DE2243735A1

DE2243735A1 - Basisch substituierte alkyltheophylline

Info

Publication number: DE2243735A1
Application number: DE2243735A
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr Klingler
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1971-09-06
Filing date: 1972-09-06
Publication date: 1973-03-22
Also published as: JPS4834194A; AT311995B; BR7206107D0; US3855221A

Description

worin R einen Methylrest oder den Hydroxymethylrest, R₁ Wasserstoff oder ein Methylrest und Alk die unsubstituierte oder eine durch Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen substituierte Eropylengruppe bedeuten und deren Säureadditionssalze.

Die Propylengruppe kann beispielsweise in 1-, 2- sowie der 3-Stellung substituiert sein, wobei auch mehrere Alkylgruppen gleichzeitig an demselben oder-verschiedenen-C-Atomen der Propylengruppe vorhanden sein können. Als niedere Alkylgruppen kommen vor allem solche mit 1-2 C-Atomen, insbesondere mit einem C-Atom in Frage. Im allgemeinen ist die Propylengruppe entweder unsubstituiert oder enthält eine oder zwei Alkylgruppen in 1 und/oder 2 Stellung (bezogen auf NH-Gruppe) wobei jeweils für R und/oder R.. die angegebenen Bedeutungen gelten.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle bronchospasmölytische Wirksamkeiten. Auffallend sind die lange Wirkungsdauer sowie die geringen Nebenwirkungen. Insbesondere ist die Taehykardie in dem wirksamen Dosenbereich entweder überhaupt nicht vorhanden oder nur in so geringem Maße, daß keinerlei Beeinträchtigung und Störung der Heilwirkung eintritt.

309 812/124 2 ^/2

Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 7-(3-{2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-5-methyl)-2-hydroxyäthylamir.o butyl)-theophyllin (und seine Salze, z. B. Hydrochlorid, Acetat); 7-^3-i.2-(3-Methyl~4-hydroxyphenyl )-2-hydroxyäthylaininoJ-prcpyl'>'-theophyllin; 7-t3-L2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-butylν-theophyllin; 7-(3-^-(3-Me thy 1-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino!-2-methylbutyΐζ-theophyllin; 7-"(3-[-2-(3-Methy 1-4-hydroxyphenyl )-2-hydroxyäthylaminoJ -2-methylbutyl^-theophyllin; 7-jj}-[2-(3-Hydroxymethyl-4~hydroxyphenyl) -2-hydroxyäthylaminql -2-methylbutylj-theophyllin; 7-/ 3-Ü2-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino] -1^-methylpropyl.;-theophyllin; 7-£3-|_2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino-1 -methylpropyl ,'-theophyllin; Ί—13-[. 2- (3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyä thy laminor-2-me thylpropyl/-

theophyllin; 7-/3-L.2-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäth,ylamino]-2-methylpropyl'(-theophyllih; 7-/3~^-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino^-pentyl/-theophyllin; 7-£3-|~(3-hydroxyniethyl-4-hydroxyphenyl)-2"hydroxyäthylamino -peiityl f theophyllin; 7-/_3-| 2-(3-methyl-4-hydroxy-phenyl )-2-hydroxyäthylaminoj-2-äthylpropylj-theophyllin.

Man kann die erfindungsgeiaäßen Verbindungen dadurch herstellen,

daß man in an sich bekannter Weise

a) in Verbindungen der allgemeinen Formel

CH„-N-CO

II

beziehungsweise deren Salzen, die Ketogruppe zur Ilydroxy-

gruppe reduziert

oder

/3 309812/1242

BAD ORIGINAL

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,-N-CO

·*' I ■ I /AIk-Z OC C-N^

I I >H III

- CH₃-N-C-N^

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R X-CH₂-CH(OH)-/ VoH IV '

worin X und Z jeweils verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeuten, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH--N-CO

UU ν—Ν\

CH

CH₃-N-C-N^

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R V-CH(OH)-f\OH VI

worin A eine Äthylen- oder eine durch niederes Alkyl substituierte Äthylenkette bedeutet, V entweder die Gruppe -C(R¹)=O oder -C(R')-NH₂ bedeutet, wobei BV Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist und W für den Fall V s -C(R*)=0 eine -CH₂-NH₂ Gruppe und für den Fall V = -C(R )-NH₂ eine __{CHQ Gruppe} bedeutet, hydrierend kondensiert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH^-CH/V-OH VII

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Z eine Aminogruppe ist, umsetzt und ggfs. die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

