazando 4-yodo-1 H-pirazol con el Ejemplo 255D. El producto del título (220 mg) se obtuvo en un rendimiento del 79%.
Ejemplo 255F 1 -rBis(4-metoxifenil)metín-3-(6-cloropiridin-3-¡l)-6,7-dietil-1 , 4- dihidroindenoM ,2-cTpirazol Se combinaron el Ejemplo 255E (130 mg) y Pt/C (5%, 13 mg) en THF y se agitaron durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se removió a través de filtración, y el filtrado se evaporó. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 255G 5-f1-rBis(4-metoxifenil)met¡n-6,7-dietil-1.4-diriidro¡ndeno G1. 2-cl pirazol-3-il}piridin-2-carbonitr¡lo El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 167 reemplazando el Ejemplo 64C con el Ejemplo 255F. El producto del título (62 mg) se obtuvo en un rendimiento del 67%.
Ejemplo 255H 5-(6,7-Dietil-1,4-dihidroindenori ,2-cl irazol-3-iQp¡ridin-2- carbonitrilo t El Ejemplo 255G (60 mg, 0.11 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml_) y THF (5 mL) se. trató 4 N HCI en dioxano (1 ml_). La reacción se agitó durante 4 horas, y el precipitado se recogió, se secó. El producto del título (30 mg) se obtuvo en un rendimiento del 86%. MS (DCI/NH3) m/z : 315.11 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-De) d ppm 1.20-1. 25 (m, 6 H) 2.66-2. 73 (m, 4 H) 3.87 (s, 2 H) 7.38 (s, 1H) 7.46 (s, 1 H) 8.14 (d, J = 8.11 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J = 8.11, 2.18 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 1. 56 Hz, 1H).
Ejemplo 256 3-(6-Cloropiridin-3-M)-6,7-bis(2-metox¡etoxi)-1 ,4-dihidroindeno G ,2-clpirazol Ejemplo 256A 5,6-Bis(2-metoxietoxi)indan-1 -o na Se combinaron el Ejemplo 144A (800 mg, 4.88 mmol), éter 2-bromoetil metílico (8 ml_, 85.1 mmol), Cs2C03 (9 g, 27.6 mmol) en DMF y se calentaron a 100°C durante 2 horas. Las sales inorgánicas se removieron a través de filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 50% acetato de etilo en hexano. El producto del título (600 mg) se obtuvo en un rendimiento del 44%. MS (DCI/NH3) m/z: 281.00 (M + H)+.
Ejemplo 256B 2-r(6-Clorop¡rid¡n-3-il)carbon¡n-5,6-bis(2-metoxíetoxi) indan-1- ona El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 238B reemplazando el Ejemplo 238A con el Ejemplo 256A.
Ejemplo 256C 3-(6-Clorop¡ridin-3-¡l)-6,7-b¡s(2-metoxietoxi)-1,4-dihidro¡ndeno G1 ,2-clpirazol El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 165C reemplazando el Ejemplo 165B con el Ejemplo 256B. El compuesto del título (617 mg) se obtuvo en un rendimiento del 82% (para 2 pasos). MS (DCI/NH3) m/z: 416.1 ( + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.34 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.68-3.71 (m, 4H) 3.78 (s, 2H) 4.14-4.18 (m, 4H) 7.24 (s, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.64 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 8.20 (dd, J = 8.42, 2.50 Hz, 1H) 8.81 (d, J = 2.18Hz, 1H) 13.22 (s, 1H).
Ejemplo 257 5-f6,7-Bis (2-metoxietoxi)-1 ,4-dihídroindenof1 ,2-clpirazol-3-¡n piridin-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 167 reemplazando el Ejemplo 64C con el Ejemplo 256C. El producto del título se obtuvo en un rendimiento del 85%. MS (DCI/NH3) m/z: 424.16 (M + NH4) + . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.34 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.68-3.71(m, 4H) 3.85 (s, 2H) 4.15-4.19 (m, 4H) 7.26 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 8.14 (d, J = 8.29Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.29, 2.15Hz, 1H) 9.15 (d, J = 1.53Hz, 1H).
Ejemplo 258 6-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-1,1'-blfen¡l-4-¡l)-7-metoxiindenori.2-cl pirazol-4(1 H)-ona Ejemplo 258 A 6-H¡droxi-7-metox¡-3-(4'-U2-(trimetils¡l¡netoxnmetoxi>-1,1'- bifenil-4-il)-1 -{r2-(trimetilsilil)etoxi1meti1indenori ,2-cl pirazol- 4(1H)-ona Se combinaron el Ejemplo 175G (310 mg, 0.49 mmol) y CS2C03 (640 mg, 1.96 mmol) en DMF y se calentó bajo aire a 90°C durante 24 horas. La sal inorgánica se removió a través de filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 33% acetato de etilo en hexano. El producto del título (282 mg) se obtuvo en un rendimiento del 89%. MS (DCI/NH3) m/z: 645.29 (M + NH4)+.
Ejemplo 258B 6-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)-7-metoxiindenori,2-c1 pirazol-4(1 H)-ona El Ejemplo 258A (30 mg, 0.46 mmol) en etanol (2 mL) se trató con 4 N HCl en dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación. El compuesto del título (19 mg) se obtuvo en un rendimiento del 85%. MS (DCI/NH3) m/z: 385.09 (M + NH4). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.92 (s, 3H) 6.88 (d, J = 8.73Hz, 2H) 7.01 (s, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.62 (d, J = 8.73 Hz, 2H) 7.78 (d, J = 8.42 Hz, 2H) 8.22 (d, J = 8.42 Hz, 2H) 9.53 (s, 1H) 9.63 (s, 1H) 13.46 (s, 1H) Ejemplo 259 3-(4'-Hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-il)-7-metoxi-6-(2-piperidin-1 -iletoxi) indenoM ,2-cl i razo 1-4(1 H)-ona Se combinaron el Ejemplo 258A (40 mg, 0.0465 mmol), azodicarboxilaío de di-tert-butilo (21.4 mg, 0.093 mmol), Ph3P en polímero soportado (3 mmol/g, 31 mg, 0.093 mmol) y 2-piperidin-1 -iletanol (15 mg, 0.116 mmol) en THF (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, y el material insoluble se removió a través de filtración y se lavó con THF concienzudamente. El filtrado se concentró, y el residuo se trató con 4 N HCI en dioxano (2 mL) y metanol (2 mL), y se calentó a 50°C durante 3 horas y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (14.4 mg) en un rendimiento del 45%. MS (DCI/NH3) m/z: 496.2 ( + H) + .
Los Ejemplos 260 y 261 representados por la Figura (XIV) y mostrados en el Cuadro 14 se sintetizaron en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 259, excepto que substituyendo el alcohol apropiado por 2-piperidin-1 -iletanol.
Figura (XIV) CUADRO 14 Ejemplo 262 4-{6-r3-(Dimetilam¡no)propoxil-7-metoxi-4-oxo-1.4-dihidroindeno G1 ,2-clp¡razol-3-il)benzonitrilo Ejemplo 262A 4-(7-Metoxi-4-oxo-6- r2-(trimetilsilil)etoxilmetoxi>2- (tr¡metilsilil)etox¡1metil>-1,4-dih¡droindenof1 ,2-clpirazol-3-il) benzonitrilo Se combinaron el Ejemplo 205E (1.8 g, 3.19 mmol) y Cs2C03 (4.16 g, 12.76 mmol) en DMF (50 mL) y se calentaron bajo aire a 50°C durante la noche. La sal inorgánica se removió a través de filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 25% acetato de etilo en hexano. El producto del título (1.82 g) se obtuvo en un rendimiento del 99%. MS (DCI/NH3) m/z: 578.25 ( + H)+.
Ejemplo 262B 4-(6-H¡droxi-7-metoxi-4-oxo-1-{r2-(trímetilsim)etoxnmetil>-1, 4- di hidroind en oH ,2 -clpirazol-3-il) benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 206A reemplazando el Ejemplo 205E con el Ejemplo 262A. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 262C 4-6-f3-(Dimetilam¡no)propoxn-7-metoxi-4-oxo-1.4-dihidroindeno G1 ,2-c1pirazol-3-il}benzonitrilo Se combinaron el Ejemplo 262B (40 mg, 0.089 mmol), azodicarboxilato de di-tert-butilo (42 mg, 0.18 mmol), Ph3P en polímero soportado (3 mmol/g, 60 mg, 0.18 mmol) y 3-dimetilaminopropanol (18.6 mg, 0.18 mmoi) en THF (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el material insoluble se removió a través de filtración y se lavó con THF concienzudamente. El filtrado se concentró, y el residuo se trató con 4 N HCI en dioxano (2 mL) y metanol (2 mL), y heated at 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (41 mg) en un rendimiento del 77%. MS (DCI/NH3) m/z: 403.14 (M + H) + .
Ejemplo 263 4-f 6-Hidroxi-7-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidroindenoM ,2-clpirazol-3-il) benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el procemidimiento del Ejemplo 205F reemplazando el Ejemplo 205E con el Ejemplo 262A. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento cuantitativo. MS (ESI) m/z: 315.99 (M-H)\ Los Ejemplos 264 y 265 representados por la Figura (XV) y mostrados en el Cuadro 15 se sintetizaron en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 262C, excepto que substituyendo el alcohol apropiado para 3-dimetilaminopropanol.
Figura (XV) CUADRO 15 Ejemplo 266 3-í6-Clorop¡ridin-3-il)-6.7-dimetoxi-4-metil-1 ,4-dihidroindenon .2- cTpirazol-4-ol Ejemplo 266A 3-(6-Cloropiridin-3-il)-67-dimetoxiindenori ,2-clp¡ razo 1-4(1 H)-ona Se combinaron el Ejemplo 230C (300 mg, 0.91 mmol) y Cs2C03 (1.5 g, 4.6 mmol) en DMF (30 ml_), se calentaron bajo aire a 90°C durante 3 horas y se concentraron. El residuo se suspendió en agua, y el sólido de color naranja se recogió a través de filtración y se secaron. El producto del título (287 mg) se obtuvo en un rendimiento del 92%. MS (DCI/NH3) m/z: 342.20 (M + H) + . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.82 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 7.15 (s, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.75 (d, J = 8.59Hz, 1H) 8.48 (dd, J = 8.44, 2.30 Hz, 1H) 9.14 (d, J = 2.15Hz, 1H).
Ejemplo 266B 3-(6-Cloropir¡din-3-il)-6,7-dimetoxi-4-metii-1 ,4-d¡hidroindenoM,2- clpirazol-4-ol A una suspensión de 266A (100 mg, 0.29 mmol) en THF (15 rnL) a 0°C se le agregó 1.4 M CH3MgCI en tolueno:THF (1:1, 1.3 mL). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 día, se extinguió con agua y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación. MS (DCI/NH3) m/z: 358.03 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.57 (s, 3H) 3.83 (s, 6H) 3.86 (d, J = 2.81Hz, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.17 (d, J = 3.74Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.4) Hz, 1H) 8.37 (dd, J = 8.42, 2.50 Hz, 1H) 9.01 (d, J = 2.50 Hz, 1,H).
Ejemplo 267 4'-f6-Metoxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1,4-dihidroindenof1,2-c1 pirazol-3-!n-1,1'-bifenil-4-ol Ejemplo 267A 1 -(4-Bromobenzoil)-1 H-imidazol A una solución de ácido 4-bromo-benzoico (19.55 g, 97.3 mmol) en DMF (100 ml_) se le agregó 1 ,1 '-carbonildümidazol (39.42 g, 243.2 mmol) lentamente a temperatura ambiente bajo N2. Después de 2 horas, la reacción se completó y se vació en hielo-agua (1 L). El precipitado se filtró, se lavó con agua (2 L), y se secó al vacío para dar el producto deseado (16.7 g, 68%). MS (DCI/NH3) m/z 252 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D5) d ppm 7.02 (s, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.63-7.90 (m, 4H) 8.21 (s, 1 H).
Ejemplo 267B 6-(Benciloxi)-5-metoxiindan-1 -o na Se mezclaron el Ejemplo 144B (8.65 g, 48.5 mmol), bromuro de bencilo (12 ml_, 97.1 mmol), K2C03 (20.2 g, 146.2 mmol) y acetona anhidra (500 ml_) y se llevaron a reflujo durante la noche. La acetona se removió, y el concentrado se trató con agua (300 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (300 ml_x2), y se secó para dar el producto deseado (11.80 g, 91%). S (DCI/NH3) m/z 269 (M+H)+; 1H NMR (300 Hz, CD3OD) d ppm 2.61-2.67 (m, 2H) 3.04-3.10 (m, 2H) 3.95 (s, 3H) 5.12 (s, 2H) 7.10 (s, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.28-7.39 (m, 3H) 7.41-7.47 (m, 2H) Ejemplo 267C 6-(Benc¡loxi)-2-(4-bromobenzoil)-5-metoxi¡ndan-1 -o na A una solución del Ejemplo 267B (11.50 g, 42.9 mmol) en THF anhidro (200 mL) se le agregó NaH al 95% (3.25 g, 128.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El Ejemplo 267A (16.2 g, 64.35 mmol) en THF (50 mL) se agregó gota a gota a la mezcla anterior. La reacción se corrió durante la noche, y se vació en agua (1.5 L). Se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (30 mL) para neutralizar la mezcla. El precipitado se filtró, se recristalizó en etanol (100 mL), y se secó al vacío para dar el producto deseado (14.08 g, 73%). MS (APCI) m/z 451 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 3.82 (s, 2H) 3.98 (s, 3H) 5.21 (s, 2H) 6.99 (s, 1H) 7.30-7.42 (m, 5H) 7.44-7.50 (m, 2H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.74-7.81 (m, 2H).
Ejemplo 267D 7-(Benc!loxi)-3-(4-bromofenil)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno f 1 ,2-cT pirazol Se mezclaron el Ejemplo 267C (14.08 g, 31.2 mmol), monohidrato de hidrazina (3.03 mL, 62.4 mmol), etanol absoluto (300 mL), y ácido acético glacial (3.57 ML, 62.4 mmol) y se llevaron a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió. El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 mLx2), y etanol (30 mLx2), y se secó al vacío durante la noche para dar el producto deseado (11.66 g, 84%). MS (ESI) m/z 448 (M + H)\ Ejemplo 267E 7-(Benc¡loxi)-3-(4-bromofenil)-6-metoxi-1-{r2-(trimetilsilil) etoxi1metil)-1 ,4-dih¡droindenof1,2-c1parazol A una mezcla del Ejemplo 267D (11.66 g, 26.1 mmol) y DMF (500 mL) en un baño de hielo se le agregó NaH al 95% (0.69 g, 27.41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y después se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (4.85 mL, 27.41 mmol) a la mezcla. Después de 0.5 horas, el baño de hielo se removió. La reacción se corrió a temperatura ambiente durante otra hora, y después se vació en agua. Se utilizó acetato de etilo (200 mLx3) para extraer el producto. La solución orgánica se secó con MgS04, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (10.84 g 72%). MS (DCI/NH3) m/z 577 (M + H)+ Ejemplo 267F 4'-(7-(Benciloxi)-6-metoxt-1 -( 2-(trimetilsilil)etoxi1meti)-1 ,4- dihidroindenoH ,2-c1pirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol Se mezclaron conjuntamente el Ejemplo 267E (518 mg, 0.896 mmol), diclorobis (trifenilfosfine)paladio(ll) (63 m g, 0.090 mmol), ácido 4-(hidroxifenil)borónico (147.3 mg, 1.07 mmol), una solución de 1M Na2C03 (1 mL), DME/EtOH/H20 (7:2:3, 3 mL) y una barra de agitación en un tubo tapado. La mezcla se calentó a 160°C durante 5 minutos en un Sintentizador Smith. La reacción se repitió 19 veces. La solución se combinó, y se concentró. El residuo se puirificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (4.69 g, 47%). MS (DCI/NH3) m/z 591 (M + H)+ Ejemplo 267G 7-(Benciloxi -6-metoxi-3-((2-(trimetilsilil)etoxi1metoxi>-1 ,1 '- bifenil-4-il)-1 -{2-(trimetilsilil)etoxnmet¡}-1 ,4-dihidroindenoM,2-c1 pirazol A la solución del Ejemplo 267F (4.66 g, 7.9 mmol) en DMF (200 mL) se le agregó NaH al 95% (0.21 g, 8.28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil) etoximetilo (1.49 mL, 8.28 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora. La DMF se removió. El residuo se trató con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se secó con MgS04, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (4.31 g, 76%). MS (DCI/NH3) m/z 722 (M + H)+ Ejemplo 267H 6-Metoxi-3-(4'-fr2-ftrimetilsilinetoxnmetoxi -1,1,-bifenil-4-in-1- {f2-(tr¡met¡lsilil)etox¡lmet¡n-1.4-dihidroindenof1,2-cl pirazol-7-ol Se mezclaron el Ejemplo 267G (4.20 g, 5.82 mmol), Pd/C al 10% (2.1 g, 2 mmol), y THF (100 mL). La reacción se agitó bajo H2 (4.218 kg/cm2) a temperatura ambiente durante 3 días. Se utilizó cromatografía de vaporización instantánea para purificar el producto deseado (2.67 g 71%). MS (DCI/NH3) m/z 631 (M + H) + Ejemplo 2671 4W6- etoxi-7-(2-pirrolidín-1-iletoxi)-1,4-dihidroindenoM,2-cl pirazol-3-in-bifenil-4-ol Se mezclaron el Ejemplo 267H (50 mg, 0.079 minol), clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirol¡dlna (20 mg, 0.118 mmol), Cs2C03 (77 mg, 0.238 mmol), y DMF (2 mL) en un frasco y se agitaron a 60°C durante la noche. La LC-MS indicó que la reacción se completó. La mezcla se filtró y se concentró. Al residuo se le agregó etanol (2 mL) y ácido clorhídrico concentrado (2 mL). La reacción se calentó a 50°C durante 5 horas. La mezcla se concentró, y se purificó con HPLC para dar el producto deseado.
Los Ejemplos 268 y 284 representados por la Figura (XVI) y mostrados en el Cuadro 16 se sintetizaron en una forma similar como se describió en el Ejemplo 267.
