DE1643054A1 - Neue 7-Methylsteroide - Google Patents

Neue 7-Methylsteroide

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DE1643054A1
DE1643054A1 DE1967SC041670 DESC041670A DE1643054A1 DE 1643054 A1 DE1643054 A1 DE 1643054A1 DE 1967SC041670 DE1967SC041670 DE 1967SC041670 DE SC041670 A DESC041670 A DE SC041670A DE 1643054 A1 DE1643054 A1 DE 1643054A1
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Description

  • Neue 7-Methylsteroide Die Erfindung betrifft neue 7-Methylsteroide der Pregnan- und Androstanreihe der allgemeinen Formel 1 Z Wasserstoff oder Sauerstoff oder die Gruppierung HOH R1 Wasserstoff oder einen Säurerest, R2 Wasserstoff oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, R3 Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte, vorzugsweise veresterte, Hydroxylgruppe und eine gesättigte oder ungesättigte Eohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten, und die 7-methylgruppe #-ständig ist, wenn eine gesättigte Kohlans-toff-Kohlenstoffbindung darstellt.
  • Als Säurereste kommen Reste infrage, die sich von Säuren ableiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aroinatisch-aliphatische und heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Dichloressigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenyle ssigäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Sohwefel-und der Phosphorsäure.
  • Als gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste R2 kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- und Vinylrest in Betracht.
  • Die 7-Methylsteroide der allgemeinen Formel I besitzen selbst wertvolle therapeutische Eigenschaften oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Substanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Androstanreihe zeichnen sich beispielsweise durch eine starke Iiemmwirkung auf die Hypophyse aus und sind damit insbesondere zur Behandlung klimakterischer Bewhwerden geeignet. Besonders interessant ist auch die überraschend starke gestagene Wirksamkeit der neuen Pregnanderivate, die in in ihrer Wirksamkeit bekannte Gestagen übertreffen. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen am Beispiel des 4-Chlor-17-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3, 20-dions (I) und des 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-la2a-methylen-4, 6-pregnadien-3,20-dions (II) im Vergleich mit den bekannten Gestagenen III bis V. Die Versuchsergebnisse wurden im bekannten Clauberg-Test nach oraler Applikation an infantilen Kaninchen ermittelt. In der Tabelle wird die zur Erzielung eines positiven Effekts nötige Mindestmenge (Schwellendosis) angegeben.
  • Tabelle lfd. Substanz Schwellen-Nr. dosis (Y) I 4-Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1#035,2α-methylen- 3 4-pregnen-3,20-dion II 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-1α,2α-methylen- 3 4,6-pregnadien-3,20-dion III 17-Acetoxy-6α-methyl-1-pregnen-3,20-dion 100 Iv 6-Chlor-17-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion 30 V 17#-Hydroxy-17α-äthinyl-4-östren-3-on 130 Zur praktischen Anwendung, beispielsweise zur Gestagentherapie, werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galemsien Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet und in die üblichen Applikationsformen, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen usw. überführt. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 1 und 100 mg Wirkstoff täglich verabfolgen.
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und Z Wasserstoff oder Sauerstoff darstellt, eine Halogenwasserstoffsäure HX mit X in der Bedeutung Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod einwirken lä#t, aus der erhaltenen 7ß-Halomethylverbindung das Halogen reduktiv entfernt und gewünschtenfalls anschließend veresterte Hydroxygruppen verseift oder den Bismethylendioxy-Seitenkettenschutz abspaltet und/ oder freie Hydroxygruppen verestert und gewünschtenfalls in 6,7-Stellung eine Doppelbindung einführt und gewünsch tenfalls eine 11-Ketogruppe, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 3- und 20-Ketogruppen, reduziert.
  • Die Einwirkung der Halogenwasserstoffsäure HX auf das la, 2a ; 6ß, 7ß-Dimethylensteroid erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man beispielsweise die Säure IR zu dem gelösten Steroid gibt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die sich gegen das Steroid und die Halogenwasserstoffsäure inert verhalten. Inerte Lösungsmittel sind z. B. äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlcrid und Chloroform, und Carbonsäuren, wie Essigsäure und hmeisensäure. Die Halogenwasserstoffsäure Itann auch während der Reaktion aus ihrem Alkalisalz mit einer niederen Carbonsäure, z.B. Ameisensäure, freigesetzt werden.
