DE1795851C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Hydroxybenzyl)-pyrimidinen - Google Patents

Description

in der die Reste X und Y je eine Amino- oder eine Hydroxylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe, und R¹ und R² je eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, d a - durchgekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

(H)

in der X, Y und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Mannichbase der allgemeinen Formel III

worin R' und R² wie oben erläutert sind, und NR2 eine Dialkylamino- oder eine cyclische Aminogruppe ist, unter Inertgasatmosphäre bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base umsetzt.

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen des Typs der 2,4-Diamino-5-benzylpynmidine, von denen 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin unter der Bezeichnung Trimethopriin ais antibak terielle Verbindung eine große prakiische Bedeutung erlang! hat.

Aus der DE-PS 14 45 176 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrim;dinen bekannt, bei dem Guanidin mit einem isomerengemisch aus Benzol- und Benzylverbindungen der Forme<

CN

Ar CH C CH₂Z< «Ar CYl₂ -C--CHZ

in denen Ar eine aromatische und Z eine nucleophile Gruppe bedeutet, zur Umsetzung gebracht wird. Das Isomerengemisch wird durch Umsetzung eines aroma-

(D

in der die Reste X und Y je eine Amino- oder eine Hydroxylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe. und R¹ und R² je eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

N=

in der X, Y und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Mannichbase der allgemeinen Formel III

OH

(III)

worin R^! und R² die oben angegebene Bedeutung haben und NR₁ eine Dialkylamino- oder eine cyclische Aminogruppe ist, unter Inertgasatmosphäre bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base ur.-setzt.

Die neuen 5-(4-Hydroxybenzyl)-pyrimidine der allgemeinen Formel ' können anschließend in vorteilhafter Weise beispielsweise gemäß dem Verfahren der DE-PS 17 20 Ol 2 zu Verbindungen vom Typ des Tnmethoprims alkyiiert werden.

Aus H. H e 1 ] m a η η und G. O ρ i 12:, »«-Aminoalkylierung«, Veriag Chemie, 1960, Seiten 251 bis 256, waren Kondensat'onsreaktionen zwischen einer Mannich-Base und einer Verbindung mit einem »beweglichen« H-Aiom unter Eliminierunf; des in der Mannieh-Base enthaltenen Amins bekannt Wie in die= ser Veröffentlichung, Seite 284, Satz ί und 2 festgestellt wird, haben C-Alkylierungen der Phenole mit Hilfe von Mannich-Basen bisher bis auf wenige Ausnahmen versagt. Es muß deshalb als überraschend angesehen werden, daß es erfindungsgemäß gelingt, mit Hilfe von Mannich-Basen, die in der 4-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen, eine Umsetzung in der 5-Stellung des Pyrimidinkerns zu erhalten.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfordert gewöhnlich eine mäßig erhöhte Temperatur, beispielsweise wenigstens 130⁰C Oberhalb von etwa 200° C tritt eine zu starke Zersetzung ein, weshalb der bevorzugte Temperaturbereich für diese Umsetzung bei 130° bis 200° C liegt Außerdem wird diese Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent Base, wie z. R dem Methoxid-Ion durchgeführt Zweckmäßig wird ein Lösungsmittel verwendet das einen Siedepunkt von oberhalb oder in dem bevorzugten Temperaturbereich von 130° bis 200° C aufweist die Reaktionspartner löst und mit ihnen chemisch nicht reagiert

Glykole erfüllen diese Erfordernisse, von denen Äthylenglykol, Propylenglykol, Trimethyienglykol und Glycerin alle geeignet sind. Äthylenglykol (Siedepunkt 198° bis 200° C) wird bevorzugt

Die Umsetzung wird in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise untsr Stickstoff, durchgeführt wobei die inertgasaimosphäre dazu dienU die während der Umsetzung gebildete und ausgeschiedene Verbindung NR2H mitzuführen und zu entfernen. Die Art der Gruppe NR2 ist deshalb nicht entscheidend. Am zweckmäßigsten wird die Dimethylaminogruppe verwendet

Beispiel 1

(A) Herstellung von 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenol

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2,6-Dimethoxyphenol (92 g) wurde langsam einem Gemisch aus 2 n-Salzsäure (315 ml), 25%igem wässerigem Dimethylamin (150 ml) up-d 37%iger wässeriger Formaldehydlösung (81 g) zugegebei·. Es erfolgte eine exotherme Reaktion, und das Gemisch wurde purpurfarben. Zusätzlich wurde 25%iges wässeriges Dimethylamin (50 ml) zugegeben und die Lösung über Nacht stehengelassen. Das Produkt wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert die erhaltene braune Masse gut mit Äther gewaschen und anschließend aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenolhydrochlorid in Form weißer Kristalle in einer Ausbeute von 82%; Schmelzpunkt 224° bis 224,2°C (Zers.).

(B) Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin

Ein Gemisch von 2,4-Diaminopyrimidin (3,3 g), 2,6-Dimethoxy-4 (N,N-dimethylaminomethyl)-phenoI- so hydrochlorid (7,43 g), Natriummethoxid (1,62 g) und Glykol (40 ml) wurde unter Stickstoff in einem ölbad bei 150° C 4 Stunden lang unter Bildung von Dimethylamin erhitzt Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückbleibende Material anschließend zweimal 5^r> aus Dimethylformamid umkristallisiert Man erhielt 2,4-Diamino-5-(3!,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin in Form weißer Kristalle in einer Ausbeute von 54%; Schmelzpunkt 265° bis 270°C (Zers.).

