DE2254091C3 - Substituierte Aminoalkyl-guanidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

worin R eine Hydroxygruppe in 4- oder 5-Stellung und AIk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

a) Amine der aligemeinen Formei

HO

CH-CH₇-NH-AIk-NHj ^0H

worin R und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Reagentien umsetzt, die eine Aminogruppe in die Guanidingruppe überführen, oder,
b) Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

J5

oder

CH₂

worin R die in Anspruch 1 angegebene

NH,

Bedeutung hat und X Chlor oder Brom ist, mit Aminoalkylguanidinen der allgemeinen Formel

H,N— Alk — NH — C

NH

NH,

worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
c) Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, die anstelle der sekundären Hydroxygruppe eine Ketogruppe oder anstelle der sekundären Aminogruppe eine Iminogruppe enthalten, reduziert, wobei auch, falls eine Iminogruppe vorliegt, die Ausgangskomponenten der Schiffschen Base eingesetzt werden können und die Reduktion während der Kondensation oder gleich anschließend ohne vorhergehende Isolierung der Schiffschen Base erfolgen kann, und wobei gegebenenfalls, falls in den Ausgangsstoffen die an der Gruppe Alk sitzende Aminogruppe und/oder die phenolischen Hydroxygruppen durch Schutzgruppen geschützt sind, diese Schutzgruppen während oder nach der Umsetzung abgespalten werden, und man gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoff beziehungsweise einem Verdünnungsmittel.

Die Erfindung betrifft der Verbindungen der allgemeinen Formel

CH-CHj-NH-Alk —NH-C OH NH₃

HO

worin R eine Hydroxygruppe in 3- oder 4-Stellung und Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

Alk ist beispielsweise eine Äthylen-, Propylen- oder Butylengruppe, die auch an gleichen oder verschiedenen

Kohlenstoffatomen durch Alkylgruppen mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein kann. Vorzugsweise ist Alk eine Propylengruppe, die gegebenenfalls auch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharma-

kologisch wirksam. Insbesondere sind die hohe broncholytische Wirksamkeit sowie günstige Kreislaufeffekte (z. B. coronarerweiternde Wirkung; positiv inotrope Wirkung) zu nennen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in jeweils an sich bekannterWeise

a) Amine der allgemeinen Formel

CH-CH₁-NH-AIk-NH,

HO

OH

worin R und Alk die oben angegebene Bedeutung haben, mit Reagentien umsetzt, die eine Aminogruppe in die Guanidingruppe überführen, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

CH—CH:—X (lila)
OH

oder

CH-

-CH:

(IUb)

HO

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom (Chlor, Brom) ist, mit Aminoalkylguanidinen der allgemeinen Formel

HjN — Alk — NH- C

NH

NH₂

(IV)

worin Alk die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, die anstelle der sekundären Hydroxygruppe eine Ketogruppe oder anstelle der sekundären Aminogruppe eine Iminogruppe enthalten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert.

Bei den oben angegebenen Verfahren ist es häufig zweckmäßig, die phenolischen Hydroxygruppen sowie die Aminogruppe durch an sich bekannte Schulzgruppen zu schützen. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe kann aber auch Abspaltung bereits während der Verfahrensreaktion erlolgen. Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die Aminogruppe sowie gegebenenfalls auch die phenolische Hydroxygruppen durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt sind und beispielsweise eine Ketogruppe hydriert wird. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe(n) beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben angegeben sind, erfolgt.

Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, «-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie Zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalyirest, der Tritylrest, oder der p-ToluolsuIfonylresL Für die phenolischen Hydroxygruppen kommen grundsätzlich dieselben Reste in Betracht; zusätzlich sind hier beispielsweise auch einfache Acyigruppen, wie zum Beispiel die Acetylgruppe. geeignet.