Bei den oben angegebenen Verfahren ist es häufig zweckmäßig, die phenolisehe Hydroxylgruppe sowie die sekundäre bzw. primäre Aminogruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangeverbindungen erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie ' zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise bei Verfahren a der Fall, wenn die sekundäre Aminogruppe sowie gegebenenfalls auch die phenolisehe Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt sind. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe (n) beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben augegeben sind, erfolgt. _309812/1247

/5

Als Schutzgruppen für die sekundäre Aminogruppe (Verfahren^#a) sowie die primären Aminogruppen (Verfahren b, c und d) kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, O^-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom— oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche. Für die phenolischen Hydroxygruppen kommen grundsätzlich die- -selben Rest in Betraeht; zusätzlich sind hier beispielsweise auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die Acetylgruppe

geeignet. '

Bei dem Verfahren a liegt im allgemeinen eine derartige Schutzgruppe bereits von der Herstellung der Ausgangssubstanz vor. Diese Schutzgruppe (Benzylgruppe) wird dann bei der Hydrierung gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe abhydriert. Wird die Reduktion auf andere Weise vorgenommen, ist gegebenenfalls eine Hydrierung mit Wasserstoff anzuschließen.

Die Reduktion der Ketogruppe gemäß dem Verfahren a wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Hetallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis iOO°C in einem Lösungsmittel wie niederen aliphatischen Alkoholen, Alkohol-Wasser-Gemischen, Dimethylformamid usw. Man-kann die freie Base der Formel II oder deren Salz einsetzen. Enthalten die phenolisehe'n Hydroxylgruppen sowie die sekundäre Aminogruppe Benzylschutzgruppen, so werden diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn z.B. ein Palladiumkatalysator verwendet wird. Die Reduktion der Ketogruppe kann auch durch, nascierenden Wasserstoff (Alkalialkoiiolat,Erdalkalialkoholat, Natriumamalgam, AIuminiumamalgam) odor Metallhydriden bzw. komplexen Metallhydriden

^oder Aluminiumalkoholaten (z.B. Aluminiumisopropylat-isopropanol) erfolgen.Zur Durchführung der Verfahren a-c wird auch auf die deutsche Offenlegungsschrift 2136643 verwiesen.

Ist R der Hydroxymethylrest, so werden unter milden Bedingungen die Endprodukte der Formel I mit R = CHgOH und bei schärferen Bedingungen die Endprodukte mit R = CH- erhalten. Soll die CHpOH-Gruppe erhalten werden, ist es zweckmäßig, bei niedrigen oder nur schwach erhöhten Temperaturen sowie bei Normaldruck zu arbeiten und die Verbindung der Formel II als Base einzusetzen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Ketone der formel II mit einem Reduktionsmittel, das nur die Ketogruppe angreift, insbesondere komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Llthlumalumlnliiinhydxid, zu reduzieren und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe durch katalytisch« Hydrierung unter-milden Bedingungen abzuspalten.

Zur Gewinnung der Endprodukte der Formel I, in denen H und/oder R₁ = CH~ ist, kann man, falls man von einer Ausgangs-

verbindung der Formel II mit R und/oder R₁ = CH₂OH ausgeht» so lange hydrieren, bis die für die Reduktion der Ketogruppe und der Hydroxymethylgruppe sowie ggfs. die für die Abspaltung der Schutzgruppe berechnete WasBeratoffmenge aufgenommen ist (ßaurer pH-Bereich und erhöhter Druck sind hierfür günstig).

Zur Gewinnung der Ausgangsprodukte der Formel II für das Verfahren a kann man beispielsweise ein Amiη der allgemeinen Formel VIII mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel IX in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol .oder '_- aromatischen Kohlenwasserstoff bei Temperaturen oberhalb 50°C umsetzen, wobei die Hydroxylgruppen am Benzolkern von IX durch Schutzgruppen geschützt sein können.

.-N-CO

* f I AIk-NH + HaI-CH₉-C OC C-N_x [„ * * I I CH R¹ °

VIII IX

/7

309812/124?

JA! ti ::;;"■■? o-v-zt

Häufig ist es bei dem Verfahren a aaidfat aaStig, die so hergestellte Verbindung II zu isolieren;, ©oMäern es kanu gleich anschließend im Eintopfverfahren reduziert.werden. Me in der Belgischen Patentschrift 6 75042 angegebenen. Maßnahmen gelten analog.

