DE2249532A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen

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Description

· 22^9532
S MÜHCHEN SO. MAUEHKIRCHERSTR. 48 Anwaltsakte; 22 855
THE WSLLCOME FOUNDATION LIMITED London, -N. W. 1 / G r ο ß b r i t a η η i e η
"Neue 2>^~Diarflino-5~benzylpyrimidine und Verfahren zur Hör-. stellung von 2i il-Diamino~5~b-enzylpyrimiäinen.":
Die Erfindung betrifft neue 2*,'f-Diamino-5rbenzylpyrinirlin© und ein Verfahren zur Herstellungen 2t ^-Diamino-S-benzylpyrimidinen.
Die hervorragenden antimikrobiellen Eigenschaften der Z/'i-Diamino-5-benzylpyrimidine sind bekannt (vgl. z. B. Falco, E. A. et.al., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3758).. Kürzlich
WsPECTeo . : ■ ■
309817/1 132
wurde gefunden, daß bestimmte Derivate dieser Verbindungsklasse, die im Phenylring Dialkyl- und Alkoxysubstituenten tragen wie z.B. das 3.5-Diäthyl-4-methoxy-substituierte Derivat, besonders gute Antimalaria- und antibakterielle Eigenschaften besitzen (vgl. die britischen Patentanmeldungen Nr. 50350/70 und 9638/7I).
Eines der großen Probleme im Zusammenhang mit der Untersuchung der therapeutischen Potentiale neuer Verbindungen in der 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin-Reihe war die große Schwierigkeit, entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien auf dem Wege der klassischen Synthesen zu erhalten, wie sie z.B. in den GB-PSn Nr. 957 797 und 1 142 654 beschrieben sind.
Seit langem bestand der Bedarf nach einem Syhtheseweg, der verhältnismäßig schnell ist und es erlaubt, verhältnismäßig leicht eine Vielzahl von Verbindungen zu erhalten, ohne daß kostspielige und zeitraubende Entwicklungsarbeiten zur Anpassung der bekannten Verfahren notwendig wurden, so daß ausreichende Mengen dieser Materialien in guter Qualität und in relativ kurzer Zeit für biologische Tests, Feldversuche und später für den Vertrieb verfügbar gemacht werden konnten.
Es wurde jetzt gefunden, daß bestimmte 2,4-Diamino-5-substituierte Methy!pyrimidine sogar mit sehr stark substituierten
309817/1132 -3-
- V-
Phenolen gut reagieren, obwohl in manchen Fällen die niedrige Löslichkeit solcher Verbindungen die Verwendung spezifischer Medien erfordern kann.
Ferner kann eines der als Ausgangsmaterialien eingesetzten Pyrimidinderivatej z.B. das 2^-Diamino-5-hydroxamethylpyrirnidin, das bislang nicht leicht verfügbar war, durch eine verbesserte Methode vorteilhaft hergestellt werden, was die industrielle Anwendbarkeit des ganzen Syntheseweges verbessert.
Die Erfindung betrifft einmal ein Verfahren zur Herstellung eines 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidins der allgemeinen Formel(I):
(D
12
worin entweder Q oder Q eine 2,4-piamino-pyrimidin-5-yl-
12 3
methylgruppe ist; R , R , R und die andere Q-Gruppe jeweils entweder ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit ein bis vier, vorzugsweise ein bis
■ 2 drei Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe ist, das Q nur für
\ den Fall die Pyrimidinylmethylgruppe bedeutet, wenn Q kein Wasserstoffatom ist, und R entweder ein Wasserstoffatom oder
3 09817/1132
eine Alkylgruppe ist.
Bei dem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (V)
NH,
(VJ
worin R eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom wie Brom oder Chlor oder den anionischen Rest einer !Carbonsäure oder Sulfonsäure darstellt, mit dem entsprechend substituierten Phenol der Formel (II)
in einem polaren nicht-phenolischen Lösungsmittel, das beide
12 3 Reaktanten lösen kann, umsetzt, wobei R , R und R die oben
4 5 angegebene Bedeutung haben und zumindest eines von R und R ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoff- oder UaIo genatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, wie es für Q angegeben wurde, und wenn R eine Alky!gruppe ist, das Pro-
309817/1132
— r; _
dukt mit einem Alkylierungsmittel R Z alkyliert wird, worin Z ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe ist.