Das Verfahren a) kann in Lösung oder in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z. 3. Wasser oder organische Lösungsmittel, wie Alkohole, Toluol, Xylol, Dioxan, Alkohol-Wasser-Gemische. Als Reagentien, die eine Aminogruppe in die Guanidingruppe überführen, kommen insbesondere in Betracht: S-AIkylisothioharnstoff, worin Alkyl vorzugsweise ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Cyanamid oder Guanidin. Diese Verbindungen können als freie Base oder aber auch in Form der üblichen Säureadditionssalze eingesetzt werden.

Das Verfahren b) kann mit oder ohne Lösungsmittel, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 bis 100° C, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht Alkokoie, aromatische flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid.

Das Verfahren c) wird zweckmäßig in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid sowie Mischungen dieser Mittel miteinander. Vorzugsweise wird diese Reduktion durch katalytische Hydrierung vorgenommen. Als Katalysatoren kommen die üblichen feinverteilten Metallkatalysatonn wie beispielsweise Edelmetallkatalysatoren (Platin, Palladium) oder Nickel in Frage. Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger eingesetzt werden. Es kann bei Normaldruck oder erhöhtem Druck gearbeitet werden. Enthalten die phenolischen Hydroxylgruppen oder die sekundäre Aminogruppe hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen wie z. B. Benzylgruppen, so werden diese Schutzgruppen bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn beispielsweise ein Palladiumkatalysator verwendet wird.

Die Reduktion der Ketogruppe kann auch durch andere bekannte Reduktionsmittel, die eine Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduzieren, erfolgen. Derartige Reduktionsmittel sind zum Beispiel: nascierender Wasserstoff (Zink/Säure wie Zink-Eisessig oder Zink-Salzsäure. Aluminiumamalgam). Metallhydride bzw. komplexe Metallhydride (wie LiH. LiAIH₄, Alkaliborhydride, Natrium-triäthoxyaluminiumhydrid), Aluminium-

alkoholate wie Aluminiumisopropylat/lsopropanol (Meerwein-Ponndorf-Verfahren) und so weiter.

Das Verfahren c) kann für den Fall, daß eine Iminogruppe reduziert wird, auch so durchgeführt werden, daß direkt das Reaktionsprodukt (Schiffsche Base) aus einer Verbindung der Formel

(V)

HO

mil einer Verbinduni; der Formel

NH

MN —Alk —MI —C

(Vl)

ohne vorhergehende Isolierung der Schiffschen Base hydriert wird. Diese Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel Vl wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Wasser, niederen aliphatischen Alkoholen, cyclischen Äthern wie Dioxan, Dimethylformamid usw. oder Mischungen dieser Mittel bei Temperaturen zwischen 0 bis 100 C durchgeführt. Diese Kondensation kann von Anfang an unter den hydrierenden Bedingungen durchgeführt werden. Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für die Salze kommen die hierfür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage wie /um Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Milchsäure und Weinsäure.

Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.

Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Ko'nlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Es können auch stereoisomere Racemate auftreten, wenn in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel ^'treh Umkristallisation möglich.

Ausgangsstoffe, soweit sie noch nicht bekannt sind, können auf folgendem Wege erhalten werden:

Verfahren a)

Verbindungen der Formel H können beispielsweise durch Umsetzung von Halogenhydrinen der Formel

V-CII-CII₇-X
OH

IK)

worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit überschüssigem Diaminder Formel

H₂N-AIk-NII₂
hergeslelll werden.

Verfahren t)

Ausgangsstoffe, bei denen die sckundiire Hydroxylgruppe der Formel I eine Ketogruppe darstellt, mit der Formel

HO

NH

CH — CH₂-NII — Alk —Nil —C

NH₂

können beispielsweise durch Umsetzung von Halogen- mit Aminoalkylguanidinen der Formel ketonen der Formel

NH

HO

worin X Chlor oder Brom ist.