H Figura (XVI) CUADRO 16 25 Ejemplo 285 3-(4'-H¡drox¡-1.1 '-bifenil-4-il)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindenoH , 2-cT pirazol-7-ol Al Ejemplo 267H (33.3 mg, 0.053 mnol) se le agregaron etanol (2 mL) y ácido clorhídrico concentrado (2 mL). La reacción se agitó a 50°C durante 5 horas. La mezcla se concentró, y se purificó a través de HPLC para dar el producto deseado (18 mg, 57%). MS (ESI) m/z 371 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.74 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 6.86 (d, J = 8.90 Hz, 2H) 7.07 (s, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.55 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.69 (d, J = 8.29Hz, 2H) 7.81 (d, J = 8.59Hz, 2H) 9.56 (s, 1H) Ejemplo 286 3-(4'-Hidroxi-1 ,1 '-bifenil-4-il)-6-metoxi-N-r2-(4-metilpiperazin-1 - il)etin-1,4-dihidroindenoí1 ,2-c1p¡razol-7-carboxamida Ejemplo 286A Trifluorometanesulfonato de 6-metox¡-3-(4'-{r2- (trimetilsirinetox¡1metox¡>-1 ,1 '-bifenil-4-il)-1 -f G2- (tr¡metil5ilil)etox¡1metil}-1 ,4-dihidroindenori ,2-cl irazol-7-¡lo A la solución del Ejemplo 267H (1.29 g, 2.04 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le agregó NaH al 95% (51.6 mg, 2.04 mmol). La mezcla se agitó durante media hora, y se agregó N-feniltrifluorometan sulfonamida (0.88 g, 2.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (1.80 g, 100%). MS (APCI) m/z 763 (M + H)+ Ejemplo 286B 3-(4'-H¡droxi-1 ,1'-b¡fenil-4-il)-6-metox¡-N-r2-(4-metilpiperaz¡n-1 - il)etin-1.4-dih¡droindenori ,2-c1pirazol-7-carboxam¡da Se mezclaron el Ejemplo 286A (40 mg, 0.0524 mmol), 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamina (75 mg, 0.524 mmol), trietilamina (143 pL, 1.048 mmol), PdCI2(dppf) (10 mg, 0.00132 mmol), y diclorometano (5 mL) bajo CO (7.03 kg/cm2) a 100°C durante 5 días. La reacción se enfrió, y la presión fue liberada. La solución se concentró. Se agregaron etanol (2 mL) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml_). La reacción se agitó a 50°C durante 5 horas. La mezcla se concentró, y se purificó a través de HPLC para dar el compuesto deseado.
Los Ejemplos 287 a 299 representados por la Figura (XVII) y mostrados en el Cuadro 17 se sintetizaron en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 286B utilizando la amina apropiada en lugar de 2-(4-metiipiperazin-1-il)etilamina.
Figura (XVII) CUADRO 17 Ejemplo - i -R2 'H-NMR MS m/z Peso y Rend. 280 -H 1H NMR (500 MHz, DMSO- MS 24 mg D„) d ppm 2.85 (s, 3H) (ESI) 87% 3.543.63 (m, 4H) 3.73-3.79 m/z 524 (m, 8H) 3.96 (s, 2H) 3.99 (s, (M+H)+ 3H)6.88 (d, J=8.54 Hz, 2H) 7.44(s, 1H) 7.57 (d, J=8.54 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.54Hz, 2H) 7.84 (d, J=8.54Hz, 2H) 8.11 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 25 Ejemplo 300 4'- 6-Metoxi-7-f(4-met¡l-1.4-diazepan-1-il)carbonil1-1,4- dihidroindenon ,2-cTpirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol El compuesto del título se sintetizó en una forma similar a la decsrita en el Ejemplo 286B utilizando 1 -metil-1 ,4-diazepan en lugar de 2-(4-metilpiperazin-1-i])etilamina, 22 mg rendimiento del 85%. MS (ESI) m/z 495 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.92-2.10 (m, 2H) 2.92 (s,3H) 3.14-3.30 (m,4H) 3.35-3.60 (m,4H) 3.89 (s,2H) 3.94 (s,3H) 6.88 (d, J = 8.42 Hz, 2H) 7.38 (s, 1H) 7.54-7.60 (m, 3H) 7.73 (d, J = 8.42 Hz, 2H) 7.84 (d, J = 8.42 Hz, 2H) 9.69 (s, 1H).
Ejemplo 301 6-Metoxi-3-{4-r3-(1-metilpirrolid¡n-2-il ro oxnfenil}-7-(2- piperidin-1 - iletoxi)-1 ,4-dihidroindenof1 ,2-clpirazol Ejemplo 301A 4-(benciloxi)benzoato de fenilo Se mezclaron éster fenílico de ácido 4-hidroxi-benzoico ( 23.3 mnol), bromuro de bencilo (5.54 mL, 46.7 mmol), K2C03 (9.6 g, 70.0 mmol), y acetona anhidra (200 mL) y se llevaron a reflujo durante la noche. Toda la acetona se removió. A la mezcla se le agregó agua (300 mL). El sólido se filtró, se lavó con metanol (50 mLx3), y se secó para dar el compuesto deseado (6.63 g, 93%). S (DCI) m/z 305 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 5.17 (s, 2H) 7.30-7.09 (m, 2H) 7.17-7.23 (m, 2H) 7.27 (m, 1H) 7.347.48 (m, 7H) 8.13-8.19 (m, 2H) Ejemplo 301B 5-Metoxi-6-(2-p¡peridin-1-iletoxi)¡ndan-1-ona Se mezclaron el Ejemplo 144B (5.348, 30 mmol), clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-piperidina (11.0 g, 60 mmol), K2C03 (16.6 g, 120 mmol), y acetonitrilo (150 mL) y se llevaron a reflujo 3 días. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (6.92 g, 80%). MS (ESI) m/z 290 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.40-1.49 (m, 2H) 1.55-1.65 (m, 4H) 2.45-2.57 (m, 4. H) 2.63-2.70 (m, 2H) 2.84 (t, J = 6.27Hz, 2H) 3.013.08 (m, 2H) 3.94 (s, 3H) 4.18 (t, J = 6.44Hz, 2H) 6.88 (s, 1 H) 7.20 (s, 1H) Ejemplo 301C 3-r4-(Benziloxi)fenin-6-metox¡-7-(2-piperidin-1-iletoxi)-1,4- dihidroindenoM ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 301A (7.16 g, 24.00 mmol), el Ejemplo 301B (6.92 g, 23.92 mmo!), NaH al 95% (1.82 g, 72 mmol) y benceno (100 mL) y se llevaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el benceno, se removió. Se agregaron ácido acético (10 mL), etanol (100 mL) y monohidrato de hidrazina (10 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y después se enfrió. Todos los solventes se removieron. El residuo se trató con agua (200 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 mLx3) y acetato de etilo (100 mLx3), y se secó para dar el producto deseado (7.71 g, 85%). MS (ESI) m/z 496 (M + h)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.44-1.55 (m, 2H) 1.59-1.70 (m, 4H) 2.60-2.67 (m, 4H) 2.87 (t, J = 5.76Hz, 2H) 3.75 (s, 2H) 3.89 (s, 3H) 4.23 (t, J = 5.76Hz, 2H) 5.15 (s, 2H) 7.11 (d, J = 8.81Hz, 2H) 7.24 (s, 1H) 7.29-7.41 (m, 4H) 7.43-7.48 (m, 2 M 7.69 (d, J = 9.15Hz, 2H) Ejemplo 301D 3-r4-(Benzilox¡Henin-6-metoxi-7-(2-piperidin-1 -iletoxi)-1 -{12- (trimetilsilil)etoxi1metil)-1 ,4-dihidroindenoH ,2-c]pirazol A la solución del Ejemplo 301C (7.71 g, 15.56 mmol) en DMF (200 mL) se le agregó NaH al 95% (0.412 g, 16.34 mmol). Después de 0.5 horas, se agregó gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2.89 mL, 16.34 mmol). Después la reacción se corrió a temperatura ambiente durante 2 horas. Toda la DMF se removió. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (5.50 g, 56%). MS (APCI) m/z 626 (M + H) + Ejemplo 301E 4-(6-Metoxi-7-(2-p¡perid¡n-1-iletoxii-1 -t r2-(tr¡metilsilil) etoxi1metil}-1,4- dihidroindenoH ,2-c1pirazol-3-il)phenol La mezcla del Ejemplo 301D (5.50 g, 8.79 mmol) y 10% Pd/C (1.15 g, 1.09 mmol) en THF (100 mL) se trató con H2 (4.218 kg/cm2) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró. La solución se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (4.0 g, 85%). MS (ESI) m/z 536 ( + H) + Ejemplo 301 F 6-Metoxi-3-f4-r3-(1 - metilpirrolidín-2-il)-propoxilfenil')--7-(2- piperidi n-1 -iletoxi)-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-cTpirazol Se mezclaron el Ejemplo 301E (54 mg, 0.10 mmol), (1-metil-pirrolidin-2-il)-propan-1 -ol (29 mg, 0.20 mmol), PPh3 de polímero soportado (50 mg, 0.15 mmol), azodicarboxilato de di tert-butilo (34.5 mg, 0.15 mmol), y THF (3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 días. La resina se filtró, y la solución se concentró. Al residuo se le agregaron una solución de 2N HCI (1 mL) y etanol (1 mL). La reacción estuvo a 50°C durante 8 horas, y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el producto deseado (24 mg, 46%). MS (EST) m/z 517 (M + H) + ; 1H MR (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.58 (m, 1H) 1.79-1.91 (m, 5H) 1.96-2.05 (m, 3H) 2.06-2.20 (m, 3H) 3.08-3.15 (m, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.55-3.62 (m, 4H) 3.743.77 (m, 4H) 3.82 (s, 2H) 3.94-3.98 (m, 3H) 4.39-4.44 (m, 2H) 7.08-7.13 (m, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.71-7.75 (m 2H) Ejemplo 302 1 -{4-r6-Metoxi-7-(2-piperidin-1-iletox¡)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-d pirazol-3-inphenoxi}acetona El Ejemplo 302 se sintetizó en una forma similar como el Ejemplo 30 F, substituyendo (1 metil-pirrolidin-2-il)-propan-1 -ol con 1-hidroxi-propan-2-ona (19 mg, 41%). MS (ESI) m/z 462 (? + ?)?? NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.58 (m, 1H) 1.79-1.91 (m, 3H) 1.97-2.06 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 3.06-3.16 (m, 2H) 3.56-3.63 (m, 2H) 3.75 (d, J = 12.16Hz, 2H) 3.81 (s, 2H) 3.95 (s, 3H) 4.39-4.44 (m, 2H) 4.79 (s, 2H) 7.06 (d, J = 9.04Hz, 2H) 7.33 (s, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.71 (d, J = 8.73Hz, 2H) Ejemplo 303 r4-(6,7-Dimetox¡-1 ,4-dihidroindenori ,2-cT irazol-3-il)fenin metano! Se mezclaron el Ejemplo 243B (70 mg, 0.20 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloropaladio (14.3 mg, 0.020 mmol), ácido 3-hidroximetil-fenilborónico (36 mg, 0.24 mmol), DME/EtOH/H20 (7:2:3, 3 mL), y una solución de 1M Na2CO (1 ml_) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 600s en un Sintetizador Smith. Después de la reacción, la mezcla se secó, y se purificó a través de HPLC para dar el producto deseado (17 mg, 26%). MS (ESI) m/z 323 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-De) d ppm 3.76 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.54 (s, 2H) 7.21 (s, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.61 (d, J = 8.29Hz, 2H) 7.74 (d, J = 8.29Hz, 2H) Ejemplo 304 3-(4-Cianofenin-6-metoxi-N-(pir¡din-4-¡lmetil)-1 ,4- dihidroindenoM ,2-c1pirazola-7-carboxamida Ejemplo 304A 4-C¡anobenzoato de fenilo Se mezclaron ácido 4-ciano-benzoico (10.0 g, 68.0 mmol), fenol (6.40 g, 68.0 mmol), DCC (14.73 g, 71.4 mmol), DMAP (0.25 g, 2.04 mmol) y éter (200 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El éter se removió. Al residuo se le agregó CH2CI2 (200 mL). El sólido se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (12.41 g, 82%). MS (DCI/NH3) m/z 224 ( + H) + ; 1H N R (300 Hz, CDCI3) d ppm 7.19-7.25 (m, 2H) 7.31 (m, 1H) 7.41-7.50 (m, 2H) 7.80-7.85 (m, 2H) 8.29-8.34 (m, 2H) Ejemplo 304B Trif luorometansulfonato de 6-metox¡-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden- 5-ilo A la solución del Ejemplo 144B (4.86 g, 27.3 mmol) en THF (136 mL) a temperatura ambiente se le agregó NaH al 95% (0.690 g, 27.3 mmol). La temperature se elevó a 40°C. Después de 0.5 horas, se agregó N-feniltrifluorometansulfonimida (11.69 g, 27.3 mmol). La temperature se mantuvo a 40°C durante la noche bajo N2. El THF se removió. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el compuesto del título (8.47 g, 100%). MS (DCI/NHg) m/z 311 ( + H) + ; 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d ppm 2.69-2.76 (m, 2H) 3.11-3.18 (m, 2H) 4.01 (s, 3H) 7.07 (s, 1H) 7.60 (s, 1H) Ejemplo 304C Acido 6-metoxi-3-o oindan-5-carboxílico Se mezclaron el Ejemplo 304B (8.47 g, 27.3 mmol), PdC12(dppf) (0.21 g, 0.331 mmol), trietilamina (19.0 mL, 136.5 mmol), THF (200 mL) y agua (50 mL) y se agitaron a temperatura ambiente bajo N2 durante 10 minutos. Después el sistema de reacción se cargó con CO (35.15 kg-cm2). La temperature se elevó a 110°C durante 16 horas. Los solventes se removieron, y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (5.35 g, 95%). MS (ESI) m/z 207 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.63-2.69 (m, 2H) 3.10-3.16 (m, 2H) 3.99 (s, 3H) 6.99 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) Ejemplo 304D 6-Metoxi-3-oxoindan-5-carboxilato de metilo El Ejemplo 304C (5.35g, 25.94 mmol) se disolvió en metanol (100 mL). Se agregó H2S04 concentrado (10 gotas). La mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, y el metanol se removió. Se agregaron una solución saturada de NaHC03 (100 ml_) y CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se separó, y se secó con MgS04. La solución orgánica se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (3.00 g, 48%). MS (DCI/NH3) m/z 221 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.66-2.73 (m, 2H) 3.15-3.22 (m, 2H) 3.87 (s, 3H) 3.98 (s, 3H) 7.26 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) Ejemplo 304E 3-(4-Cianofenil)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindenon,2-cl pirazol-7- carboxilato de metilo Se mezclaron el Ejemplo 304D (0.92 g, 4.18 mmol), el Ejemplo 304A (1.74 g, 6.27 mmol), 95% NaH (0.32 g, 12.54 mmol) y benceno (50 mL), y se calentaron a reflujo durante la noche. Se removió el benceno. Se agregaron etanol (50 mL), ácido acético (3 mL) y monohidrato de hidrazina (3 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió, y los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (50 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (10 mLx3) y acetato de etilo (10 mLx3), y se secó para dar el intermediario anterior (0.925 g, 64%). MS (ESI) m/z 346 (M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.82 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 3.97 (s, 2H) 7.44 (m, 1H) 7.87-8.05 (m, 5H) 13.42 (m, 1H) Ejemplo 304F Acido 3-(4-cianofenil)-6-metox¡-1 ,4-dihidro¡ndenoH,2-clpirazol-7- carboxílico El Ejemplo 304E (0.925 g, 2.66moles) se disolvió en DMF (90 ml_). A esta solución se le agregó una solución de LiOH (1.28 g, 54 mmol) en agua (10 ml_). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Todos los solventes se removieron una bomba de vacío. Se agregó una solución de 2N HCI hasta que el pH fue igual a 2. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua (2 ml_x2), y se secó para dar el intermediario anterior (0.75 g, 72%). MS (ESI) m/z 332 (M + H) + ; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.90 (s, 3H) 3.96 (s, 2H) 7.41 (s, 111) 7.92 (s, 1H) 7.94-8.00 (m, 4H) Ejemplo 304G 3-(4-Cianofenil)-6-metoxi-N-(p¡r¡din-4-ilmetin-1,4- dihidroindenon ,2-clp¡razol-7-carboxam¡da El Ejemplo 304F (50 mg, 0.136 mmol), PiBrop (65.3 mg, 0.140 mmol), O-piridin-4-il-metilamina (15 m g, 0.14 mmol), DIEA (49 pL, 0.28 mmol) y DMF (2 mL) se mezclaron, y se agitaron durante la noche. El solvente se removió. El residuo se lavó con agua (2 mLx2), metanol (2 ml_x2) y acetato de etilo (2 ml_x2), y se secó para dar el compuesto del título (20 mg, 35%). MS (ESI) m/z 422 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.89 (s, 2H) 3.99 (s, 3H) 4.56 (d, J=5.93Hz, 2H) 7.34 (d, J = 5.30 Hz, 2H) 7.45 (s, 1H) 7.948.00 (m, 5H) 8.52 (d, J = 4.05Hz, 2H) 8.86 (s, 1H) 13.39 (s, 1H) Ejemplo 305 3-(4-C¡anofenil)-N-(trans-4-hidrox¡ciclohexil)-6-metox¡-1,4- díhidroindenoM,2-c1pirazol-7-carboxamida El Ejemplo 305 se sintetizó en una forma similar a la del Ejemplo 304G, substituyendo O-piridin-4-il-metilamina con trans-4- amino-ciclohexanol (9 mg, 15%). MS (ESI) m/z 429 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.22-1.40 (m, 4H) 1.81-1.93 (m, 4H) 3.43 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 3.90-4.05 (m, 5H) 7.40 (m, 1H) 7.948.00 (m, 5H) 13.37 (m, 1H) Ejemplo 3Q6 4-r6-Metoxi-7-(pirid¡n-3-ilmetoxi)-1 ,4-dih¡droindenori .2 -el pirazol- 3-illbenzonitrilo Ejemplo 306A 4-Bromobenzoato de fenilo Se mezclaron ácido 4-bromo-benzoico (32.83 g, 163.3 mmol), fenol (15.37 g, 163.3 mmol), DCC (35.38 g, 171.46 mmol), DMAP (0.40 g, 4.9 mmol) y éter (500 ml_), y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. El éter se removió. Se agregó CH2CI2 (1 L). La suspensión se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó a 'través de cromatografía de vaporización instantánea para dar ei intermediario anterior (33.14 g, 73%). MS (DCI/NH) m/z 278 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.18-7.23 (m, 2H) 7.29 (d, J = 7.46Hz, 1H) 7.407.47 (m, 2H) 7.63-7.69 (m, 2H) 8.04-8.09 (m, 2H) Ejemplo 306B 5-Metoxi-6-(piridin-3-ilmetoxi)indan-1-ona Se mezclaron el Ejemplo 144B (1.00 g, 5.61 mmol), clorhidrato de 3-clorometil-piridina (1.84 g, 11.22 mmol), K2C03 (3.88 g, 28.10 mmol) y acetona (50 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción después se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (1.23 g, 81%). MS (ESI) m/z 270 (M + M + ); H NMR (300 Hz, CD3OD) d ppm 2.62-2.67 (m, 2H) 3.043.11 (m, 2H) 3.95 (s, 3H) 5.19 (s, 2H) 7.13 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.46 (dd, J = 7.80, 4.07Hz, 1H) 7.96 (m, 1H) 8.50 (dd, J=4.92, 1.53Hz, 1H) 8.65 (d, J = 1.36Hz, 1H).