5 12
R und/oder R und R können Wasserstoffatome sein, in welchem Fall die erhaltenen Verbindungen pharmakologisch besonders interessant sind. Im besonderen wird bevorzugt, daß
3 4
R und R Alkylgruppen sind, so daß die Endprodukte der Reaktion 3,5-Dialkyl-4-alkoxy-substituierte Benzylderivate, beispielsweise mit einem 3s5j~Diäthyl-Substituenten sind.
Um die größte Ausbeute und die besten Ergebnisse zu erzielen wird dem Reaktionsmedium vorzugsweise ein stark saurer Katalysator beigegeben..Der saure Katalysator kann eine starke Mineralsäure, wie Salzsäure sein, entweder in Wasser als Lösungsmittel oder in einer Karbonsäure, wie z.B. in einer niederen Fettsäure mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, z.B. Essigsäure, oder in einer Sulfonsäure, z.B. Toluol-4-sulfonsäure als alternativem polaren Lösungsmittel. Die Menge des sauren Katalysators kann in weiten Grenzen gehalten werden, jedoch sind Mengen von 0,2 bis 4 N, vorzugsweise etwa 0,3 N in wässerigem oder essigsaurem Medium, oder 3 N in p-Toluolsulfonsäure geeignet. Die Verwendung der speziellen organischen Lösungsmittel ist besonders bei Phenolen mit voluminöseren Substituenten zweckmäßig, da diese Medien höhere
- 6 309817/1132 . ■'.
-■jet-
Konzentrationen für die Reaktionen erlauben» ohne daß der Pyrimidinreaktant ausfällt.
Beispielsweise führt die Reaktion von 2,6-Diättiylphenol mit 5-Hydroxymethylpyrimidin zur Herstellung von 2»Jl~Diamino-5-(3»5-diäthy 1-il-hydroxybenzy 1 )pyrimidiri.
Der sterische Einfluß der Gruppen in den Qrtho-Stellungen zu der Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formel (II) ist ein wichtiger Faktor in der obigen Umsetzung. Je größer diese Gruppen sind, umso mehr wird die Hydroxygruppe aus der Ebene des Phenylringes herausgedrängt, was ein Abnehmen ihres aktivierenden Einflusses auf den Ring zur Folge hat. Deshalb sind erwartungsgemäß die Ausbeuten wesentlich geringer,wenn das erfindungsgemäße Verfahren mit einer Verbindung der Formel (II), die t - Butylgruppen in den Qrtho-Stellungen zu der Hydroxygruppe hat, verwendet wird als bei anderen, weniger hindernden Substituenten, und zwar auf Grund dea großen stertschen Effektes dieser Gruppen.
Wenn die Kondensationsreaktion zwischen den Pyrimidin- und Phenolreaktanten in einer Karbonsäure oder organischen SuI-fonsäure als Medium stattfindet und als Ausgangsmaterial 2,4-Diamino-5-hydroxy-methylpyrimidin verwendet wird, bildet sich ein neues Zwischenprodukt der Formel (III)
l- 7 -3098 17/1132
(III)
worin R der anionische Rest der entsprechenden Karbonoder Sulfonsäure ist. Verbindungen der Formel (II), z.B. das Acetyl-Zwischenprodukt, wurden festgestellt und isoliert und man fand, daß sie mit Phenolen der Formel (II) reagieren und Verbindungen der Formel (I) ergeben. Solche Verbindungen der Formel (III) können auch aus 2,4-Diamino-5-bromomethy1-pyrimidin durch Umsetzung mit dem entsprechenden Natriumsalz, z.B.' Natriumacetat, hergestellt werden.
Gegebenenfalls kann die 2'-oder k'-Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (I) in eine Alkoxygruppe umgewandelt werden, indem man die Verbindung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R Z umsetzt, worin R eine Alkylgruppe und.Z ein reaktionsfähiges Atom, z.B. ein Halogenatom, oder eine reaktionsfähige Gruppe, z.B. eine Sulfatgruppe ist.