H₂N-AIk-NH-C

NII₂

erhalten werden. Vorzugsweise ist hierbei die an Alk gebundene primäre Aminogruppe durch eine Schutzgruppe, wie z. B. die Benzylgruppe geschül/.t. Diese

Umsetzung kann beispielsweise in einem Lösungsmittel Temperaturen zwichen 0 und 100 C durchgeführt wie niederen aliphatischen Alkoholen, aromatischen werden. Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder in Dioxan bei

Beispiel I 2-[2(3.4-Dihydroxyphenyl)-2 hydroxy äthviamino] -nthy !guanidin

N 11

IK)

(M (Il Ml (

(Il Ml (

Oll

30 g N-[2( J.4-l)ibenzyloxy-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-1.2-diamino-alhan-dihydrochlorid werden in Wasser gelost, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mil ('hloroform ausgeschüttelt. Die nach dem Trocknen und Ahdestillieren ties Chloroforms zurückbleibende Base wird m 240 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 18,b g S-Sletlnlisothioharnstoff-Sulfat in 48 ml Wasser \ ersetzt.

Man kocht 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß. gib* nach dem Abkühlen 8 ml 2 n-Schw efclsäure dazu und saugt am nächsten Tag ab. Zur Reinigung wird aus einem Dimethylformamid-Wasser-Gemisch umknstallisiL-rt. Man erhal· 18.8 g 2-[2-(3.4-Dibenzylo\\-phenyl)-2-hydroxy athy l.imino]-athylguanidinsulfat vom Schmelzpunkt 210-215 C.

18.0 g der so erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch von 400 ml dcst. Wasser. 400 ml Äthanol und 200 m! Methanol unter Zusatz von 3 g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 60 C hydriert. Zur Aufarbeitung w ird filtriert, unter Stickstoff eingedampft ML

und der Rückstand mit Äthanol verrieben. Ausbeute 4.8 g.

I lerstellung der Ausgangssubstan/

41g 1 -(3.4-Dibenzyloxy-phenyl)! - hydroxy -2- bromäthan werden innerhalb einer Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur in 200 ml Äthylendiamin eingetragen. Anschließend wird noch eine Stunde auf 60"C erhitzt, das überschüssige Äthylendiamin im Vakuum abdestillicrt und der Rückstand in Benzol gelöst. Man schüttelt zweimal mit Wasser aus. trocknet mit Kaliumcarbonat, filtriert und destilliert das Benzol ab. Die zurückbleibende Base wird in 140 ml Isopropanol gelöst und bis zur sauren Reaktion mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, unter Rühren mit Äthanol ausgekocht und wieder abgesaugt. Nach dem Trocknen erhält man 38.8 g N-[2-(3.4-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy äthyl]-1,2-diamino-äthan-dihydrochlorid. Schmelzpunkt 198 - 199' C.

Beispiel 2 3-[2-( 3.4- Dihydroxy phenyl)-2-hydrox\-äthylamino]-propy !guanidin

¹¹⁽¹

NH

■- Nil C

OM

Die Verbindung wird analog Beispiel 1 über das 3-[2-(3.'i-Dibenzyloxy-phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-propy !guanidin-sulfat (F. 240 —24Ί' C) hergestellt.

NlI

Das Sulfat schmilzt bei 206-208"C" und enthält ein Molekül Kristallwasser. Ausbeute ca. 10 g.

Hersteilung der Ausgangssubstanz

Analog Beispiel ', werden durch Umsetzung von 41 g l-(3.'¹-Dibenzy!oxy-pheny!)-l-hydroxy-2-bromäthan mit 200 mi U-Diaminopropan 28j g N-[2-(3.4-Dibenzyloxy-phenyi)-2-hydroxy-äthy!]-l.3-diaminopropan-dihydrochlorid erhalten. F. ! 64 - 170" C.