  • Die Reaktion verläuft bei Temperaturen von etwa 0 bis 50 °C, vorzugsweise bei 20 - 30 C, mit optimaler Ausbeute. Bei höherer Temperaturen ist mit Nebenwirkungen zu rechnen. Es ist überraschend, daß nur die 6ß,7ß-Methylengruppe aufgespalten und nicht auch die l,2cr-Methylengruppe angegriffen wird, denn aus der deutschen Patentschrift DBP 1 122 944 ist bekannt, daß der Cyclopropanring im 1α,2α-Methylen-4-en-3-ketosystem unter den gleichen Reaktionsbedingungen in die entsprechende 1α-Halomethylgruppierung umgewandelt wird. Es ist ferner aus der deutschen Pa-tentschrift DBP 1 l5(3 966 bekannt, daß bei der Öffnung des 6α,7α-Epoxyds mit Chlorwasserstoffsäure gleichzeitig der Cyclopropanring in 1,2-Stellung durch Hol-Anlagerung aufgespalten wird. Der erfindungsgemäße Reaktionsablauf war somit nicht vorauszusehen.
  • Neben der selektiven Ringöffnung ist auch die Stereospezifität der Reaktion überraschend. Während bei der Einführung der 7-Methylgruppe in das 4,6-Dien-3-keto-System mit Methylmagnesium halogenid jeweils ein Isomerengemisch aus 7a- und 7#-methylverbindung entsteht, wird bei der Einwirkung von Halogenwasserstoffsäure auf die 6ß,7ß-Methylenverbindung nur die 7ßHalomethylkomponente erhalten.
  • Aus den primär erhaltenen 7ß-Halomethylsteroiden wird das Tialogen reduktiv entfernt. Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Um eine gleichzeitige Reduktion des la,2a-Methylen ringes und des #4-ungesättigten 3-Ketosystems zu vermeiden, empfiehlt es sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden. Die Reduktion wird daher vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator bei Temperaturen von etwa 10 - 80 °C durchgeführt.
  • Preie Hydroxygruppen bzw. Estergruppen in 17- oder 21-Stellung können nach den bekannten Vorschriften verestert bzw. verseift, und ein Bismethylendioxyseitenkettenschutz kann in üblicher Weise hydrolytisch abgespalten werden.
  • Die gewünschtenfalls nachträgliche Einführung der #6-Doppelbindung erfolgt nach an sich bekannten Methodlen. Als Dehydrierungsmittel kommen beispielsweise Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-Dicyanbenzochinon in Frage. Die Ä6-Doppelbindirng läßt sich Jedoch unter milderen Bedingungen auch in der Weise einführen, daß man zunächst das 7ß-Methyl-4-en-3-keton in Allylstellung mit N-Bromsuccinimid bromiert und aus der isolierten 6-Bromverbindung mit Lithiumhalogenid und Alkalicarbonat in Dimethylformamid Bromwasserstoff abspaltet.
  • Die sich als Eventualmaßnahme anschließende partielle Reduktion der ll-ständigen Ketogruppe wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, Zweckmäßigerweise wird die Reduktion mit Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid vorgenommen, weil stärkere Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, auch die Ketogruppen in 3- und 20-Stellung angreifen. Es empfiehlt sich Jedoch, auch bei der Reduktion mit Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid von Verbindungen auszugehen, die eine geschützte 20-Ketogruppe enthalten. So ist es z. B. in der Cortisonreihe günstig, die Verbindung mit der durch die Bismethylendioxygruppe geschützten Seitenkette einzusetzen.
  • Bei Anwendung stärkerer Reduktionsmittel muß zusätzlich auch die 3-Ketognippe, beispielsweise durch Ketalisierung, geschützt oder nach erfolgter Reduktion zurückoxydiert werden.
  • Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt: a) 4-Chlor-17-acetoxy-laß2 « ; 6ß, 7ß-dimethylen-4~pregnen~ 3,20-dion 6 g 4-Chlor-17-acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion werden mit einer ätherischen Diazomethanlösung (hergestellt aus 60 g Nitrosomethylharnstoff, 440 ml Äther und 520 ml 40 %ige Kalilauge) versetzt und 7 Tage in einem geschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die als Rückstand verbleibende Bis-pyrazolin-Verbind'ung wird in 240ml Aceton gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 12 ml 70 zeiger Perchlorsäure versetzt. Nach der Gasentwicklung wird in die 10-fache Menge Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand an Silicagel chromatogtraphiert.
  • Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester 1,2 g 4-Chlor-17-acetoxy-1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 278 - 279 00. b) 4-Chlor-1713-acetoxy-la, ,2α; ; 7ß-dimethylen-4-androsten-3-on 1,5 g 4-Chlor-17#-acetoxy-1,4,6-androstatrien-3-on werden mit einer ätherischen Diazomethanlösung (hergestellt aus 15 g Nitrosomethylharnstoff, 110 ml Äther und 80 ml 40 %-iger Kalilauge) versetzt und 7 Tage in einem geschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum vorsichtig abgezogen. Die als Rückstand verbleibende Bis-pyrazolin-Verbindung wird in 60 ml Aceton gelöst und unter Rühren-tropfenweise mit 3 ml 70 -iger Perchlorsäure versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird in die 10-fache Menge Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriunsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 350 mg 4-Chlor-17ß-acetoxy-1α,2α;6#, 7ß-dimethylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 181,5 - 182 00, nach Umkristallisien'n aus Isopropyläther steigt der Schmelzpunlct auf 191,5 - 193 00.
  • UV : : #272 = 11.800. c) 4-Chlor-17 20; 20, 21-bismethylendioxy-la, ,2α;6#, 7ß-dimethylen 4-pregnen-3,11-dion Zu einer Lösung von 3,2 g 17,20;20,21-Bismethylendioxy-1,4,6-pregnatrien-3,11-dion in 50 ml iimethylformamid wird bei -30°C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 565 mg Chlor in 10,5 ml Propionsäure unter Ruhen langsam zugetropft.
  • Das Reaktionsgemisch bleibt dann 2 Stunden bei 3000 stehen und wird anschließend in Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt nacheinander mit natriumthiosulfat-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Essigester erhält man 1,3 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-1,4,6-pregnatrien-3,11-dion vom Schmelzpunkt 247 - 249 oO (Zersetzung).
  • 1,3 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-1,4,6-pregnatrien 3,11-dion werden in 6 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,3 g Trimethyloxosulfoniumjodid und 290 mg Natriumhydrid (als 50 %-ige Ölsuspension) in 17 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gegeben. Es wird noch 2 Stunden unter gleichen Bedingungen gerührt. Dann gibt man die dunkel gefärbte Reaktionslösung in essigsaures Eiswasser, extrahiert eit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Watriumsulfat und dampft sie ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
  • Mit Pentan/11% Aceton eluiert man 396 mg 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy -1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-pregnen-3,11-dion, welches nach Umkristallisieren aus Hexan/Aceton bei 276 -2770 a schmilzt. UV: # #271 = 9.140.
  • Beispiel 1 3,o g 4-Chlor-17-acetoxy-1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-pregnen-3'2o-dion (hergestellt gemäß a) werden in 75 ml Ameisensäure mit 15 g Kaliumjodid 7 Stunden bei 30° C gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridphase mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird das rohe 4-Chlor-17-acetoxy-7#-jodmethyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion (eine aufgereinigte Probe schmilzt bei 211- 2120 C, UV: e255 = 12.600) in 180 ml Methanol mit lo g Raney-Nickel-Katalysator 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vom Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 2,3 g 4-Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 236 - 2370 a erhalten. UV: #256 = 11.100.
  • Beispiel 2 713 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3'2o-dion werden in 33 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff mit 325 mg N-Bromsuccinimid und 50 mg Dibenzoylperoxod 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird die rohe Bromverbindung in 15 ml Dimethylformamid mit 385 mg idthiumcarbonat und 450 mg Lithiumbromid 5 Stunden unter Rühren und einem Stickstoffstrom auf 1150 C erhitzt. Danach wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 510 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-la, 2a-methylen-4,6-pregnadien-3'2o-dion vom Schmelzpunkt 213 - 214,50 C erhalten.
  • UV: #219 = 6.050; #307 = 18.500.