Unter praktischen Bedingungen bedeutet R im allgemeinen eine
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Alkyl· oder eine substituierte Alkylgruppe mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8, am besten ein bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Umsetzung der Hydroxylgruppe mit R Z kann durchgeführt werden in Anwesehheit'einer Oase, die stark genug ist, das Phenat-Anion zu bilden, z.B. eine Base wie Nätriumhydroxyd oder Kalium-tert.-butoxid.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch" eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wenn sie nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt ist, und eine neue Verbindung der Formel (IV)
worin die SUbstituenten die oben in Formel (IJ angegebene Bedeutung mit der Maßgabe besitzen, daß immer dann, Wenn Q eine 2,*f-Diaminopyrimidin-5-yl-methylgruppe ist und wenn zu-
3 2
mindest eine von R und Q eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
1 2
ist, zumindest einer von R und R eine andere Bedeutung als die eines Wasserstoffatomes hat.
- 9 309817/1 132
Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (IV) werden gemäß der vorliegenden Erfindung auch weitere Zwischenprodukte ' gemäß Formel (I) mit R als Wasserstoffatom, die an der k-Hydrpxy-phenylgruppe -nun 3,5-Dialkylrsubstituiert sind, erhalten, wobei jede Alkylgruppe aus der Reihe der Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen gewählt wird, z.B.. die 3i5-Dimethyl^i r-Diäthyl- oder -Diisopropyl-substituierte Verbindungen
Die Phenole gemäß Formel (II) können bequem mit gutbekannten, allgemeinen chemischen Methoden erhalten werden, z.B. durch Friedel-Grafts-Kondensationen mit Phenolen oder durch Diazotierung und Hydrolyse der entsprechenden Anilinderivate.
Bislang wurde das als Ausgangsmaterial verwendete 2»4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin in einem Zweistufen-Verfahren ge- · Wonnen, das erstens aus einer katalysierten hydrolytischen Hydrierung von 2,4-Diamino-5-cyanop.yrimidin unter Bildung von 2,4-Diamino-5-formylpyrimidin, und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid unter BiLdung von 5-Hydroxymethylpyrimidin bestand (vgl. Journal of Medicinal Chemistry, 1968,' 11, 1238). Dieses Verfahren erbrachte jedoch ziemlich enttäuschende Ausbeuten.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die hydrolytische. Hydrierung von 23,4-Diamino-5-cyanopyrimidin zu 2,4-Diamino-5-formylpyri-.
■ - IQ -. 309817/1132
raidin vorteilhaft mit Raneynickel oder mit Nickel-Aluminiumlegierung als Katalysator in Anwesenheit einer Säure ausgeführt werden kann. In diesem Zusammenhang sollte bemerkt werden, daß Ameisensäure hinsichtlich der erhaltenen afhr hohen Ausbeute die günstigste Säure ist· Äthanolische Salzsäure kann jedoch gleichfalls verwendet werden. Es wird eine wesentlich bessere Ausbeute und ein zur weiteren Verarbeitung zu 2,M-Diamino-S-hydroxymethylpyrimidin mittels weiterer selektiver Reduktion, z.B. auf bekannte Weise mit Borhydrid, geeignetes Produkt erhalten·
Die Anwendung des hierin beschriebenen Verfahren!-/.auf die Ve.?·
• * ■■■"■■■,■
bindungen der Formel (I), worin Q die 2,4»|>iainino**]pyrimidin·-
1 2 3
5-yl-methy!Gruppe ist, R und R Wasserstoffattctme;. und H und Q Alky!gruppen mit zwei bis 4 Kohlenstoffatomen sind, ist ebenfalls in der gleichzeitig angemeldeten brittiehen Patent-' anmeldung 47491/71 beschrieben.