Ejemplo 306C 3-(4-Bromofenil)-6-metoxi-7-(piridin-3-ilmetoxi)-1 ,4- dihidroindenorM ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 306B (1.10 g, 4.08 mmol), el Ejemplo 306A (2.26 g, 8.17 mmol), 95% NaH (0.41 g, 16.34 mmol) y benceno (100 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo durante 3 horas. El solvente se removió. Se agregaron etanol (100 mL), ácido acético (3 mL) y monohidrato de hidrazina (3 mL). La mezcla se llevó a reflujo durante otras 2 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (100 mL). La suspensión se filtró, se lavó con agua (30 mLx3), acetato de etilo (30 mLX3), y se secó para dar el producto anterior (1.70 g, 93%). MS (ESI) m/z 449 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm. 3.76 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 5.22 (s, 2H) 7.25 (s, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.43 (dd, J = 7.83, 4.76Hz, 1H) 7.60-7.80 (m, 4H) 7.88 (d, J = 7.98Hz, 2H) 8.54 (dd, J = 4.91, 1.53Hz, 1H) 8.68 (d, J = 1.84Hz, 1 H) 13.08 (s, 1 H).
Ejemplo 306D 4-r6-Metoxi-7-(piridin-3-ilmetoxi)-1,4-dihidroindenoM,2-cl pirazol- 3-illbenzonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 306C (75 mg, 0.167 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.0167 mmol), Zn(CN)2 (230 mg, 2.00 mmol) y DMF (4 mL), se bombearon con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (40.0 mg, 61%). MS (ESI) m/z 395 (M + H)+; 1H N MR (400 MHz, DMSO-DB) d ppm 3.84 (s, 2H) 3.86 (s, 3H) 5.36 (s, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.92 (dd, J = 7.82, 5.37Hz, 1H) 7.96 (s, 4H) 8.44 (d, J = 7.98Hz, 1H) 8.81 (d, J = 4.91Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) Ejemplo 307 4-{7-r2-(Dimetilamino)etoxi1-6-metoxi-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-cl pirazol-3-il}benzonitril Ejemplo 307A 6-r2-(Dimetilamino)etox¡l-5-metox¡¡ndan-1 -o na Se mezclaron el Ejemplo 144B (1.00 g, 5.61 mmol), clorhidrato de (2-cloro-et¡l)-dimetil-amina (1.62 g, 11.22 mmol), K2C03 (3.88 g, 28.10 mmol) y acetona (50 mL) se agitaron, y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción después se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (1.20 g, 86%). MS (ESI) m/z 250 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.37 (s, 6H) 2.62-2.68 (m, 2H) 2.82 (t, J = 5.43Hz, 2H) 3.05-3.10 (m, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.14 (t, J = 5.43Hz, 2H) 7.09 (s, 1H) 7.19 (s, 1H).
Ejemplo 307B N-(2-f r3-(4-Bromofenil)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindenon ,2-dpirazol- 7-¡Hoxi)etil)-N,N-dimet ¡lamina Se mezclaron el Ejemplo 307A (0.678, 2.69 mmol), el Ejemplo 306A (1.498, 5.38 mmol), NaH al 95% (0.27 g, 10.7 mmol) y benceno (100 mL) se agitaron, y se calentaron a reflujo durante 3 horas. El solvente se removió. Se agregaron etanol (100 mL), ácido acético (3 mL) y monohidrato de hidrazina (3 mL). La mezcla se llevó a reflujo durante otras 2 horas. Todos los solventes se removieron a través de una bomba de vacío. Al residuo se agregó metanol (100 mL) y K2C03 (10 g). La suspensión se agitó durante 1 hora, y se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (0.94 g, 82%). MS (ESI) m/z 429 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2.39 (s, 6H) 2.83 (t, J = 5.46Hz, 2H) 3.71 (s, 2H) 3.88 (s, 3H) 4.18 (t, J = 5.61Hz, 2H) 7.20 (s, 1 H) 7.30 (s, 1H) 7.61 (d, J = 8.42Hz, 2H) 7.65 (d, J = 8.42Hz, 2H) Ejemplo 307C 4-{7-r2-(Dimetilamino)etoxi1-6-metox¡-1 ,4-dihidroindenoH,2-c1 pirazol-3-il}benzonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 307B (73 mg, 0.170 mmol), Pd(PFh3)4 (20 mg, 0.0167 mmol), Zn(CN)2 (230 mg, 2.00 mmol) y D F (4 mL), se purgaron con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (38.0 mg, 60%). MS (ESI) m/z 375 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.07 (s, 6H) 3.61-3.67 (m, 2H) 3.88 (s, 2H) 3.97 (s, 3H) 4.40-4.47 (m, 2H) 7.37 (s, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.85 (d, J = 8.29 Hz, 2H) 7.94 (d, J = 8.29Hz, 2H) Ejemplo 308 4-r6- etoxi-7-( ir¡din-4-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindenori,2-c1 irazol- 3-¡llbenzonitrilo Ejemplo 308A 5-Metoxi-6-(piridin-4-¡lmetoxi)¡ndan-1 -o na Se mezclaron el Ejemplo 144B (1.00 g, 5.61 mmol), clorhidrato de 4-ciorometil-piridina (1.84 g, 11.22 mmol), K2C03 (3.88 g, 28.10 mmol) y acetona (50 mL) se agitaron, y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción después se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (1.44 g, 95%). MS (ESI) m/z 270 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.62-2.68 (m, 2H) 3.06-3.10 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 5.22 (s, 2H) 7.14 (s, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.54 (d, J = 6.10Hz, 2H) 8.515.55 (m, 2H) Ejemplo 308B 3-(4-Bromofenil)-6-metoxi-7-(piridin-4-ilmetoxi)-1 ,4- dihidroindenoM ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 308A (0.54 g, 2.00 mmol), el Ejemplo 306A (1.11 g, 4.00 mmol), NaH al 95% (0.38 g, 16.0 mmol) y benceno (70 mL) se agitaron, y se calentaron a reflujo durante la noche. El solvente se removió. Se agregaron etanol (70 mL), ácido acético (3 mL) y monohidrato de hidrazina (3 mL). La mezcla se llevó a reflujo durante otras 2 horas. Todos los solventes se removieron a través de una bomba de vacío. Al residuo se le agregó agua (100 mL). La suspensión se filtró, se lavó con agua (20 mLx3) y acetato de etilo (20 mLx3), y se secó para dar el producto anterior (0.82 g, 91%). MS (ESI) m/z 449 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.76 (s, 2H) 3.87 (s, 3H) 5.27 (s, 2H) 7.25-7.33 (m, 2H) 7.47 (d, J = 6.14Hz, 2H) 7.71 (s, 4H) 8.55-8.62 (m, 2H) 13.08 (s, 1H) Ejemplo 308C 4-r6-Metoxi-7-(piridin-4-¡lmetoxi)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cl pirazol- 3-il1ben2onitrilo Se mezclaron el Ejemplo 308B (75 mg, 0.167 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.0167 mmol), Zn(CN)2 (0.230 g, 2.00 mmol) y D F (4 mL) se purgaron con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. Se agregó DMSO (2.5 mL), y la suspensión se agitó durante 0.5 hora. El precipitado después se filtró, se lavó con agua (5 mLx3) y acetato de etilo (5 mLx3), y se secó al vacuo para dar el compuesto del título (35 mg, 53%). MS (ESI) m/z 395 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.84 (s, 2H) 3.88 (s, 3H) 5.28 (s, 2H) 7.28 (s, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.47 (d, J = 6.10Hz, 2H) 7.92-8.01 (m, 4H) 8.60 (d, J = 5.76Hz, 2H) 13.30 (s, 1H) Ejemplo 309 4'-r6-Metoxi-7-(trif luorometox¡)-1 ,4-dih¡dro¡ndenof1,2-cl irazol-3- ¡n-1.1'-bífen¡l-4-ol Ejemplo 309A Ditiocarbonato de 0-(6-metoxi-3-oxo-2.3-dihidro-1 H-inden-5-il) S- metilo A una solución agitada del Ejemplo 144E (1.18 g, 6.6 mmól) en DMF (60 mL) se agregó lentamente NaH al 95% (0.20 g, 7.95 mnol) at 0°C. Después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó CS2 (0.79 mL, 13.2 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente antes de agregar gota a gota yodometano (0.49 mL, 7.92 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Todos los solventes se removieron. El residuo se separó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (0.80 g, 45%). MS (DCI/NH3) m/z 269 (M + H)+¡ 1H MR (300 Hz, CDCI3) d ppm 2.65-2.74 (m, 5H) 3.09-3.17 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 7.01 (s, 1H) 7.44 (s, 1H) Ejemplo 309B 5- etoxi-6-(trifluorometoxn indan-1-ona A la suspensión de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (0.83 g, 2.91 mmol) en CH2CI2 en un matraz secado con llamas a -78°C se le agregó 70% HF/piridina (2 mL) gota a gota. A esta mezcla se le agregó el Ejemplo 309A (0.26 g, 0.97 mmol) en diclorometano (5 mL). Después el baño de hielo seco se reemplazó con un baño de una solución de NaCI enfriada con hielo. La mezcla de color rojo-café se agitó durante 0.5 hora, y se diluyó con éter etílico. Se utilizó NaHS03/NaHC03/NaOH para ajustar el pH a 10. Se agregó éter etílico (100 mL) para extraer el producto. La solución extracción se secó con MgS04 concentrado, y separó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (79.7 mg, 33%). MS (APCI) m/z 247 (M + H) + Ejemplo 309C 3-(4-Bromofenin-6-metox'i-7-(trifluorometoxn-1 ,4-dihidroindeno M ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 309B (80 mg, 0.325 mmol), el Ejemplo 306A (180 mg, 0.65 mmol), NaH al 95% (66 mg, 2.60 mmol), y benceno (10 ml_) y se llevó a reflujo durante la noche. Después todo el solvente se removió. Al residuo se le agregaron etanol (10 mL), ácido acético (2 mL), y monohidrato de hidrazina (2 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La purification de cromatografía de vaporización instantánea se utilizó para dar el intermediario anterior (45.3 mg, 33%). MS (APCI) m/z 425 (M+H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.89 (s, 2H) 3.92 (s, 3H) 7.68-7.75 (m, 4H) 7.83-7.89 (m, 2H) Ejemplo 309D 4'-f6-Metoxi-7-(trif luorometoxH-j ,4-dihidroindenof ,2-cl pirazol-3- ilM.1'-bifenil-4-ol Se mezclaron el Ejemplo 309C (41.6 mg, 0.098 mmol), diclorobis (trifenilfosfina)paladio (6.9 mg, 0.0098 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (16.2 mg, 0.118 mmol), D ME/EtOH/H20 (7:2:3, 3 mL), y una solución de 1M Na2C03 (1 mL), se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (9.0 mg, 42%). MS (ESI) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.88-3.95 (m, 5H) 6.87 (d, J = 8.90 Hz, 2H) 7.52 (s, 1H) 7.557.58 (m, 3H) 7.72 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.84 (d, J = 8.61Hz, 2H) Ejemplo 312 4'-(6- orfolin-4-il-1 ,4-dihidroindenoM ,2-c1pirazol-3-il)-1 ,1 '- bif enil-4-?? Ejemplo 312A 5-Morfolin-4-ilindan-1 -ona Una mezcla of 5-bromo-1 -indanona (0.76 g, 3.60 mmol), Cs2C03 (1.64 g, 5.04 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0.09 mmol), BINAP (112 mg, 0.18 mmol), morfolina (0.94 mL, 10.8 mmol) y THF (15 mL) se bombeó con N2 durante 0.5 hora y después se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterio (0.40 g, 51.1%). MS (ESI) m/z 218 (M + H) + ; H MR (300 MHz, CD3OD) d ppm. 2.59-2.65 (m, 2H) 3.03-3.10 (m, 2H) 3.34-3.40 (m, 4H) 3.79-3.85 (m, 4H) 6.95 (s, 1H) 6.99 (m, 1H) 7.57 (d, J = 8.48Hz, 1 H).
Ejemplo 312B 3-(4-Bromofenil)-6-morpholin-4-il-1 ,4-dihidroindenoH ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 312A (0.390 g, 1.80 mmol), el Ejemplo 306A (0.746 g, 2.69 mmol), NaH al 95% (0.136 g, 5.38 mmol) y beceno (40 mL) y se llevaron a reflujo durante 3 horas. Después todo el benceno se removió. Al residuo se le agregaron etanol (30 ml_), ácido acético (2.5ml_) y monohidrato de hidrazina (2.5 ml_). La mezcla se llevó a reflujo durante horas. Una vez más, todos los reactivos líquidos se removieron utilizando una bomba de vacío. Se agregó agua (50 mL). El precipitado se lavó con agua (20 ml_x2) y acetato de etilo (10 mLx2), y se secó al vacío para dar el intermediario anterior (0.464 g, 65%). MS (ESI) m/z 396 (M+H)+; H NMR (300 MHZ, DMS-D6) d ppm 3.13-3.20 (m, 4H) 3.73-3.81 (m, 6H) 6.95 (dd, J = 8.48, 2.37Hz, 1H) 7.19 (d, J=2.03Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.14Hz, 1H) 7.68 (d, J = 8.48 Hz,2H) 7.65-7.80 (m, 2H) 13.03 (s, 1H) Ejemplo 312C 4'-(6- orfolin-4-il-1 ,4-dihidroindenori ,2-clpirazol-3-in-1 ,1'- bifenil-4-ol Se mezclaron el Ejemplo 312B (60 mg, 0.151 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (25 mg, 0.182 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (10.6 mg, 0.015 mmol), DME/EtOH)H20 (7:2:3, 3 mL) y una solución de 1 M Na2C03 (1 mL) se taparon, y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (29 mg, 47%). MS (ESI) m/z 410 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.14-3.21 (m, 4H) 3.73-3.81 (m, 4H) 3.83 (s, 2H) 6.87 (d, J = 8.73Hz, 2H) 6.96 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.51 (d, J = 8.42Hz 1H) 7.56 (d, J = 8.73Hz, 2H) 7.71 (d, J = 8.42Hz, 2H) 7.82 (d, J = 8.42Hz, 2H) 9.56 (s, 1H).
Ejemplo 313 3-Metoxi-4'-(6-morfolin-4-il-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-cl pirazoi-3-iQ- 1,1'-bifenil-4-ol El Ejemplo 313 se sintetizó en una forma similar a la del Ejemplo 312C, substituyendo ácido (4 hidroxifenil)boróníco con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (41 mg, 62%) MS (ESI) m/z 440 (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.14-3.21 (m, 4H) 3.73-3.81 (m, 4H) 3.83 (s, 2H) 3.88 (s, 3H) 6.87 (d, J = 8.11Hz, 1H) 6.97 (dd, J = 8.58, 2.03Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 8.11, 2.18Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.26 (d, J = 1.87Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.42Hz, 1H) 7.75 (d, J = 8.42Hz, 2H) 7.83 (d, J = 8.42Hz, 2H).
Ejemplo 314 4-(6-Morf olin-4-tl- ,4-dihidroindenon ,2-cTpirazol-3-in benzonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 312B (60 mg, 0.151 mmol), Pd(PPh3)4 (17.5 mg, 0.015 mmol), Zn(CN)2 (213 mg, 1.82 mmol), y DMF (4 mL), y se purgaron con N2 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se tapó, se agitó, y se calentó a 18°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. Después de la reacción, la mezcla de reacción se filtró, y ei filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (33 mg, 64%). MS (ESI) m/z 343 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.17-3.24 (m, 4H) 3.74-3.82 (m, 4H) 3.85 (s, 2H) 7.00 (dd, J = 8.42, 1.87Hz, 2H) 7.23 (s, 1H) 7.52 (d, J = 8.42Hz, 1H) 7.908.01 (m, 4H).
Ejemplo 315 4-r5-(6-Morfolin-4-il-1 ,4-d¡h¡dro¡ndenoM ,2-c1pirazol-3-¡n piridin-2- ill fenol Ejemplo 315A 3-(6-Cloropiridin-3-il)-6-morfolin-4-il- ,4-dihidroindenolM,2-c1 pirazol Se mezclaron el Ejemplo 312A (403 mg, 1.85 mmol), el Ejemplo 230A (963 mg, 4.63 mmol), NaH al 95% (187 mg, 7.40 mmol) y THF (20 ml_) y se agitó bajo N2 durante la noche. El THF se removió. Al residuo se le agregó etanol (60 ml_), ácido acético (3 ml_) y monohidrato de hidrazina (3 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y después se enfrió. La mezcla de reacción se concentró. Se agregó agua (30 mL). El precipitado de color amarillo claro se lavó con agua (20 mLx2) y acetato de etilo (5 mLx2), y se secí al vacío para dar el intermediario anterior (0.514 g, 79%). MS (ESI) m/z 353 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, D SO-D6) d ppm 3.13-3.19 (m, 4H) 3.72-3.78 (m, 4H) 3.82 (s, 2H) 6.95 (dd, J = 8.59, 1.53Hz, 1 H) 7.18 (s, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 8.20 (d, J = 8.29Hz, 1H) 8.81 (d, J = 2.15Hz, 1H) 13.17 (s, 1H).
Ejemplo 315B 4-í5-(6-Morfol¡n-4-il-1.4-dihidroindenoM ,2-cl irazol-3-in piridin-2- illfenol Se mezclaron el Ejemplo 315A (60 mg, 0.151 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (25 mg, 0.182 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (10.6 mg, 0.015 mmol), DME/EtOH/H20 (7/2/3, 3 mL) y 1M Na2C03 (1 mL) y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (29 mg, 47%). MS (ESI) m/z 411 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.14-3.21 (m, 4H) 3.73-3.81 (m, 4H) 3.88 (s, 2H) 6.90 (d, J = 8.73Hz, 2H) 6.98 (dd, J = 8.26, 2.03Hz, 1H) 7.23 (s, 1 H) 7.52. (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.00 (t, J = 9.04Hz, 3H) 8.24 (dd, J = 8.42,2. 8Hz, 1H) 9.00 (d, J = 1.87Hz, 1H) 9.85 (s, 1H).
Ejemplo 316 2- etoxi-4-r5-(6-morfolin-4-il-1 ,4-dihidroindenof1,2-c1 p i razo 1-3- ihpiridín-2-infenol El Ejemplo 316 se sintetizó en una forma similar como la del Ejemplo 315B, substituyendo ácido (4-h¡droxifenil)borónico con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (76 mg, 61%) MS (ESI) m/z 441 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.14-3.21 (m, 4H) 3.73-3.81 (m, 4H) 3.88 (s, 2H) 3.89 (s, 3H) 6.91 (d, J = 8.11Hz, 1H) 6.98 (dd, J = 8.42, 1.87Hz, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.52 (d, J = 8.42Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.26, 2.03Hz, 1H) 7.74 (d, J = 1.87Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.23 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 9.01 (d, J = 2.18Hz, 1H).
Ejemplo 317 5-(6-Morfolin-4-il-1 ,4-dihidroindenon ,2-c1 irazol-3-il) piridin-2- carbonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 315A (100 mg, 0.283 mmol), Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.0283 mmol), Zn(CN)2 (332 mg, 2.83 mmol), y DMF (4 mL) y se bombeó con N2 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó, y se calentó 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. Después de la reacción, la solución se filtró, y el solvente se removió. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (39 mg, 40%). S (ESI) m/z 344 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.14-3.21 (m, 4H) 3.73-3.81 (m, 4H) 3.89 (s, 2H) 6.98 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 7.22 (d, J = 1.56Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.t Hz, 1H) 8.13 (d, J = 8.11Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.11, 2.18Hz, 1H) 9.15 (d, J = 1.56Hz, 1H).