  • Beispiel 3 200 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-la, 2a-methylen-4, 6~pregnDMen-3,20-dion werden in 30 ml Methanol mit 3,2 ml ln-Natronlauge 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt.
  • Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Aus Isopropyläther umkristallisiert, werden 110 mg 4-Chlor-17-hydroxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-prege\nadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224,5 - 226,5 °C erhaltlen.
  • UV: a308 = 19.100.
  • Beispiel 4 100mg 4-Chlor-17-hydroxy-7-methyl-la, 2 «-methylen-4, 6-pregnadien-3,20-dion werden in 3 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit wenig Pyridin versetzt und anschließend im Wasserdampfstrom destilliert. Die wäßrige Phase wird dann mit Äther extrahiert, die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie werden 85 mg 4-Chlor-17-hexanoyloxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion als Öl erhalten.
  • UV: : #307 = 17. 900.
  • Beispiel 5 3,9 g 4-Chlor-17#-acetoxy-1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-androsten-3-on (hergestellt gemä# b) werden in 70 ml konzentrierter Ameisensäure mit 15 g Kaliumjodid bei 30°C unter Einleiten von Stickstoff 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Hexan/Aceton erhält man 4,25 g 4-CElor-17B-acetoxy-7ßjodmethyl-1α,2α-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 99 - 101 °C, UV: 256 = 12. 200.
  • 6,2 g 4-Chlor-17#-acetoxy-7#-jodmethyl-1α,2α-methylen-4-androsten-3-on werden in 600 ml Äthanol mit 18 g Raney-Nickel unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Abtrennen des Raney-Nickels wird das Filtrat eingedampft.
  • Das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert.
  • Mit 42- 50 % Äther/Pentan eluiert man 3,1 g 4-Chlor-17ßacetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 207 - 2080 C.
  • UV: #256 = 11. 300.
  • Beispiel 6 500 mg 4-Chlor-l7ß-acetoxy7ß-methyl-lcz, 2a-methylen-4-androsten-3-on werden in 25 ml Methanol mit 3 ml ln-Natronlauge 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird nach dem Neutralisieren mit Essigsäure im Vakuum weitgehend eingeengt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Ohromatographieren an Kieselgel erhält man 340 mg 4-Chlor-17#-hydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-androsten-3-on als öliges Produkt.
  • UV: #256 = 10.400.
  • Beispiel 7 14 g 4-Chlor-17#-acetoxy-7#-methyl-13035, 2a-methylen-4-androsten 3-on werden in 700 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff mit 7 g N-Bromsuccinimid und 1,4 g Dibenzoylperoxid solange unter Rückfluß erwärmt, bis die Bromierungs-Reaktion einsetzt. Die Reaktionslösung wird dann nacheinander mit Wasser, Natriusthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird die 6-Brornverbindung, ein dunkelrotes Öl, zur Bromwasserstoffabspaltung in 170 ml Dimethylformamid gelöst und 5 Stunden unter Einleiten von Stickstoff bei 115 °C mit 3,6 g Lithiumbromid und 7,6 g Lithiumcarbonat gerührt. Danach wird das Reaktionsprodukt filtriert und in Eiswasser eingerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben. Das Rohprodukt wird mit 7 - 12 % Aceton/Pen-tan an Silicagel chromatographiert. Man erhält 12,2 g 4-Chlor-17#-acetoxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 213 - 214 0C (Hexan/Aceton).
  • UV: #217 = 6.080; #307 = 20.800.
  • Beispiel 8 1,6 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-pregnen-3,11-dion (hergestellt gemäß c) werden in 33 ml konzentrierter Ameisensäure mit 6,4 g KaliumJodid bei 300C unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 5 beschrieben, werden 2,5 g ungereinigtes 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-jodmethyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,11-dion (eine gereinigte Probe hat den Schmelzpunkt bei 180 - 203 OO unter Zersetzung, W: #253 = 12.300) zur Entkodierung in 210 ml Äthanol mit 6,4 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben. Das Rohprodukt wird an Silicagel mit 8 - 10 % Aceton/Pentan chromatographiert. Es werden nach Umkristallisieren aus Essigester 234 mg 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-methyl-1#305, 2α-methylen-4-pregnen-3 ll-dion vom Schmelzpunkt 219 - 221 °C (Zersetzung) erhalten.