Beispiel 3 3-[2-(3.5-Dinydro\y-phenyI)-2-hydroxy-athylamino]-propylguanidin

HO

-CH-CFI;-NH-(CH ι —NU —C OH Ml-

Analog Beispiel i werden aus 20.7 g N-[2-(33-Dibenzylox\phenyl)-2-hydroxy-äthy!]-13-diaminopropan-dihvdrochlorid und S-Methv!-i$othiohamstoff-suIfat 16.1 g 3-[2-(3.5-Dibenzyloxypheny!)-2-hydroxv-äthylaminoj-propylguanidinsulfat vom Schmelzpunkt 262 — 265^: C gewonnen.

15 g dieser Verbindung werden, suspendiert in einem Äthanol-Methanol-Wasser-Gemisch (4 -.4:2). bei 60 C analog Beispiel I katalytisch hydriert. Man erhält 4.1 g des Sulfats vom Schmelzpunkt 27 3 27h C. Hie Verbindung enthält I Molekül Krisiallwasser.

Will man das Dihvdroehlorid gewinnen, so kann man beispielsweise das oben beschriebene Sulfat vom Sfh.iiel/punkl 262 bis 265 C mit Hariiimchlorid in wäßriger Lösung auf dem Wasserbad verrühren, das ausgefallene BaSOi abfiltrieren um¹ die Losung im Vakuum eindampfen. Her Rückstand wird mit Aceton \ erführt und das ausfallende Dilndroehlorid abcesauiM.

IO

Man hydriert dieses SaI/ in einem Gemisch aus zwei Teilen Äthanol und einem Teil Wasser unter /usat/ son Palladium-Kohle-Katalysator bei 60 C. Das erhaltene 3 [2-( 3.5-Dihydroxy phenyl)-2-hydroxy ii I hy la mim>]-pmpyl-guanidindihydroehlorid schmilzt bei 204 bis 20b C.

Hie Herstellung der Auspangssiibstanz erfolgt analog Beispiel I aus 30g l-(3.5-Diben/.yloxyphenyl)-1-hydroxs 2-bromäthan und 140 ml 1.3-Diaminopropan. Ausbeute 20.4 g N[2-(3.5-l)iben/yloxvphetr.l)-2-hydroxv-iithvl)-l.3-di!iminnprop!iM-dilmlroehl <irid. (■'. 147 hi¹-LVi ( .

It e ι s ρ i e I 4
I -Methyl- 3 [2( 3.5-dilndroxy phenyl)- 2-hydroxy-äthy la mi no j-pn ι py I-guanidin

.ι.) _NI|

IK)

(Il (Il Ml (Il (IL CII Ml (

oll (Il Ml

14.9 g I ·( 3.5-Dibenzyloxy phenyl)-1 -hydroxy-2-bromäthan werden zu 17.0 g I 3-Diaminobutan gegeben. Man rührt I¹/: Stunden bei 70C. lost in Benzol, schüttelt zweimal mit Wasser aus, trocknet mit Kaliumcarbonat, filtriert und destilliert aus Benzol ab. Die zurückbleibend" Base wird in 130 ml Äthanol gelöst. 9.8 g S-Mcthvlisothioharnstoff-sulfat in 25 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man gibt IO°/oige Schwefelsaure bis /\i einem pH-Wert von ca. 4 hinzu, dekantiert von dem ausgefallenen schmierigen Niederschlag ab und nimmt diesen Rückstand in Aceton auf. Es kristallisierten 9.8 g 1-Methyl-3-[2-( 3.5-benzyloxyphenyl)-2hydroxy-äthylaminoj-propyl-guanidin-sulfat aus. die durch Auskochen mit Dimethylformamid und Äthanol gereinigt werden. F. 254-257'C.