Ejemplo 318 5-(6,7-Diisopropox¡-1,4-dihidroinderioM,2-clpirazol-3-in piridin-2- carbonitrilo Ejemplo 318A 5,6-Diisopropoxi¡ndan-1-ona Se mezclaron el Ejemplo 144A (0.445 g, 2.70 mmol), 2-bromo- propano (0.64 mL, 6.77 mmol), Cs2C03 (2.20 g, 6.77 mmol) y DMF (20 mL), se agitaron, y se calentaron a 60°C durante 8 horas. La mezcla de reacción después se filtró. La solución se concentró, y se secó para dar el intermediario deseado (0.67g, 100%). S (DCI/NH3) m/z 249 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.32 (d, J = 6.10Hz, 6H) 1.38 (d,1=6.10Hz, 6H) 2.61-2.68 (m, 2H) 3.03-3.09 (m, 2H) 4.51 (m, 1H) 4.75 (m, 1H) 7.08 (s, 1H) 7.18 (s, 1H).
Ejemplo 318B 3-(6-Cloropiridin-3-il)-6,7-diisopropox¡-1, 4-dih¡droindenoM,2-cl pirazol Se mezclaron el Ejemplo 318A (0.67 g, 2.70 mmol), el Ejemplo 230A (1.12 g, 5.40 mmol), NaH al 95% (0.26 g, 10.8 mmol) y benceno (30 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo durante 4 horas. Todo el solvente se removió. Al residuo se le agregaron etanol (70 mL), ácido acético (5 mL) y monohidrato de hidrazina (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después los solventes se removieron. Se agregó agua (50 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (20 mLx3) y acetato de etilo (20 mLx3), y se secó al vacío para dar el intermediario anterior (0.60 g, 58%). MS (ESI) m/z 384 ( + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.25-1.33 (m, 12H) 3.72-3.85 (m, 2H) 4.45-4.60 (m, 2H) 7.15-7.28 (m, 2H) 7.63 (m, 1H) 8.21 (m, 1H) 8.81 (s, 1H) 13.23 (s, 1H).
Ejemplo 318C 5-(6.7-Diisopropoxi-1 ,4-dihidroindenoM ,2-c1pirazol-3-¡n iridin-2- carbonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 318B (100 mg, 0.261 mmol), Pd(PPh3)4 (30.1 mg, 0.0261 mmol), Zn(CN)2 (0.367 g, 3.126 imnol) y DMF (5 ml_), purgaron con N2, agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en el Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. La solución se concentró. Se agregó DIVISO (2.5 mL). La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo (2 mLx3), y se secó para dar el compuesto del título (19.4 mg, 20%). MS (ESI) m/z 375 (M + H) + ; 1H N R (500 Hz, D S-D6) d ppm 1.25-1.31 (m, 12H) 3.86 (s, 2H) 4.45-4.60 (m, 2H) 7.17-7.30 (m, 2H) 88.13 (m, 1H) 8.34 (m, 1H) 9.13 (en, i H) 13.39 (m, 1H).
Ejemplo 319 4-f5-(6,7-Di¡so ro oxi-1,4-dihidroindenori ,2-cT irazol-3-¡l) piridin-2-illfenol Se mezclaron el Ejemplo 318B (100 mg, 0.26 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (43 mg, 0.313 mmol), Pd(PP 3)2CI2 (18 mg, 0.026 mmol), DME/EtOH/H20 (7:2:3, 3 mL) y una solución de 1 Na2C03 (1 mL), se taparon, y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Después todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (16.4 mg, 14%). MS (ESI) m/z 442 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.24-1.31 (m, 12H) 3.81 (s, 2H) 4.46-4.57 (m, 2H) 6.89 (d, J = 8.73Hz, 2H) 7.22 (d, J = 9.36Hz, 2H) 7.95-8.01 (en, 3H) 8.20 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 8.99 (d, J = 1.87Hz, 1H) 9.80 (s, 1H).
Ejemplo 320 4-f5-(6,7-Diisopropoxi-1 ,4-dihidroindenori ,2-clpirazol-3-il) p¡ridin-2-¡n-2-metoxifenol El Ejemplo 320 se sintetizó en una forma similar como el Ejemplo 319, substituyendo ácido (4-hidroxifenil)borónico con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (65.4 mg, 53%). MS (ESI) m/z 472 (M + M + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm. 1.23-1.30 (rn, 12H) 3.82 (s, 2H) 3.88 (s, 3H) 4.464.57 (m, 2H) 6.89 (d, J = 8.42Hz, 1H) 7.22 (d, J = 9.04Hz, 2H) 7.56-7.62 (m, 3H) 7.73 (d, J = 2.18Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.20 (dd, J = 8.42,2.18Hz, 1H) 8.99 (d, J = 2.18Hz, 1H).
Ejemplo 321 5-f6-(Tetrahidro-2H-piran-4-noxn-1,4-dihidroindenof 1 ,2-cT pirazol- 3-inp¡ridin-2-carbonitrilo Ejemplo 321A 5-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)indan-1 -o na Se mezclaron 5-hidroxi-1-indanona (0.636 g, 4.30 mmol), tetrahidro-piran-4-ol (1.22 mL, 12.80 mmol), PPh3 de polímero soportado (2.864 g, 8.59 mmol), DBAD (1.978 g, 8.59 mmol) y THF (40 ml_), y se agitaron durante la noche. La mezcla se filtró, y se lavó con THF (10 ml_x3). El filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (0.85 g, 85%). MS (APCI) m/z 233 ( + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.79-1.89 (m, 2H) 2.01-2.12 (m, 2H) 2.62-2.69 (m, 2H) 3.07-3.15 (m, 2H) 3.85-4.00 (m, 4H) 4.75 (m, 1H) 6.97 (dd, J = 8.65,2.20 Hz, 1H) 7.08 (s, 1H) 7.63 (d, J = 8.48Hz, 1H) Ejemplo 321 B 3-(6-Cloro iridin-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-Hoxi)-1,4- dihidroindenoM ,2-cl irazol Se mezclaron el Ejemplo 321A (0.85 g, 3.66 rnmol), el Ejemplo 230A (1.52 g, 7.32 rnmol), 95% NaH (0.37 g: 14.64 rnmol) y benceno (40 ml_), se agitó, y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró. Al residuo se le agregó etanol (40 mL), ácido acético (5 mL) y monohidrato de hidrazina (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (50 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 mLx3) y acetato de etilo (30 mLx3), y se secó al vacío para dar el intermediario deseado (0.70 g, 28%). MS (ESI) m/z 368 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.56-1.62 (m, 2H) 1.95-2.04 (m, 2H) 3.46-3.55 (m, 2H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.62 (m, 1H) 6.99 (dd, J = 8.59,2.15Hz, 1H) 7.23 (d, J = 1.84Hz, 1H) 7.54 (d, J = 7.98Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.29Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 8.29,2.45Hz, 1H) 8.82 (d, J = 2.15Hz, 1H) 13.25 (s, 1H).
Ejemplo 321C 5-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1 ,4-dihidroindenoH ,2-clpirazol-3- illpiridin -2 -carbón it rilo Se mezclaron el Ejemplo 321B (100 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.027 mmol), Zn(CN)2 (0.383 g, 3.26 mmol) y DMF (5 mL), se purgaron con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. La solución se concentró. Se agregó DMSO (2.5 mL). La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo (2 mLx3), y se secó para dar el compuesto del título (19.4 mg, 20%). MS (ESI) m/z 359 ( + H)+; 1H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 1.56-1.62 (m, 2H) 1.94-2.03 (m, 2H) 3.46-3.54 (m, 2H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.62 (m, 1H) 7.00 (d, J = 7.49Hz, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.52 (m, 1H) 8.10 (m, 1H) 8.35 (d, J = 7.49Hz, 1H) 9.14 (s, 1H) 13.42 (m, 1H).
Ejemplo 322 4-{5-r6-(Tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilox¡)-1 ,4-dih¡droindenoM,2-cT pirazol-3-inpir¡din-2-il}fenol Se mezclaron el Ejemplo 321B (100 mg, 0.27 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (45 mg, 0.326 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (19 mg, 0.027 mmol), DME/EtOH/H20 (7:2:3, 3 mL) y 1M Na2C03 (1 mL), y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar ei compuesto del título (31.7 mg, 28%). MS (ESI) m/z 426 (M + H) + ; 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.57-1.64 (m, 2H) 1.95-2.04 (m, 2H) 3.47-3.54 (m, 2H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.63 (m, 1H) 6.87-6.71 (m, 2H) 6.99 (dd, J = 8.48, 2.37Hz, 1H) 7.24 (d, J = 2.03Hz, 1H) 7.55 (d, J = 8.14Hz, 1H) 7.948.02 (m, 3H) 8.19 (dd, J = 8.48, 2.37Hz, 1H) 9.01 (d, J = 1.70 ??,' 1H).
Ejemplo 323 2-Metoxi-4-f5-re-(tetrahidro-2H-piran-4-¡loxi)-1,4-dihidroindeno G1 ,2-cT irazol-3-il1pirtdin-2-il}fenol El Ejemplo 323 fue sintetizado en una forma similar como en el Ejemplo 322, substituyendo ácido (4 hidroxifenil)borónico con 2-metoxi~4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (56 mg, 46%). MS (ESI) m/z 456 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.58 1.66 (m, 2H) 1.942.04 (m, 2H) 3.46-3.53 (m, 2H) 3.843.92 (m, 4H) 4.63 (m, 1H) 6.90 (d, J = 8.48Hz, 1H) 6.99 (dd, J = 8.48, 2.37Hz, 1H) 7.25 (d, J = 2.37Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.48Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.14, 2.03Hz, 1H) 7.75 (d, J = 2.03Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.48Hz, 1H) 8.20 (dd, J = 8.65, 2.15Hz, 1H) 9.01 (d, J = 2.37Hz, 1H) 9.35 (s, 1H).
Ejemplo 324 5-(6-lsopropoxi-1 ,4-di idroindenon .2-cTpirazol-3-il) piridin-2- carbonitrilo Ejemplo 324A 6-Cloronicotinato de fenilo Se mezclaron ácido 6-cloro-nicotínico (31.67 g, 201 mmol), fenol (18.92 g, 201 mmol), DCC (43.55 g, 211 mmol), DMAP (0.737 g, 6.03 mmol) y éter (500 mL), y se agitaron bajo N2 a temperatura ambiente durante 3 días. Después el éter se removió. Al residuo se le agregó CH2CI2 (1000 mL). El precipitado de urea se filtró. La solución se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario deseado (37 g, 79%). MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.19-7.34 (m, 3H) 7.41-7.53 (m, 3H) 8.39 (dd, J = 8.14,2.37Hz, 1 H) 9.17 (d, J = 2.03Hz, 1 H).
Ejemplo 324B 5-lsopropoxiindan-1-ona Se mezclaron 5-hidroxi- -indanona (0.665 g, 4.68 mmol), 2-bromo-propano (0.88 mL, 9.36 mmol), Cs2C03 (3.05 g, 9.36 mmol) y D F (50 mL), se agitaron, y se calentaron a 60°C durante la noche. La reacción se filtró. La solución se concentró, y se secó para dar el intermediario anterior (0.89 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 191 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm. 1.35 (d, J = 6.10Hz, 6H) 2.62-2.69 (m, 2H) 3.07-3.15 (m, 2H) 4.75 (m, 1H) 6.91 (dd, J = 8.48, 2.03Hz, 1 H) 7.01 (s, 1H) 7.61 (d, J = 8.48Hz, 1H).
Ejemplo 324C (A-833748. 0) 3-(6-Clorop¡ridín-3-¡0-6-ísopropoxi-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cl pirazol Se mezclaron el Ejemplo 324B (0.89 g, 4.68 mmol), el Ejemplo 324A (1.64 g, 7.02 mmol), NaH al 95% (0.355 g, 14.64 mmol) y benceno (50 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró. Al residuo se le agregó etanol (150 mL), ácido acético (10 mL) y monohidrato de hidrazina (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (100 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 mLx3) y acetato de etilo (30 mLx3), y se secó al vacío para dar el intermediario 58C (1.01 g, 66%). MS (ESI) m/z 326 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-De) d ppm 1.30 (d, J = 6.24Hz, 6H) 3.85 (s, 2H) 4.66 (m, 1H) 6.93 (dd, J = 8.11, 2.18Hz, 1H) 7.16 (d, J = 2.18Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.11Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8. I 1Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 8.11, 2.50 Hz, 1H) 8.82 (d, J = 2.50 Hz, 1H) 13.24 (s, 1H).
Ejemplo 324D 5-(6-lsopropoxi-1,4-d¡hidroindenori ,2-cT irazol-3-il) iridin-2- carbonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 324C (100 mg, 0.31 mmol), Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.031 mmol), Zn(CN)2 (0.43g, 3.68 mmol) y D F (5 mL), se bombearon con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en el Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. Al residuo se le agregó DIVISO (2.5 mL). La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo (2 mLx3), y se secó para dar el compuesto del título (53.6 mg, 55%). MS (ESI) m/z 317 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.30 (d, J = 6.24Hz, 6H) 3.89 (d, J = 14.66Hz, 2H) 4.67 (m, 1H) 6.94 (d, J = 8.11Hz, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.36 (dd, J = 8.11 , 1.87Hz, 1H) 9.15 (s, 1H) 13.43 (s, 1H).
Ejemplo 325 4-r5-(6-lsopropoxi-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-clpirazol-3-inpiridin-2- illfenol Se mezclaron el Ejemplo 324C (100 mg, 0.31 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónlco (51 mg, 0.37 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (22 mg, 0.031 mmol), D E/EtOH/H20 (7/2/3, 3 mL) y 1 Na2C03 (1 ML), se taparon, y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (43 mg, 36%). MS (ESI) m/z 384 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.30 (d, J = 5.93Hz, 6H) 3.89 (s, 2H) 4.67 (m, 1H) 6.89 (d, J = 8.73Hz, 2H) 6.92 (dd, J = 8.11, 2.18Hz, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.54 (d, J = 8.11Hz, 1H) 7.96 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.00 (d, J = 8.73Hz, 2H) 8.18 (dd, J = 8.26,2.34Hz, 1 H) 9.01 (d, J = 2.18Hz, 1H) 9.75 (s, 1H).
Ejemplo 326 4-r5-(6-lsopropoxi-1 ,4-dihidroindenoH ,2-cTp¡razol-3-M)piridin-2- ¡ll-2-metoxifenol El Ejemplo 326 fue sintetizado en una forma similar como en el Ejemplo 325, substituyendo ácido (4-hidroxifenil)borónico con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (72 mg, 56%). MS (ESI) m/z 414 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, D SO-D6) d ppm 1.30 (d, J = 5.93Hz, 6H) 3.89 (s, 5H) 4.66 (m, 1H) 6.90 (d, J = 8.11Hz, 1H) 6.93 (dd, J = 8.26, 2.34Hz, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.55 (d, J = 8.42Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.26, 2.03Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 2.18Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.21 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 9.01 (d, J = 2.18Hz, 1H) 9.35 (s, 1H).
Ejemplo 327 5-(6,7-Dietoxi-1,4-dihidroindenoM ,2-cTpirazol-3-¡l)piridín-2 carbonitrilo Ejemplo 327A 5.6-Dietoxündan-1 - o na Se mezclaron el Ejemplo 144A (0.56 g, 3.41 mmol), bromoetano (2.55 mL, 34.1 mmol), Cs2C03 (3.33 g, 10.23 mmol) y DMF (20 mL), se agitaron, y se calentaron a 60°C en un tubo tapado a alta presión durante la noche. La reacción después se filtró. La solución se concentró, y se secó para dar el intermediario deseado (0.75 g, 100%). MS (APCl) m/z 221 (M + H) + .
Ejemplo 327B 3-(6-Cloropiridin-3-il)-6.7-dietoxi-1 ,4-dihidroindenoM ,2 -el p i razo i Se mezclaron el Ejemplo 327A (0.75 g, 3.41 mmol), el Ejemplo 324A (1.60 g, 6.82 mmol), 95% NaH (0.344 g, 13.64 mmol) y benceno (50 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla después se concentró. Al residuo se le agregaron etanol (150 mL), ácido acético (10 mL) y monohidrato de hidrazina (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (100 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 mLx3) y acetato de etilo (30 mLx3), y se secó al vacío para dar el intermediario anterior (0.57 g, 47%). MS (ESI) m/z 356 ( + H) + ; 1H NMR (500 MHz, D SO-D6) d ppm 1.36 (q, J = 6.86Hz, 6H) 3.78 (s, 2H) 4.00-4.13 (m, 4H) 7.21 (d, J = 9.04Hz, 2H) 7.64 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.20 (dd, J = 8.27, 2.34Hz, 1H) 8.81 (d, J = 2.18Hz, 1H) 13.17 (s, 1H).
Ejemplo 327C 5-(6l7-Dietox¡-1.4-dih¡droindenori,2-clpirazol-3-il)piridin-2- carbonitrilo .Se mezclaron el Ejemplo 327B (100 mg, 0.281 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.028 mmol), Zn(CN)2 (0.40 g, 3.37 mmol) y. D F (5 mL), se bombearon con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. La solución se concentró. Al residuo se le agregó DIVISO (2.5 mL). La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo (2 ml_x3), y se secó para dar el compuesto del título (82.1 mg, 84%). MS (ESI) m/z 347 (M + H) + ; H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.32-1.41 (m, 6H) 3.78-3.88 (en, 2H) 4.04-4.14 (m, 4H) 7.15-7.28 (m, 2H) 7.57 (m, 1H) 8.13 (m, 1H) 8.34 (t, J = 7.52Hz, 1H) 9.15 (m, 1H) 13.36 (s, 1H).
Ejemplo 328 4-r5-í6,7-D¡etox¡-1.4-dih¡dro¡ndenoM ,2-clpirazol-3-il)piridin-2-¡ll fenol Se mezclaron el Ejemplo 327B (100 mg, 0.281 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (46 mg, 0.34 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (20 mg, 0.0281 mmol), D E/EtOH/H20 (7:2:3, .3 mL) y una solución de 1 NaC03 (1 mL), y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (34 mg, 29%). MS (ESI) m/z 414 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.33-1.40 (m, 6H) 3.82 (s, 2H) 4.05-4.15 (m, 4H) 6.77-6.81 (m, 2H) 7.23 (d, J = 6.14Hz, 2H) 7.98-8.02 (m, 3H) 8.19 (dd, J = 8.29,2.46Hz, 1H) 9.00 (d, J = 1.53Hz, 1H) 11.13 (s, 1H).
Ejemplo 329 4-r5-(6,7-D¡etox¡-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cTpirazol-3-¡l)p¡rid¡n-2-¡n- 2-metoxifenol El Ejemplo 329 fue sintetizado en una forma similar como en el Ejemplo 328, substituyendo ácido (4- idroxifenil)borónico con 2- metox¡-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolari-2-il)-fenol (47 mg, 38%). MS (ESI) m/z 444 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.33-1.40 (m, 6H) 3.82 (s, 2H) 3.89 (s, 3H) 4.05-4.15 (m, 4H) 6.90 (d, J = 8.29Hz, 114) 7.23 (d, J = 6.14Hz, 2H) 7.60 (dd, J = 8.29, 2.15Hz, 1H) 7.72 (m, 1H) 8.03 (d, J = 8.29Hz, 1H) 8.19 (dd, J = 8.44, 2.30 Hz, 1H) 9.01 (d, J = 1 ,84Hz, 1 H).
