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B e s c h r e i b u n g VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2,4-DIAMINO-5-(3',4',5
METHOXYBENZYL)-PYRIMIDIN Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel
62/126 alt./Fné
Es ist bekannt, daß die Verbindung der Formel I
eine antibakterielle Wirkung (B. Roth e-t al., J. Med. Pharm.
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Chem. 2, 1103 /1962/) und eine sulfonamid-potenzierende Wirkung (S.
R. M. Bushby und G. M. Hitchings, Brit. J. Pharm.
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Chem. 33, 72 /1968/) aufweist. Dementsprechend wird diese Verbindung
auch therapeutisch verwendet.
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Nach Literaturangaben kann dieee Verbindung in den drei nachstehenden
Wegen hergestellt werden: a/ Nach dem in der britischen Patentschrift Nr.
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875 562 beschriebenen Verfahren wird die 3,4,5-Trimethoxy--zimtsäure
esterifiziert, wonach der Ester durch Hydrierung in ß-3,4,5-Trimethoxyphenyl-propionsäurester
übergeführt wird. Diese Verbindung wird auf dem alpha-Kohlenstoffatom mit Ameisensäureäthylester
in Gegenwart von Natriumnaphtalin formyliert. Das erhaltene alpha-Formyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure-äthylester
wird mit Guanidin kondensiert und das erhaltene 2-Amino-4-hydroxy-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
wird mit Phosphoroxychlorid behandelt. Aus der erhaltenen Chlorverbindung erhält
man die Verbindung der Formel I durch Behandlung mit Ammonia, b/ Gemäß einem anderen
Verfahren (britische Patentschrift Nr. 957 797) wird das 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd
mit ß-Äthoxy-propionitril kondesiert, wonach das erhaltene α-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-äthoxy-propionitril
mit Guanidin umgesetzt wird. Auf diese Weise wird die Verbindung der Formel I mit
einer Ausbeute von 24,4 % erhalten.
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Man geht auch gemäß dem in der niederländischen Patentanmeldung Nr.
6 514 178 beschriebenen Verfahren in Ehnlicher Weise vor, mit dem Unterschied, daß
das als Zwischenprodukt erhaltene α-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-äthoxypropionitril
zunächst in Gegenwart von Natriumalkoholat isomeriert, danach durch Addition von
Alkohol das 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanacetaldehyd-dialkylacetal erhalten und diese
Verbindung mit Guanidin umgesetzt wird. Auf diese Weise erhält man die Verbindung
der Formel 1 mit einer Ausbeute
von 38,0 %.
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c/ Gemäß dem dritten Verfahren (niederländische Patentanmeldung Nr.
6 615 287) wird das ?,4,5-Trirnethoxy--benzaldehyd mit Cyanacet2ldehyd-dialkylacetal
kondensiert.
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Das erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzal-cyanacetalaldehyd--dialkylacetal
wird durch Hydrierung in 3,4,5-Trimethoxybenzyl-cyanataldehyd-dialkylacetal umgewandelt
und die letztere Verbindung wird mit Guanidin umgesetzt.
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Die Nachteile dieser bekannten Verfahren sind wie folgt: Bei dem
Verfahren a) wird das Endprodukt in 6 Schritten erhalten; wobei noch zu beachten
ist, daß die als Ausgangsverbindung angewendete 3,4,5-Trimethoxy-simtsäure selbst
in einer zweischrittigen Synthese erhalten wird (das 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid
wird in einer Rosenmund-Reduktion in 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd übergeführt und
die letztere Verbindung wird mit Malonsäure in einer Knoevenagel-Reaktion umbesetzt.)
So beansprucht man zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 8 Schritte, wobei
auch die einzelnen Teilprozesse weitere Nachteile aufweisen: 1) Die Formylierung
des 3,4,5-Trimethoxy-phenyl--propionsaure-äthylesters muß mit Hilfe von Natriumnaphtalin
in Gegenwart von über Natrium getrockneten Äther durchgeführt werden, wobei das
Äther infolge der freiwerdenden Reaktionswärme zum Sieden kommt, Diese Reaktion
ist also wegen des leicht anzündbarenp Lösungsmittels noch erhöht schwieriger.
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2) Nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in Stellung 4 in Chlor bedeutet
der Austausch der letzteren gegen eine Aminogruppe bei 175 °C unter Druck besonders
von apparativem Gesichtspunkt aus ein schwieriges Problem. Infolge die ser Nachteile
beträgt die Gesamtausbeute des Verfahrens, einerseits wegen der sechs bzw. acht
Reaktionsschritte, an dererseits wegen der schwierig durchführbaren Reaktionen -gemäß
unseren Versuchsangaben - einen außerohrentlich
niedrigen Wert von
4-6 %;in der Patentschrift wird keine Angabe ueber die Ausbeute angegeben.