Es ist festzustellen, daß die Verbinduiigenyi 2,4-Diamino-5- (3,5-dimethy 1- 4-methoxyb^nzf '\ )pyrimidinj 2,4-ηί^.ιΐιίηο-5- (2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxyfeen3f 1 )pf yiiiidi« j 2, 1I-Di ami no-5- (2,3,4-trimethoxy benzyl )pyri»|din j 2,ft-Diamino-5-(2-methoxy-3,5-dimethylbenzyl)iiyrt»i<Hn und 2,4-Diamino-5-(2)3,5Ä6-tetramethyl^|l^ethoxyben2if l)|>yrimidin neu sind und antibakterielle und/oder Wirkung gegen Malaria hüben·
3 0 9 H \ 77 1 ΐ'3'2' ■ ■ ' """■ "u "
7
Verbindungen der Formel (V) worin R ein Bromatom darstellt, können durch Bromierung der entsprechenden Hydroxyverbindung von Formel (V) hergestellt werden. Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
2,^-Diamino-5-cyanopyrimidin (1 g), hergestellt nach W.Huber, Journal of the American Chemical Society, 19^3, 65, 2223» wurde in 75 #-iger Ameisensäure (15 ml) gelöst und 50 : 50-Ni-Al-Legierung (1 g) zugegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten, Heiß filtriert und danj^ auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Der Niederschlag würde abfiltriert und gereinigt durch Umkristallisierung aus Wasser (100 ml) oder durch Auflösung in 50#-iger Essigsäure und Neutralisierung mit Base (z.B. Natriumhydroxyd- oder Ammoniumhydroxylösungen) Schmelzpunkt: 273-275°0 (Zers.); farblose Nadeln aus Wasser. Ausbeute: 66 % der Theorie. ;...:;■-:
Elementaranalyse, UV-Spektrum, IR-Spektrum, NMR-Spektrum und Massenspektrum, Dünnschicht- und Gasphasenchromatogramm bestätigten alle das Produkt als 2,ii-Diamino-5-formylpyrimidin.
- 12 -
'309817/1132 ,
21 iJ-Diamino-S-hydroxymethylpyrimidin
Dieseswurde aus dem oben hergestellten 2,4-piamino-5-formylpyrimidin durch Reduktion hergestellt, und zwar unter den im Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 1238 beschriebenen Bedingungen.
2, lt-Diamino-5- (3,5-Diäthy l-4-hydroxybenzyl)pyrimidin
2,i*-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (1,1I g; 0,01 Mol) und 2,6-Diäthylphenol (1,6 g; 0,01 Mol) in Eisessig (100 ml), der konzentrierte Salzsäure ( 3 ml)· enthielt, wurden im Dampfbad erhitzt. Der anfängliche Niederschlag löste sich langsam auf. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton ( 50 ml) behandelt und zu einem körnigen Peststoff zerrieben.
Der Peststoff wurde filtriert, aus Wasser umkristallisiert und ergab das Hydrochlorid. Schmelzpunkt 277-279°C.
Bei einer alternativen Durchführung des Verfahrens wurde der grobe Feststoff oder das Hydrochlorid in heißem Wasser gelöst und mit einer Lösung von Natriumbikarbonat neutralisiert, um die freie Base zu erhalten. Umkristallisation aus wässerigem Äthanol ergab farblose Nadeln aus 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)pyrimidin. Schmelzpunkt : 2O4-2O5°C.Ausbeute: 66 % der Theorie.
3098 17/1132 . _ r, _
Beispiel 2 -
234-Diamino-5-hydroxymethylpyriinidin (1,4 g), hergestellt wie in Beispiel 1, und 2,6-Diäthylphenol (1,6 g) in Toluol-4-sulfonsäure (10 g), die konzentrierte Salzsäure (3' ml) enthielt, wurden 6 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Äther verdünnt und der Äther abdekantiert. Der Rückstand wurde mit einer Natriumbikarbonatlösung behandelt und der Peststoff abfiltriert, ümkristallisation aus wässerigem Äthanol ergab farblose Nadeln aus 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)pyrimidin. Schmelzpunkt: 2OO-2O2°C. ' " ■
Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit 2,ö-Di^sopropylphenol als Reaktant wiederholt. 2,4-Diamino-5-(3,5~diisopropyl-4-hydroxybenzyDpyrimdin wurde mit einer Ausbeute, von 40 % erzeugt (Schmelzpunkt der freien Base 244-2460G).