Ejemplo 330 5-f6,7-Bis(dif luorometoxi)-1 ,4-dihidroindenof 1 ,2-c1pirazol-3- ¡npiridin-2-carbonitrilo Ejemplo 330A 5.6-Bis(difluorometoxi)indan-1-ona Se mezclaron el Ejemplo 144A (1.266 g, 7.71 mmol), 2C03 (4.26 g, 30.84 mmol) y DMF (100 mL) y se agitaron. Se introdujo CICHF2 (5.624 kg/cm2) a la reacción. La temperature se fijó a 85°C durante 2 horas. Después de la reacción, la alta presión fue liberada. El solvente se removió. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (1.10 g, 54%). MS (ESI) m/z 265 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.69-2.76 (m, 2H) 3.133.20 (m, 2H) 6.61-7.27 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 7.55 (s, 1H).
Ejemplo 330B (A-835801. 0) 3-f6-Clorop¡ridin-3-il)-6.7-bis(d¡fluorometoxi^-1.4- dihidroindenofl ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 330A (0.55 g, 2.08 mmol), el Ejemplo 324A (0.974 g, 4.16 mmol), 95% NaH (0.21 g, 8.32 mmol) y benceno (50 mL), se agitaron, y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla después se concentró. Al residuo se le agregaron etanol (50 mL), ácido acético (5 mL) y monohidrato de hidrazina (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (100 mL). El precipitado se filtró, y se lavó con agua (30 mLx3). El sólido además se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (89 mg, 11%). S (ESI) m/z 400 (M + H)+ Ejemplo 330C 5-r6,7-Bis(difluorometoxi)-1 ,4-dihídroindeno[1 ,2-cl irazol-3- in 'ir'idin-2-carbonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 330B (30 mg, 0.075 mmol), Pd(PPh3)4 (8.7 mg, 0.0075 mmol), Zn(CN)2 (106 g, 0.901 mmol) y DMF (2 mL), se bombearon con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. La solución se concentró. Al residuo se le agregó DIVISO (2.5 mL). La suspensión se filtró. El precipitado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el compuesto del título (22.7 mg, 78%). MS (ESI) m/z 400 (M + H)+; 1H NMR, (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 4.02 (s, 2H) 6.99-7.57 (m, 2H) 7.62 (s, 2H) 8.18 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 8.39 (dd, J = 8.14, 2.37Hz, 1 H) 9.18 (d, J = 2.03Hz, 1H) 13.74 (s, 1H).
Ejemplo 331 4-(5-r6,7-Bis(d¡fluorometoxi)-1,4-dihidro¡rtdenoM ,2-clpirazol-3- il1pir¡d¡n-2-íl}fenol Se mezclaron el Ejemplo 330B (30 mg, 0.075 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (12.4 mg, 0.090 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (5.2 mg, 0.0075 mmol), D E/EtOH/H20 (7/2/3, 2.25 mL) y 1M Na2C03 (0.75 mL), y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (24 mg, 70%). MS (ESI) m/z 458 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.99 (s, 2H) 6.85-6.92 (m, 2H) 6.98-7.57 (m, 2H) 7.60-7.64 (m, 2H) 7.98-8.04 (m, 2H) 8.18 (m, 1H) 9.03 (d, J = 2.71Hz, 1H) 9.79 (s, 1H).
Ejemplo 332 5-G6-? H-1,2,4-tr¡azol-1-¡lmetil)-1,4-dihidro¡ndenori,2-cTpirazol-3- illpiridin-2-carbonitrilo Ejemplo 332A 5'-Bromo-2',3'-di ¡droes irof1,3-dioxolane-2,1'-indenol Una mezcla de 5-bromo-1 -indanona (13.0 g, 61.8 mmol), ácido p-toluensulfónico (23 mg, 0.12 mmol) y glicol etilénico (27.6 mi., 494.6 mmol) en benceno (140 mL) se llevó a reflujo durante 24 horas,' utilizando una trampa de D.ean-Stark para remover el agua. La mezcla se enfrió, se vació en bicarbonato de sodio al 5% en exceso y se extrajo con tolueno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron, y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columa de vaporización instantánea utilizando diclorometano como la fase móvil para dar el intermediario anterior. MS (DCWNH3): m/z 254, 256 ( )+.
Ejemplo 332B 2',3'-Dihidroespiro(1 ,3-dioxolan-2,1l-indenl-5'-il metanoi A una solución del Ejemplo 332A (13 g, 50.9 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se le agregó una solution de 2.5 de litio n-butílico en hexanos (30.5 mL, 76.4 mmol) gota a gota a aproximadamente -78°C. Después se agregó una solución de N,N-dimetilformamida (39.4 mL, 509.0 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron al vacío. El residuo se volvió a disolver en una mezcla de tetrahidrofurano (15 mL) y metanoi (150 mL) y borohidruro de sodio (2.6 g, 68.7 mmol) se agregó en porciones a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, después la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó a .través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (2:1) como la fase móvil para dar el intermediario anterior. MS (DCl/NH3): m/z 207 ( + H)*.
Ejemplo 332C 5-(Hidroximetin¡ndan-1-ona Una solución del Ejemplo 332B (8.0 g, 38.7 mmol) y ácido p-toluensulfónico (7.4 g, 38.7 mmol) en una mezcla de agua (20 mL) y acetona (85 mL) se llevó a reflujo durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se neutralizó a través de la adición cuidadosa de carbonato de potassio (2.7 g, 19.4. nunol). El precipitado se filtró, se lavó con a mínimo de agua y éter dietílico y se secó al vacío para dar el intermediario anterior. MS (DCI/NH3): m/z 180 (M + H)+.
Ejemplo 332D Metansulfonato de (1 -oxo-2.3-d¡hidro-1 H-inden-5-il)metilo A una mezcla del Ejemplo 332C (3.8 g, 23.6 mmol) y trietilamina (4.3 mL, 30.7 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (2.2 mL, 28.3 mmol) gota a gota a aproximadamente 0°C. Después de aproximadamente 30 min de agitación a aproximadamente 0°C, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el intermediario anterior. MS (DCI/NH3): m/z 258 (M + NH4)+.
Ejemplo 332E 5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)indan-1 -o na A una suspensión del Ejemplo 332D (5.6 g, 23.3 mmol) y carbonato de potasio (6.4 g, 46.6 mmol) en etanol (200 mL) se agregó 1 -metilpiperazina (5.2 mL, 46.6 mmol) gota a gota a aproximadamente 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (5:1) como la fase móvil para dar el intermediario anterior. MS (DCI/NH3): m/z 214 (M + H)+; 1H'NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.62 (t, J = 8Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.28 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
Ejemplo 332F 3-(6-Cloropirid¡n-3-íl¾-6-(1H-1.2.4-tr¡azol-1-¡lmetin-1,4- dihidroindenon ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 332E (250 mg, 1.17 mmol), el Ejemplo 324A (0.55 g, 2.35 mmol), NaH al 95% (0.120 g, 4.69 mmol) y THF (50 mL), y se agitaron bajo N2 durante 1 hora. La mezcla se concentró. Al residuo se le agregó etanol (100 mL), ácido acético (5 mL) y monohidrato de hidrazina (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas,, y después se enrfrió a temperatura l ambiente. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (100 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 mLx3) y CCI4 (30 mLx3), y se secó al vacío para dar el intermediario anterior (200.5 mg, 49%). MS (ESI) m/z 349 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, D SO-D6) d ppm 3.89 (s, 2H) 5.47 (s, 2H) 7.31 (d, J = 7.67Hz, 1H) 7.42 (m, 1 H) 7.50 (s, 1H) 7.64 (d, J = 7.98Hz, 2H) 7.97 (d, J = 7.98Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 8.44, 2.61Hz, 1H) 8.68 (s, 1H) 8.83 (d, J = 2.15Hz, 1 H).
Ejemplo 332G 5-f6-( H-1.2.4-triazol-1-ilmetin-1.4-dihidroindenon.2-c1pirazol-3- illpiridin -2 -carbón it rilo Se mezclaron el Ejemplo 332F (50 mg, 0.143 mmol), Pd(PPh3)4 (16.5 mg, 0.0143 mnol), Zn(CN)2(0.200 g, 1.71 mmol) y DMF (2 mL), se bombearon con N2, stirred, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. La solución se concentró. Al residuo se le agregó DMSO (2.5 mL). La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo (2 ml_x3), y se secó para dar el compuesto del título (33 mg, 68%). S (ESI) m/z 340 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.91 (s, 2H) 5.45 (s, 2H) 7.28 (s, 1H) 7.45-7.65 (m, 3H) 7.95 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.65 (m, 1H) 9.11 (s, 1H) 13.60 (m, 1H).
Ejemplo 333 4-f5-r6-(1H-1.2,4-triazol-1-ilmetn)-1,4-dih¡dro¡ndenon.2-c1 pirazol-3-inpiridin-2-il}fenol Se mezclaron el Ejemplo 332F (50 mg, 0.143 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (24 mg, 0.172 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (10 mg, 0.0143 mmol), DME/EtOH/H20 (7/2/3, 2 mL) y I NaC03 (1 mL), y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (29 mg, 50%). MS (ESI) m/z 407 (M + H)+; 1H NMR. (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.93 (s, 2H) 5.48 (s, 2 H) 6.87-6.90 (m, 2H) 7.31 (d, J = 7.4.9Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.65 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.968.01 (m, 4H) 8.20 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 9.01 (d, J = 2.18Hz, 1H) Ejemplo 334 4-r6-MH-1.2.4-tr¡a2ol-1-ilmetin-1.4-dihidroíndenori,2-cT p¡razol-3- illbenzonitrilo Ejemplo 334A 3- 4-Bromofen¡n-6-(1H-1,2.4-tria2ol-1-ilmet¡n-1,4- dihidroindenofl ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 332E (250 mg, 1.17 mmol), 4-bromobenzoato de fenil (0.65g, 2.35 mmol), NaH al 95% (0.120 g, 3. 4.69 mmol) y THF (50 mL), y se agitaron durante 3 horas. La mezcla después se concentró. Al residuo se le agregó etanol (100 mL), ácido acético (5 mL) y monohidrato de hidrazina (5 mL). La mezcla *de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (100 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 mLx3) y CCI4 (30 mLx3), y se secó al vacío para dar el intermediairo anterior (307 g, 67%). S (ESI) m/z 393 ( + H) + ; 1H N R (500 MHz, DMSO-D6) S ppm 3.85 (s, 2H) 5.48 (s, 2H) 7.30 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.64 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.11Hz, 2H) 7.76 (d, J = 8.11Hz, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.68 (s, 1H) 13.30 (s, 1H).
Ejemplo 334B 4-G6-? H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 ,4-dih¡dro¡ndenoH ,2-cl pirazol-3- illbenzonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 334A (50 mg, 0.127 mmol), Pd(PPh3)4 (14.7 mg, 0.0127 mmol), Zn(CN)2 (0.179 g, 1.524 mmol) y D F (2 ml_), se purgaron con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. La solución se concentró. Al residuo se le agregó DMSO (2.5 mL). La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo (2 mLx3), y se secó para dar el compuesto del título (40 mg, 93%). MS (ESI) m/z 339 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.92 (s, 2H) 5.49 (s, 2H) 7.31 (m, 1H) 7.51 (m, 1H) 7.66 (m, 1H) 7.86-8.03 (m, 5H) 8.70 (s, 1H) 13.49 (s, 1H). % Ejemplo 335835613 4'-r6-(1H-1.2.4-triazol-1-ilmetil)-1.4-dihidroindenon,2-cT pirazol-3- in-1,1'-bifen¡l-4-ol Se mezclaron el Ejemplo 334A (50 mg, 0.127 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (21 mg, 0.152 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (9 mg, 0.0127 mmol), D E/EtOH/H20 (7/2/3, 2 mL) y 1M Na2C03 (1 mL), y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Slntetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (18 mg, 35%). MS (ESI) m/z 406 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.88 (s, 2H) 5.47 (s, 2H) 6.84-6.88 (m, 2H) 7.30 (d, J = 8.11Hz, 1 H) 7.50 (s, 1H) 7.547.57 (m, 2H) 7.64 (d, J = 7.17Hz, 1H) 7.70 (d, J = 8.42142, 2H) 7.83 (d, J=8.42Hz, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.68 (s, 1H).
Ejemplo 336 4-f 5-f6-(Dieti lamín o)-1 ,4-dihidroindenori „2-c1pirazol-3-¡n piridin- 2-il fenol Ejemplo 336A 5-(Dieti lamino) i ndan-1 -o na Se mezclaron 5-amino-indan-1 -ona (408 mg, 2.77 mmol), yodoetano (0.89 mL, 11.1 mmol), Na2C03 (0.88g, 8.31 mmol) y agua (10 mL), y se agitaron a 100°C en un tubo de alta presión durante la 1 noche. La reacción se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediairo anterior (0.40 g, 47%). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M + H)+; †H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.21 (t, J=7.12Hz, 6H) 2.56-2.62 (m, 2H) 2.99 3.06 (m, 2H) 3.50 (q, J = 7.12Hz, 4H) 6.67 (s, 1H) 6.73 (dd, J = 8.82, 2.37Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.82Hz, 1H) Ejemplo 336B 3-(6-Cloropiridin-3-il)-N,N-dietil- ,4-dihidroindenoM ,2-cl pi razóle-amina Se mezclaron el Ejemplo 336A (0.40 g, 1.97 mmol), el Ejemplo 324A (0.92 g, 3.94 mmol), NaH al 95% (0.20 g, 7.88 mmol) y benceno (30 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró. Al residuo se le agregó etanol (100 mL), ácido acético (5 mL) y monohidrato de hldrazina (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (100 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 mLx3) y acetato de etilo (30 ml_x3), y se secó al vacío para dar el intermediairo anterior (0.50 g, 75%). MS (ESI) m/z 339 ( + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (t, J = 6.95Hz, 6H) 3.343.43 (m, 4H) 3.80 (s, 2H) 6.67 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.43 (s, 11-1) 7.65 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.80 (d, J=2.37Hz, 1H) 13.05 (s, 1H).
Ejemplo 336C 5-r6-(Dietilamino)-1.4-d¡hidroindenori.2-clpirazol-3-inpiridin-2- carbonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 336B (100 mg, 0.294 mmol), Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.0294 mmol), Zn(CN)2 (0.416 g, 3.54 mmol) y DMF (5 mL), se bombearon con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. La solución se concentró. Al residuose le agregó DMSO (2.5 mL). La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo (2 mLx3), y se secó para dar el compuesto del título (71 mg, 73%). MS (ESI) m/z 330 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-De) d ppm 1.07 (t, J = 6.90 Hz, 6H) 3.33-3.37 (m, 4H) 3.75-3.84 (m, 2H) 6.63 (d, J = 8.59Hz, 1H) 6.86 (d, J = 1.23Hz, 1H) 7.34 (m, 1H) 8.07 (m, 1H) 8.27 (sT 1H) 9.09 (s, 1H) 13.22 (s, 1H).
Ejemplo 336D 4-{5-f6-(Dietilamino)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-c1pirazol-3-il1pir¡din-2- illfenol Se mezclaron elEjemplo 336B (100 mg, 0.294 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (49 mg, 0.0.353 mmol), ? (???3)2??2 (21 mg, 0.0294 mmol), DME/EtOH/H20 (7/2/3, 3.5 mL) y 1M N4C03 (1.5 mL), y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (29 mg, 25%). MS (ESI) m/z 397 ( + H)+; H NMR (500 MHz, D SO-D6) d ppm 1.07 (t, J = 6.87Hz, 6H) 3.61 (s, 2H) 4.02 (s, 4H) 6.90 (d, J = 8.85Hz, ,2H) 7.998.03 (m, 3H) 8.23 (dd, J = 8.54, 2.14Hz, 1H) 9.03 (s, 1H).
Ejemplo 337 4-{5-r6-(Dietilamino)-1,4-dihidro¡ndenof1 ,2-clpirazol-3-il1piridin-2- il)-2-metoxifenoi El Ejemplo 337 se sintetizó en una forma similar como en el Ejemplo 336D, substituyendo ácido (4-hidroxifenil)borónico con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (45 mg, 36%). MS (ESI) m/z 427 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMS>0-D6) d ppm 1.03-1.12 (m, 6H) 3.60 (s, 2H) 3.89 (s, 3H) 3.93-4.06 (m, 4H) 6.90 (d, J=8.24Hz, 1H) 7.408.00 (m, 4H) 8.06 (d, J = 8.54Hz, 1H) 8.23 (dd, J = 8.39, 1.98Hz, 11-1) 9.03 (s, 1H) 9.41 (s, 1H).
Ejemplo 338 5-r6-(Tetrahidrofuran-3-¡lmetoxi)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-cT pirazol- 3-¡npiridin-2-carbonitr¡lo Ejemplo 338A 1 -rCloro(4-metoxifen i l)met¡n-4-metox¡ benceno Se mezclaron bis-(4-metoxi-fenil)-metanol (25 g, 102 mmol) y SOCI2 (60 mL, 823 mmol), y se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo bomba de vacío, y se secó completamente para dar el intermediairo anterior (26.5 g, 99%). S (DCI/NH3) m/z 263 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 3.80 (s, 6H) 6.12 (s, 1H) 6.82-6.91 (m, 4H) 7.29-7.36 (m,4H).
Ejemplo 338B 5-(Ciclohex-2-en-1 -iloxi)indan-1 -o na Se mezclaron 5-hidroxi-indan-1 -ona (6.60 g, 46.4 mmol), ciclohex-2-enol (7.68 mL, 77.00 nunol), PPh3 de polímero soportado (18.93 g, 56.79 mmol), DBAD (13.08 g, 56.80 mmol) y THF (300 mL), y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. La solución se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (6.75 g, 64%). MS (DCI/NH3) m/z 229 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.70 (m, 1H) 1.77-1.91 (m, 2H) 1.99 (m, 1H) 2.042.15 (m, 2H) 2.62-2.68 (m, 2H) 3.07-3.14 (m, 2H) 4.99 (m, 1H) 5.85 (m, 1H) 6.00 (m, 1H) 6.93 (dd, J = 8.48,2.37Hz, 1H) 7.05 (d, J = 2.37Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.81Hz, 1H).
Ejemplo 338C 3-(6-Cloropiridin-3-iQ-6-(ciclohex-2-en-1 -iloxi)-1 ,4-dihidroindeno M ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 338B (6.70 g, 29.3 mmol), el Ejemplo 324A (13.7 g, 58.7 nunol), NaH al 95% (3.71 g, 146.7 mmol) y benceno (200 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró. Al residuo se le agregó etanol (150 mL), ácido acético (25 mL) y monohidrato de hidrazina (25 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo s*e le agregó agua (300 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 mLx3) y acetato de etilo (50 mLx3), y se secó al vacío para dar el intermediario anterior (8.54 g, 80%). MS (ESI) m/z 364 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) S ppm 1.64 (m, 1H) 1.69-1.81 (m, 2H) 1.95 (m, 1H) 2.00-2.10 (m, 2H) 3.86 (s, 2H) 4.93 (s, 1H) 5.85 (m, 1H) 5.95 (m, 1H) 6.96 (m, 1 H) 7.20 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.67 (s, 1H) 8.22 (dd, J = 8.48, 2.03Hz, 1H) 8.82 (d, J = 2.37Hz, 1H) 13.26 (s, 1H).