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Der größte Nachteil des Verfahrens b/ besteht darin, daß das als
Ausgangsverbindung verwendete 3,4,5-Trimethoxy--benzaldehyd eine schwierig herstellbare
Verbindung ist, die gemäß der Literatur am besten entweder aus 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid
(das ebenfalls separat herzustellen ist) durch Rosenmund-Reduktion, oder durch den
oxydativen Abbau des 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-hydrazide (das aus dem aus der
Säure erhaltenen Ester hergestellt wird) erhalten werden kann. Die Bedingungen der
Rosenmund-Reduktion, d. h. die Einführung von trockenem Wasserstoffgas bei einer
Temperatur von 140 °C in ein Reaktionsgemisch, das einen Palladium/Eariumsulfat
Katalysator in feiner Verteilung enthält - besonders mit größeren Mengen an Reaktionskomponenten
-, schwierig zu erfüllen sind; andererseits ist das Endprodukt im allgemeinen verunreinigt
und seine Reinigung ist kompliziert und mit Verlusten verbunden (W. Freudenberg,
Chem, Ber. 82, 1184 /1952/). Zum oxidativen Abbau des 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-hydrazids
benötigt man große Volumina, wobei das Reaktionsgemisch heterogen ist, und die Reaktion
nicht bei großen Umsätzen durchgeführt werden kann (N. J. Kubrjatshowa, Zeurnal
Obscsej Khimi 29, 1885 /1959/; L. Kalb, und 0. Gross, Chem. Ber. 59, 734 /1926/.)
und die Ausbeute niedrig ist, wahrscheinlich darum, weil ein Teil des erhaltenen
Aldehyds mit dem: als Ausgangsverbindung verwendeten Säurehydrazid in Reaktion tritt.
Die Ausbeute der Reaktion zwischen dem 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd und dem ß-Äthoxy-propionitril
beträgt 87 % laut der britischen Patentschrift Nr, 957 797; in unseren Laboratorien
wurde aber durch zahlreiche Experimente bestätigt, daß höchstens Ausbeuten von 65-70
%, die in der holländischen Patentanmeldung Nr. 6 514 178 beschrieben sind, reproduziert
werden können. Die Kondensation von α-3,4,5-Trimethoxy-ß-äthoxy--proplonitril
mit Guanidin ergibt das Endprodukt mit einer
niedrigen (28 %) Ausbeute
Palls man gemäß der holländischen Patentanmeldung Nr. 6 514 178 vorgeht, d. h. das
α-3,4,5-Trimethoxy-benzalß-äthoxy-propionitril zuerst in Gegenwart von Natriumalkoholat
isomerisiert und darauffolgend das durch Addition von Alkohol erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzyl-cyanacetaldehyd
-dialkylacetal mit Guanidin umsetzt, dann erhöht sich die Gesamtausbeute an der
Verbindung der Formel I, doch erhöht sich beträchtlich auch die Zeitdauer der Reaktion.
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Infolge dieser Nachteile kann die Verbindung der Formel 1 mit Hilfe
des Verfahrens nach der britischen Patentschrift Nr. 957 797 mit einer Ausbeute
von 24,4 % und laut der holländischen Patentanmeldung Nr. 6 514 178 mit einer Ausbeute
von 38,0 %, d.h. -mit einer niedrigen Gesamtausbeute erhalten werden.
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Das Verfahren c/ (holldndische Patentanmeldung Nr.
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6 615 287) benötigt zwei Ausgangsverbindungen: die eine ist das pben
schon beschriebene 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, und die andere ist das Cyanacetaldehyd-diäthylacetal;
beide sind nur sehr schwierig herstellbare Verbindungen. Die nachstehende Literaturstellen
weisen darauf hin, daß die Herstellung des Cyanacetaldehyd-diäthylacetals sehr umständlich
ist. Falls Bromacetal mit Kaliumcyanid in Alkohol in Gegenwart von Kaliumjodid umgesetzt
wird, kann nur eine Ausbeuten von 14 % erreicht werden (W. H. Hartung, J. Am.
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Chem. Soc. 49, 2517 /1927/ und 69, 1535 /1947/; F. C. Uhle.
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J Org Chem. 10, 76 /1945/). S. M. BcElvain beschreibt ein Verfahren,
nach dem das Diäthoxyacetamid (das in einer Synthese mit zwei Schritten hergestellt
werden kann) mit Phosphorpentoxyd in Gegenwart von Triäthylamin in Cyanacetaldehyd-diäthylacetal
dehydratisiert werden muß (J. Am.