  • UV: s256 = 11.700.
  • Beispiel 9 1,1 g 4-Chylor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-methyl-1α,2α methylen-4-pregnen-3,1l-dion werden zur Abspaltung der Bismethylendioxy-Gruppe 1,5 Stunden in 50 ml konzentrierter Ameisensäure bei 1000C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird dann in Eiswasser ausgefällt, abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das ungereinigte 4-Chlor-17-hydroxy-21-formyloxy-7#-methyl la, 2a-inethylen-4-pregnen-3, 11, 20-trion wird zur Verseifung in 9 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol mit 64 mg Kaliumhydroxid bei 0°C 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingedampft.
  • Nach Eiswasserfällung wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Durch Chromatographie an Kieselgel mit Aceton/Pentan werden 430mg 4-Chlor-17,21-dihydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,11,20-trion als Öl erhalten.
  • UV: e256 = 10.600.
  • Beispiel 10 900 mg 4-Chlor-17, 21-dihydroxy-7ß-methyl-la, 2a-metllylen-4-pregnen-3,l1,20-trion werden in 3,6 ml Pyridin mit 1,8 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Nach 10 Stunden wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Pentan/Aceton und Umkristalli sieren aus Essigester werden 460 mg 4-Chlor-17-hydroxy-21-acetoxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3, 11, 20-trion vom Schmelzpunkt 253 - 256 °O (Zersetzung) erhalten.
  • UV: zu £256 = 10.900.
  • Beispiel 11 700 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 70 ml Methanol mit 11,2 ml ln-Natronlauge 16 Stunden in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt.
  • Es wird dann, wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet.
  • Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther/Methylenchlorid werden 405 mg 4-Chlor-17-hydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 219 - 221, 5 °C erhalten.
  • UV: #256 ~ 11.300.
  • Beispiel 12 100 mg 4-Chlor-17-hydroxy-7ß-methyl-la, 2a~methylen-4-pregnen-3,20-dion werden, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit Capronsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Es werden nach Aufreinigung über präparative Dünnschichtchromatographie 60 mg 4-Chlor-17-hexanoxyloxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion als Öl erhalten.
  • UV: 6256 = 10.800.
  • Beispiel 13 2 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3'll-dion werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4 g Lithium-tri-(tert.-butoxy)-alanat bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Stunden gibt man das Reaktionsprodukt in essigsaures Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird zur Abspaltung des Seitenkettenschutzes in 15 ml konzentrierter Ameisensäure gelöst und mit lo ml Wasser versetzt. Unter Einleiten von Stickstoff erhitzt man die Reaktionslösung 20 Minuten auf dem Dampfbad und ruhrt dann in Eiswasser ein. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen.
  • Nach dem Trocknen und Abdestillieren des lösungsmittels erhält man als öliges Produkt 4-Chlor-11#,17,21-trihydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion.
  • Beispiel 14 1,2 g 4-Chlor-llß, 17, 21-trihydroxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3,2o-dion werden in 5 ml Pyridin mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Die Reaktionslösung wird nach lo Stunden in Eiswasser gegeben und wie in Beispiel lo aufgearbeitet. Man erhält nach dem Chromatographieren mit Aceton/ Pentan an Kieselgel 530 mg 4-Chlor-llß, ,17-dihydroxy-21-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3, 20-dion als öliges Produkt.
  • UV #256 = lo.4oo.
  • Beispiel 15 Gelatinekapseln zu je 1 mg Wirkstoff.
  • Zusammensetzung für 1 Kapsel: 1 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1α , 2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion (Teilchengrö#e 2 - 8µ, vereinzelt bis 16W) 66,5 mg Milchzucker (DAB 6) 67,5 mg Die Substanzen werden homogen vermischt und wie üblich in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
  • Beispiel 16 Tabletten zu je 5 mg Wirkstoff.