Ejemplo 338D 1 -FBis(4-metox¡fen¡l) metí l1-3-(6-clorop¡ri din -3-¡l)-6-( ciclo hex-2-en- 1 -iloxi)-1 ,4-dihidroindenoM ,2-clpirazol Se mezclaron el Ejemplo 338C (8.54 g, 23.47 mmol), el Ejemplo 338A (8.02 g, 30.51 mmol), trietilamina (6.54 mL, 46.94 mmol) y THF (200 mL), se agitaron, y se calentaron a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (12.96 g, 94%). MS (ESI) m/z 591 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.65 (m, 1H) 1.76-2.15 (m, 5H) 3.75 (s, 2H) 3.79 (s, 6H) 4.79 (m, 1H) 5.85 (m, 1H) 5.97 (m, 1H) 6.66 (d, J = 8.48Hz, 1H) 6.72 (m, 114) 6.83-6.89 (m, 4H) 6.93 (s, 1 H) 7.11 (s, 1H) 7.19-7.25 (m, 4H) 7.34 (d, J=8.14Hz, 1H) 8.16 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1H) 8.80 (d, J = 2.03Hz, 1H).
Ejemplo 338E 5-{Bis(4-metoxifenil)met¡n-6-h1droxi-1 ,4-dihidroindeno G1 ,2-cT pirazol-3-il>piridin-2-carbonitrilo Se mezclaron del Ejemplo 338D (3.18 g, 5.39 mmol), Pd(PPh3)4 (1.62 g, 0.147 mind), Zn(CN)2 (7.59 g, 64.67 mmol) y D F (200 mL), se bombearon con N2, se agitaron, y se calentaron a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (2.06 g, 76%). MS (ESI) miz 501 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.73 (s, 6H) 3.87 (s, 2H) 6.68 (dd, J = 8.11, 2.18Hz, 1H) 6.90-6.95 (m, J = 8.73Hz, 4H) 7.00 (d, J = 1.87Hz, 1H) 7.12 (s, 1H) 7.267.30 (m, 4H) 8.07 (d, J = 8.11Hz, 1H) &28 (dd, MA I, 2.18Hz, 1H) 9.09 (d, J = 1.25Hz, 1H) 9.66 (s, 1H).
Ejemplo 338F 5-r6-(Tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-1,4-d¡hidroindenof1 ,2-cT pirazol- 3-¡np¡ridin-2-carbonitril Se mezclaron el Ejemplo 338E (100 mg, 0.20 mmol), (tetrahidro-furan 3:¡l)-metanol (82 mg, 0.80 mmol), DBAD (92 mg, 0.40 mmol), PPh3 de polímero soportado (133 mg, 0.40 rmnol) y THF (5 mL), y se agitaron durante la noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró. Al residuo se le agregó metanol (8.0 mL) y 4N HCI en dioxano (0.50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente í durante 8 horas. Todos los solventes se removieron. El residuo se lavó con acetato de etilo (10 mLx2), y se secó para dar el producto deseado (48 mg, 67%).
Los Ejemplos 339 a 343 representados por la Figura (XVIII) y mostrados en el Cuadro 18 fueron sintetizados en una forma similar como la descrita en el Ejemplo 338F utilizando el alcohol apropiado en lugar de (tetrahidro-furan-3-il)-metanol.
Figura (XVIII) CUADRO 18 Ejemplo 344 5-6-G(4-? id roxi ciclo hexil)oxH-1.4-dihidroindenof ,2-cTpirazol-3- il|piridin-2-carbonitrilo Ejemplo 344A 4-r2-(Tr¡metilsilil)et xnmetoxi ciclohexanol Se disolvió ciclohexano-1 ,4-diol (4 g, 34.8 mnol) en THF (200 ml_). A esta solución se le agregó NaH al 95% (0.922 g, 36.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después la reacción se enffrió. Se agregó gota a gota SEMCI (6.44 mL, 36.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo de nuevo durante la noche. El THF se removió. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (2.10 g, 16%). MS (DCI/NH3) m/z 247 (M + H)+; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.02 (s, 9H) 0.87-0.95 (m, 2H) 1.30-1.38 (m, 2H) 1.57 (m, 1H) 1.641.70 (m, 2H) 1.80 (m, 1H) 1.91-2.01 (m, 2H) 3.50-3.70 (m,4H) 4.69 (s, 2H).
Ejemplo 344B 5-f6-r(4-Hidroxiciclohexil)oxil-1 ,4-dihidroindenon ,2-clpirazol-3- iOpiridin-2-carbonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 338E (20 mg, 0.040 mmol), el Ejemplo 344A (20 mg, 0.080 mmol), DBAD (13.8 mg, 0.060 mmol), PPh3 de polímero soportado (20 mg, 0.060 mmol) y THF (2 mL) y se agitaron durante la nocfíe. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. Al residuo se le agregó metanol (5 mL) y 4N HCI en dioxano (0.5 mL). Después de 4 horas, la reacción se completó. La solución se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (4.0 mg, 27%). S (ESI) m/z 373 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) d ppm 1.57-1.76 (m, 2H) 1.77-1.95 (m, 4H)1.98-2.10 (m, 2H) 3.92 (s, 2H) 4.56 (s, 1H) 5.15 (s, 1H) 7.01 (m, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.56 (d, J = 8.29Hz, 1H) 8.14 (d, J = 8.29Hz, 1H) 8.36 (dd, J = 8.29, 2.15Hz, 1H) 9.16 (s, 1H).
Ejemplo 345 5-2-(4-Metil- ,3-t¡azol-5-il)etoxil-1 ,4-dihidroindenoH ,2-cl írazol- 3-¡Kpir¡d¡n-2-carboxamida Se mezclaron el Ejemplo 338E (100 mg, 0.192 mmol), 2-(4- metil-tiazol-5-il)-etanol (55 mg, 0.384 mmol), DBAD (66 mg, 0.288 mmol), PPh3 de polímero soportado (96 mg, 0.288 mmol) y THF (5 mL), y se agitaron durante la noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró. Al residuo se le agregó 4N HCI en dioxano (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (18 mg, 22%). S (ESI) m/z 418 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.38 (s, 3H) 3.25 (t, J = 6.29Hz, 2H) 3.91 (s, 2H) 4.22 (t, J = 5.98Hz, 2H) 6.96 (dd, J = 8.44, 1.99Hz, 1H) 7.20 (d, J = 1.53Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.29Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.33 (dd, J.=7.98, 2.15Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 9.04 (d*. J = 1.53Hz, 1H).
Ejemplo 346 5-(6-(2-Hidroxiet¡n-1.4-dihidroindenon .2-c1pirazol-3-¡l piridin-2- carbonitrilo Ejemplo 346A 5'-Bromo-2',3'-dihidroes irot1.3-dioxolan-2.1'-indenol Se mezclaron 5-bromo-indan-1 -ona (15 g, 71.1 mmol), glicol etilénico (19.8 mL, 355.2 mmol), monohidrate de ácido p-toluen-sulfónico (15 mg, 0.079 mmol) y benceno (400 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo en una aparato de Dean Stark durante la noche. La mezcla se vació en una solución de NaHC03 saturada (200 mL) en un embudo de separación a separatori, y se agitó. La capa orgánica se separó y se secó sobre polvo de K2C03. La solución se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (10.50 g, 60%). MS (DCI/NH3) m/z 256 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.24-2.34 (m, 2H) 2.93 (t, J = 6.95Hz, 2H) 4.04-4.20 (m, 4H) 7.22 (d, J = 8.48Hz, 1H) 7.35-7.40 (m, 2H).
Ejemplo 346B 5'-V¡n¡l-2',3'-d¡hidroesp¡rori.3-d¡oxolane-2,1'-indeno1 Se mezclaron el Ejemplo 346A (7.80 g, 30.58 mmol), tribut¡l(yin¡l)estaño (10.71 mL, 36.69 mmol), Pd(PPh3)4 (3.52 g, 3.06 mmol) y DMF (100 mL), se bombearon con N2 y se calentaron a 80°C durante la noche. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (4.53 g, 66%). MS (DCI/NH3) m/z 203 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.25-2.34 (m, 2H) 2.89-2.94 (m, 2H) 4.04-4.23 (m, 4H) 5.24 (d, J = 10.85 Hz, 1H) 5.74 (d, J = 17.63Hz, 1H) 6.72 (dd, J = 17.63, 10.85Hz, 1H) 7.297.31 (m, 2H) 7.39 (s, 1H).
Ejemplo 346C 2-(2'.3'-Dihidroesp¡ron.3-dioxolan-2.1'-indenT-5'-inetanol A una solución del Ejemplo 346B (4.53 g, 22.39 mmol) en THF anhidro (100 mL) se le agregaron 0.5M 9-BBN en THF (54 mL, 26.88 mmol). La reacción se corrió a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución de NaOH (1.08 g, 26.88 mmol) en agua (5 mL), seguido por la adición gota a gota de una solución de H202 al 30% (3.05 nrtiL, 26.88 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. Se agregó acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) al residuo. La capa orgánica se separó. A la fase de agua se le agregó acetato de etilo (100 mLx5). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre polvo de K2C03, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediairo anterior (2.96 g, 60%). MS (DCI/NH3) m/z 221 (M + H)+; 1 H N M R (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.21-2.29 (m, 2H) 2.78-2.92 (m, 4H) 3.73 (t, J = 7.12Hz, 2H) 4.01-4.19 (m, 4H) 7.0&7.13 (m, 2H) 7.25 (d, J = 8.14Hz, 1 H).
Ejemplo 346D 5-(2-Hidroxietil)indan-1-ona El Ejemplo 346C (2.96 g, 13.43 mmol) se disolvió en THF (30 mL). A esta solución se le agregó una solución de 2N HCI (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, y se extrajo con acetato de etilo (50 mLx5). La solución orgánica se secó con MgS04, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (1.63 g, 69%). MS (DCI/NH3) m/z 177 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.64-2.70 (m, 2H) 2.92 (t, J = 6.78Hz, 2H) 3.11-3.17 (m, 2H) 3.80 (t, J = 6.78Hz, 2H) 7.29 (d, J = 7.80Hz, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.63 (d, J = 7.80 Hz, 1H).
Ejemplo 346E 5-r2-(Plridin-4-iloxi)etillindan-1-oná Se mezclaron el Ejemplo 346D (0.2933 g, 1.646 mmol), piridin- 4-ol (0.156 g, 1.646 mmol), PPh3 de polímero soportado (1.097 g, 3.292 mmol), DBAD (0.758 g, 3.292 mmol) y THF (15 mL), y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (213 mg, 51%). S (DCI/NHa) m/z 254 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d * ppm 2.65-2.77 (m, 2H) 3.12-3.18 (m, 2H) 3.22 (t, J = 6.44Hz, 2H) 4.37 (t, J = 6.44Hz, 2H) 6.97 (dd, J=4.92, 1.53Hz, 2H) 7.38 (d, J = 7.46Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.65 (d, J=7.80 Hz, 1H) 8.31 (dd, J = 5.09, 1.70 Hz, 2H).
Ejemplo 346F 2-f3-6-Cloropir¡d¡n-3-il)-1.4-dihidroindenoH .2-cTp¡razol-6-¡n etanol Se mezclaron el Ejemplo 346E (115.2 mg, 0.61 mmol), 324A (360.0 mg, 1.53 mmol), NaH al 95% (77 mg, 3.05 mmol) y benceno (20 mL), se agitaron, y se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla después se concentró. Al residuo se le agregó etanol (20 mL), ácido acético (2 mL) y monohidrato de hidrazina (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (20 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (10 ml_X3) y acetato de etilo (10 mLX3), y se secó al vacío para dar el intermediario anterior (64 mg, 34%). MS (ESI) m/z 312 (M + H)+; 1H N R (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.80 (t, J = 7.06Hz, 2H) 3.64-3.66 (m, 2H) 3.85-3.88 (m, 2H) 4.64 (t, J = 5.22Hz, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.59 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.68 (m, 1H) 8.24 (m, 1H) 8.84 (s, 1H) 13.35 (s, 1H).
Ejemplo 346G 5-r6-(2-Hidroxietin-1.4-d¡h¡droindenof1,2-cTpira2ol-3-inpiridin-2- carbonitrilo Se mezclaron el Ejemplo 346F (64 mg, 0.205 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.0205 mmol), Zn(CN)2 (0.29 g, 22.463 mmol) y DMF (4 mL), se bombearon con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el producto del título (30.5 mg, 49%). MS (ESI) m/z 303 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm, 2.80 (t, J = 7.06Hz, 2H) 3.66 (t, J = 7.06Hz, 2H) 3.92 (s, 2H) 4.65 (br. s, 1H) 7.24 (d, J = 7.36Hz, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.38 (dd, J = 7.98,2.15Hz, 1H) 9.17 (s, 1H) 13.56 (s, 1H).
Ejemplo 347 5-f6-(Dif luorometoxi)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindertoM ,2-cl pirazol-3- ¡npíridin-2 -carbón itriio Ejemplo 347A 5-(DifluorometoxO-6-metoxiindan-1 -o na Se agitaron 5-hidroxi-6-metoxi-indan-1 -ona (0.78 g, 4.38 mmol), CICHF2 (7.0 g, 80.95 mmol), K2C03 (3.6 g, 26.04 mmol) y DMF (40 mL), y se calentaron a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el intermediario anterior (0.59 g, 59%). MS (DCI/NH3) m/z 229 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2.67-2.73 (m, 2H) 3.06-3.13 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 6.90 (t, J = 74.43Hz, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.32 (s, 1H).
Ejemplo 347B 3-(6-Cloropirid¡n-3-il)-6-(dif luorometoxi)-7-metoxi-1 ,4- dihidroindenofl^-cTpirazol Se mezclaron el Ejemplo 347A (0.59 g, 2.59 mmol), el Ejemplo 324A (1.21 g, 5.17 mmol), NaH al 95% (0.26 g, 10.34 mmol) y THF anhidro (30 mL), y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó etanol (50 mL), ácido acético (2 mL) y monohidrato de hidrazina (2 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y se enfrió. Todos los solventes se removieron. Al residuo se le agregó agua (50 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (5 mLx3) y acetato de etilo (5 mLx3), y se secó para dar el intermediario anterior (0.64 g, 68%). MS (ESI) m/z 364 (M+H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.83 (s, 2H) 3.91 (s, 3H) 7.06 (t, J=74.87Hz, 1H) 7.40 (d, J=7.49Hz, 2H) 7.64 (d, J = 8.42Hz, 1H) 8.20 (dd, J = 8.42, 1.87Hz, 1H) 8.81 (d, J = 1.56Hz, 1H) 13.41 (s, 1H).
Ejemplo 347C 5-r6-(D¡fluorométoxl)-7-metoxi-1 ,4-d¡hidroindenoM.2-c1 pirazol-3- i 11 pi ri di ?-2-carbo nitrito Se mezclaron el Ejemplo 347B (10Q mg, 0.282 mmol), Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.0282 mmol), Zn(CN)2 (0.331 g, 2.82 mmol) y D F (5 mL, se bombearon con N2, se agitaron, y se calentaron a 180°C durante 5 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. Al residuo se le agregó DIVISO (2.5 mL). La suspensión se agitó durante 0.5 hora. El precipitado se filtró después, se lavó con agua (5 mLx3) y acetato de etilo (5 mLx3), y se secó al vacío para dar el compuesto del título (32 mg, 32%). MS (ESI) m/z 355 (M + H) + ; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.84-3.92 (m, 5H) 7.08 (t, J = 74.71Hz, 1H) 7.347.52 (m, 2H) 8.13 (m, 1H) 8.35 (s, 1H) 9.15 (d, J = 1.87Hz, 1H).
Ejemplo 348 4-{5-G6-( Difluorometox¡)-7-metox¡-1 ,4-dihidroindenori ,2-cl pirazol-3-iHpiridin-2-MHenol Se mezclaron el Ejemplo 347B (100 mg, 0.275 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (49 mg, 0.356 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.0237 mmol), DME/EtOH/H20 (7/2/3, 3.5 mL) y 1M N4C03 (1 .5 mL), y se calentaron a 160°C durante 10 minutos en un Sintetizador Smith. Todos los solventes se removieron. El residuo se purificó a través de HPLC para dar el compuesto del título (42 mg, 36%). ^MS (ESI) m/z 422 (M + H) + ; H N R (500 Hz, D SO-D6) d ppm 3.89 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 6.89 (d, J = 8.73Hz, 2H) 7.08 (t, J = 74.87Hz, 1H) 7.43 (d, J = 12.17Hz, 2H) 7.988.02 (m, 3H) 8.20 (dd, J = 8.42, 2.18Hz, 1H) 9.02 (d, J = 2.18Hz, 1H). Será evidente para alqgún experto en la técnica que la presente invención no está limitada a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede ser modalizada en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Por lo tanto, se desea que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de los ejemplos anteriore, y que todos los cambios que vienen con el significado y escala de equivalencia de las reivindicaciones, por lo tanto, se pretende que sean abarcados con la misma.