60

Beispiel 2

Herstellung von 2,4-Diamino-6-hydroxy-5-(3_r5-d'-methoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin

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Ein Gemisch aus 2,4-Diamino~6-hydroxypyrimidin {2,5 g), 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethyIphenolhydrochlorid (4,95 g), Natriummethylai (1,1 g) und Äthylenglykol (70 ml) wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff in einem Ölbad auf 150° C erhitzt Während dieses Zeitraums wurden mehr als 92% der theoretischen Menge an Dimethylamin entwickelt wobei ein weißer Niederschlag ausfiel, der nach Abkühlen isoliert und gut mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde anschließend durch Zugabe einer äquivalenten Menge konzentrierter HCl zu einer äthanolischen Lösung und Zugabe- von etwas Äther in das Hydrochlorid überführt Nach Umkristallisation aus einem Äthylcellosolve/Äther-Gemisch wurde das Hydrochlorid in einer Ausbeute von 63% und hieraus das 2,4-Diamino-6-hydroxy-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzyi)-pyrimidin (Fp. 294 bis 2T3°C) erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von 5-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-uracil

Ein Gemisch von Uraci! (22,4 g), 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethyIphenolhydrochlorid (49,5 g), Natriummethylat (11,9g) und Äthylenglykol (300 ml) wurde bei 150° C 4 Stunden unter Stickstoff erhitzt Die Hauptmenge des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und in eine überschüssige Menge Äther gegossen. Der erhaltene weißliche Niederschlag wurde isoliert und durch Umkristallisieren aus Methylcellosolve gereinigt Man erhielt 5-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-uracil in einer Ausbeute von 68%; Schmelzpunkt 241° bis 242°C (Zers.).

Beispiel 4

Herstellung von 2,4,6-Triamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzy])-pyrimidin

Ein Gemisch von 2,4,6-Triamintpyrimidin (23 g), 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethylphenolhydrochlorid (4,95 g), Natriummethylat (l,i g) und Äthylenglykol (70 ml) wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff in einem Ölbad auf 150°C erhitzt. Während dieser Zeit wurden mehr als 92% der theoretischen Menge Dimethylamin entwickelt, und es bildete sich in der Lösung ein weißer Niederschlag. Nach Abschrecken wurde der Niederschlag isoliert, gut mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Durch Zugabe einer äquivalenten Menge konzentrierter HCl zu einer äthanolischen Lösung und anschließender Zugabe von wenig Äther wurde das Hydroch'orid erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Äthylcellosolve/Äther-Gemisch erhielt man 2,4,6-Tri-

amino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidinhydrochiorid in einer Ausbeute von 72% als weißes Produkt; Zersetzung zwischen 287° bis 289°C.

B ε ^: s ρ i e I 5

H<?-:siellung von 5-(3',5'-Dimethoxy=4''hydrc)xy=
benzy!) 6 methyluracil

6-MeihyhJcadl (5,05 g: 0,04 Mol) und 2,6-D^;meihoxy-4 N_:Nd^;meihylaminome''hyIphenoi (9,28 g; 0,044 Mol) wirden :.n Ä hyenglyko· (70 ml) gelöst und anschließfind Na:nummethyia' '2.38 g, 0,044 Moi) zugsgeben. Das Reaktionsgemisch wurd^ 6 Stunden lang auf Temperaturen von 150° bis ?60°C erhitzt, wobei gleich-

zeitig Stickstoff durchgeperlt wurde. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (300 ml) und Eisessig (5 ml) zugegeben, bis ein pH-Wert von 4,5 erreicht war. Der in großer Menge anfallende Niederschlag wurde abfiltriert, und man erhielt 5-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-6-methyluracil (9,11 g; 78°/>). Der Niederschlag wurde in absolutem Äthanol (300 ml) erhitzt und nach Abfiltrieren von unlöslichem Material erhielt man 6,9 g des Produkts. Das Material wurde über Nacht abgekühlt aufbewahrt, und man erhielt 0,52 g einer Analysenprobe; Schmelzpunkt 259° bis 262° C.

Anal'fse für CmH₁₆N₂O₅ (Molgewicht 292,294): Berechnet: C 57,53%, H 5,52%, N 9,58%; gefunden: C 56,77%, H 5,51%, N 9,47%.

Für das Produkt mit ¹A Mol H2O wurden folgende Werte errechnet:

Berechnet: C 56,66%, H 5,60%, N 9,44%.

Dit! NMR-Spektroskopie sowie die Dünnschicht-Chromatographie zeigten, daß alle drei Niederschläge die gleiche Verbindung waren.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 5-{4-Hydroxybenzyl)-pyrimidinen der allgemeinen Formel I

   (D

   OH

   (Ul) tischen Aldehyds der Formel ArCHO mit einem /?-substituierten Propionitril erhalten. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß aromatischer Aldehyd schwer zugänglich ist, weshalb weiterhin ein Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung von beispielsweise 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin besteht, bei dem leichter zugängliche Ausgangsmaterialien verwendet werden können.

   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Hydroxybenzyl)-pyrimidinen der allgemeinen Formel I