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Chem. Soc. , 69, 2657 /1947/). Gemäß der amerikanischen Patentschrift
Nr. 3 138 616 wird das Chloracryl.Vitril mit Natriumäthylat umgesetzt, wodurch das
Diacetal erhalten wird.
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Es is noch allgemein bekannt, daß der Austausch eines Halogenatoms,
das
einem eine Doppelbindung aufweisenden Kohlenstoffatom gebunden ist, außerordentlich
schwierig vonstatten geht. Nach einem anderen Verfahren (G. H. Hill, J. Chem. Soc.
1965, 1515 ) wird das Bromacetal bei 70 oC in Dimethylsulphoxyd mit Natriumcyanid
umgesetzt, wobei das erhaltene Cyanacetaldehyd-diäthylacetal nur auf apektroskopischem
Wege nachgewiesen werden kann.
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Infolge dieser Nachteile kann das Verfahren c/ zur Herstellang der
Verbindung I gar nicht verwendet werden Der Erfindung.liegt die Erkenntnis zugrunde,
daß falls der Cyanessigsäure-alkylester der Formel NC - CH2 - CO2H (II) - worin
R eine normale gesättigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet - mit 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid
umgesetzt wird, erhält man leicht und mit guten Ausbeuten den 3,4,5-Trimethoxy-benzyl-cyanessigsäure-alkyl
ester der Formel
- worin R die obige Bedeutung hat - und wenn die Verbindung der Formel III mit Guanidin
kondensiert wird, so erhält man mit guten Ausbeuten das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'--trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-pyrimidin
der Formel
und durch Abspalten der Hydroxylgruppe der letzteren Verbindung
kann
die Verbindung der Formel 1 mit guten Ausbeuten erhalten werden Diese Erkenntnis
ist aus mehreren Gründen überraschend. Einerseits ist aus der Literatur bekannt,
daß Benzylcyanessigsäureester, die eine ähnliche Struktur, wie die Verbindung der
Formel III aufweisen, mit sehr niedrigen Ausbeuten hergestellt werden können (P.
E. Gagnon, J. Chem.
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Soc. 1944. 139. Das kann dadurch erklärt werden, daß parallel mit
der Monobenzylierung mit beinahe gleicher Ausbeute oft auch Dibenzylirung vor sich
geht (Org. Synth. 21, 99) . Andererseits sollte man erwarten, daß falls die Hydroxylgruppe
in Stellung 6 durch Umtausch auf ein Halogenatom und Reduktion entfernt wird - wozu
sehr starke saure Bedingungen erforderlich sind - , so flndet-auf der 3,3,5--Trimethoxy-benzyl-gruppe
in Stellung 4 Demethylierung statt Es ist eine bekannte Tastasche, daß in Verbindungen.
die eine 3,4,5-Trimethoxy-phenyl-gruppe enthalten, die Demethylierung in Stellung
4 unter dem Einfluß einer Säure sich sehr leicht vollzieht (W. Bradley. J. Chem.
Soc. 1928, 1553).
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Aufgrund der Obenangeführten war es auf keinen Fall zu erwarten,
daß die Verbindung der formel III leicht hergestellt und mit Guanidin in einer sich
leicht abspielenden Reaktion in die Verbindung der Formel IV übergeführt und darauffolgend
die Verbindung der Formal IV in das erwllhschte Produkt der Formel 1 umgewandelt
werden kann.
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Die Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des -2,3-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidins
der Formel 1. Erfindungsgemäß geht man derart vor, daß das - Cyanessigsäurealkylester
der Formel II - worin R eine normale gesättigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeutet mit 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid umgesetzt, die erhaltene Verbindung
der Formel III - worin R die obige Bedeutung besitzt - mit Guanidin umgesetzt, und
die Hydroxylgruppe in 3tellung 6 der erhaltenen Verbindung der Formel IV durch Wasserstoffatom
ersetzt wird.
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Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid
bzw. 3,4,5-Trimethoxy-benzylalkohol können wesentlich einfacher und leichter auch
im Großbetrieb hergestellt wsrden, als das 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd.
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Die Überführung des 3,4,5-Trimethoxy-benzylalkohls in das Chlorderivat
kann vorzugsweise mit Thionylchlorid durchgeführt werden. So erhält man mit beinahe
quantitativen Ausbeuten und in reinem Zustand das 3,4,5-trimethoxy-benzychlorid
. das infolge seiner Reinheit in dem erhaltenen Zustand in der Alkylierungsreaktion
angewendet werden kann.
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Zur Herstellung der 3,4,5-Trimethoxy-benzyl-cyanessigsäureester können
vorzugsweise basische Substanzen, z.B. Natriummethylat bzw. -äthylat, in der entsprechenden
alkoholischen Lösung oder Kaliumcarbonat i acetonischer oder butanolischer Lösung
angewendet werden.