Die Verfahren b) und d) werden in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol,.. Di methyl formamid,, niederen aliphatischen Alkoholen, oder in der Schmelze durchgeführt. Man wendet erhöhte Temperaturen, beispielsweise zwischen 50° "und 200° an« Gegebenenfalls wird !bei Verfahren Ib) ein Säureakzeptor (Alkalikarbonate, iitorsäaiissiges Amin) zugesetzt. . " "

Beim Verfahren c) kommen Ilaumtemperaiiir -©eier erhöhte Temperaturen in Frage. Es kann bei Normaldruck ©der· !bei erhöhtem Druck gearbeitet werden. Die Umsetzungen raacli diesein Verfahren werden in einem Lösungsmittel wie AIkOhOIe₉ Wasser-Älkohol-Gemische, Dimethylformamid oder dimethylförmamliäihaltige Gemische durchgeführt. Als Katalysatoren nimmt man äifolleiae Hydrierkatalysatoren wie Platin, Palladium oder Nickel anlt ©öer ©jhiie Träger. Sind hydrogenolytisch abspaltbare SchntzjgrMjppeal am Stickstoff der Seitenkette oder an den Hydroxylgruppen «3es Phenylrestes vorhanden, so werden diese bei VerweaüaiKmg voa Fallaäium als Hydrierkatalysator gleichzeitig albgespalteai«

* Die Verbindungen können in an sick UaeJkaiDüßter Weise in die Salze übergeführt werden. Als Anionen iiir die Salze kommen die hierfür bekannten und therapeutisch vernfeacLfeareia Sämrereste in Frage (zunu Beiöpiel HCl» HBr, H₂SO.^: p-Stolmolsialfomsäiare, Essigsäure, l^fopionsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure;, Malonsäure, Fumarsäure» Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure msw»)

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BAD ORIGINAL

* 2243795

.Diejenigen Verbindungen, dia asymmetrische Köhlenstoffatoiae enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Es können auch, stereoisomere Racemate auftreten, wenn in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf Üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können ein« oder mehrere der erfindungsgemäüen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen sun Beispiel in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, Injizierbare vMeerige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw« Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Vervendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstiger üblicher Träger- und Verdünnungsmittel erfolgen. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen z. B. solche Stoffe in Frage, die in foJLgenden ILiteraturstellen als Hilfsstoffe für Phajrmazie,, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw¹, angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band ¥ (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite <?18 u.ff,, H.v.C:zetsch-LindenwulcL, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete j Pharm, Ind«, Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.3 Dr, H. P„ Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971»

Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin» Stärke, Tylose, Talkum, ILycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykolc wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Diiaethylsulfoxyd, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate usw.

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Barüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geechmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester und ähnliche in Betracht.

Die pharmakologisehe und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden.

Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral, per-r lingual oder auch in Form von Sprays angewendet

Der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstpffe ißt möglich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen an der isolierten Trachealspirale des Meerschweinchens ^ei«^e gute bronchoepasmolytische Wirkung.

Diese bronchspasmolytische Wirkung ist mit der Wirkund des bekannten Arzneimittels Orciprenalin vergleichbar.

Die mittlere den Bronchospaemus um 50 - 100 Ji lösende Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch (ausgedrückt als ED 50) liegt beispieleweise bei 10™*' bie 10 g/ml.

Indikationen für die die erfi^duHssgemäeen Verbindungen in Botraoht kommen!

Asthmabronchialöi chronische aeihmoide Bronchitis» Bnphysembronohitis mit spasasisoher Komponente und weitere obstruktive Atmungaerkrankungen« 303812/1342

BAD ORIGINAL ' ¹'

■'- 11 -

Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind !Tabletten, die zwischen 1 und 50 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1-5 % an aktiver Substanz enthalten. -

In der Einheitsdosiß beträgt die Menge der erfiridungsgemaßen aktiven Komponente beispielsweise bei oraler Verabreichung 2 mg, bei Aerosol Verabreichung 10 Hübe der 0,2 $igen Lösung. Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.

Beispielsweise können 5 mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von 2 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei Aerosol-Verabreichung 1 bis 4 mal tägliqh bis 10 Hube der 0,2 % Lösung empfohlen werden.

Die akute Toxizität■■ der erfinduhg egemäß en Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 Äg/kg; Methode nach Killer und Tainter: Eroc. Soc» Exper. Biol* a. Med. 57 <1944) 261) liegt beispielsweise bei intravenöser Applikation zwischen 80 und 150 mg/kg

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Beispiel i

CH--N-CO

^> I I CH₉-CH₀-CH-NH-Ch₀-CH OC C-< ^d■ ^d j ^d ' [ | JDH CH, ^0H

15.0 e 7-(3-/2-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxoltthyI-t*en«yl-
«min^-butylj-theophyllin-hydroehlorid werden tu JOO «1 Äthanol und 75 ml dest. Wasser suspendiert und unter Zusatz von 1,5 g Palladium auf Aktivkohle (5 $ Pd) bei 6§°C mit Wasserstoff
geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme filtriert man, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol unter Zusatz von venig Wasser um. Man erhält 8,3 g 7-f3-^-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-2-nydroxy-MthylaminoJ-butylJ-theophyllin-hydrochlorid vom
Schmp. 207 bis 208°C.