9.2 g des so erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch von 400 ml Dimethylformamid und 400 ml destilliertem Wasser unter Zusatz von 1.5 g 5°/oigem Palladium-Kohle-Katalysator bei 65 C hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wird in Äthanol aufgenommen und einige Tage stehengelassen. Man saugt ab. kocht mit Aceton, saugt wieder ab und trocknet bei 120" C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 4,2 g des Sulfats vom Schmelzpunkt 168¹C. Die Verbindung enthält ein Molekül Kristallwasser.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzung und Zubereitungen geeignet. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstiger üblicher Träger- und Verdünnungsmittel erfolgen.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen z. B. solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben sind: Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953). Seite I bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963). Seite 918 u. ff, H. v. Czetsch-Linden wald, Hiifsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. l'ncL, Heft 2. i96i, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG, Aulendorf i. Württ, 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine. Rohrzucker. Pektin. Stärke. Talkum, l.vcopodium. Kieselsäure. Milchzucker. Cellulosederivate. Stearate. Emulgatoren, pflanzliche öle. Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oiler mehrwertige Alkohole und Poly glykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon. Dimethylsulfoxul. Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen, wie Glykolen. Glycerin. Diäthylenglvkol. Pentaerythrit. Sorbit oder Mannit, die gegebenenfalls auch veräthert sein können. Benzylbenzoat. Dioxolane. Glyzerinformale, Glvcolfurole. Dimethylacetamid. Lactamide. l.actate. Äthylcarbonate usw.

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln. Stabilisatoren. Puffersubstanzen. GeschmacK-korrigenzien. Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäiire) möglich.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure oder p-Hydroxybenzoesäureester in Betracht.

Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden.

Die Arzneimittel können enteral. parenteral, oral, perlingual oder auch in Form von Sprays angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke bronchospasmolytische Wirkung. Die Prüfung dieser broncholytischen Wirkung erfolgt am isolierten Trachealpräparat des Meerschweinchens. Vergleichssubstanz ist das bekannte Broncholytikum Orciprenalin. welches ebenfalls ein Dihydroxyphenylalkylamin- Derivat ist

Strukturformel des Orciprenalins OH

65

OH

CH-CH,-N

I \

OH CH-CH₃

Die lierexperimentellen Versuche wurden tinier Zugrundelegung der Methode von Castillo und de Heer (|. !'harm. Therap.. 40. 104. 1447) durchgeführt. Die durch einen Hisiamin-Spasmus ausgeloste Kontraktion dos isolierten Trr.chealpriiparats wird durch Verabreichung verschiedener Konzentrationen eines Bronchospasmolytikums dosisabhängig herabgeset/i. Der broncholytische Effekt wird in Prozent zu der histaminbedir.gten Kontraklionsliöhe ohno Substaiizgabe angegeben, wobei diese gleiche 0 gesetzt wird.

Die l'rozentweile werden auf der Ordinate, die Dosierungen auf der Abszisse eines Wahrscheinlichkeilspapiers aufgetragen und aus der gezeichneten Dosis-Wirkungsgeraden wird am Schnittpunkt der Geraden mit dem Ordinatenwen für 50% die 111) SO abgelesen. Die FD 50 ist also die Dosis, die den Bronchospasmiis um 50% hemmt. Die FD 50 ist iingCgcbcri !Π e ΓμΪ, dft SiC /ü iirüOi SüLt'icnuO Vci'i>md(illg jeweils in verschiedenen Mengen (Gramm) in einem bestimmten Volumen Nährlösung gelöst wird.

Bei jeder Substanz w ird als Standard unter denselben Versuchsbedingungen Papaverin mitgeprüft. Das Wirkiingsverhältnis Testsubstanz: Papaverin wird auf Papaverin = I bezogen und ist jeweils in tier rechten Spalte der Tabelle I angegeben:

Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle I zusammengefaßt:

I .ihelle

hoher!.¹ i i.khc.ikpirjlc. VL'.¹;-mJiwciiu h.'ii 11 M.iiiiinililu dn κ hitirul 5 · Hl ' c/ml