Claims (7)

    REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I) o una sal éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde i Ri and R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquinilo, alcoxialq uilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cicloalquenilalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquiícarbonilo, cicloalquiloxi, formilo, haloalcoxi, haloalcoxialquinilo, haloalquilo, halógeno, heteroarilalcoxi, heteroarilalcoxialcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquinilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclpcarbonilp, heterociclpoxi, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, hidroxisulfonilo, hidroxisulfonilalquilo, mercapto, merca.ptoalquilo, nitro, -NRARB, (NRARB)alcoxi, (NRARB)alquilo, (NRARB) alquinilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalcoxi, (NRARB)carbonilalquilo, y (NRGRH)alcoxi; o Ri and R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están forma un anillo no aromático de 5, 6, 7, o 8 miembros, en donde el anillo contiene 0, 1, o 2 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N(RC), and N(RD), en donde el anillo no aromático está substituido con 0, 1, o 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquenilooxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilp, carboxi, carboxialquilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRERF, (NRERF)alcoxi (NRERF)alquilo, (NRERF)carbonilo, y (NRERF)carbonilalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilalcoxi, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halógeno, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxi, hidroxi, -NRERF, y (NRERF) carbonil; R5 está ausente o se seleccionad del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxi, nitro, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; siempre que cuando R5 es hidrógeno, R4 es distinto a hidrógeno; o R4. y R5, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forma un anillo fenilo opcionalmente subsituido con 1, 2, 3, o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de aiquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, siano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRGRH, (NRGRH)alcoxi, (NRGRH)alquilo, (NRGRH) carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterociclo opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de aiquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRGRH, (NRGRH)alcoxi, (NRGRH)alquilo, y (NRGRH)carbonilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno, hidroxi, y -NRERFI RA y RB, independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, aiquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alkoaicarbonilalquil carbonilo, alcoxisulfonilo, alkoaisulfonilalquilo, alkoaisulfonilalquilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonil, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquil carbón ilalqui lo, cicloalquilcarbonilalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heteroclclocarbonilalquilcarbonllo, hidroxialquilo, hidroxialquilcarbonilo, hidroxisulfonilo, hidroxisulfonil alquilo, hidroxisulfonilalquilcarbonilo, (NRERF)alquilo, (NRERF)aiquilcarbonilo, (NRERF)carbonilo, (NRERF) carbonilalquilo, (NRERF)carboniialquilcarbonilo, : (NRERF)sulfonilo, (NRERF)sülfonilaiquilo, y (NRERF)sulfonilalquilcarbonilo; RC y D independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y alquilcarbonilo; RE y F independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, y hidroxialquilo; ??. X3, y X4 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de CH y N; X2 se selecciona del grupo que consiste de CH(R7), C(R7)(R8), C = 0, N(R8); X5 se selecciona del grupo que consiste de C y N; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, e hidroxialquilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, e hidroxialquilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde; X2 es CH(R7); XS es C; y R2 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilooxi, alcoxi, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquüo, (NRARB)alquilo, y (NRARB)carbonilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ? alcoxicarbonilo, arilo, carboxi, ciano, heteroarilo, hidroxi, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -NRERF; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo, e hidroxialquüo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Xlp X3, y X4 son CH; X2 es CH(R7); X5 es C; R-? y R2 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilooxi, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (N RARB)carboniIo, y heterocicloalquilo, en donde el heteroc¡clo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1-piperid inilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, heteroarilo hidroxi, -NRERF, (NRERF)carbonilo, y arilo, en donde el arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y -NRGRH; RS se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -NRERF; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquil e hidroxi; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X2 es CH(R7); Ri> R3. R5, y Re, son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilooxi, 3> alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 - piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; y RB, RE y RF son hidrógeno. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste de: ácido 4-(6-{[(trans-4-metilciclohexil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)benzoico; ácido 4-(6-{[(c¡s-4-metilciclohexil)amino]metil}-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il) benzoico; 4-(6-{[(trans-4-metilciclohexil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-e]pirazol-3-il)benzoato de etilo; ácido 4-(6-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno[ 1 ,2-c]pirazol-3-'l)benzoico; 4-(6-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]metil)- ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il)benzamida; ácido 4-[6-(4-morfolinihnetil)- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3- % il]benzoico; 4-[6-(4-morfolinilmetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzoato de metilo; 4-[6-(4-morfolinilmetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzamida; ácido 4-{6-[(4-hidroxi-1-piper¡dinil)metil]-1 ,4dihidroindeno[1 ,2-e]pirazol-3-il }benzoico; y 4-{6-[(4-hidroxi-1 -piperidinil)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c] pira zol-3-il) benzamida; ácido 4-{6-[(neopentilamino)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}benzoico; 4-{6-[(neopent¡lamino)metil]- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)benzamida; ácido 4-(6-{[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c]pirazol-3-il)benzoico; 4-(6-{[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)a mino] metil}- 1,4- dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)benzamida; ácido 4-[6-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-iljbenzoico; 4-[6-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzamida; ácido 4-[6-(meto imetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzoico; ácido 4-[6-(alliloxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzoico; 4-[6-(alliloxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazo ?-3-?] benzoato de metilo; 4-[6-(allilo i)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzamida; 4-(6-hidroxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pira zol-3-il)benzo ato de metilo; ácido 4-(6-hidroxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)benzoico; ácido 4-(6-{[(trans-4-hidroaiciclohexil)amino]carbonil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il) benzoico; ácido 4-{6-[(neopentilamino)carbonil]-1,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-3-il}benzoico; 3- [4-(aminocarbonil)fenil]-N-neopentil-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-6-carboxamida; y 4- (6-{[(trans-4-metilciclohexil)amino]metil)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il)fenol. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Xi, X3, y X4 son CH X2, es CH(R7); X5 es C; Ri, R3, 5, y e son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilooxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ( RA eJalquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 -piperidinilo; R4 es ari.lo, en donde el arile es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y -NRGRHÍ R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; y RB, RE, y F son hidrógeno. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 seleccionado del grupo que consiste de: 4,-(6-{[(cis-4-metilciclohexil)amino]metil)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-(6-{[(trans-4-hi droxiciclohe)il)a mi no] meti l}-1 ,4-dihidroindeno [ ,2-c]pirazol-3-il)-3-metoxi-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-(6-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno [1,2-c]pirazol-3-il)-3-(hidroximetil)-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 3-metlioxi-4'-{6-[(neopentilamino)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] irazol-3-il}-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4,-(6-{[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil}-1 ,4-di idroindenotl ,2-c]pirazol-3-il)-3-metoxi-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 3-(4'-h¡droxi-1 ,1 '-bifenil-4-il)-1 ,4dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-ol; 3-(4'-hidroxi-3'-metoxi-1 ,1 *-bifen¡l-4-il)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-ol; 4'-[6-(hidrox¡metil)-1 ,4-dih¡droindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4'-(1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; ;4'-[6-(h¡droximet¡l)-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c]pirazol-3-il]-3-metoxi-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 3-(3'-fluoro-4,-hidroxi-1,1'-b¡fenil-4-¡[)- ,4-dihidroindeno[ ,2-c]p¡razol-6-ol; 3- (3'-amino-4'-hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-il)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pírazol-6-ol; 4- hidroxi-4'-[6-(hidroximetil)-1 ,4-d¡hidroindeno[ ,2-c]pirazol-3-il]-5-metoxi-1 , 1 '-bifenil-2-carbaldehído; 3-(4'-hidroxi-1)1,-bifenil-4-il)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; y 3-(4'-hidroxi-1 , 1 '-bifenil-4-il)-N-neopent¡l-1 ,4-dihidroindeno [ ,2-c]pirazol-6-carboxamida. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X2 es CH(R7); X5 es C; R1 , R3, R5, y 6 son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilooxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 -piperidinilo; R4 es heteroaril; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo substituido conm 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; y RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es 6-(aliloxi)-3-[4-(1 H-tetraazol-5-il)fenil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X2 es CH(R7); X5 es C; R-i, R3, y e son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilooxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 -piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carboxi, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciciohexilo substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 seleccionado del grupo que consiste de: N-[3-(6-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-iI)fenil]acetamida; N-{3-[6-(4-morfolinilmetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] fenil)acetamida; ácido 2-(acetilamino)-4-[6-(4-morfoiinilmet¡l)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il]benzoico; y N-(3-{6-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-1 ,4-dilridro¡ndeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}fenil)acetamida. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X2 es CH(R7); X5 es C; ' R2, R3> R5, y Re son hidrógeno; R-i se selecciona del grupo que consiste de alquenilooxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquiio, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicioalquilo, en donde el heterociclo del heterocicioalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1-piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, hidroxialquiio, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquiio, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. 13. Ei compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 seleccionado del grupo que consiste de: ácido 4-[7-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzoico; 4-[7-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzamida; ácido- 4-[7-(4-morfoIiniImetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3- ? il] benzoico; 4-[7-(4-morfolinilmetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] benzamida; ácido 4-(7-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] p ¡razo l-3-il) benzoico; 4-{7-[(neopentilamino)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazoI-3- ¡IJbenzamida; ácido 4-{7-[(metilamino)carbonil]-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-3-il}benzoico; 3-[4-(aminocarbonil)fenil]-N-metil-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; cido 4 -{7-[(neopentilamino)carbonil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}benzoico; y ácido 4-(7-{[(trans-4-hidroaiciclohexil)amino]carbonil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)benzoico. 14. El compuesto de acuerdo con [a reivindicación 1, en donde: X2 eis CH(R7); R2. R3, R5, y R6 son hidrógeno; R se selecciona del grupo que consiste de alquenilooxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi- -piperidinilo; R4 es arilo en donde el arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y NRGRH; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquiio, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 seleccionado del grupo que consiste de: 4'-[7-(hidroximeti'l)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-3-metoxi-1 ,1 '-bífenil-4-ol; 4'-[7-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 , 2-c]pi razol-3-il]- 1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{7-[(neopentilamino)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-1,1'-bifenil-4-ol; 3-(4'-hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-il)-N-metil-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-7-carboxamida; y 3-(4'-hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-il)-N-neopentil-1 ,4-dihidroindeno % [1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X2 es CH(R7); X5 es C; R2. R3, y R6 son hidrógeno; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilooxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y.4-hidroxi-1 -piperidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carboxi, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, hidroxialquil, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxi; RB se-seiecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; and . RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ? y alquilcarbonilo. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 que es N{3-[7-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]fenil} acetamida. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X2 es CH(R7); X5 es C; 1 y R2 son alcoxi; R3 y R6 son hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R7 es hidrógeno; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 que es ácido 4-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)benzoico. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X,, X3, y X4 son CH; í X2 es CH(R7); X5 es C; Ri y R2 son alcoxi; 3, R5, y R6 son hidrógeno; R4 es arilo en donde el arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, formilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y NRGRH; R7 es hidrógeno; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 que es 4'-(6,7-dimetox¡-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X2 es CH(R7); X5 es C; Ri y R2 son alcoxi; R3. R5, y R6 son hidrógeno; R4 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 que es 6,7-dimetoxi-3-[4-(1 H-tetraazo.l-5-il)fenil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X2 es CH(R7); X5 es C; Ri, R2, R3, R5, y Re son hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF. y ( RERF)carbonilo; y R7 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi e hidroxi. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 que es ácido 4-(4-hidroxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pira zol-3-il)benzoico. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: Xi es CH; X2 es CH(R7); X3 es N; X4 es CH; X5 es C; Ri, R3, R5, y Re son hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquehilooxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, y heterocicloalquilo, en donde el heterociclo del heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y 4-hidroxi-1 -p liperidinilo; 1 R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -NRERF, y (NRERF)carbonilo; R7 es hidrógeno; RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo y hidroxi; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RF se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 seleccionado del grupo que consiste de: ácido 6-[6-(alilox¡)-1 ,4-dihidroindeno|;i ,2-c]pirazol-3-il] nicotínico; y ácido 6-(6-hidroxi-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il) nicotínico. 28. El compuesto de acuerdo con ia reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de: 4'-[6-(morfolin-4-ilmetii)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-ol; 4'-{5-[(neopentilamino)rrietil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-1,1'-bifenil-4-ol; s. 4'-{6-[(neopentilamino)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-1,r-bifenil-4-ol; 4'-(5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1 ,4-dihidroinderio[ ,2-c]p¡razol-3-M)-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-(6-{[(2-hidroxietiI)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-(7-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno[l,2-c] pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{6-[(butiIamino)metil]-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il}-1 ,1'-bifenil-4-ol; 1-{[3-(4,-hidroxi-1,1,-bifenil-4-il)-1,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-6-¡l]metil}piperidin-4-ol; 4'-{6-[(4-metilpiperazin-1 - il)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{6-[(piridin-4-ilamino)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3- ' il}-1,1'-bifenil-4-ol; 4'-(6-{[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil}-1 ,4-dih¡droindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 1-{[3-(4,-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)-1,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-6-il]metil}piperidine-4-carboxamida; 4'-[6-({[(5-metilpirazin-2-il)metil]amino}metil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-1 ,1 '-bifenil-4-??; 4'-(6-{[(piridin-2-ilmetil)amino]nnetil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-(7-{[.(2-pirrolidin-1-iletil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno [1,2-c] pirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-[6-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-ol; [3-(4'- idroxi-bifenil-4-il)-1 ,4-dihidro-indeno[ ,2-c]pirazol-6-il]-morfolin-4-ü-metanona; 4'-[6-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-ol; N-ciclohexil-3-(4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)-1,4-dihidroindeno [1,2-c]pirazol-6-carboxamida; 4'-[7-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-ol; 3-(4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)-N-(2-hidroxietil)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 1-{[3-(4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c] pirazol-6-il]carbonil}piperidin-4-ol; 4'-[6-(piperazin-1-ilcarbonil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3- il]-1,1'-b¡fenil-4-ol; 4'-{6-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbon¡l]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}-1 ,i*-bifenil-4-ol; 3-(4,-hidroxi-1,1,-bifení!-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-6-carboxam ida; 1-{[3-(4'-hidroai-1,1,-bifenil-4-il)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-il]carbon¡l}piperidine-4-carboxamida; 3-(4'-hidroxi-1,1,-b¡fenil-4-il)-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1,4-d¡hidroin.deno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; 3-(4'-h¡drox¡-1,1'-b¡fenil-4-¡l)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; 3-(4*-hidrox¡-1 ,1 '-bifenil-4-il)-l\J-{[6-(trmuoromet¡l)pir¡din-3^ i 1] meti I}- 1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] irazol-6-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4'-hidroxi-1,1,-bifenil-4-i!)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxam¡da; 3-(4'-hidrox¡-1,1,-bifen¡l-4-il)-N-(p¡r¡din-3-i[metil)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]p¡razol-6-carboxam¡da; N-[3-(4'-hidrox¡-1 ,1'-bifenil-4-il)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-il]-2-morfolin-4-ilacetamida; N-[3-(4'-hidroa¡-1,1'-b¡fen¡l-4-¡l)-1,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-5-il]acetamida; N-[3-(4'-hidroxi-1 ,1'-b¡fenil-4-il)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-6-il]-2-[(pir'idin-4-¡lmet¡l)amino]acetam¡da; N-[3-(4'-hidrox¡-1 ,1'-bifenil-4-il)-1 ,4-di idroindeno[1 ,2-c] pirazol-6-il]-2-[trans-(4-hidroxiciclohexil)amino]acetamida; 2- (butilamino)-N-[3-(4,-hidroxi-1,1,-bifenil-4-il)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-il]acetamida; N-[3-(4'-hidroxi-1,1'-bifem'l-4-il)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-6-il]-2-[(2-hidroxietil)a mino] a ceta mida; 3-(4'-hidroxi-1 , 1 '-bifenil-4-il)-7-metoxi-N-(p¡ridin-4-ilmetil)-1 ,4-dih¡droindeno[1 ,2-c3pirazol-6-carboxamida; 4'-(6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-??; 4'-{7-metoxi-6-[(4-metilpiperazin-1 - il)carbonil]- ,4- i dihidroindeno[1 ,2-c] irazol-3-il}-1 ,1'-bifenil-4-ol; 3- (4'-hidroxi-1 , 1'-bifenil-4-il)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]p ¡razo l-6-carboxam ida; 4'-[7-metoxi-6-(morfolin-4-iicarbonil)-1 ,4-dih¡droindeno[1,2-c] pirazol-3-il]-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 1-{[3-(4'-hidroxi-1 , '-bifenil-4-il)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-6-il]carbonil}piperidin-4-carboxamida; 1-{[3-(4'-hidroxi- ,1'-bifenil-4-il)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-il]carbonil}piperidin-4-ol; 4'-{7-metoxi-6-[(4-metiIpiperazin-1 - il)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-(7-metoxi-6-{[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-(6-{[(trans-4- idroxiciclohexil)amino]metil}-7-metoxi- ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]p ira zol-3-ii)- 1 ,1 '-bife nil-4-ol; 4'-{7-metoxi-6-[(piridin-4-ilamino)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2- c]pirazol-3-¡l}-1,1'-bifen¡1-4-ol; 1-{[3-(4,-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)-7-metoxi-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]p¡razol-6-il]metil}piperidin-4-carboxamida; 1-{[3-(4'-hidroxi- , '-bifenil-4-¡l)-7-metoxi-1 ,4- dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-il]metil}piperidin-4-carboxamida; 3-fluoro-4'-[6-(hidroaimetil)- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3- il]-1,1' bifenil-4-ol; 3-fluoro-4'-(7-metoxi-6-{[(2-pirrol¡din-1-iletil)amino]metil}-1 ,4- dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-1 , 1 '-bifenil-4-?!; í 3-fluoro-4'-{6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,4- dthidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)- , 1 '-bifenil-4-ol; 3-(3'-fluoro-4,-h¡droxi-1,1'-bifenil-4-il)-N-(pir¡din-2-i]metil)-1 ,4- dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxarnida; 3-f!uoro-4'-(7-{[(2-pirrolidin-1-ilet¡l)amino]meti!