Zur Herstellung des Ausgangsprodukts werden 75 I 7-(3-Benzylaaino-butyl)-theophyllin in ISO ml 25^igem Äthanol gelöst und In die siedende Lösung unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden
eine Lösung von 20,4 g ^-Chloracetyl-2-methylphenol in 120 ml Äthanol zugetropft. Man kocht noch 3 Stunden am RUcIEfIuQ₁
^filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure engesäuert. Man saugt am nächsten Tag ab und kristallisiert aus Wasser um. Es werden 17|5 g 7-i3-/2~(

hydroxyphenyl)^-oxo-äthyl-benzylaminoj-butyl|-theophyllinhydrochlorid vom Schmp. 17Ö-i79°C erhalten.

Beispiel 2

CH,-N-C0
> I I
OC C-N_n

I Il >
CH.-N-C-N^

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a) 12,0 g 7-(3-/2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-phenyl)-2-oxoäthyl-benzylamino7-propyl]rtheophyllin-hydrochlorid werden in 120 ml Wasser gelöst, die Lösung mit überschüssigem Natriumbicarbonat versetzt und mit Essigester verrührt. Die Essigesterlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Die ölige Base löst man in 150 ml Äthanol und hydriert nach Zusatz von 2 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysätor bei 60°. Nach Aufnahme von 2 Molen Wasserstoff "wird filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zweimal aus Methanol umkristallisiert* Man erhält 2,3 g 7- (3-/2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-phenyl)-2-hydroxyäthylamino7-propyIJ-theophyllin vom Schmp» I60 bis 162 C.

b) 5 j 28 g 7- (3-/2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-phenyl)-2-oxoäthyl-benzylamino^-pröpyl/ -theophyllin-hydrochlorid werden in 25 ml Äthanol gerührt und 0,75 g Natriumborhydrid in 10 ml 1 η Natronlauge bei 10 G zugegeben. Man rührt noch weitere 5 Stunden bei dieser Temperatur und läßt anschließend 2h Stunden bei ca. 25°C stehen. Jetzt wird mit Eis gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Man destilliert im Vakuum den Alkohol ab, alkali-, siert unter Kühlen mit Sodalösung und verrührt zweimal mit je 25 ml Essigester bei--60⁰C. Die jedesmal noch heiß abgetrennten Essigesterextrakte werden vereinigt; bei 50°C 3 Stunden mit wasserfreiem Natriumsulfat gerührt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Man erhält 2,3 g 7-/3-^/2-(3~Hydroxymethyl-4-hydroxy-phenyl)-2-hydroxy-äthyl-benz\lfinriii£7-prüpyl| theophyllin, dessen Schmelzpunkt bei etwa -145°C liegt.

2,0 g dieser Substanz werden in 60 ml 90#ige.m Äthanol gelöst und bei 60 unter Zusatz von 0,3 g Peilladiuin-Kohle-Katalysator (5%) hydriert. Man filtriert, dampft im Vakuum ein und kristallisiert aus Methanol um. Man erhalt 0,8 g des unter 2a) beschriebenen Emiprodukts vom Schmp. 159-1.6O°C.

JO 9 0 12/1242 - \h BAD ORtGtNAI.

Herstellung des Ausgangsprodukts

366 g 7-(3-Benzylaminopropyl)-theophyllin und 183 g 3-Acetoxymethyl-4-acetoxy-w-bromacetophenon werden in 1800 ml Benzol gelöst und das Reaktionsgemisch 18 Stdn. unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man saugt ab, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst in Essigester und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Der abgetrennte schmierige Niederschlag wird mit frischem Essigester verrührt und nach einigen Tagen abgesaugt.

Zur Entacetylierung versetzt man das so erhaltene Rohprodukt mit 7^0 ml iO^iger Salzsäure. Man rührt bis alles in Lösung gegangen ist und läßt noch 60 Stdn. stehen. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser und Äthanol gewaschen, aus Methanol und schließlich aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 50,5 g des für die Beispiele 2a) und 2b) benötigten Ausgangsprodukts. Schmp. 200 bis 202⁰C.