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Die Umsetzung der alkylierten Cyannesigsäureester mit Guanidin kann
vor3ugswe4se in Gegenwart einer basischen Substanz, z. B. Natriumäthylat, in alkoholishcer
Lösung durchgeführt werden. Es ist zweckmäßig, die Reaktionen beim Siedepunkt des
Lösungsmittels durchzuführen.
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Die Abspaltung der Hydroxylgruppe in Stellung 6 der Verbindungen
der Formel IV kann zweckmäßig derart durchgeführt werden, daß die Hydroxylgruppe
zunächst mit Phosphoroxychlorid durch Chloran @@@ @@etr@@@ wird, wonach die Chlorverbindung
ohne Isomer@@@ @@@n@ert wird. Man kann aber auch derart vorgehe@@@ @@@re Zuerst
in Äther-Bindung, z. B. in 2-Benzoxazolyläther, übergeführt und darauffolgend die
letzrere Verbindung reduziert wird.
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Von den zahlrei @@@ des Erfidnungsgemäßen Verfahrens werden die nachstehenden
@@äh.
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a) Es besteht ingesamen das @re, leicht durchführbaren Schritten.
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b) Die Teilproze @@ @be@@ @@e Alkylierung der Cyanessigsäureesther,
sind außer identlich einfach und ergeben sehr gute Ausbeuten.
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c) Die Ausgangsverbindung kann einfach und mit'guten Ausbeuten hergestellt
werden.
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Infolge dieser Vorteile ergibt das erfindungsgemäßen Verfahren die
Verbindung der Formel III mit Ausbeuten von 95 - 98 % und die Verbindung der Formel
IV mit Ausbeuten von 87 - 90 %. Die Verbindung der Formel Iv: kann mit Ausbeuten
von 75 - 80 ß in die Verbindung der Formel I ilbergeführt werden So beträgt die
Gesamtausbeute der drei Schritte 62 - 68 *.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele
näher erläutert.
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Beispiel Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl
)-pyrimidin.
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Schritt "A" Ein Gemisch von 3,9 g (0,033 Mol) Cyanessigsäure--äthylester
und 100 ml Natriumäthylat (hergestellt aus 0,69 g (0,03 Mol) Natrium wird 20 Minuten
lang gerrührt, wonach- unter Kühlung 6,5 g (0,03 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid
in 10 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen, worauf der pH-Wert des Gemisches mit
Essigsäure auf etwa 5 eingestellt wird. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert
und getrocknet. Ausbeute: 8,1 g (96 @) 3,4,5-Trimethoxy-benzyl-cyanessigsäureäthylester.
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Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 117 -
120°C.
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Schritt "B" Ein Gemisch von 4,45 g (0,0145 Mol) 3,4,5-Trimethoxy--benzyl-cyannesigsäure-äthylester,
50 ml Athanol, 0,67 g (0,029 Mol) Natrium und 1,39 g (0,0145 Mol) Guanidin-hydro
chlorid wird 10 Stunden lang gesiedet, wonach das Äthanol unter vermindertem Druck
abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit @@@ Wasser verrührt und mit 10 %-iger
Salzsäure auf Kongeblau angesäuert. Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem
Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 %-igem Äthanol verrührt, filtriert und
getrocknet. Ausbeute: 4,3 g (87 %) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy--pyrimidin-hydrochlorid.
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Schritt "C" Ein Gemisch von 3,06 g (0,01 Mol) 2,4-Diamino-5--(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-pyrimi
und 16 ml Phosphoroxychlorid wird 3 Stunden lang auf dem wasserbad gewärmt. Der
Überfluß des Phosphoroxychlorids wird abdestilliert.
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Der Rückstand wird mit Eis zersetzt und das erhaltene Gemisch wird
durch Zugabe von Kalsluncarbonat neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird
filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,9 g (89 g)
2,4-Diamino--5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-pyrimidin-hydrochlorid.
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Schritt "D" Ein Gemisch von 3s25 g (0,01 Mol) rohem 2,4-Diamino--5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-chlor-pyrimidin,
25 ml 1 N Natriumhydroxid und 6,54 g (0,1 Mol) Zinkpulver wird 12 Stunden lang bei
35-40 °C gerührt. Darauffolend werden 100 ml Äthylacetat dem Gemisch zugegeben und
das Zink wtrd abfiltriert.
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Das Gemisch wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen.
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Die Äthylacetat enthaltende Lösung wird über Magenesiumsulfat getrocknet,
und nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohrprodukt aus Äthanol umkristallisiert:
Auf diese Weise werden 2,85 g (90,2 %) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy--benzyl)-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 200-202 oO erhalt tell.