Beispiel 4
Die nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellten 4-Hydroxybenzylpyrimidine wurden mittels der nachfolgend beschriebenen Verfahren in die entsprechenden 4-Methoxy-Derivate umgewandelt. >
- . - 14 309817/1132
Das entsprechende 5-(4-Hydroxybenzyl)pyrimidin (0,005 Mol) wurde in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und Natriumalkoxid (etwas mehr als 0,005 Mol) zugefügt. Methyliodid (etwas mehr als 0,005 Mol) wurde zugegeben und der verschlossene Reaktionskolben 3 bis 4 Tage im Dunkeln gelassen.
Anschließend wurde die Lösung in Wasser gegossen und das Produkt durch Filtrieren oder Extraktion in Äthylacetat und Verdampfung entfernt. Umkristallisation erfolgte aus wässerigem Äthanol.
Es wurde gefunden, daß beide Hydroxybenzy!pyrimidine zufriedenstellend methyliert und 2,4-Diamino-5-(3i5"*diäfchyl-4-methoxy)pyrimidin und 2,4-Diamino-5-(3,5-diisopropyl-4-methoxy)pyrimidin erhalten wurden.
Beispeil 5
2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (1,4 g), hergestellt wie in Beispiel 1, und 2,6-Dimethylphenol (1,1.g) wurden im Wasser (30 ml) unter Rückfluß gehalten, das konzentrierte Salzsäured ml) und ,etwas Aceton zur leichteren Auflösung defs Phenols enthielt. Nach 5-stündigem Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt und das Produkt abfiltriert. Uwkristallisation aus Wasser ergab als Produkt das HydrochloridT Schmelzpunkt:
- 15 309817/1 132
280 C (langsame Zers.). Die freie Base wurde auf dem üblichen Weg gewonnen. Schmelzpunkt: 0
Beispiel 6
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt mit 2,6-Dimethylphenol, 2,3,5,6-Tetramethylphenol, und 2,6-Dimethoxyphenol, um die entsprechend substituierten 2,4-Diamino-5-
benzylpyrimidine , d.h. .
2,4-Diamino-5(3»5-Dimethyl-4-hydroxabenzy1)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2,3,5 j 6-tetramethyl-4-hydroxybenzyl)pyrimidin, und eine Mischung aus 2}4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyDpyrimidin und 2J4-Diamino-5-(2i4dimethoxy-3-hydroxybenzyl)pyrimidin zu erhalten.
Beispiel 7
Das Verfahren" von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das 2,6-Diäthylphenol durch 2,6-Dimethylphenol ersetzt wurde.
2-,4-Diamino-5-(3s5-dimethyl-4-hydroxybenzyl)pyrimidin wurde mit einer Ausbeute von 58 % erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 280 C (langsame Zers.) ,
Beispiel 8
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Phenol
- 16 3 0 9 8 17/1132 : "
224953?
anstelle von 2,6-Diäthylphenol wiederholt. 2,1l-Diämino-5-(^-hydroxybenzyl)pyrimidin wurde in zufriedenstellender Ausbeute isoliert.
Beispiel 9 '
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 2,4-Dimethylphenol anstelle von 2,6-Diäthylphenol verwendet wurde. 2,^-Diamino-5-(2-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)pyrir,iidin wurde in zufriedenstellender Ausbeute erhalten. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 279-28l°C (Zers.)
Beispiel 10
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 2,3.5.6-Tetramethy!phenol anstelle von 2.6-Diäthylphenol verwendet wurde. 2.4-Diamino-5-(2.3·5.6-tetramethyl-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin wurde mit einer Ausbeute von 60 %erhalten (Schmelzpunkt des Hydrochlorids höher als 330 C).
Beispiel 11
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 2,6-Dimethoxyphenol anstelle von 2.6-Diäthylphenol verwendet wurde. Eine gute Ausbeute eines Gemisches aus 2.4-Diamino-5-(3,5-diiiiethoxy-^-hydroxybenzyl)pyrimidin und 2.4-Diamino-5-(2 ,^-dimethoxy^-hydroxybenzylpyrimijin wurde erhalten.
309817/1132
- 17 - -
Diese Bestandteile des Gemisches konnten durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Der Schmelzpunkt der letzteren lag zwischen 246 und 248°C (freie Base).