3 0 9 B 1 ? / 1 2 U Ί

Beispiel 3

CH₃-N-CO

CH-N-C-N

37» 8 g 7·* £3-/2-(3, 5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-äthylbenzylaminoTVbutyl?·-theophyllin-hydrochlorid werden in 75O ^ml destilliertem ¥asser und 375 ml Äthanol gelöst« Man gibt 7 S eines fünfprozentigen Palladiuiii-Kohle-Katalysators zu und hydriert bei 65° C. Nach dem Filtrieren wird eingedampft und der Eindämpfrückstand durch Verrühren mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Zur weiteren Reinigung wird die abgesaugte Substanz am Rückfluß mit Äthanol getrocknet, wieder abgesaugt und getrocknet. Man erhält 23,8 g 7-^3-/2-(3_f5~Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydro::y~ äthylamiiio7-butyl£ -theophj^llin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223 - 224° C.
Herstellung der Ausgangssubstanz:

In eine siedende Lösung von 102 g 7-(3-Benzylamino-butyl)— theophyllin in 300 ml fünfundzwanzigprozentigem Äthanol wird eine Lösung von 29 ₁ <? g 3, 5-Dimethyl-'-I-hydroxy-phenacylchloi-id in I50 ml Äthanol innerhalb von 2 Stunden unter Rühren eingetropft. Man kocht noch weitere 5 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, säuert mit alkoholischer Salzsäure an, gibt 80 ml Wasser zu lind läßt 2 Tage im Kühlschrank stehen. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 53 S 7~{ß~/ß,3~^i^niethyi" 4-hydiOxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzyiamino7-butylj-thoophyllin-

309812/1242

BAD ORIGINAL

hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180 - 18^° C, Zur Reinigung kann aus Äthanol umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt beträgt Jetzt 185 - 188° C.

Die Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten 3,5-Dlmethyl-*t-hydroxy~phenacylchlorid wird nach J.med.Chem.9, 211-13 (I966) durchgeführt. Danach setzt man 2,6-Dimethyl* phenol mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von AlCl^ in
Tetrachlorkohlenstoff um.

- 17

309817/12.4?

Claims

Patentansprüche

i. Verbindungen der allgemeinen Formel

.R

_QJJ_^ V-O

CH_-N-CO

-⁵II /AIk-NH-CH₉-CH-^ VOH OC C-N_v 'em

I Il > ^0H

CH₃-N-C-N''

worin R einen Methylrest oder den Hydroxymethylrest, R₁ Wasserstoff oder einen Methylrest und Alk die unsubstituierte oder eine durch Alkylgrüppen mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Prop3^rlengruppe bedeutet sovie deren Säureadditionssalze e

Verbindungen der allgemeinen Formel

CH„-N-C0

^J I I .AIk-NH-CH₉-CH-</ V-OH VIII

OC C-N 01

¹ J >^H
CHL-N-C-N^

worin R einen Methylrest oder den Hydroxymethylrest und Alk die un&ubstituierfce oder eine durch Alkylgx'uppen mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Propylengruppe bedeutet sowie deren Säureadditionssalze,

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Alk eine Propylenkette oder eine Isobutylenlcette bedeutet,

1.8 109BI 2/1. ·>ί 2 ₌

• Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) in" Verbindungen der allgemeinen Formel

CH--N-CO H '

■> I t y,AIk-N-CH₂-C OC C-N\ I

l/H-—JM-o—JN

bzw. deren Salzen, die Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert

309 ΠΊ ? f Mt

oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel .

CH.J-N-CO

^y -\ I .AIk-Z

oc c-nC in

I fi >H CH₃-N-C-N^

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₂-CH(OHK VOH IV

worin X und Z jeweils verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeuten umsetzt

oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,-N-CO

³I I ^A-

oc c-nC

1 11 >^H

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel W-CH(OH)-/ VoH VI

worin A eine Äthylen- oder eine durch ein niederes Alkyl substituierte Äthylenkette bedeutet, V entweder die Gruppe -C(R')=0 oder -C(R¹J-NH₂ bedeutet, wobei R¹ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist und W für den Fall V= -C(R¹)=0 eine -CHg-NHg Gruppe und für den Fall

V= -C(Ri)-NH₂ eine H

-C=O Gruppe bedeutet, hydrierend

kondensiert

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oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

₂^ \-0H VII
0

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Z eine Aminogruppe ist, umsetzt

und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man basische Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält,

8, Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet vird.

· Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln,

PL-Dx^. S Cm/he
27.8.I97I

309812M242