	Beisp. I	I I) ;	'■··	ii/nili	Sl.ukc der U ir-
					kuni: uweih tv-
			X		/"ϊ,'ΐι .ml Γ.ip:i\c-
	Beivp. 2		X		I1Ml i
Verb, nein.
D 3*>5Ί		X.5<>		Id '
Papaverin	Beisp. 3	6.6S	'·.	10	I
Verb. ecm.
D 3204		3.15	X	IO	30"')
Papaverin	Beisp. 4	>).Ί)	X	10	I
\ erb. siem.			X
D 4'ir7		1.20	X	10 "	133
Papaverin	Ocriprenalin	LW	ίο ■	1
V erb. nein.	Papaverin
D 12 044		1.40	Kt	129
Papaverin	LSO	10 ''	1
	1.95	10""	"2
	1.41	10 ;	1

Wie die rechte Spalte der Tabelle I zeigt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen stärker wirksam als das bekannte Orciprenalin. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Orciprenalin aber auch hinsichtlich der Nebenwirkungen überlegen.

So verursacht beispielsweise das bekannte Mittel Orciprenalin eine starke l'iilsbeschleiinigiing beziehungsweise Steigerung der Herzfrequenz. Am l.angendorff-Herzen bewirkt beispielsweise bereits die Dosis von I ug Orciprenalin eine Freqiienzcrhöhung von + i0.

Demgegenüber zeigt zum Beispiel die Verbindung gemäß Beispiel 2 bei der lOfach höheren Dosis von 10 ug lediglich eine Frequeiizerniedrigung von -4 (dies bedeutet praktisch keine UeeinMussung tier Herzfrequenz) und die Verbindung gemiiO Beispiel 3 ebenfalls bei der lOfach höheren Dosis von 10 ng lediglich eine Frequenzerhöhung von ■ 14.

Die Pruliing der Herzfrequenz wurde am Meerschweinchenherz in Anlehnung an die Methode von l.angendorff(Pflügers Archiv, hl [1895]. Seite 291) in dei heute international gülligen Form iiiiiersuchi. Die Dosis bei Orciprenalin war I ng pro Herz, die Dosis für die Verbindungen gemiiS Beispiel 2 und i waren jeweils 10 (ig pro I lcrz. Die Frequenzänderung wird in Prozent angegeben, jeweils bezogen auf die Ausgangswerte. Die Ergebnisse zeigt die Tabelle II.

Libelle Il

''! Ih

Beispiel 2 ι ld ¹^i
Beispiel 3 ι In vgl

Vink-iuni! ikr
Ιι-ιμκΊΐ/ in

Il

Indikationen für clic die erfindungsgeniäl.len Verbindungen in Betracht kommen: Asthma bronchiale, chronische asthmoide Bronchitis. F.mphysembrnnchitis mit spastischer Komponente und weitere obstruktive Atemvvegserkrankungen.

Die Verabreichung kann in Form von Ti'.Dletten. Kapseln, Pillen. Dragees. Zäpfchen. Liauida. Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida ko...men zum Beispiel in Frage:

ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen. Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen I und 50 mg oder Lösungen, die zwischen 0.1 bis 5% an aktiver Substanz enthalten.

In der Einheitsdosis beträgt die Menge der erfindungsgemäßen aktiven Komponente beispielsweise bei oraler Verabreichung 2 mg. bei Aerosol Verabreichung 10 Hübe der 0.2prozentigen Lösung. Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.

Beispielsweise können 3mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von 2 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei Aerosoi-Verabreichung bis 4mal täglich bis 10 Hübe der 0.2-Prozent-Lösung empfohlen werden.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg: Methode nach Miller and Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med., 57 [1944], 261) liegt beispielsweise bei intravenöser Applikation zwichen 50 mg/kg und 150 mg/kg.

Claims (1)

1. Piiientiinsprüche:

   I. Substituierte Amincmlkylguanidine der ;illgemeinen Forme

   HO

   CH — CH₂ — NH — Alk —NH OH

   — C