Beispiel 12
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 2-Methoxyphenol anstelle von 2,6-Diäthy!phenol verwendet wurde. . Das 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4~hydroxybenzyl)pyrimidin wurde in der Form des Hydrochlorids erhalten. Schmelzpunkt:
Beispiel 13 " \
Das in Beispiel 4 beschriebene Methylierungsverfahren wurde mit den in Beispiel 12 und 13 angegebenen Produkten wiederholt und die entsprechenden 2.4-Diamino-5-benzylpyri midine erhalten, die am Benzylring folgende Substituenten trugen: 2,3,4-Trimethoxy-,1 2,3,5-Trimethoxy- und 3,4-Dimethoxy-, -
Beispiel 14
Das in Beispiel 4 beschriebene Methylierungsverfahren wurde mit den in den Beispielen 5» 6, 9> Iu3 12 und 13 beschriebenen Produkten wiederholt und die entsprechenden, am Benzyl-
ring folgende Substituenten tragende 2,4-Diamino~5-benzyl-
- 18 -
309817/1132
pyrimidine erhalten: , ,
3' . 5'-dirnethyl-4-methoxy- , 2. 3. 5.6-Tetramethyl-4-methoxy ,
2 ,3,J-t-Trimethoxy . 'WIethoxy, 3,5 Dimethyl-2-methoxy und
3 j4-Dimethoxy-.
Beispiel 15
Die in Beispiel 1 bis 3 und 5 bis 13 gewonnenen Verbindungen wurden wie im wesentlichen in Beispiel h beschrieben mit
Athyljodid äthyliert, und z.B. 2,il-Diamino-5-(2. 3· 5.-6-tetrarnethyl-'t-äthoxybenzyDpyrimidin erhalten.
Beispiel 16
Zu 2. 4~Diarnino™5~bromomethylpyrimidin-hydrobromid (3 g) in
Essigsäure (50 ml) wurde wasserfreies ilatriumacetat (352 g)
zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang auf dem Dampf-. bad erhitzt, abfiltriert und abgekühlt.
Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g. Schmelzpunkt: 292-295°C
(Zers.)
Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Produkt einen einzelnen Flecken bildete und den gleichen Rf-Wert hatte,
, wie das in situ aus 2,!i-Diamino-5~hydroxymethylpyrimidin ge-
3098 17/1132
bildete Zwischenprodukt. Diese Verbindung wurde als 2}k-Diamino-5-(acetoxymethyl)pyrimidin identifiziert. Unter den in Beispiel 1 beschriebenen Versuchsbedingungen wurde das, Acetoxymethylderivat in 2 ,4-Diamino-5-(3 J5-diäthyl-ithydroxy-benzy)pyrimidin umgewandelt. Schmelzpunkt: 20*1-205 G.
beipsiel 17-
2,Jl-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (1,'J g) wurde in Ί-Toluolsulfonsäure (10 g) bei 120 C aufgelöst und konzentrierte Salzsäure (3 ml) zugegeben.
Der anfängliche Niederschlag wurde unter Rühren bei 120 C wieder gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang „ gerührt und dann in 50 ml Aceton geschüttet. Farblose Plättchen aus 2i4-Diamino-5~(4-toluolsulfonyloxymethyl)pyrimidin wurden abfiltriert.· Schmelzpunkt: I76-I78 C
Diese Verbindung wurde dann wie in Beispiel 1 mit 236-Diäthylphenol umgesetzt und ergab 2, ^-Diamino-5-(3· S-diäthyl-^lhyd:jroxybenzyl)pyrimidin. Schmelzpunkt: 20*1-205 C.
Beispiel 18 - - . "
'2 j ^-Diar:ino-5-bron;-methylpyrii:iidin wurde unter den in Beispiel 1 beschriebenen Versuchsbedingungen mit 2.6-Diäthyl-
BAD ORJGINAL
• * - 20 -
3 0 9 8 17 / 1 1 3'2
phenol umgesetzt. 2.^-Diamino-5-(3>5-diäthyl-^-hydroxybenzyl)pyrinidin wurde In einer Ausbeute von etwa 65 % erhalten.