}-1 ,4- dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3 il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 3-fluoro-4'-[7-metoxi-6-(morfolin-4-ilcarbonil)- ,4- dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]- , 1 '-bifenil-4-ol; 5-{6-[(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)metil]-1,4-dihidroindeno[1,2- c]pirazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo; 3-(6-cianopiridin-3-¡l)-N-(p¡ridin-2-ihnetM)-1,4- dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; 5-{6-[(4-hidroxipiperidin-1 -il)metil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2- c]p¡razol-3-il}piridin-2-carbon¡trilo; 5-(6-{[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}- ,4-dihidroindeno[1 ,2- c]pirazol-3-il)p¡ridin-2-carbonitrilo; 5-(6-{[(trans-4-hidroxic¡clohexil)amino]metil}-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo; 3-(6-cianopiridin-3-il)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1 ,4-di idroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; 3-(6-cianopiridin-3-il)-N-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; 5-[6-(hidroximetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]pirid¡n-2-carbonitrilo; 5-{6-[(piridin-3-iloxi)metii]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2"-c]pirazol-3-il} piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-[(piridin-4-iloxi)metil]-1 ,4-di idroindeno[ ,2-c]p¡razol-3-il}piridine-2-carbonitfilo; 3-(6-f lu o ropiridin-3-il)-7-metoxi-4,4-d i metil-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-6-ol; 5-(6-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-metoxi-4,4-dimetil-6-(pir¡din-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno [1,2-c]pirazol-3-il]pir¡din-2-carbonitrilo; 5-[7-metoxi-4,4-dimetil-6-(3-morfoiin-4-ilpropoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-metoxi-4,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]piridin-2-carb.onitrilo; 5-(6-{[(2R)-2,3-dihidroaipropil]oxi}-7-metox¡-4,4-dimetil-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-metoxi-4,4-dimetil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il]p¡ridin-2-carbonitr¡lo; 5-[7-metoxi-4,4-d¡metil-6-(3-piper¡din-1 -ilpropox¡)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-(6,7-dimetoxi-4,4-dimetil- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il) piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-metoxi-6-(piridin-2-ilmetox¡)-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-{7-[(6-clorop¡rid¡n-3-il)metox¡]-6-metox¡-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il}piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-metoxi-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-me*toxi-7-(2-piperidin-1 -iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-metoxi-7-(piridin-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-¡l]piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-metoxi-7-[2-(4-metil-1 ,3-tiazol-5-il)etox¡]- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-i!}piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-metoxi-7-(2-pirrolidin-1 -iletoai)-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-metoxi-7-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi]- ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazoi-3-il}piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-(2-hidrbxietoxi)-6-metoxi-1 ,4-dih id roindeno[1 ,2-c] pi razo I-3-¡l]piridin~2-carbonitrilo; 5-{7-[(6-bromopiridin-2-il)metoxi]-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il}piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-metoxi-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]p¡ridin-2-cárbonitrilo; 5-[7-metoxi-6-(3-morfolm-4-ilpropox'i)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-metoxi-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-cJ pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-[3-(dimetilamino)propoxi]-7-metixi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazoI-3-M}piridin-2-carbonitrilo; 5-{7-metoxi-6-[2-(4-metil-1 ,3-tiazol-5-il)etoxi]-1 ,4-dihidroin¾eno[1 ,2-c]pirazol-3-il} iri,din-2-carbonitrilo; 5-[6-(2-hidroxietoxi)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-[(6-bromopiridin-2-il)metoxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il}piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno [ ,2-c]pirazo - 3-il}piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-7-metoxi- ,4-dihidroindeno[ ,2-c] pirazol-3-il}piridin-2-carbonitrilo; 4'-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-3-metoxi-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)fenol; 3-(4'-hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-il)- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]p¡razol-6,7-diol; 4(6,7-dimetoxi-1 ,4dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-iI)benzonitrilo; 3-(6-hidroxi-2-naftil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-ol; 6,7-dimetoxi-3-[4-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol; 6,7-dimetoxi-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol; 3-(4-bromofenil)-7-metoxi- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-ol; 3-(4'-hidroxi-1 ,1 '-bifenil-4-il)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-6-ol; * 3-(4'-hidroxi-3'-metoxi-1 ,1'-bifenil-4-il)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-ol; 4'-[7-metoxi-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(piridin-4-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-i!]-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-(7-metoxi-6-{3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 - il]pro oxi}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazo!-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-(6-{3-[4-(3-clorofen¡l)píperazin-1 -il]propoxi}-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 , 2-.c] pirazol -3- jl}-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{6-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c] pirazol-3-il}-1 , 1 '-bifenll-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(2-piperidin-1-iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4,-[7-metoxi-6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-1,4-dihidroindenp[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{6-[2-(dimet¡lamino)-1-met¡letoxi]-7-metoxi-1 ,4-di idroindeno [1 ,2-c]p¡razol-3-il)-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4'-{7-metoxi-6-[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1 ,4-di idroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il}-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4'-{6-[2-(1 H-imidazol-1 -il)e.toxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno [1,2-c]pirazol-3-il}-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(2-morfo1in-4-iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c] pirazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{6-[3-(dimetilamíno)propoxi]-7-meíoxi-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il}-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(2-pirrolidin-1 - iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c] pjrazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4.'-{6-[2-(dietilamino)etoxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(piridin-3-ihnetoxi)- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(2-piridin-2-iletoai)- ,4-dihidroindeno[ ,2-c] pirazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{6-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] irazol-3-il}-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(2-piridin-4-iletoxi)- ,4-di idroindeno[ ,2-c] pirazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 2-{[3-(4'-hidroxi- ,1 '-bifenil-4-il)-7-metoxi- ,4-di idroindeno [1 ,2-c]pirazol-6-il]oxi}propane-1 ,3-diol; (2S)-3-{[3-(4'-hidroai-1,1'-bifenil-4-il)-7-metoxi-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-il]oxi)propano-1 ,2-diol; (2R)-3-{[3-(4,-hidroxi-1I1'-bifenil-4-il)-7-metoxi-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-il]oxi}propano-1 ,2-diol; 4'-(7-metoxi-6-{2-[3-(6-metilpiridin-2-il)propoxi]etoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)- ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-{6-[3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-1 ,1 '-bifenil-4-ol; N,N-dietil-2-{[3-(4,-hidroxi-1,1'-bifenil-4-M)-7-metoxi-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c] irazol-6-il]oxi}a ceta mida; 4'-[7-metoa¡-6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno [1,2-c]pirazoi-3-il]-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1 ,4-di idroindeno [1,2-c]pirazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(2-piridin-3-iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-i(]-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-1 ,4-di idroindeno[1,2-c] irazol-3-il]-1 , '-bifenil-4-ol; 4'-[6-(ciclohex-3-en-1-ilmetoxi)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]- ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]- , 1 '-bifenil-4-ol; 4-(6-hidroxi-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il) benzonitrilo; 4-[7-metoxi-6-(pir¡din-2-ilmetoxi)-1 ,4-d¡hidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]benzonitrilo; 4-[7-metoxi-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]benzonitrilo; 4-[7-metoxi-6-(piridin-4-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]benzonitrilo; 4-[7-metoxi-6- (tetra h id ro-2H~piran-4-Hoxi)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il]benzonitrilo; 4-[7-metox¡-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]benzonitrüo; 4-(6-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-7-metox¡-1 ,4-dihidroindeno [1 , 2-c] pi razo l-3-il)benzonit rilo; 4-{6-[2- idroxi-1 - (hidro)imetii)etoxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il}benzonitrilo; 4-{6-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-7-metoxi- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)benzonitrilo; 4-{7-metoxi-6-[2-(5-metil- ,3-tiazol-4-il)etoxi]-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il}benzonitrilo; 4-{6-[3-(dimetilamino)propoxi]-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}benzonitriio; 4-[7-metoxi-6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il]benzonitrilo; 4-[7-metoxi-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] p irazol-3- i l]benzo nitrito; 4-{6-[2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etoxi]-7-metoxi-1 ,4- dihidroindeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il}benzonitrilo; 4-{6-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-M)etoxi]-7-metox¡-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-iJ}benzonitrilo; 3-(4-cianofenil)-N-(4-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; ácido 3-(4-cianofenil)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxilico; 3-(4-cianofenil)-7-metoxi-N-(piridin-2-ihnetil)- ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-7-metoxi-N-(piridin-3-ilmetil)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-7-metoxi-N-(piridin-4-ilmetil)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazo!-6-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-7-metoxi-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]p¡ razo l-6-carboxam ida; 3-(4-cianofenil)-7-metoxi-N-(2-pirrolidin-1 - iletil)-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-6-carboxamida; 3- (4-cianofenil)-7-metoxi-N-(2-piperidin-1 - iletil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-7-metoxiN-(2-morfolin-4-iletil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pi razo l-6-carboxam ida; 4- (6-{[(4-hidroxiciclohexil)amino]metil)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il)benzonitrilo; 4-[6-(1 H-imidazol-1 - ilmetil)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]benzonitrilo; 3- (6-cloropifidin-3-il)-6,7-dimetoai-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol; 4- [5-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)p¡ridin-2-iljfenol; 4-[5-(6,7-d¡metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)piridin-2-il]-2-metoxifenol; 4- [5-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)piridin-2-íl]-2-fluorofenol; 5- (6,7-dimetox¡-1 ,4-dih id roin de no[1 ,2-c]pírazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo; 6- (6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il) nicotinonitrilo; 3- (5-bromopiridin-2-il)-6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c] pirazol; 4,-[6-(1-h¡droxi-1-metiletil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]- 1,1'-bifen¡l-4-oi; 4- [6-( 1 - id roxi- -metí I eti I )- 1 ,4-dih id roin den o[1 ,2-c] pirazol -3-il]benzonitrilo; 2- [3-(6-cloropiridin-3-il)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-6-il] propan-2-ol; 4-{5-[6-(1-hidroxi-1-metilet¡l)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazo!-3-il]piridin-2-il)fenol; 3- (5,6-dicloropiridin-3-il)-6,7-dimetoxi-1 ,4-dih id roin deno[1 ,2-c] pirazol; 2-[3-(6-fluoropiridin-3-il)-1,4-dihidroindeno[ ,2-c]pirazol-6-íl] propan-2-ol; 6,7-dimetoxi-3-pirazin-2-il-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazoi; 6,7-dimetoxi-3-piridin-3-il-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol; 6,7-dimetoxi-3-pinmidin-5-il-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol; 3- (6-cloropiridin-3-il)-7-etil-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol; 5-(7-etil-6-metoai-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo; - 3-(6-cloropiridin-3-il)-7-etliil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1 ,4- 3. dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol; 4- {5-[7-etil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]piridin-2-il}fenol; 5- [7-etil-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-etil-6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoai)-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-etil-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-{7-etil-6-[(4-hidroxiciclohexil)oxi]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-etil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[7-eiil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-i I] pirid in-2-carbon itril o; 5-(6,7-dietil-1 ,4-dihidroindeno[l,2-c]pirazol-3-il)piridin-2- carbón itrí lo ; 3-(6-clorop¡rid¡n-3-¡l)-6,7-bis(2-metox¡etox¡)-1 ,4-dihidroindeno [1 ,2-c]pirazol; 5- [6,7-bis(2-metoxietoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] piridin-2-carbonitrilo; 6- hidroxi-3-(4'-hidroxi-1,1'-bifenii-4-il)-7-metoxiindeno[1 ,2-c] pirazol-4(1 H)-ona; 3-(4'-hidroxi-1 ,1 '-bifenii-4-il)-7-metoxi-6-(2-piperidin-1-iletoxi) -indeno[1 ,2-c]p i razo 1-4(1 H)-ona; * 3- (4'-hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-¡l)-7-metox¡-6-[(1-metilpiperidin-3-¡!) metoxi]indeno[1 ,2-c]pirazol-4(1 H)-ona; 6-{3-[4-(3-clorofenil)piperaz¡n-1 -il]pro oxi}-3-(4'-hidroxi-1 ,1 '- bifenil-4-il)-7-metoxi¡ndeno[1 , 2 -c]pi razo 1-4(1 H)-ona; 4- {6-[3-(dimetilamino) ropoxi]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4- di idroindenot ,2-c]pirazol-3-il}benzonitrilo; 4-(6-hidroxi-7-metoxi-4-oxo- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3- il)benzon¡tri!o; 4-[7-metoxi-4-oxo-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)- ,4- dihidroindeno[1 , 2-c]pirazol-3-i i] benzo nitrito; 4-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-iipropoai)-4-oxo-1 ,4- dihidroindeno[1 ,2-c]pirazo1 -3-il]benzonitrilo; 3-(6-cloropiridin-3-il)-6,7-dimetoxi-4-metil-1 ,4- di idroindeno[1 ,2-c]pirazol-4-ol; 4'-[6-metoxi-7-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)- 1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1 , '-bifenil-4-ol; 4'-[6-metoxi-7-(2-morfolin-4-ifetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-M]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{7-[2-(dietilamino)etoxi]-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4'-[6-metoxi-7-(piridin-3-ilmetoxi)-1 ,4-di idroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4'-[6-metoxi-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-ol; 4'-(7-{3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]proppxi}-6-metoxi-1 ,4- i dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-[6-metoxi-7-(piridin-4-ihnetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{7-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}-1 ,1'-bifenil-4-of; 4'-[6-metoxi-7-(2-piperidin-1 - iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1 , '-bifenil-4-ol; 4'-{7-[3-(dimetilamino)propox¡l-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-1 ,1 '-bifenil-4-ol;. 4'-[6-metoxi-7-(3-piperid'm-1-ilpropoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-3-il]-1 , '-bifenil-4-ol; 4'-{7-[2-(dimeti!amino)-1-metiletoai]-6-metoxi- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-(7-{2-(dimetilamino)-1-[(dimetilamino)metil]etoxi}-6-metoxi- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 4'-{7-[(1-etilpiperidin-3-il)oxi]-6-m.etoxi-1,4-dihidroindeno[1 ,2- c]pirazol-3-il}-1,1'-b¡fenil-4-ol; 4'-{7-[3-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-1 ,1*-bifenil-4-ol; 4'-{6-metox¡-7-[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etoxi]- ,4-d i hidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il}-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4"-{7-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etoxi]-6-metox¡-1 ,4-d i hidroindeno [1 ,2-c]pirazol-3-il}-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 4'-{6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] irazol-3-il}-1 ,1'-bifenil-4-ol; 3-(4'-hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-ii)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindenoll,2-c] pirazol-7-ol; 3-(4'-hidroxi-1 , 1 '-bifenil-4-il)-6-metoxi-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 3-(4'-hidroxi-1 ,1,-bifenil-4-il)-6-metoxi-N-(piridin-2-iimetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 3-(4'-hidroxi-1 , 1 '-bifenil-4-il)-6-metoxi-N-(piridin-4-ilmetil)-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-7-carboxamida; N-[2-(dietilamino)etil]-3-(4'-hidroxi-1 , '-bifenil-4-iI)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; N-[3-(dietilamino)propil]-3-(4*-hidroxi- ,1,-b?fenil-4-il)-6-metoxi- ,4-dihidroindeno[ ,2-c]pirazol-7-carboxamida; N-[4-(dietiIamino)butil]-3-(4'-hidroxi-1 , 1 '-bifenil-4-¡l)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c]pirazol-7-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4'-hidroxi-1 ,1'-bifenil-4-il)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 3-(4'-hidroxi- ,1 '-bifenil-4-H)-6-metoxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletii)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 3-(4'-???(?G???-1,1'- ??ß???-4-?)-6-?t?ß????-?-(3-??G??(^??-1-?[?G???)-1 ,4-dihi'droindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 3-(4"-hidroxi-1 ,1 '-bifenil-4-ii)-6-metoxi-N-(2-piper¡din-1 -iletilj-l^-dihidroindenotl ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 3-(4'-hidroxi-1 , 1 '-bifenil-4-il)-6-metoxi-N-(3-piperidin-1 -ilpropil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 3-(4'-hidroxi-1 ,1 '-bifenil-4-il)-6-smetoxi-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 ,4-dihidroindenoll,2-c]pirazol-7-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4'-hidroxi-1 ,1 '-bifenil-4-il)-6-metoxi-N-metil-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; N-[3-(dimetilamino)propil]-3-(4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)-6-metoxi-N-metil-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 4'-{6-metoxi-7-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)carbonil]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 ,1 '-bifenil-4-ol; 6-metoxi-3-{4-[3-(1 - metilpirrolidin-2-il)propoxi]fenil}-7-(2- i eridin-1 - iletoxi)- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol; 1 -{4-[6-metoxi-7-(2-piperidin-1 -iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c] pirazol-3-il]fenoxi}acetone; [4-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-M)fenii] metanol; 3-(4-cianofenil)-6-metoxi-N-(piridin-4-ilmetil)-1 ,4-dihidroindeno [l,2-c]pirazol-7-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7- carboxilato de metilo; 3- (4-cianofenil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-7-carboxamida; 4- [6-metoxi-7-(piridin-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]benzonitrilo; 4-{7-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metox¡-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-¡l)benzonitrilo; 4-[6-metoxi-7-(piridin-4-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]benzonitr¡lo; a 3> 4'-[6-metoxi-7-(trifluorometoxi)-1 ,4-d¡h¡droindeno[1 ,2-c]pirazol- 3-il]-1 ,1'-bifenil-4-ol; 4-[(6,7-dimetox¡-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-*3-il)etiriil] fenol; 4-[(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)etin¡l]-2-metoxifenol; 4'-(6-morfolin-4-il-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ol; 3- metoxi-4'-(6-morfolin-4-il-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1,1'-bifen¡
  1. I-4 ol; 4-(6-morfolin-4-iI-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c]p¡razol-3-il) benzonitrilo; 4- t5-(6-morfolin-4-il-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)píridin-2-il]fenol; 3-(6-cloropiridin-3-il)-6-morfolin-4-il-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol;
  2. 2- metox¡-4-[5-(6-morfolin-4-il-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)pirid¡n-2-il]fenol; 5-(6-morfolin-4-i1-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)pirid¡n-2-carbonitrilo; 5-(6,7-diisopropoxi-1 ,4-d ihid roí ndeno[1 ,2-c]pirazoi-3-il)piridin- 2-carbonitrilo; 3- (6-cloropir¡din-3-il)-6,7-diisopropox¡-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol; 4- [5-(6,7-diisopropox¡-1 ,4-d¡hidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il) & piridin-2-il]fenol; 4- [5-(6,7-diisopropoxi-1 ,4-dihid roí ndeno[1 ,2-c] pirazol-3-il) piridin-2-il]-2-metox¡fenol; 5- [6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-¡I]piridin-2-carbonitrild; 3-(6-cloropirid¡n-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡loxi)-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c] pirazol; 4- {5-[6-(tetrahidro~2H-piran-4-iloxi)-1 ,4-dih¡droindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]pir¡din-2-¡l}fenol; 2-metoxi-4-{5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1 ,4-dihidroindeno [1,2-c]pirazo1-3-il]p¡ridin-2-il}fenol; 5- (6-¡sopropoxi-1 ,4-dihid roindeno[1,2-c] pi razo l-3-il)piri din- 2-carbonitrilo; 5-(6-isopropoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)piridin-2-carbonitrilo; 4-[5-(6-isopropoxi-1 ,4-di idroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)p¡ridin-2- il]fenol; 4- [5-(6-iso ropo)ri-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)piridin-2-ii]-2-metoxifenol; 5- (6,7-dietoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo; 3- (6-cloropiridin-3-il)-6,7-dietoai-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol; 4- [5-(6,7-dietoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il) iridin-2-il]fenol; i> 4-[5-(6,7-dietoxi- ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)piridin-2-il]-2-metoxifenol; 5- [6,7-bis(difluorometoxi)-1 ,4-dihidroind~eno[1 ,2-c]pirazol-3-il] piridin-2-carbonitrilo; 3- (6-cloropiridin-3-il)-6,7-bis(difluorometoxi)-1 ,4-dihidroindeno [ ,2-c]pirazol; 4- {5-[6,7-bis(difluorometoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] irazol-3-il]piridin-2-il}fenol; 5- [6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 3-(6-c!oropiridin-3-iI)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol; 4-{5-[6-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-il}fenol; 4-[6-(1H- ,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]benzonitrilo;
  3. 3-(
  4. 4-bromofenil)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol; 4'-[6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilmeti))-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]-1 , 1 '-bifenil 4-ol; 4-{
  5. 5-[
  6. 6-(dietilamino)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] piridin-2-il)fenol; 3- (6-cliloropiridin-3-il)-N,N-dietil-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-6-amina; 5-[6-(dietilamino)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]piridin-2- % carbonitrilo; 4- {5-[6-(dietilamino)-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il] piridin-2-il}-2-metoxifenol; 5- [6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-[(3-metilciclohexil)ox¡]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-(ciclohexilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazoI-3-il] piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-(piridin-2-ilmetoxi)-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il] piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-(2-piridin-2-iletoxi)-1 ,4-dihidroindeno[ ,2-c]pirazol-3-il] piridin-2-carbonitrilo; 5-(6-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il)piridin-2-carbonitrilo; 5-{6-[(4-hidroxiciclohexil)oxi]-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3- il}piridin-2-cárbonitrilo; 5-{6-[2-(4-metil-1,3-t¡azo!-5-il)etox¡]-1,4-dih¡droindeno[1 ,2-c] pirazol-3-il}piridin-2-carboxamida; 5-[6-(2-hidroaietil)-1 ,4-dihidro¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo; 5-[6-(difluorometoxi)-
  7. 7-metox¡-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]pir¡din-2-carbonitrilo; 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-il)-6-(difluorometox¡)-7-metoxi-1 ,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazoI; y l 4-{5-[6-(difluorometoai)-7-metoxi-1 ,4-dihidro¡ndeno[1,2-c] p¡razol-3-il]piridin 2-¡l}fenol. 29. Un compuesto que es 1 ,¾ '-b i p i pe ri d i n- 1 '-carboxilato de 4'-(6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-1 ,1'-bifenil-4-ilo. 30. Un a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable. 31. Un método para inibir cinasas proteínicas en un paciente con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. 32. Un método ára tartar cáncer en un paciente con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
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