  • Zusammensetzung für eine Tablette: 5,000 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion (Teilchengröße: 2 - 8, vereinzelt bis 16µ) 24,ooo mg Milchzucker (DAB 6) 45,o65 mg Maisstärke (USP 16) 4,ooo mg Talkum (DAB 6) 1,400 mg Gelatine, weiß (DAB 6) 0,500 mg Natriumlaurylsulfat (USP 16) o,o24 mg p-Oxybenzoesäuremthylester (DAB 6, 3. Nachtrag) 0,011 mg p-Oxybenzoesäurepropylester (DAB 6, 3. Nachtrag) 80,000 ing Milchzucker, Maisstärke, Talkum, Gelatine und Natriumlaurylsulfat dienen als Füllstoffe, p-Oxybenzoesäuremethylester und p-Oxybenzoesäurepropylester als konservierungsmittel.
  • Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.
  • [Durchmesser: 6 mm mit Bruchkerbe; Höhe: 2,6 - 2,7 min, Härte: ca. 4 kg (Stokes IIärteprüfer) ; Zerfall in Wasser bei 200 C : ca. 30 Seltunden. 2 eispiel 17 Wäßrige Lösungen zur oralen Applikation.
  • 1 ml # 1 mg Wirkstoff.
  • Zusammensetzung iiir loo ml: loo mg 4 -Chlor-17-acetoxy-7-met hyl-1α, 2α-methylen-4,6-pregnadien-3, , 2o-dion 20 ml Äthylalkohol 25 ml Propylenglykol / ad loo ml bidest. Wasser.
  • Beispiel 18 Ampullen mit öligen Lösungen zur intramuskularen InJektion 1 ml # 2 mg Wirkstoff Man löst 200 me 4 -Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1α, 2α-methylen- 4-pregnen-3,20-dion in Sesamöl/Benzylalkohol (50 : 1) ad loo ml, füllt in Ampullen zu 1 ml ab und sterilisiert in an sich bekannter Weise.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1.) Verbindungen der allgemeinen Formel I Z Wasserstoff oder Sauerstoff oder die Gruppierung HOH R1 Wasserstoff oder einen Säurerest, R2 Wasserstoff oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, R3 Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte, vorzugsweise veresterte, Hydroxylgruppe und eine gesättigte oder ungesättigte kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten und die 7-Methylgruppe ß-ställdig ist, wenn eine gesättigte Kohlsnstoff-Kohlenstoffbindung darstellt.
    2.) 4-Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion.
    3.) 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-la, 2a-methylen-4, 6-pregnadien-3,20-dion.
    4.) 4-Chlor-17-hydroxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien 3,20-dion.
    5.) 4-Chlor-17-hexanoyloxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion.
    6.) 4-Chlor-17#-acetoxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-androsten-3-on.
    7.) 4-Chlor-17ß-hydroxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-androsten-3-on.
    8.) 4-Chlor-17ß-acetoxy-7-methyl-las2a-methylen-4, 6-androstadien-3-on.
    9.) 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,ll-dion. lo) 4-Chlor-l7, 21-dihydroxy-7#-methyl-1α , 2α-methylen-4-pregnen-3,11, 20-trion.
    11.) 4-Chlor-17-hydroxy-21-acetoxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,11,20-trion.
    12.) 4-Chlor-17-hydroxy-7#-methyl-1α, 2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion.
    13.) 4-Chlor-l7-hexanoyloxy-7ß-methyl-la,2a-methylen-4-pregnen-3, 20-dion.
    14.) 4-Chlor-11#,17,21-trihydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3, 2o-dion.
    15.) 4-Chlor-11#,17-dihydroxy-21-acetoxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3, 20-dion.
    16.) Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 15.
    17.) Verwendung der Wirkstoffe gemäß Anspruch 1 bis 15 zur Behandlung gynäkologischer Störungen.
    18.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II worin Y die in Formel I angegebene Bedeutung hat und Z Wasserstoff oder Sauerstoff darstellt, eine Halogenwasserst säure HX mit X in der Bedeutung Chlor, Brom oder verzugsweise Jod, einwirken lä#t, aus der erhaltenen 7#-Halemsthylverbindung das Halogen reduktiv entfernt und gewünschtsenfalls anschließend veresterte Hydroxygruppen verseift und den Bismethylendioxy-Seitenkettenschutz abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestern und gewü.nschtenfalls in 6,7-Stellung eine Doppelbindung einführt und gewünschtenfalls eine 11-ketogruppe, gegebenenfalls unter intermediäremd Schutz der 3- und 20-Ketogruppen, reduziert.
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