3 0 9 8 17/1132

Claims (1)

Patentansprüche ■ρ
1. Verfahren zur Herstellung eines 2 Jl-Diainino-5-benzylpyrimidine der Formel (I)
(D
1 2
worin entweder Q oder Q eine 2. ^-Diamirio-pyrimidin-
12 3
5-yl-rnethylgruppe ist, R , R1R und die andere Q-Gruppe jeweils entweder ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis l\, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe bedeuten, 'daß
2 ■ - 1 ■
Q nur dann eine Pyrimidinylgruppe ist, wenn Q"4 kein Wasserstoff atom ist, und R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V)
» ■
(V)
71 '
worm R e±ne Piydroxylgruppe, ein Halogenatom wie Brom oder Chlor· oder den anionischen Rest einer Karb'onsäure oder wulforisäure -darstellt, mit einem substituierten Phenol
- 3 0 9 8 1 7 / 1 13 2 ■ · ! " M ° ' " l
der !''orinel (II)
(H)
in einen beide Reaktionsteilnehmer lösenden polaren, nichtphenolischen Lösungsmittel zur Umsetzung bringt, worin R ,
2 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und zumindest eines von R und R ein Wasserstoffatom und das andere
ein Wasserstoff- oder Ilalogenatorn oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen ist, wie es für
Q angegeben wurde und, wenn R eine Alky!gruppe ist, das
Produkt mit einem Alkylierungsmittel R Z alkyliert, worin : Z ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe und R eine Alkylgruppe ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
7' ' ■
R eine Hydroxylgruppe darstellt.
3. Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R , R j R , Q und Q eine andere Oruppe odej ein anderes Atoia als ein Halo^enat'om sind.
-■23 3098 17/1132
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit dem Phenol in Anwesenheit einer starken Säure als katalysator ausgeführt wird.
lj. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure eine Mineralsäure wie Salzsäure ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen dem Pyrimidin und Phenol in Anwesenheit einer Karbonsäure als Lösungsmittel durchgeführt wird. , -
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Karbonsäure eine niedere Fettsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatoraen wie z.B. Essigsäure ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 55 dadurch ge kennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen dem Pyrimidin und Phenol in Anwesenheit einer Sulfonsäure als Lösungsmittel, z.B. Toluolsulfonsäure, durchgeführt wird.
9. Verfahren zur Herstellung von 2,^-Di midin, dadurch gekennzeichnet, daß 2,4-Diamino-5-cyanopyrimidin unter Verwendung von Raneynickel oder einer Nickel-
3 0 9 8 17/11:2
Aluminium-Legierung als Katalysator in Anwesenheit einer Säure reduziert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Ameisensäure ist.
11. Verfahren zur Herstellung von 2,1i-Diamino-5-foen2;ylpyrimidin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der Formel (V) 2, *l ~Diaird.no-5-hydroxymethylpyrimidin ist, welches aus 2,4-Diamino-5"" formylpyrimidin hergestellt wurde, das nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 10 erhalten worden ist.
12. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin der Formel (IV)
,,Hl ■
12 3 1 2
dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R , Q und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Maßgabe aufweisen, daß, wenn Q eine 2J4-Diaminopyrimidin-5~yl"'*ßiethylgruppe
■ζ ο
ist und wenigstens eine von B- und Q eine Alkyl- oder
1 2
Alkoxygruppe ist, wenigstens einer von R und R ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist.
3 0 9 8 17/1132
13. 2,4-Diamino-5-üenzylpyrimidin nach Anspruch 12,' da-
durch gekennzeichnet, daß Q eine 2,4-Diaminopyrimidin-5-
12 3
yl-methylgruppe und R , R , R und Q Alkylgruppen sind.
l4. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet, daß Q eine 2,4-Diaminopyrimidin-5
12 -
yl-methylgruppe ist, R- und R Wasserstoffatome sind und
13
Q und R Alkylgruppen sind.
15. 2,4-Diamino-5-(2,3»5»6-tetramethyl-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin. ,
1.6. 2,4-Diamino-5-(2-hydroxy-3,5-diniethylbenzyl)pyrimidin. 17. 2,4-Diamino-5-(2,4-dimethoxy-3-hydroxybenzyl)pyrimidin,
309817/ 11 32
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